JPH0446122A

JPH0446122A - 活性型ビタミンｄ↓３類含有製剤

Info

Publication number: JPH0446122A
Application number: JP15563890A
Authority: JP
Inventors: Kanzan Ogawa; 小川　貫山; Mitsuho Shibata; 満穂柴田; Katsumi Waki; 脇　功巳
Original assignee: Nihon Iyakuhin Kogyo Co Ltd
Current assignee: Nihon Iyakuhin Kogyo Co Ltd
Priority date: 1990-06-13
Filing date: 1990-06-13
Publication date: 1992-02-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は安定化された活性型ビタミンＤ３類を主薬とす
る硬カプセル製剤に関する。

（従来の技術）ビタミンＤ３類は肝臓で２５位が、または腎臓で１位が
水酸化作用を受けて活性型ビタミンＤ３類となって高い
生理活性を発現することが知られている。

該生理活性作用としては、小腸においてＣａの吸収を促
進し、Ｃａ吸収の他リン酸の吸収を促進するとされ・、
また副甲状腺ホルモンと強調して骨組織からの骨吸収を
促進する作用等を挙げることができる。臨床的には慢性
腎不全や副甲状腺機能低下症または骨粗鮎症、骨軟化症
の治療薬として知られている。

しかしながらこれらの活性型ビタミンＤ３類は、空気、
光、熱等に対して不安定であるという性質を有しており
、該活性型ビタミンＤ３類を安定に製剤化するに当たっ
ては種々の工夫が必要である。

すなわちこれらの安定化方法としては、例えば活性型ビ
タミンＤ３類を中鎖脂肪酸トリグリセライド等の油性基
剤に溶解し、更に安定剤としてジブチルヒドロキシアニ
ソールを添加した軟カプセル剤（特開昭５７−４（）４
１４号公報）や、あるいは紫外線吸収剤を含有する剤皮
で光の影響を防止した軟カプセル剤（特公昭５７−４５
４１５号公報）等の技術を開示されている。さらに抗酸
化剤を使用する方法も開示されている。しかし、例えば
抗酸化剤あるいは紫外線吸収剤等の毒性を無視すること
はできない。更に油性基剤として用いる中鎖脂肪酸トリ
グリセライドを硬カプセルに充填した際に外皮が経時的
に脆化を起こし薬物が流出することがあり、また充填物
が低粘度（２０Ｃ，Ｐ）のため、カプセル接合部からの
液漏れは製剤化に不都合な間頚を生じる。

（発明が解決しようとする課題）従って、本発明は、安定剤を用いずとも活性型ビタミン
Ｄ３類の経時的力価低下が抑制され、かつ低粘度油性基
剤の中鎖脂肪酸トリグリセライドを用いても、カプセル
の脆化あるいは液漏れを防止することができる活性型ビ
タミンＤ３類含有硬カプセル製剤を提供しようとするも
のである。

（課題を解決するための手段）本発明者は、活性型ビタミンＤ３を不飽和酸を含まない
中鎖脂肪酸トリグリセライドに溶解ないしは懸濁すると
、活性型ビタミンが長期にわたって安定に保たれること
に着目していたが、この様は純粋な中細脂肪酸トリグリ
セライドを使用した場合には硬カプセルの脆化が著しく
、該カプセルの破壊や液漏れを生じることを課題として
認識し該課題を解決すべく鋭意努力したところ、特定の
硬カプセルをバンドシールと組み合わせ、かつ該カプセ
ル内に活性型ビタミンＤ３の不飽和酸を含まない中鎖脂
肪酸トリグリ−セライト溶液若しくは懸濁液を充填する
と、安定な硬カプセル製剤が得られることを見出し、本
発明を完成するに至った。

本発明で使用される活性型ビタミンＤ３類としては、例
えば１α−ヒドロキシビタミンＤ５．１α、２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ３．１α。

２４−ジヒドロキシビタミンＤ３．１α、２４゜２５−
トリヒドロキシビタミンＤ３．１α−ヒドロキシ−２４
−オキソビタミンＤ３．１α−ヒドロキシ−２６，２６
，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロビタミンＤ
３．１α−ヒドロキシビタミンＤ、−２６，２３ラクト
ン等の１α位に水酸基を有する活性型ビタミンＤ３類；
２４，２５ジヒドロキシビタミンＤ３．２４−ヒドロキ
シビタミンＤ３．２５−ヒドロキシビタミンＤ３、ビタ
ミンＤ２−２６．２３−ラクトン等の１α位に水酸基を
有しない活性型ビタミンＤ３類が挙げられる。本発明の
硬カプセル製剤中にはこれらの活性型ビタミンＤ３類の
１種もしくは２種以上が含まれる。これらの活性型ビタ
ミンＤ３類は公知の化合物であり、公知の方法で製造し
うる。

不飽和酸を含まない中鎖脂肪酸トリグリセライドとして
は、炭素原子６ないし１４個を有する直鎮飽和脂肪酸の
トリグリセライドである。このような脂肪酸としては、
例えばカプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、カプ
リン酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（ＣＩ２＞あるいはミリ
スチン酸（Ｃ１，４）等を挙げることができ、いずれも
分枝を有せず、かつ不飽和結合を有しない。

本発明で使用される中鎖脂肪酸トリグリセライドは不飽
和酸を実質的に含まないトリグリセライドであり、例え
ば、ココナートＭＴ、同ＲＫまたは同ＭＴ−Ｎ　（いず
れも花王（株）の商品名）として市販されており、以下
の諸性質を有する。

２　＋岨【に慕槁本発明の硬カプセル製剤の硬カプセル内には、上記の活
性型ビタミンＤ３類を０．００００８重量％〜０．０４
重量％で上記のトリグリセライド中に溶解ないしは懸濁
した溶液ないしは懸濁液を含む。

カプセル内への充填量は通常１カプセルあたり５０〜２
５０μ！である。

本発明で使用されるゼラチン硬カプセルは、脆化を防止
するため市販の硬カプセルよりキャップの肩部の壁厚を
厚くした割れ防止硬カプセルである。通常の方法でつく
られたカプセルのキャップ肩部の壁厚が、平均約６４ミ
クロンないし約６７ミクロンであるのに対し、本発明に
使用する割れ防止ゼラチン硬カプセルのキャップ肩部の
壁厚は、平均約７０ミクロンないし約７５ミクロンであ
り、割れに対して効果的である。また、光に対する安定
性を満たすため、カプセル外皮にタール系食用色素また
はベンガラ等の有色顔料、若しくはチタン白のような不
透明化剤を単独もしくは組合せて使用した上記ゼラチン
硬カプセルが使用できる。

本発明の硬カプセル製剤は上記の硬カプセル内に前述し
た活性型ビタミンＤ３）リグリセライド溶液若しくは懸
濁液を充填した後、カプセル接合部にバンドシールを施
すことにより製造される。

該バンドシールは通常ゼラチン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等により厚さ
５０μｍ〜１５０μｍ１バンド幅１　ｍｍ〜３ＩＩ１ｍ
で施すのがよい。

（発明の効果）本発明の活性型ビタミンＤ３類含有硬カプセル製剤は長
期保存しても生薬の活件ビタミンＤ３が安定に保たれ、
かつ硬カプセルの安定性にもすぐれたものである。また
その製造方法も極めて簡単であるという特徴を有する。

（実施例）次に実施例により本発明を具体的に詳述するが、本発明
はこれらにより限定されるものではない。

参考例−１硬カプセル皮膜の脆化を確認するため、白色５号の割れ
防止硬カプセルおよび市販の硬カブセルに中細脂肪酸で
あるカプロン酸（Ｃ６）を１００ｍｇ充填した。次いで
、ゼラチン２２％およびポリソルベート８０を２％含有
する水溶液（５０℃）をカプセルの接合部に１２〜１５
■塗布（日本エランコ双製バンドシール機ＨＩＣＡＰＳ
ＥＡＬ）し、室温送風下で５分間乾燥させ、試料を得た
。

使用した割れ防止硬カプセル及び市販の硬カプセルのキ
ャップ肩部の壁厚はそれぞれ平均７３ミクロン、６５ミ
クロンであった。

上記各試料を別々に透明ガラス瓶に入れ、室温で経時保
存した後、これらを加圧式カプセル割れ試験装置（加圧
部分径２０ｍｍ、加圧５ｋｇ）にかけて割れの発生を確
認し、結果を表１に示す。

表−１：硬カプセルの脆化（供試カプセル数：各２０個）中細脂肪酸トリグリセライド中に含有するカプロン酸（
Ｃ６）単体では市販の硬カプセル皮膜が脆化を起こし、
割れ易くなった。それに比べ、割れ防止硬カプセルは割
れに発生はしなかった。

実施例−１１α−ヒドロキシコレカルシフェロール５ｍｇをココナ
ートＭＴ　（花王ＫＫ、製）５００ｇに窒素ガス気流下
で紫外線照射をせずに遮光下で溶解し、これを充填液と
し常法に従い前記白色５号の割れ防止硬カプセル中に充
填した。バンドシールは参考例−１と同様の方法で行い
、本発明の硬カプセル製剤を得た。

対照物としてココナートＭＴの代わりに従来から用いら
れている油脂基剤（○ＤＯ１日清製日清製油鋼脂肪酸ト
リグリセライド）および代表的な植物油である落花生油
を用いて、上記と同一条件下で試料を作製し、比較用硬
カプセル製剤を得た。

上記カプセル剤の熱安定性を評価した。熱安定性試験は
、各試料を遮光状態、５０℃で３ケ月間置き、そして経
時的に高速液体クロマトグラフィー法で実験開始時を１
００％とした時の残存率を測定した。

その結果、第１図に示すとおり、本発明の製剤は対照に
比べて残存率の低下は少なく、安定性が向上しているこ
とがわかる。

実施例−２１α−ヒドロキシコレカルシフェロール１０■をココナ
ートＭＴ　（花王ＫＫ、製）１０００ｇに窒素ガス気流
下および遮光下で溶解し、その後、実施例−１と同様に
して硬カプセル剤を得た。

対照物として、ココナートＭＴの代わりに前記ＯＤＯを
用いて上記と同一条件下で試料を作製し、硬カプセル剤
を得た。

上記カプセル剤の光安定性を評価した。光安定性試験は
、室温（２７℃）で１．０００ＬＬＩＸ散光下で、累計
６００．０００　ＬＩＪＸ、　ｈｒ　（薬剤学、１９８
３）まで蛍光灯下に各試料を紫外線遮断フィルム（住人
ヘークライ）　ＫＫ、製ＵＶ−３塩化ビニルフィルム）
に包装した状態で置き、そして経時的に高速液体クロマ
トグラフィー法で実験開始時を１００％とした時の１α
−ヒドロキシコレカルシフェロールの残存率を測定した
。その結果、第２図に示す通り本発明の製剤は対照に比
して残存率の低下は少なく、安定性が向上していること
がわかる。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の硬カプセル製剤の耐熱性を示す図であ
り、第２図は本発明の硬カプセル製剤の耐光性を示す図
である。

Claims

【特許請求の範囲】

活性型ビタミンＤ＿３類の不飽和酸を実質的に含まない
中鎖脂肪酸トリグリセライド溶液または懸濁液をキャッ
プ肩部の壁厚が平均７０〜７５ミクロンである硬カプセ
ル内に含み、かつバンドシールを有する活性型ビタミン
Ｄ＿３類の硬カプセル製剤。