ES2221859T3 - Composicion de compuestos biciclicos y procedimiento para su estabilizacion. - Google Patents

Composicion de compuestos biciclicos y procedimiento para su estabilizacion.

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ES2221859T3 ES00966462T ES00966462T ES2221859T3 ES 2221859 T3 ES2221859 T3 ES 2221859T3 ES 00966462 T ES00966462 T ES 00966462T ES 00966462 T ES00966462 T ES 00966462T ES 2221859 T3 ES2221859 T3 ES 2221859T3
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Abstract

Una nueva composición consistente en un compuesto bicíclico representado por la fórmula (I): **(Fórmula)** donde: A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado salino, éter, éster o amida del mismo; X1 y X2 son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un átomo de halógeno; V1 y V2 son átomos de carbono u oxígeno; W1 y W2 son **(Fórmula)** - donde R4 y R5 son átomos de hidrógeno, hidroxi, átomos de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o hidroxialquilo C1-6, con la condición de que R4 y R5 no sean hidroxi o alcoxi C1-6 al mismo tiempo; Z es un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno; R1 es un residuo hidrocarbonado alifático C1-14 bivalente saturado o insaturado que está sin substituir o substituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s)); R2 es un residuo hidrocarbonado alifático C1-14 saturado o insaturado que está sin substituir o substituido con un átomo de halógeno o un grupo oxo, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoiloxi C1-6, cicloalquilo de tres o más átomos de carbono, cicloalquiloxi de tres o más átomos de carbono, arilo, ariloxi, heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s)) o heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s))-oxi, cicloalquilo de tres o más átomos de carbono, cicloalquiloxi de tres o más átomos de carbono, arilo, ariloxi, heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s)) o heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s))-oxi, y R3 es un átomo de hidrógeno y un glicérido, y donde el arilo es fenilo, naftilo, tolilo o xililo no substituido o substituido.

Description

Composición de compuestos bicíclicos y procedimiento para su estabilización.
La presente invención se relaciona con una nueva composición consistente en un nuevo compuesto bicíclico y un glicérido y con un método para estabilizar el compuesto bicíclico, consistente en la etapa de mezclar el mismo con un glicérido.
Técnica anterior
Se han aplicado ampliamente los glicéridos en el ámbito médico y éstos son útiles como alimentación inmediata o como agentes enteroprotectores (JP-A-4-210631). Además, son también útiles como solventes para diversos compuestos farmacéuticamente activos, tales como vitaminas D activas, diazepam, derivados de tiazol, prostaglandinas o flavonoides; como diluyentes para una preparación en cápsulas; como vehículos de colirios, y como agentes estabilizantes (JP-A-53-50141, JP-A-53-75320, EE.UU. 4.248.867, JP-A-55-136219, EE.UU. 4.247.702, JP-A-59-137413, JP-A-02-204417, JP-A-04-46122, EE.UU. 5.411.952, EE.UU. 5.474.979 y EE.UU. 5.981.607).
Sin embargo, el estado de la técnica no dice nada sobre el efecto de los glicéridos sobre los nuevos compuestos bicíclicos farmacéuticamente activos.
Resumen de la invención
La presente invención tiene por objeto proporcionar una nueva composición consistente en un determinado compuesto bicíclico que tiene actividad farmacológica y un glicérido y un método para estabilizar el compuesto bicíclico mezclándolo con un glicérido.
Este inventor estudió con el fin de mejorar la estabilidad de un nuevo compuesto bicíclico y vio que una composición consistente en el compuesto bicíclico y un glicérido puede conseguir el objetivo anterior.
En consecuencia, la presente invención proporciona una nueva composición consistente en un compuesto bicíclico representado por la fórmula (I):
1 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
A es -CH_{2}OH, -COCH_{2}OH, -COOH o un derivado salino, éter, éster o amida del mismo;
X_{1} y X_{2} son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno;
V_{1} y V_{2} son átomos de carbono u oxígeno;
W_{1} y W_{2} son
2
-
donde R_{4} y R_{5} son átomos de hidrógeno, hidroxi, átomos de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o hidroxialquilo C_{1-6}, con la condición de que R_{4} y R_{5} no sean hidroxi o alcoxi C_{1-6} al mismo tiempo;
Z es un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno;
\quad
R_{1} es un residuo hidrocarbonado alifático C_{1-14} bivalente saturado o insaturado que está sin substituir o substituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s));
\quad
R_{2} es un residuo hidrocarbonado alifático C_{1-14} saturado o insaturado que está sin substituir o substituido con un átomo de halógeno o un grupo oxo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, cicloalquilo de tres o más átomos de carbono, cicloalquiloxi de tres o más átomos de carbono, arilo, ariloxi, heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s)) o heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s))-oxi, cicloalquilo de tres o más átomos de carbono, cicloalquiloxi de tres o más átomos de carbono, arilo, ariloxi, heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substitui-do(s)) o heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s))-oxi, y
R_{3} es un átomo de hidrógeno y un glicérido,
y donde el arilo es fenilo, naftilo, tolilo o xililo no substituido o substituido;
y un método para estabilizar el compuesto bicíclico antes especificado disolviendo dicho compuesto en un glicérido.
En la fórmula (I) anterior, el término "insaturado" en las definiciones de R_{1} y R_{2} pretende incluir al menos uno o más dobles enlaces y/o triples enlaces que están presentes aislados, por separado o seriadamente entre los átomos de carbono de las cadenas principales y/o laterales. Según la nomenclatura usual, un enlace insaturado entre dos posiciones seriadas es representado indicando el número menor de las dos posiciones y un enlace insaturado entre dos posiciones distales es representado indicando ambas posiciones.
El término "hidrocarburo alifático inferior o medio" se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 14 átomos de carbono (para una cadena lateral, son preferibles de 1 a 3 átomos de carbono) y, preferiblemente, de 1 a 10, especialmente de 2 a 8, átomos de carbono para R_{1} y de 1 a 10, especialmente de 1 a 8, átomos de carbono para R_{2}.
El término "átomo de halógeno" cubre flúor, cloro, bromo y yodo. Es particularmente preferible un átomo de flúor.
El término "inferior" a lo largo de la descripción pretende incluir un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se especifique en contrario.
El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
t-butilo, pentilo y hexilo.
El término "alcoxi inferior" se refiere a un grupo alquil inferior-O, donde el alquilo inferior es como se ha definido antes.
El término "hidroxialquilo inferior" se refiere a un alquilo inferior según se ha definido antes que está substituido con al menos un grupo hidroxi, tal como hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 1-metil-1-hidroxietilo.
El término "alcanoiloxi inferior" se refiere a un grupo representado por la fórmula RCO-O-, donde RCO es un grupo acilo formado por oxidación de un grupo alquilo inferior como se ha definido antes, tal como acetilo.
El término "cicloalquilo inferior" se refiere a un grupo cíclico formado por ciclación de un grupo alquilo inferior según se ha definido antes, pero que contiene tres o más átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "cicloalquiloxi inferior" se refiere a un grupo cicloalquil inferior-O-, donde el cicloalquilo inferior es como se ha definido antes.
El término "arilo" puede incluir anillos hidrocarbonados aromáticos sin substituir o substituidos (preferiblemente grupos monocíclicos), por ejemplo fenilo, naftilo, tolilo y xililo. Son ejemplos de los substituyentes un átomo de halógeno y haloalquilo inferior, donde el átomo de halógeno y el alquilo inferior son como se ha definido antes.
El término "ariloxi" se refiere a un grupo representado por la fórmula ArO-, donde Ar es arilo según se ha definido anteriormente.
El término "grupo heterocíclico" puede incluir un grupo heterocíclico de mono- a tricíclico, preferiblemente monocíclico, que es un anillo de 5 a 14, preferiblemente de 5 a 10 miembros, que tiene un átomo de carbono eventualmente substituido y de 1 a 4, preferiblemente de 1 a 3, de 1 ó 2 tipos de heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Como ejemplos del grupo heterocíclico se incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, 2-pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidino, piperazinilo, morfolino, indolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, purinilo, quinazolinilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, benzimidazolilo, benzimidazolinilo, benzotiazolilo y fenotiazinilo. Como ejemplos del substituyente en este caso se incluyen halógeno y un grupo alquilo inferior substituido con halógeno, donde el átomo de halógeno y el grupo alquilo inferior son como se ha descrito anteriormente.
El término "grupo heterocíclico-oxi" significa un grupo representado por la fórmula HcO-, donde Hc es un grupo heterocíclico como se ha descrito anteriormente.
El término "derivado funcional" de A significa sales (preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables), éteres, ésteres y amidas.
Como "sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas se incluyen sales no tóxicas usadas convencionalmente, por ejemplo una sal con una base inorgánica, tal como una sal de metal alcalino (tal como una sal sódica y una sal potásica), una sal de metal alcalinotérreo (tal como una sal cálcica y una sal magnésica) y una sal de amonio; o una sal con una base orgánica, por ejemplo una sal de amina (tal como una sal de metilamina, una sal de dimetilamina, una sal de ciclohexilamina, una sal de bencilamina, una sal de piperidina, una sal de etilendiamina, una sal de etanolamina, una sal de dietanolamina, una sal de trietanolamina, una sal de tris(hidroximetil-amino)etano, una sal de monometilmonoetanolamina, una sal de procaína y una sal de cafeína), una sal con un aminoácido básico (tal como una sal de arginina y una sal de lisina), una sal de tetraalquilamonio y similares. Estas sales pueden ser preparadas por un procedimiento convencional, por ejemplo a partir del ácido y de la base correspondiente o por intercambio salino.
Como ejemplos de los éteres se incluyen éteres de alquilo, por ejemplo éteres de alquilo inferior, como éter metílico, éter etílico, éter propílico, éter isopropílico, éter butílico, éter isobutílico, éter t-butílico, éter pentílico y éter 1-ciclopropiletílico, y éteres de alquilo medio o superior, tales como éter octílico, éter dietilhexílico, éter laurílico y éter cetílico; éteres insaturados, tales como éter oleílico y éter linolenílico; éteres de alquenilo inferior, tales como éter vinílico y éter alílico; éteres de alquinilo inferior, tales como éter etinílico y éter propinílico; éteres de hidroxialquilo inferior, tales como éter hidroxietílico y éter hidroxiisopropílico; éteres de alcoxi inferior-alquilo inferior, tales como éter metoximetílico y éter 1-metoxietílico; éteres de arilo eventualmente substituidos, tales como éter fenílico, éter tosílico, éter t-butilfenílico, éter salicílico, éter 3,4-dimetoxifenílico y éter benzamidofenílico, y éteres de aril-alquilo inferior, tales como éter bencílico, éter tritílico y éter benzhidrílico.
Como ejemplos de los ésteres se incluyen ésteres alifáticos, por ejemplo ésteres de alquilo inferior, tales como éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico y éster 1-ciclopropiletílico; ésteres de alquenilo inferior, tales como éster vinílico y éster alílico; ésteres de alquinilo inferior, tales como éster etinílico y éster propinílico; ésteres de hidroxialquilo inferior, tales como éster hidroxietílico; ésteres de alcoxi inferior-alquilo inferior, tales como éster metoximetílico y éster 1-metoxietílico; ésteres de arilo eventualmente substituidos, tales como, por ejemplo, éster fenílico, éster tosílico, éster t-butilfenílico, éster salicílico, éster 3,4-dimetoxifenílico y éster benzamidofenílico, y ésteres de arilo-alquilo inferior, tales como éster bencílico, éster tritílico y éster benzhidrílico. Son ejemplos de las amidas las mono- o dialquil(inferior)amidas, tales como metilamida, etilamida y dimetilamida; arilamidas, tales como anilida y toluidida, y alquil- o arilsulfonilamidas, tales como metilsulfonilamida, etilsulfonilamida y tolilsulfonilamida.
Preferiblemente A es -COOH, -CH_{2}OH o sus sales, ésteres, éteres o amidas farmacéuticamente aceptables.
Una combinación preferida de X_{1} y X_{2} es aquélla en la que al menos uno de X_{1} y X_{2} es un átomo de halógeno y, más preferiblemente, ambos son átomos de halógeno, especialmente átomos de flúor.
Preferiblemente, W_{1} es =O o, cuando uno de R_{4} y R_{5} es hidrógeno, el otro es hidroxi.
Un W_{2} preferido es cuando R_{4} y R_{5} son ambos átomos de hidrógeno.
Preferiblemente, Z es un átomo de oxígeno.
Preferiblemente, R_{1} es un residuo hidrocarbonado alifático inferior-medio bivalente saturado o insaturado no substituido. Puede tener preferiblemente 1-10 átomos de carbono, más preferiblemente 2-8 átomos de carbono.
Como ejemplos de R_{1} se incluyen, por ejemplo, los grupos siguientes:
-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-,
-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-,
-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}(CH_{3})-CH_{2}-.
Preferiblemente, R_{2} es un residuo hidrocarbonado alifático inferior-medio bivalente saturado o insaturado. Puede preferiblemente tener 1-10 átomos de carbono, más preferiblemente 1-8 átomos de carbono.
R_{3} es un átomo de hidrógeno.
Los compuestos bicíclicos incluyen no sólo los compuestos representados por la anterior fórmula (I), sino también sus isómeros ópticos, isómeros estéricos e isómeros tautoméricos.
Se sabe que un compuesto bicíclico que tiene la fórmula mostrada a continuación (Tautómero II) puede estar en equilibrio con su isómero tautomérico, el compuesto 13,14-dihidro-15-cetoprostaglandina (Tautómero I) (Patente EE.UU. 5.166.174, Patente EE.UU. 5.225.439, Patente EE.UU. 5.284.858, Patente EE.UU. 5.380.709, Patente EE.UU. 5.428.062 y Patente EE.UU. 5.886.034, aquí incorporadas a modo de referencia).
3
Tautómero I
4
Tautómero II
Sin embargo, se ha descubierto que, en ausencia de agua, los compuestos tautoméricos anteriores existen predominantemente en forma del compuesto bicíclico. En medios acuosos, se cree que se producen enlaces de hidrógeno entre la molécula de agua y, por ejemplo, el grupo ceto de la cadena hidrocarbonada, impidiendo así la formación de anillos bicíclicos. Además, se cree que el(los) átomo(s) de halógeno de X_{1} y/o X_{2} promueve(n) la formación de anillos bicíclicos, tales como los compuestos 1 ó 2 que se dan a continuación. Las estructuras bicíclicas/monocíclicas, por ejemplo, pueden estar presentes en una proporción de 6:1 en D_{2}O, de 10:1 en CD_{3}OD-D_{2}O y de 96:4 en CDCl_{3}. En consecuencia, una realización preferida de la presente invención es la composición en la cual la forma bicíclica está presente en una proporción de bicíclica/monocíclica de al menos 50:50, preferiblemente de 90:10, o incluso mayor, hasta substancialmente la totalidad del compuesto en forma bicíclica; un 100% de compuesto bicíclico queda dentro de esta invención.
Una realización preferida del compuesto incluye los Compuestos 1 y 2 mostrados a continuación:
Compuesto 1
Ácido 7-[(1R,3R,6R,7R)-3-(1,1-difluoropentil)-3-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]heptanoico
5
Compuesto 2
Ácido [(1R,6R,7R)-3-[(3S)-1,1-difluoro-3-metilpentil]-3-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]heptanoico
6
Los compuestos poseen algunas actividades farmacológicas, tales como la broncodilatación.
El compuesto bicíclico antes descrito puede ser preparado según el procedimiento general indicado a continuación:
Preparación de 7-[(1S,3S,6S,7R)-3-heptil-3-hidroxibiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]hept-5-enoato de isopropilo y de 7-[(1S,3R,6S,7R)-3-heptil-3-hidroxibiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]hept-5-enoato de isopropilo.
1. Preparación de (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-hidroxi-3-(p-toluensulfonil)ciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (2) 
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7 
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A una mezcla de piridina (0,77 g) y (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-(3,3-etilendioxidecil)ciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (1) (4,05 g) en diclorometano, se añadió una solución de cloruro de tosilo (1,86 g) en diclorometano a 0ºC y se agitó durante 2 días a temperatura. Durante la reacción se añadieron el cloruro de tosilo (5,58 g) y la piridina (2,31 g) cada uno en tres porciones. Después de las operaciones habituales, se cromatografió el residuo en gel de sílice, para obtener (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-hidroxi-3-(p-toluensulfoxi)ciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (2). Rendimiento: 3,45 g, 64,1%.
2. Preparación de (Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-oxociclopent-3-enil]hept-5-enoato de isopropilo (3) 
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8 
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Se oxidó (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-hidroxi-3-(p-toluensulfoxi)ciclopentil]-hept-5-enoato de isopropilo (2) (1,72 g) en acetona a una temperatura de -40ºC a -20ºC con reactivo de Jones durante 4 horas. Después de las operaciones habituales, se pasó el producto bruto a través de una almohadilla de gel de sílice con
n-hexano/acetato de etilo (3,5/1). Se volvió a cromatografiar el producto en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1). Se obtuvo (Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-oxociclopent-3-enil]hept-5-enoato de isopropilo (3). Rendimiento: 0,81 g, 64,6%.
3. Preparación de 7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-3-hidroximetil-5-oxociclopentil]hept-5-enoato de isopro-pilo (4) 
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Se disolvieron (Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-oxociclopent-3-enil]hept-5-enoato de isopropilo (3) (0,81 g) y benzofenona en metanol. Bajo una atmósfera de argón, se irradió la solución con una lámpara de mercurio de alta presión de 300 W durante 4 horas y 40 minutos. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el producto bruto en gel de sílice (n-hexano/-acetato de etilo = 3/2), para obtener 7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-3-hidroximetil-5-oxociclopentil]-hept-5-enoato de isopropilo (4). Rendimiento: 0,41 g, 47%.
4. Preparación de 7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-oxo-3-(p-toluensulfoximetil)ciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (5) 
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10 
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Se disolvieron 7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-3-hidroximetil-5-oxociclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (4) (0,21 g) y piridina (0,07 g) en diclorometano. Se añadió a esta solución cloruro de tosilo (0,17 g) a 0ºC y se agitó la mezcla durante 72 horas. Después de las operaciones habituales, se cromatografió el producto bruto en gel de sílice para obtener 7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-oxo-3-(p-toluensulfoxi)metilciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (5). Rendimiento: 0,25 g, 89%.
5. Preparación de 7-[(1R,2R,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-3-yodometil-5-oxociclopentil]hept-5-enoato de isopro-pilo (6) 
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Se disolvió 7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-oxo-3-(p-toluensulfoxi)metilciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (5) (0,25 g) en acetona y se añadió yoduro de sodio (0,12 g). Se sometió la mezcla a reflujo durante 3 horas. Se añadió yoduro de sodio (0,097 g) a la mezcla y se sometió la mezcla a reflujo durante 80 minutos más. Después de las operaciones habituales, se cromatografió el producto bruto en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 5/1), para obtener 7-[(1R,2R,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-3-yodometil-5-oxociclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (6). Rendimiento: 0,16 g, 68%.
6. Preparación de 7-[(1R,2R,3R)-3-yodometil-5-oxo-2-(3-oxodecil)ciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (7) 
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Se disolvió 7-[(1R,2R,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-3-yodometil-5-oxociclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (6) (0,16 g) en un solvente mixto de ácido acético/agua/tetrahidrofurano (3/1/1). Se agitó la mezcla durante 20 horas a temperatura ambiente y durante 2,5 horas a 50ºC. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo obtenido en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 1/1), para obtener 7-[(1R,2R,3R)-3-yodometil-5-oxo-2-(3-oxodecil)ciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (7). Rendimiento: 0,13 g, 86%.
7. Preparación de 7-[(1S,3S,6S,7R)-3-heptil-3-hidroxibiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]hept-5-enoato de isopropilo (8a) y 7-[(1S,3R,6S,7R)-3-heptil-3-hidroxibiciclo[4.3.0]-nonan-8-on-7-il]hept-5-enoato de isopropilo (8b) 
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Se disolvieron 7-[(1R,2R,3R)-3-yodometil-2-(3-oxodecil)-5-oxociclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (7)
(0,0574 g) y dicloruro de zirconoceno en tetrahidrofurano. Se sonicó la mezcla bajo una corriente de argón para purgar el aire de la mezcla. Se añadió a la mezcla yoduro de samario en tetrahidrofurano (0,1 M, 2,1 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente y se añadió luego ácido clorhídrico (0,1 M, 1 ml). Después de las operaciones habituales, se cromatografió el producto bruto en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 5/1). Se obtuvieron dos productos bicíclicos, uno más polar (8a) y su epímero menos polar (8b), y el material de partida (7), como sigue:
7-[(1S,3S,6S,7R)-3-heptil-3-hidroxibiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]hept-5-enoato de isopropilo (8a) y 7-[(1S,3R,6S,
7R)-3-heptil-3-hidroxibiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]hept-5-enoato de isopropilo (8b): Rendimiento de 8(a): 5,1 mg; rendimiento de 8(b): 7,2 mg. Recuperación del material de partida (7): 26,7 mg.
A continuación, se representa una síntesis teórica para el compuesto representado por la Fórmula (I), donde Z es un átomo de azufre y W_{1} es un grupo -OH:
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Se representa a continuación una síntesis teórica para un compuesto representado por la Fórmula (I) donde Z es un átomo de azufre y W_{1} es ceto:
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Se representa a continuación una síntesis teórica para un compuesto representado por la Fórmula (I) donde Z es un átomo de azufre, W_{1} es ceto y X_{1} y X_{2} son átomos de flúor:
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Se representa a continuación una síntesis teórica para un compuesto representado por la Fórmula (I) donde Z es un átomo de nitrógeno:
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Se representa a continuación otra síntesis teórica de un compuesto representado por la Fórmula (I) donde Z es un átomo de nitrógeno:
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21
Las preparaciones de la presente invención no están concebidas para limitarla y se pueden emplear medios adecuados de protección, oxidación, reducción y similares.
La composición de la presente invención consiste en el compuesto bicíclico antes descrito y un glicérido. Como ejemplos del glicérido usado en la presente invención, se incluyen un glicérido de un ácido graso saturado o insaturado, que puede tener una cadena ramificada. El ácido graso preferido es un ácido graso de cadena media o de cadena superior de al menos 6, preferiblemente de 6 a 24, átomos de carbono, por ejemplo ácido caproico (C6), ácido caprílico (C8), ácido cáprico (C10), ácido láurico (C12), ácido mirístico (C14), ácido palmítico (C16), ácido palmitoleico (C16), ácido esteárico (C18), ácido oleico (C18), ácido linoleico (C18), ácido linolénico (C18), ácido ricinoleico (C18) y ácido araquídico (C20).
Además, se pueden usar 2 ó más glicéridos como mezcla.
Son ejemplos de la mezcla de glicéridos una mezcla de triglicérido del ácido caprílico y de triglicérido del ácido cáprico, aceites vegetales tales como el aceite de ricino, el aceite de maíz, el aceite de oliva, el aceite de sésamo, el aceite de colza, el aceite para ensaladas, el aceite de semillas de algodón, el aceite de camelia, el aceite de cacahuete, el aceite de palma y el aceite de girasol.
La composición de la presente invención puede ser generalmente preparada disolviendo o mezclando el compuesto bicíclico antes descrito en el glicérido. Cuando es difícil disolver el compuesto bicíclico directamente en el glicérido, se puede disolver cada uno de ellos en un solvente en el que ambos sean solubles, respectivamente, y luego se pueden combinar las soluciones. En esta realización, se puede eliminar el solvente a vacío.
Según la presente invención, la cantidad del glicérido en relación a la del compuesto bicíclico no está limitada, en la medida en que se consiga el objeto de la invención, es decir, la estabilización del compuesto bicíclico. En general, se pueden emplear 1-5.000.000 partes en peso, preferiblemente 5-1.000.000 partes en peso y, más preferiblemente, 10-500.000 partes en peso del glicérido por parte en peso del compuesto bicíclico.
La composición de la presente invención puede contener otro solvente oleoso. Como ejemplos de otros solventes oleosos, se pueden incluir aceites minerales, tales como parafina líquida y parafina líquida ligera, tocoferol y similares.
La proporción de los glicéridos con respecto al otro solvente oleoso no está limitada. Los glicéridos pueden estar presentes en una cantidad que mejore al menos la estabilidad de la composición bicíclica de la presente invención. La proporción de los glicéridos en el solvente oleoso total es de al menos el 1% v/v, preferiblemente no más del 5% v/v.
En una realización preferida, la composición de la presente invención está substancialmente libre de agua. El término "substancialmente libre de agua" significa que la composición no contiene agua intencionadamente añadida. Se entiende que muchos materiales contienen agua, que, o bien es captada de la atmósfera, o bien está presente como complejo de coordinación en su estado normal. Puede haber presencia de agua captada por materiales higroscópicos o presente como hidrato en las composiciones de esta realización. Según esta realización, cualquier agua que esté presente en la composición no debe estar presente en cantidades tales que el agua tenga un efecto deletéreo sobre la composición de la presente invención.
La composición de la presente invención puede contener también aditivos fisiológicamente aceptables que no produzcan efectos adversos sobre la estabilidad del compuesto de fórmula (I). Entre los aditivos que se pueden emplear en la presente invención, se incluyen, aunque sin limitación, excipientes, diluyentes, rellenantes, solventes, lubricantes, adyuvantes, ligantes, desintegrantes, revestimientos, agentes encapsulantes, bases para ungüentos, bases para supositorios, aerosoles, emulsores, agentes dispersantes, agentes suspensores, agentes incrementadores de la viscosidad, agentes isotónicos, tampones, agentes analgésicos, conservantes, antioxidantes, correctores, sabores, colorantes y agentes funcionales, tales como ciclodextrina, y polímeros biológicamente degradables. Los detalles de los aditivos pueden ser seleccionados entre los descritos en cualquiera de los libros de texto generales del ámbito farmacéutico. Además, la composición de la presente invención puede contener también otro ingrediente farmacéuticamente activo.
La composición de la presente invención puede ser formulada de un modo convencional. Puede estar en una forma adecuada para administración oral, mediante supositorio o inyección o para administración tópica, tal como mediante colirios o ungüentos. Especialmente, son preferibles composiciones adecuadas para administración oral, tales como composiciones encapsuladas, y composiciones adecuadas para administración tópica, tales como colirios.
La presente invención será explicada con más detalle por medio de los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1
Se disolvieron los compuestos 1 y 2 antes descritos en el triglicérido de ácido graso de cadena media (TCM)^{3)} en la cantidad que se muestra en la siguiente Tabla 1, respectivamente. Se puso cada una de las soluciones en un recipiente hecho de vidrio verde y se guardó a 40ºC. Se determinó el curso temporal del contenido de los compuestos 1 y 2 en las soluciones por el método de HPLC. El triglicérido de ácido graso de cadena media aquí empleado era una mezcla de triglicérido de ácido caprílico y triglicérido de ácido cáprico (85:15). Al mismo tiempo, se puso cada uno de los compuestos 1 y 2 por sí solos (sin disolverlos en el solvente) en el recipiente anterior y se guardó éste a 40ºC para disponer de un estudio control.
(1) En ausencia de solvente, se determinó el contenido del compuesto como sigue (método de HPLC).
Se pesaron con precisión aproximadamente 0,025 g de cada uno de los compuestos 1 y 2 guardados y de los compuestos 1 y 2 patrón y se añadieron alícuotas exactamente de 5 ml de una solución de patrón interno a los compuestos pesados respectivos. Se obtuvieron entonces las preparaciones de ensayo y estándar añadiendo acetonitrilo (grado de cromatografía líquida), para obtener la cantidad total precisa de 10 ml de cada una. Se cargaron 10 \mul de cada una de las preparaciones de ensayo y estándar en el cromatógrafo líquido y se determinó el contenido del compuesto por el método del patrón interno con una curva de calibración de un punto.
Contenido \ (%) = \frac{Q_{T}}{Q_{S}} \ x \ W_{s} \ x \ \frac{100}{W_{T}}
\newpage
W_{s}: Cantidad del compuesto en la preparación estándar (mg).
W_{T}: Cantidad del compuesto 1 ó 2 en la preparación de ensayo.
Q_{S}: Razón de áreas pico del compuesto en la preparación estándar con respecto al patrón interno.
Q_{T}: Razón de áreas pico del compuesto en la preparación de ensayo con respecto al patrón interno.
Condiciones de medición
Detector: Espectrofotómetro de absorción ultravioleta (longitud de onda: 294 nm).
Columna: Un tubo inoxidable que tiene aproximadamente 5 mm de diámetro interno y aproximadamente 25 cm de longitud, empaquetado con 5 \mum de gel de octadecilsililsílice para cromatógrafo líquido.
Temperatura de la columna: Estable a alrededor de 35ºC.
Fase móvil: Solución mixta de acetonitrilo (grado de cromatografía líquida)/acetato de sodio acuoso (0,01 mol/l)/
ácido acético glacial (800:200:1).
(2) En presencia de solvente, se determinó el contenido del compuesto como sigue (método de HPLC).
En base al valor expresado en la Tabla 1, se pesó con precisión una cantidad de la solución correspondiente a 
\hbox{36  \mu g}
del compuesto 1 ó 2. Se añadió exactamente 1,0 ml de una solución de patrón interno y se añadió luego acetato de etilo (grado de cromatografía líquida), para obtener una cantidad total de 10 ml de cada. Se concentró 0,1 ml de cada solución a vacío a sequedad, para obtener la preparación de ensayo.
Se pesaron con precisión 18 mg de cada uno de los compuestos patrón respectivos y se mezclaron con acetato de etilo (grado de cromatografía líquida), para obtener una cantidad total exacta de 50 ml de cada. Se midieron 1,0 ml de la solución y 10,0 ml de la solución de patrón interno con precisión y se mezclaron con acetato de etilo (grado de cromatografía líquida), para obtener una cantidad total de 100 ml de cada. Se concentró a vacío 0,1 ml de cada solución a sequedad, para obtener la preparación estándar.
Se añadieron a las preparaciones de ensayo y estándar 0,1 ml de reactivo de marcaje fluorescente y 0,85 ml de catalizador de marcaje fluorescente, respectivamente, y se agitó la mezcla y se le hizo reaccionar a temperatura ambiente durante más de 30 minutos. Se añadieron alícuotas de 0,05 ml de acetonitrilo (grado de cromatografía líquida) que contenía un 2% de ácido acético a las mezclas de reacción respectivas, se agitó y se dejó luego reposar durante más de 30 minutos, para obtener las soluciones de ensayo y estándar.
Se cargaron 10 \mul de cada una de las soluciones de ensayo y estándar en el cromatógrafo líquido y se determinó el contenido de los compuestos respectivos por el método del patrón interno con una curva de calibración de un punto.
Contenido \ (%) = \frac{Q_{T}}{Q_{S}} \ x \ W_{s} \ x \ \frac{100}{18}
W_{s}: Cantidad del compuesto en la preparación estándar (mg).
Q_{S}: Razón de áreas pico del compuesto en la preparación estándar con respecto al patrón interno.
Q_{T}: Razón de áreas pico del compuesto en la preparación de ensayo con respecto al patrón interno.
Condiciones de medición
Detector: Espectrofotómetro fluorescente (longitud de onda de excitación 259 nm, longitud de onda fluorescente 394 nm).
Columna: Un tubo inoxidable que tiene aproximadamente 5 mm de diámetro interno y aproximadamente 25 cm de longitud, empaquetado con 5 \mum de gel de octadecilsililsílice para cromatógrafo líquido.
Temperatura de la columna: Estable a alrededor de 35ºC.
Fase móvil: Solución mixta de acetonitrilo (grado de cromatografía líquida)/metanol (grado de cromatografía líquida)/acetato de sodio acuoso (0,05 mol/l) (4:11:5).
En la siguiente Tabla 1 se muestran los resultados.
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Por los resultados mostrados en la Tabla 1, se vio que la estabilidad de los compuestos 1 y 2 mejoraba significativamente mezclándolos con el glicérido según la presente invención.
Ejemplo 2
Se disolvió el compuesto antes descrito en diversos solventes en la cantidad mostrada en la siguiente Tabla 2, respectivamente. Se puso cada una de las soluciones en un recipiente hecho de polietileno de baja densidad ("LDPE"), vidrio verde o acero inoxidable y se guardaron a 40ºC. Se determinó el contenido del compuesto 1 en las soluciones después de cuatro semanas por el método de HPLC según el punto (2) antes descrito del Ejemplo 1, excepto por la utilización de la composición mostrada en la siguiente Tabla 2.
En la siguiente Tabla 2, se muestran los resultados.
TABLA 2 Estabilidad del compuesto 1 guardado a 40ºC durante 4 semanas en diversos solventes 
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23
Por los resultados mostrados en la Tabla 2, se vio que la estabilidad del compuesto 1 mejoraba significativamente mezclándolo con el glicérido según la presente invención.
Ejemplo 3
Se disolvió el compuesto 1 antes descrito en diversas proporciones de TCM a aceite mineral en las cantidades mostradas en la Tabla 3 siguiente, respectivamente. Se puso cada una de las soluciones en un recipiente de LDPE y se guardaron a 40ºC. Se determinó el contenido del compuesto en las soluciones después de cuatro semanas por el método de HPLC según el punto (2) antes descrito del Ejemplo 1, excepto por la utilización de la composición mostrada en la siguiente Tabla 3.
TABLA 3 Estabilidad del compuesto 1 guardado a 40ºC durante 4 semanas
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Por los resultados mostrados en la Tabla 3, se vio que la estabilidad del compuesto 1 mejoraba significativamente mezclándolo con la mezcla de glicérido y otro solvente oleoso según la presente invención.
Ejemplo de formulación 1
Cápsula
Se disolvieron 50 \mug de compuesto 1 en TCM para obtener una cantidad total de 100 mg y se rellenó con ello una cápsula del modo convencional, para obtener una forma de cápsula.
Ejemplo de formulación 2
Colirio
Se disolvieron 2,5 \mug de compuesto 1 en TCM/aceite mineral (20:80), para obtener un volumen total de 5 ml. Se introdujo la solución en un recipiente de colirio, para obtener una composición de colirio.

Claims (22)

1. Una nueva composición consistente en un compuesto bicíclico representado por la fórmula (I):
25
donde:
A es -CH_{2}OH, -COCH_{2}OH, -COOH o un derivado salino, éter, éster o amida del mismo;
X_{1} y X_{2} son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno;
V_{1} y V_{2} son átomos de carbono u oxígeno;
W_{1} y W_{2} son
26
-
donde R_{4} y R_{5} son átomos de hidrógeno, hidroxi, átomos de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o hidroxialquilo C_{1-6}, con la condición de que R_{4} y R_{5} no sean hidroxi o alcoxi C_{1-6} al mismo tiempo;
Z es un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno;
\quad
R_{1} es un residuo hidrocarbonado alifático C_{1-14} bivalente saturado o insaturado que está sin substituir o substituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s));
\quad
R_{2} es un residuo hidrocarbonado alifático C_{1-14} saturado o insaturado que está sin substituir o substituido con un átomo de halógeno o un grupo oxo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, cicloalquilo de tres o más átomos de carbono, cicloalquiloxi de tres o más átomos de carbono, arilo, ariloxi, heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s)) o heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s))-oxi, cicloalquilo de tres o más átomos de carbono, cicloalquiloxi de tres o más átomos de carbono, arilo, ariloxi, heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substitui-do(s)) o heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s))-oxi, y
R_{3} es un átomo de hidrógeno y un glicérido,
y donde el arilo es fenilo, naftilo, tolilo o xililo no substituido o substituido.
2. La composición de la reivindicación 1, donde el compuesto bicíclico es el compuesto de fórmula (I) donde:
A es -COOH o un derivado salino, éter, éster o amida del mismo;
X_{1} y X_{2} son átomos de halógeno;
W_{1} es =O o, cuando uno de R_{4} y R_{5} es hidrógeno, el otro es hidroxi;
W_{2} es cuando R_{4} y R_{5} son ambos átomos de hidrógeno;
Z es un átomo de oxígeno;
R_{1} es un residuo hidrocarbonado alifático C_{1-14} bivalente saturado o insaturado no substituido;
R_{2} es un residuo hidrocarbonado alifático C_{1-14} saturado o insaturado no substituido, y
R_{3} es un átomo de hidrógeno.
3. La composición de la reivindicación 1, donde el glicérido es un glicérido de un ácido graso que tiene 6-24 átomos de carbono.
4. La composición de la reivindicación 3, donde el glicérido es un glicérido de un ácido graso que tiene 6-20 átomos de carbono.
5. La composición de la reivindicación 1, donde el glicérido es una mezcla de dos o más glicéridos.
6. La composición de la reivindicación 1, donde el glicérido está mezclado con otro solvente oleoso.
7. La composición de la reivindicación 6, donde dicho otro solvente oleoso es aceite mineral.
8. La composición de la reivindicación 1, que está en una forma de dosificación adecuada para administración oral.
9. La composición de la reivindicación 8, que está formulada como una cápsula.
10. La composición de la reivindicación 1, que está en una forma de dosificación adecuada para administración tópica.
11. La composición de la reivindicación 10, que está formulada como colirio.
12. Un método para estabilizar un compuesto bicíclico representado por la fórmula (I):
27 
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donde:
A es -CH_{2}OH, -COCH_{2}OH, -COOH o un derivado salino, éter, éster o amida del mismo;
X_{1} y X_{2} son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno;
V_{1} y V_{2} son átomos de carbono u oxígeno;
W_{1} y W_{2} son
28
-
donde R_{4} y R_{5} son átomos de hidrógeno, hidroxi, átomos de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o hidroxialquilo C_{1-6}, con la condición de que R_{4} y R_{5} no sean hidroxi o alcoxi C_{1-6} al mismo tiempo;
Z es un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno;
\quad
R_{1} es un residuo hidrocarbonado alifático C_{1-14} bivalente saturado o insaturado que está sin substituir o substituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s));
\quad
R_{2} es un residuo hidrocarbonado alifático C_{1-14} saturado o insaturado que está sin substituir o substituido con un átomo de halógeno o un grupo oxo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, cicloalquilo de tres o más átomos de carbono, cicloalquiloxi de tres o más átomos de carbono, arilo, ariloxi, heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s)) o heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s))-oxi, cicloalquilo de tres o más átomos de carbono, cicloalquiloxi de tres o más átomos de carbono, arilo, ariloxi, heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substitui-do(s)) o heterocíclico (grupo heterocíclico mono- a tricíclico con un anillo(s) de 5-14 miembros no substituido(s) o C-substituido(s))-oxi, y
R_{3} es un átomo de hidrógeno,
y donde el arilo es fenilo, naftilo, tolilo o xililo no substituido o substituido,
consistente en la etapa de mezclar el mismo con un glicérido.
13. El método de la reivindicación 12, donde dicho compuesto bicíclico es el compuesto de fórmula (I) en el cual:
A es -COOH o un derivado salino, éter, éster o amida del mismo;
X_{1} y X_{2} son átomos de halógeno;
W_{1} es =O o, cuando uno de R_{4} y R_{5} es hidrógeno, el otro es hidroxi;
W_{2} es cuando R_{4} y R_{5} son ambos átomos de hidrógeno;
Z es un átomo de oxígeno;
R_{1} es un residuo hidrocarbonado alifático C_{1-14} bivalente saturado o insaturado no substituido;
R_{2} es un residuo hidrocarbonado alifático C_{1-14} saturado o insaturado no substituido, y
R_{3} es un átomo de hidrógeno.
14. El método de la reivindicación 12, donde el glicérido es un glicérido de un ácido graso que tiene 6-24 átomos de carbono.
15. El método de la reivindicación 14, donde el glicérido es un glicérido de un ácido graso que tiene 6-20 átomos de carbono.
16. El método de la reivindicación 12, donde el glicérido es una mezcla de dos o más glicéridos.
17. El método de la reivindicación 12, donde el glicérido está mezclado con otro solvente oleoso.
18. El método de la reivindicación 17, donde dicho otro solvente oleoso es aceite mineral.
19. El método de la reivindicación 12, que está en una forma de dosificación adecuada para administración oral.
20. El método de la reivindicación 19, que está formulada como una cápsula.
21. El método de la reivindicación 12, que está en una forma de dosificación adecuada para administración tópica.
22. El método de la reivindicación 21, que está formulada como colirio.
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