ES2221974T5 - Proceso para preparar derivados de acidos 2-amino-omega-oxoalcanoicos opticamente activos. - Google Patents

Proceso para preparar derivados de acidos 2-amino-omega-oxoalcanoicos opticamente activos. Download PDF

Info

Publication number
ES2221974T5
ES2221974T5 ES98202972T ES98202972T ES2221974T5 ES 2221974 T5 ES2221974 T5 ES 2221974T5 ES 98202972 T ES98202972 T ES 98202972T ES 98202972 T ES98202972 T ES 98202972T ES 2221974 T5 ES2221974 T5 ES 2221974T5
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino acid
atoms
amino
formula
attached
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98202972T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2221974T3 (es
Inventor
Wilhelmus Hubertus Joseph Boesten
Quirinus Bernardus Broxterman
Marcus Joseph Maria Plaum
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DSM IP Assets BV
Original Assignee
DSM IP Assets BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=19765731&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2221974(T5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by DSM IP Assets BV filed Critical DSM IP Assets BV
Publication of ES2221974T3 publication Critical patent/ES2221974T3/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2221974T5 publication Critical patent/ES2221974T5/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/04—Alpha- or beta- amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCESO PARA PREPARAR UN DERIVADO DEL ACIDO (S) - 2 - AMINO - OE - OXOALCANOICO. EN DICHO PROCESO EL ALDEHIDO CORRESPONDIENTE SE TRANSFORMA EN EL ALDEHIDO PROTEGIDO EN EL GRUPO ACETAL CORRESPONDIENTE, ESTE ULTIMO SE CONVIRETE EN EL AMINONITRILO CORRESPONDIENTE Y, A CONTINUACION, DICHO AMINONITRILO SE CONVIERTE EN LA AMIDA DE AMINOACIDO CORRESPONDIENTE. DICHA AMIDA SE SOMETE A UNA HIDROLISIS ENZIMATICA ENANTIOSELECTIVA EN LA CUAL EL ENANTIOMERO R DE LA AMIDA DE AMINOACIDO PERMANECE COMO RESIDUO Y EL ENANTIOMERO S ES TRANSFORMADO EN AMINOACIDO S. LUEGO, SE AISLA DICHO AMINOACIDO S. PREFERIBLEMENTE, LA MEZCLA DE REACCION OBTENIDA DESPUES DE LA CONVERSION DEL AMINONITRILO EN LA AMIDA DE AMINOACIDO SE TRATA CON UN BENZALDEHIDO, TRAS LO CUAL SE FORMA LA BASE DE SCHIFF DE LA DICHA AMIDA. DICHA BASE SE SEPARA Y SE TRANSFORMA EN LA AMIDA DE AMINOACIDO LIBRE.

Description

Proceso para preparar derivados de ácidos 2-amino-\omega-oxoalcanoicos ópticamente activos.
La invención se refiere a un proceso para preparar un derivado ópticamente activo de ácido 2-amino-\omega-oxoalcanoico de fórmula 1,
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la cual n es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4 y R_{1} y R_{2} representan cada uno independientemente un grupo alquilo con 1-10 átomos C o forman un anillo con 3 ó 4 átomos C junto con los átomos O a los que están unidos y el átomo C al que están unidos los átomos O.
La preparación de una mezcla racémica de un derivado de ácido 2-amino-\omega-oxoalcanoico de fórmula 1 se describe en Biorg. & Med. Chem. (1995), 1237-1240. El método de preparación descrito en dicho lugar procede sin embargo por la vía de un proceso de 8 pasos, que parte de 3,4-dihidro-2H-pirano, con diversos pasos de protección y desprotección, y es por tanto muy laborioso.
La invención proporciona un concepto nuevo y sencillo para preparar derivados de ácidos 2-amino-\omega-oxoalcanoicos.
Esto se consigue de acuerdo con la invención por un proceso en el cual el aldehído correspondiente de fórmula 2
\vskip1.000000\baselineskip
2
en el que n es como se ha descrito arriba, se convierte en el aldehído correspondiente protegido con acetal de fórmula 3
\vskip1.000000\baselineskip
3
donde n, R_{1} y R_{2} son como se ha descrito arriba, y el aldehído protegido con acetal se convierte en el aminonitrilo correspondiente de fórmula 4
4 
\newpage
en el cual n, R_{1} y R_{2} son como se ha descrito arriba; el aminonitrilo se convierte en la amida de aminoácido correspondiente de fórmula 5
\vskip1.000000\baselineskip
5
donde n, R_{1} y R_{2} son como se ha descrito arriba, y la amida de aminoácido se somete a una hidrólisis enzimática enantioselectiva en la cual el enantiómero R de la amida de aminoácido se mantiene, y el enantiómero S se convierte en el S-aminoácido, y se aísla el S-aminoácido.
Se ha encontrado que, a pesar del hecho de que la selectividad en el primer paso del proceso es relativamente baja, puede obtenerse sin embargo un proceso económicamente atractivo.
Los compuestos ópticamente activos de fórmula 1 son nuevos y son particularmente adecuados para uso en la preparación de, por ejemplo, alisina, un reticulador importante en proteínas, como se describe en Int. J. Pept. Protein Res. (1988), 307-20, y en la preparación de productos farmacéuticos, por ejemplo como se describe en el documento EP-A-629627.
Los documentos EP-A-0383403 y EP-A-0307023 se refieren ambos a la preparación estereoselectiva de aminoácidos. Los aminoácidos se preparan a partir de las amidas de aminoácidos respectivas, que se convierten en aminoácidos por la acción de una amidasa. El otro enantiómero puede, o bien convertirse en su forma de aminoácido por medio de una base de Schiff con benzaldehído, o se convierte en su otro enantiómero por medio de una racemasa.
El documento EP-A-0052201 describe la preparación de una mezcla racémica de ácido 1,3-dioxo(ol)an-2-il-propiónico a partir de 1,3-dioxo(ol)an-2-il-propenal, utilizando HCN, NH_{4} y CO_{2} seguido por hidrólisis con OH^{-}.
El documento JP-48 039416 A describe la preparación de 1,3-dioxolan-2-il-butanal a partir de aldehído glutárico y glicol.
El documento GB-A-1124149 describe la preparación de aminoácidos a partir de aldehídos por la reacción de HCN y NH_{4}, seguida por hidrólisis del \alpha-aminonitrilo así obtenido. El documento JP-A-57158743 describe la preparación de amidas de \alpha-aminoácidos por puesta en contacto de \alpha-amino-nitrilo con NaOH y acetona.
En el proceso de acuerdo con la invención, una de las dos funciones aldehído en el aldehído de fórmula 2 se protege primeramente por conversión, de una manera conocida per se, en un acetal. Esto puede hacerse, por ejemplo, con la ayuda de un alcohol, por ejemplo un alcohol con 1-5 átomos C donde R_{1} y R_{2} representan un grupo alquilo, o con la ayuda de un diol, en particular un 1,2-etanodiol o un 1,3-propanodiol, esté sustituido o no con, por ejemplo, un grupo alquilo con 1-5 átomos C, por ejemplo 1,2-etanodiol, 1,2-propanodiol, 1,3-propanodiol o 2,3-butanodiol, donde R_{1} y R_{2} forman parte de una estructura de anillo; o por la vía de re-acetalización, por ejemplo con ayuda de ésteres orto-formiato.
La acetalización puede llevarse a cabo por ejemplo poniendo en contacto el aldehído de fórmula 2 con un alcohol o un diol en condiciones ácidas, por ejemplo en presencia de un ácido sulfónico, en particular ácido p-toluenosulfónico. La acetalización se realiza opcionalmente en presencia de un disolvente. En principio, puede utilizarse como disolvente cualquier disolvente que no interfiera con la reacción, por ejemplo hidrocarburos aromáticos, en particular benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano; ésteres, preferiblemente ésteres impedidos, en particular acetato de isopropilo o acetato de isobutilo y éteres, en particular metil-t-butil-éter (MTBE). La acetalización con un alcohol o diol se lleva a cabo preferiblemente a temperatura elevada, por ejemplo a una temperatura comprendida entre 50 y 150ºC, preferiblemente a la temperatura de reflujo.
El aldehído protegido por acetal obtenido se convierte subsiguientemente en el aminonitrilo correspondiente, por ejemplo por la vía química de Strecker conocida per se. A este fin, el aldehído protegido con acetal puede convertirse por ejemplo en el aminonitrilo en presencia de amoniaco con ayuda de un compuesto de cianuro, por ejemplo HCN, NaCN o KCN.
El aminonitrilo se convierte subsiguientemente en la amina de aminoácido racémica correspondiente, por ejemplo, como se describe en el documento GB-A-1548032, por conversión del aminonitrilo a un pH comprendido entre 11 y 14, con preferencia entre 12,5 y 13,5, en presencia de una base y una cetona o aldehído, seguido opcionalmente por hidrólisis de la base de Schiff formada como compuesto intermedio en presencia de agua. Preferiblemente, se utilizan como la base KOH o NaOH o una base correspondiente y una cetona alifática, por ejemplo acetona, metil-etil-cetona o ciclohexanona, o un aldehído aromático, por ejemplo benzaldehído, como la cetona o el aldehído.
Después de la conversión del aminonitrilo en la amida de aminoácido, la mezcla de reacción se somete en primer lugar preferiblemente a tratamiento con un aldehído, por ejemplo un benzaldehído, con lo cual se obtiene la base de Schiff de la amida de aminoácido y cualquier aminoácido racémico formado queda en solución. Un tratamiento de este tipo presenta la ventaja de que el (S)-aminoácido deseado puede obtenerse con un exceso enantiomérico mayor.
Preferiblemente, se utiliza un benzaldehído en la formación de la base de Schiff de la amida de aminoácido.
Una ventaja del benzaldehído es que es fácil separar la base de Schiff y recuperar el benzaldehído. Otra ventaja del benzaldehído es que el mismo no es miscible con el agua, como resultado de lo cual es también más preferible que otros medios de extracción para utilización como medio de extracción debido a que la base de Schiff formada de la amida de aminoácido ópticamente activa se disuelve en el benzaldehído y los otros componentes de la mezcla de reacción en la fase acuosa. Sorprendentemente, se ha encontrado que la hidrólisis de la base de Schiff de la amida de aminoácido que da como resultado la sal de amida de aminoácido puede llevarse a cabo sin que la función acetal se deteriore significativamente.
Sebe entenderse también que "benzaldehído" incluye benzaldehídos sustituidos, tales como alquil(1-4C)-benzaldehídos, halogenobenzaldehídos, nitrobenzaldehídos y alcoxi(1-4C)-benzaldehídos inferiores.
La reacción con benzaldehído que da como resultado la formación de la base de Schiff puede realizarse por ejemplo a una temperatura comprendida entre 20 y 60ºC, con preferencia entre 35 y 45ºC. Sí se utilizan cantidades equimolares de benzaldehído, por ejemplo 0,9-2, en particular 0,95-1,1 equivalentes con relación a la amida aminoácido en la formación de la base de Schiff sin un disolvente diferente para la base de Schiff de la amida, se obtiene un precipitado de la base de Schiff de la amida de aminoácido. Los otros componentes se mantienen disueltos en las aguas madres. Si se utiliza en exceso de benzaldehído, el benzaldehído actúa no sólo como medio de reacción, sino también como disolvente, y se obtienen dos capas. Es también posible utilizar mezclas de benzaldehído y otros disolventes, por ejemplo mezclas con hidrocarburos aromáticos, por ejemplo tolueno; cetonas, por ejemplo metil-isobutil-cetona; hidrocarburos halogenados, por ejemplo cloroformo o diclorometano; ésteres, por ejemplo acetato de etilo y acetato de butilo. La fase orgánica puede utilizarse subsiguientemente como tal en la hidrólisis de la base de Schiff de la amida de aminoácido a la amida de aminoácido, o la misma puede someterse a concentración, después de lo cual la base de Schiff de la amida de aminoácido precipita como un sólido.
La amida de aminoácido puede recuperarse de la base de Schiff correspondiente de una manera sencilla, por acidificación con un ácido fuerte, por ejemplo ácido sulfúrico, hasta que se ha obtenido un pH comprendido entre 3 y 5, preferiblemente entre 3,5 y 4,5, descomponiéndose la base de Schiff para formar el aldehído y la sal correspondiente de la amida de aminoácido.
La amida de aminoácido libre puede obtenerse subsiguientemente a partir de la sal por tratamiento con una base, por ejemplo con trietilamina. Preferiblemente, la conversión de la sal en la amida de aminoácido libre se lleva a cabo con ayuda de un cambiador de iones (fuertemente) básico, por ejemplo Amberlyst 26^{TM} o IRA 900^{TM}. Las amidas de aminoácidos de fórmula 5 y las bases de Schiff de las mismas de fórmula 6
6
que se obtienen como compuestos intermedios son compuestos nuevos per se. La invención se refiere también por tanto a estos productos intermedios, tanto en forma racémica como en forma ópticamente activa, en particular a las amidas de aminoácidos que tienen un e.e. mayor que 80%, preferiblemente mayor que 90%, más preferiblemente mayor que 95%, muy preferiblemente mayor que 98%, y en particular, mayor que 99%.
La amida de aminoácido se somete subsiguientemente a una hidrólisis enzimática enantioselectiva en la cual el enantiómero S se convierte selectivamente en el ácido correspondiente y el enantiómero R no se ve afectado. El derivado de ácido (S)-2-amino-\omega-oxoalcanoico puede obtenerse luego con un e.e. mayor que 90%, en particular mayor que 95%, preferiblemente mayor que 98%, y en particular mayor que 99%. La hidrólisis enzimática enantioselectiva se realiza preferiblemente en un ambiente acuoso. Sin embargo, es también posible utilizar un disolvente orgánico. La temperatura no es particularmente crítica y se mantiene, por ejemplo, entre 0 y 60ºC, preferiblemente ente 20 y 50ºC. El pH al que se lleva a cabo la hidrólisis enzimática está comprendido preferiblemente entre 5 y 10,5, en particular entre 8,0 y 9,5. Una amidasa, por ejemplo una amidasa derivada de los géneros Aspergillus, Mycobacterium, Aeromonas, Bacillus, Pseudo-monas u Ochrobactrum, es adecuada para uso como la enzima. Preferiblemente, se utiliza una amidasa derivada de Pseudomonas putida o de Ochrobactrum anthropi.
Después de, por ejemplo, la eliminación del enantiómero (R) de la amida de aminoácido como la base de Schiff, o concentración y tratamiento con alcohol, por ejemplo isopropanol, puede obtenerse el derivado de ácido (S)-2-amino-\omega-oxoalcanoico ópticamente activo. La base de Schiff del enantiómero (R) de la amida de aminoácido puede convertirse opcionalmente en la amida de aminoácido libre, la cual puede hidrolizarse opcionalmente a su vez en condiciones suaves, por ejemplo por la vía de una hidrólisis enzimática (no estereoselectiva) como se describe en el documento EP-A-179523, utilizando Rhodococcus erythropolis o un extracto del mismo, para obtener el derivado de ácido (R)-2-amino-\omega-oxoalcanoico. Los derivados de ácido (R)-2-amino-\omega-oxoalcanoico ópticamente activos son compuestos nuevos con diversas aplicaciones muy interesantes. Los compuestos de fórmula 7
7
son, por ejemplo, muy adecuados para uso en la preparación de derivados de ácido D-pipecólico, como se describe por ejemplo en J.O.C. (1990), 5551-3, y en Bioorg. & Med. Chem. (1995), 1237-1240, que son utilizados a su vez, per se, en la preparación de diversos productos farmacéuticos, como se describe por ejemplo en los documentos EP-A-672665, DE-A-3702943 y US-A-5.409.246. Otro uso interesante de los compuestos de fórmula 7 es el uso como compuesto intermedio en la preparación de D-prolina, que se utiliza por ejemplo en la preparación de Elitriptán, como se describe en "Drugs of the Future" (1997), 221-223, que se incorpora en esta memoria por referencia. La invención se refiere también a estos nuevos compuestos, en particular a los derivados de ácido (R)-2-amino-\omega-oxoalcanoico ópticamente activos que tienen un e.e. mayor que 80%, preferiblemente mayor que 90%, en particular mayor que 95%.
La invención se esclarecerá a continuación con referencia a los ejemplos, sin estar limitada por los mismos.
Ejemplo I
Preparación de 4-(1,3-dioxolano-2-il)-1-butanal por acetalización de dialdehído glutámico con etilen-glicol
Se dosificaron sucesivamente tolueno (1 litro), etilen-glicol (155 gramos, 2,5 mol) y ácido p-toluenosulfónico (1 gramo) en una solución al 50% de dialdehído glutárico en agua (500 gramos, 2,5 mol). La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo. Se separó azeotrópicamente el agua con ayuda de un aparato Dean-Stark. Tan pronto como se hubo eliminado toda el agua con ayuda del aparato Dean-Stark (aprox. 6 horas) se enfrió la solución a la temperatura ambiente.
Se añadieron a la solución bicarbonato de sodio (2,1 gramos) y agua (250 ml). Después de media hora de agitación enérgica, se separaron las capas. Este lavado de la fase de tolueno se repitió dos veces. A continuación se evaporó la fase de tolueno en un evaporador de película rotativa para obtener un aceite amarillo pálido. El contenido de 4-(1,3-dioxolano-2-il)-1-butanal era 50% (G.C.). Rendimiento = 35%.
Ejemplo II
Preparación de la base de Schiff de la amida del ácido 2-amino-5-(1,3-dioxolano-2-il)-pentanoico por la reacción de Strecker de 4-(1,3-dioxolan-2-il)-1-butanal
Se añadieron sucesivamente cianuro de sodio (49 gramos, 1 mol) y acetato de amonio (77 gramos, 1 mol) a una solución al 25% de amoniaco en agua (500 ml). En el transcurso de 1 hora, el aceite obtenido en el Ejemplo I (288 gramos, 1 mol) se añadió gota a gota a esta solución. Después de agitación adicional durante 5 horas, se dosificaron a esta solución acetona (100 ml) y una solución al 45% de hidróxido de potasio en agua (10 ml). Después de 3 horas se añadió ácido acético glacial (7 ml). La solución se concentró a aprox. 400 gramos con ayuda de un evaporador de película rotativa. Se añadieron al concentrado agua (600 ml) y tolueno (150 ml). Después de media hora de agitación, se separaron las capas. Se añadió lentamente de manera dosificada benzaldehído (74 gramos) a la fase acuosa, con agitación enérgica. El precipitado blanco formado se separó por filtración y se lavó con agua. Después de secar, el rendimiento de la base de Schiff de la amida del ácido 2-amino-5-(1,3-dioxolano-2-il)-pentanoico era 195 gramos (rendimiento, 70%). Pureza > 98% (^{1}H-NMR).
Ejemplo III
Preparación de ácido (S)-2-amino-5-(1,3-dioxolano-2-il)-pentanoico por la resolución enzimática de la amida del ácido 2-amino-5-(1,3-dioxolano-2-il)-pentanoico
La base de Schiff de la amida del ácido 2-amino-5-(1,3-dioxolano-2-il)-pentanoico (240 gramos, 0,87 mol) se suspendió en tolueno (1000 ml) y agua (1500 ml). Se dosificó muy lentamente ácido sulfúrico concentrado (44,5 gramos, 0,44 mol), con agitación enérgica, a fin de que el pH se mantuviera por encima de 4,0. Después de la dosificación del ácido sulfúrico, se separaron las capas. La fase acuosa se pasó subsiguientemente sobre un intercambiador de iones fuertemente básico (tipo IRA 900). La fase acuosa exenta de sulfato se llevó subsiguientemente a un pH de 9,0 con ácido acético. Se añadió a esta solución Pseudomonas putida (40 gramos). Después de 8 horas de agitación a 37ºC se añadieron sucesivamente de forma dosificada a la suspensión decalita (30 gramos) y, gota a gota, benzaldehído (51 gramos, 0,48 mol). El precipitado formado se separó con ayuda de filtración. El filtrado obtenido se concentró a aproximadamente 450 gramos con ayuda de un evaporador de película rotativa. Después de calentar a 65ºC se añadió a la solución isopropanol (900 gramos). Después de enfriamiento lento a -5ºC, los cristales blancos formados se filtraron y se lavaron sucesivamente con agua que contenía hielo, e isopropanol.
Rendimiento de ácido (S)-2-amino-5-(1,3-dioxolano-2-il)-pentanoico: 42 gramos (26%).
Punto de fusión: 258ºC.
Pureza > 99% (titulación)
E.e. > 99% (HPLC).
Ejemplo IV
Preparación de ácido (S)-2-amino-5-(1,3-dioxolano-2-il)-pentanoico por la vía de la resolución enzimática de la amida del ácido 2-amino-5-(1,3-dioxolano-2-il)-pentanoico
Se añadió ácido acético glacial a la fase acuosa obtenida a partir de la extracción con tolueno (véase Ejemplo II) de tal modo que el pH llegó a ser 9,0. A 37ºC.
Se añadió a esta fase acuosa Pseudomonas putida. Después de 8 horas de agitación, la fase acuosa se trató como se describe en el Ejemplo III.
Rendimiento de ácido (S)-2-amino-5-(1,3-dioxolano)-2-il)-pentanoico = 11%.
Pureza = 95% (HPLC), e.e. > 99% (HPLC).
Ejemplo V
Preparación de ácido (S)-2-amino-5-(1,3-dioxolano-2-il)-pentanoico por la resolución enzimática de la amida del ácido 2-amino-5-(1,3-dioxolano-2-il)-pentanoico
La fase acuosa obtenida después de la hidrólisis de la base de Schiff con ácido sulfúrico (véase Ejemplo III) se llevó a un pH de 9,0 con ayuda de trietilamina. A 37ºC, se dosificó subsiguientemente Pseudomonas putida en esta solución, y después de 8 horas de agitación, se procesó ulteriormente como se describe en el Ejemplo III.
Rendimiento de ácido (S)-2-amino-5-(1,3-dioxolano-2-il)-pentanoico = 24%.
Pureza = 76% (HPLC), e.e. > 99% (HPLC).

Claims (9)

1. Proceso para preparar un derivado de ácido (S)-2-amino-\omega-oxoalcanoico de fórmula 1,
8
en la cual n es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4 y R_{1} y R_{2} representan cada uno independientemente un grupo alquilo con 1-10 átomos C o forman un anillo con 3 ó 4 átomos C junto con los átomos O a los que están unidos y el átomo C al cual están unidos los átomos O, caracterizado porque el aldehído correspondiente de fórmula 2
9
en el que n es como se ha descrito arriba, se convierte en el aldehído correspondiente protegido con acetal de fórmula 3
10
en el que n, R_{1} y R_{2} son como se ha descrito arriba, después de lo cual el aldehído protegido con acetal se convierte en el aminonitrilo correspondiente de fórmula 4
11
en el que n, R_{1} y R_{2} son como se ha descrito arriba, el aminonitrilo se convierte en la amida de aminoácido correspondiente de fórmula 5
12
en la cual n, R_{1} y R_{2} son como se ha descrito arriba, sometiéndose la amida de aminoácido a una hidrólisis enantioselectiva enzimática en la cual el enantiómero (R) de la amida de aminoácido se mantiene y el enantiómero S se convierte en el (S)-aminoácido, y se aísla el (S)-aminoácido.
\newpage
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la mezcla de reacción obtenida después de la conversión del aminonitrilo en la amida de aminoácido se somete a tratamiento con un benzaldehído, después de lo cual se forma la base de Schiff de la amida de aminoácido, se separa la base de Schiff y se convierte en la amida de aminoácido libre.
3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el cual la amida de (R)-aminoácido se hidroliza para formar el (R)-aminoácido, y el (R)-aminoácido se recupera.
4. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el cual R_{1} y R_{2} forman un anillo con 3 ó 4 átomos C junto con los átomos O a los cuales están unidos ambos y el átomo C al cual están unidos los átomos de oxígeno.
5. Amida de 2-aminoácido de fórmula 5
13
o fórmula 6,
14
en las cuales n es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4 y R_{1} y R_{2} representan cada uno independientemente un grupo alquilo con 1-10 átomos C o forman un anillo con 3 ó 4 átomos C junto con los átomos O a los cuales están unidos ambos y el átomo C al cual están unidos los átomos O, y R^{1} representa 1-4 grupos, seleccionados cada uno independientemente del grupo que comprende halógeno, nitro, un grupo alquilo o un grupo alcoxi con 1-4 átomos C.
6. Compuesto ópticamente activo de acuerdo con la reivindicación 5 con un e.e. > 95%.
7. Compuesto ópticamente activo de acuerdo con la reivindicación 6 con un e.e. > 98%.
8. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en los cuales n es igual a 2 ó 3.
9. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5-8, en los cuales R_{1} y R_{2} forman un anillo con 3 ó 4 átomos C junto con los átomos O a los cuales están unidos ambos y el átomo C al cual están unidos los átomos O.
ES98202972T 1997-09-25 1998-09-04 Proceso para preparar derivados de acidos 2-amino-omega-oxoalcanoicos opticamente activos. Expired - Lifetime ES2221974T5 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1007113A NL1007113C2 (nl) 1997-09-25 1997-09-25 Werkwijze voor de bereiding van optisch actieve 2-amino-omega- oxoalkaanzuurderivaten.
NL1007113 1997-09-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2221974T3 ES2221974T3 (es) 2005-01-16
ES2221974T5 true ES2221974T5 (es) 2007-10-16

Family

ID=19765731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98202972T Expired - Lifetime ES2221974T5 (es) 1997-09-25 1998-09-04 Proceso para preparar derivados de acidos 2-amino-omega-oxoalcanoicos opticamente activos.

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0905257B2 (es)
JP (1) JPH11236361A (es)
KR (1) KR19990030181A (es)
CN (1) CN1218797A (es)
AT (1) ATE267265T1 (es)
CA (1) CA2247952A1 (es)
CZ (1) CZ308698A3 (es)
DE (1) DE69823941T3 (es)
ES (1) ES2221974T5 (es)
HU (1) HU220580B1 (es)
IL (1) IL126313A (es)
NL (1) NL1007113C2 (es)
NO (1) NO984447L (es)
SG (1) SG74077A1 (es)
TW (1) TW430641B (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999041249A1 (en) * 1998-02-17 1999-08-19 Daicel Chemical Industries, Ltd. Processes for producing dialdehyde monoacetals
US6174711B1 (en) 1998-07-05 2001-01-16 Mitsubishi Gas Chemical Company Method for producing L-allysine acetal
IL140861A (en) * 1998-07-15 2004-06-01 Bristol Myers Squibb Co Dioxolane pentanoic acid and processes for the preparation thereof
US6620600B2 (en) 2000-09-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Co. Enzymatic resolution of aryl and thio-substituted acids
JP2003081964A (ja) * 2001-09-13 2003-03-19 Japan Hydrazine Co Inc α−アミノ酸アミドの製造方法
JP4851668B2 (ja) * 2001-09-13 2012-01-11 株式会社日本ファインケム ジアルデヒドモノエチレンアセタールアミノニトリルの製造方法
DE10155065A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Degussa Verfahren zur Kristallisation von Oxonorleucinacetal
TW200500328A (en) * 2003-04-02 2005-01-01 Tanabe Seiyaku Co Method for producing optically active α-aminonitrile compound
CN114988989A (zh) * 2021-03-02 2022-09-02 汉淇生医科技有限公司 戊二醛与1,6-己二醇之加成物、包含其之医药组合物及应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5142111B2 (es) * 1971-10-02 1976-11-13
DE3043252C2 (de) * 1980-11-15 1982-12-02 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Cyclische Acetale von N-Acylglutaminsäure -γ- semialdehyden, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE3043159C2 (de) * 1980-11-15 1982-12-09 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Cyclische Acetale des Glutaminsäure-γ-semialdehyds, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
KR890701753A (ko) * 1987-08-17 1989-12-21 원본미기재 아미노산 아미드의 라세미화 방법
EP0383403A1 (en) * 1989-02-16 1990-08-22 Stamicarbon B.V. Process for preparation of organic chemicals
US5332826A (en) * 1993-10-13 1994-07-26 Eastman Kodak Company Process for preparing aminoacetonitriles in one vessel
JPH10295392A (ja) † 1997-04-22 1998-11-10 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｌ−アルリジンアセタールの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
HU220580B1 (hu) 2002-03-28
HUP9802146A3 (en) 1999-09-28
CZ308698A3 (cs) 1999-05-12
HUP9802146A2 (hu) 1999-04-28
ES2221974T3 (es) 2005-01-16
KR19990030181A (ko) 1999-04-26
HU9802146D0 (en) 1998-12-28
IL126313A (en) 2001-04-30
SG74077A1 (en) 2000-07-18
JPH11236361A (ja) 1999-08-31
NO984447L (no) 1999-03-26
TW430641B (en) 2001-04-21
DE69823941T3 (de) 2007-10-18
NL1007113C2 (nl) 1999-03-26
IL126313A0 (en) 1999-05-09
NO984447D0 (no) 1998-09-24
DE69823941T2 (de) 2005-08-11
CN1218797A (zh) 1999-06-09
CA2247952A1 (en) 1999-03-25
ATE267265T1 (de) 2004-06-15
DE69823941D1 (de) 2004-06-24
EP0905257B1 (en) 2004-05-19
EP0905257A1 (en) 1999-03-31
EP0905257B2 (en) 2007-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2221974T3 (es) Procedimiento para preparar derivados de acido 2-amino-omega-oxoalcanoico opticamente activos.
SE445454B (sv) Aminotiazoylettiksyraforeningar till anvendning som mellanprodukt for framstellning av antibiotiskt verksamma cefalosporinforeningar
RU2004132231A (ru) Способы водного деацилирования, стабилизированного буфером
DK172106B1 (da) Ny fremgangsmåde og mellemprodukter og anvendelse heraf til syntese af levodopa
US6133002A (en) Process for preparing optically active 2-amino-ω-oxoalkanoic acid derivatives
ES2431275T3 (es) Un procedimiento mejorado para la preparación de cilastatina ácida
ES2278061T3 (es) Proceso enzimatico para preparacion del acido 2-amino-3-(2-amino-fenilsulfanil)-propionico sustituido.
ES2198389T3 (es) Procedimiento para la sintesis de derivados n-(mercaptoacil)-aminoacidos a partir de acidos alfa-substituidos.
ES2216073T3 (es) Producto de una sal de acido clavulanico.
US7632948B2 (en) Method of preparing enantiomers of indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
ES2209803T3 (es) Nuevo procedimiento de preparacion de aminoacidos quirales.
KR100416927B1 (ko) 광학적활성아민의제조방법
JP3759411B2 (ja) ４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジン類、その誘導体およびその製造方法
US7057066B2 (en) Process for producing 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivatives
ES2351882T3 (es) Procedimiento para la preparación de la pregabalina y de las sales de la misma.
JP2531501B2 (ja) Ｎ−クロロアセチルグルタミン酸γ−低級アルキルエステルアンモニウム塩
HK1018952A (en) PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE 2-AMINO-ω-OXOALKANOIC ACID DERIVATIVES
JPS6339583B2 (es)
JPH11140076A (ja) Ｎ−アシル−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタール
JPH11508567A (ja) β−アミノ−α−ヒドロキシカルボン酸及びその誘導体の製造方法
JP3679231B2 (ja) 光学活性α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタール
KR0152258B1 (ko) (-)2-치환 오르니틴의 제조방법
ES2264712T3 (es) Procedimiento para la preparacion de acidos aminocarboxilicos.
CN101248037A (zh) 制备对映体富集的β-氨基酸衍生物的方法
JPH10337195A (ja) Ｌ−アスパラギン酸のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩水溶液の製造法