ES2221999T3 - Nuevos compuestos triciclicos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos compuestos triciclicos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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ES2221999T3
ES2221999T3 ES98959957T ES98959957T ES2221999T3 ES 2221999 T3 ES2221999 T3 ES 2221999T3 ES 98959957 T ES98959957 T ES 98959957T ES 98959957 T ES98959957 T ES 98959957T ES 2221999 T3 ES2221999 T3 ES 2221999T3
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compounds
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Monique Mathe-Allainmat
Carole Jellimann
Jean Andrieux
Caroline Bennejean
Pierre Renard
Philippe Delagrange
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Abstract

Compuestos de **Fórmula** en la cual: R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de1 a 6 carbonos lineal o ramificado, alcoxilo de1 a 6 carbonos lineal o ramificado, hidroxilo, u oxo, R2 y R3, idénticos o diferentes, representan un átomo de halógeno, un grupo Ra, ORa, CORa, OCORa o COORa (donde Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado eventualmente sustituido, trihalogenoalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, un grupo alquenilo de 2 a 6 carbonos lineal o ramificado eventualmente sustituido, un grupo alquinilo de 2 a 6 carbonos lineal o ramificado eventualmente sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 carbonos eventualmente sustituido, un grupo cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido o un grupo arilo eventualmente sustituido, la representación (R2)m y (R3)m¿ significa que el ciclo al que se refieren puede estar sustituido con 1 a 3 grupos (idénticos o diferentes) que pertenecen a las definiciones de R2 y R3, X representa un grupo (CH2)q (en el cual q vale 1 o 2) o -CH=CH-, n es un entero tal que 0=n=3 p es un entero tal que 1=p=3 cuando n vale 1, 2 o 3 y que la cadena está en posición b, y tal que 0=p=3 en todos los demás casos, la cadena puede estar sustituida o no con uno o varios grupos, idénticos o diferentes elegidos entre Ra, ORa, CORa, COORa o átomos de halógeno, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmaceúticamente aceptables.

Description

Nuevos compuestos tricíclicos, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos derivados tricíclicos, su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Se conocen, en el arte anterior, derivados 2,3-dihidrofenalenos (J. Chem. Soc. C, 1971, 9, pp. 1607-1609) descritos como intermedios de síntesis, así como compuestos 1,3,4,5-tetrahidrobenzo[cd]indoles (EP 353557) útiles para la preparación de inhibidores de la agregación plaquetaria.
Por otra parte, la solicitud EP 737670 describe compuestos amida tricíclicos como ligandos de los receptores melatoninérgicos.
En estos últimos diez años numerosos estudios han evidenciado el papel capital de la melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) en numerosos fenómenos fisiopatológicos, así como en el control del ritmo circadiano. No obstante, su tiempo de media vida es bastante bajo debido a su rápida metabolización. Resulta, por tanto, muy interesante poder poner a disposición del profesional clínico análogos de melatonina más estables metabólicamente y que presenten un carácter agonista o antagonista de los cuales se pueda esperar un efecto terapéutico superior al de la hormona en sí.
Además de su acción beneficiosa en los trastornos del ritmo circadiano (J. Neurosurg.1985, 63, pp. 321-341) y del sueño (Psychopharmacology, 1990, 100, pp.. 222-226), los ligandos del sistema melatoninérgico poseen interesantes propiedades farmacológicas relacionadas con el sistema nervioso central, especialmente ansiolíticas y antipsicóticas (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272) y analgésicas (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223), así como para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) y de Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174). Estos compuestos han demostrado igualmente actividad sobre algunos cánceres (Melatonin-Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), sobre la ovulación (Science 1987, 227, pp. 714-720), sobre la diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364), y en el tratamiento de la obesidad (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446).
Estos diferentes efectos se ejercen mediante receptores específicos de la melatonina. Estudios de biología molecular han demostrado la existencia de varios subtipos de receptores que pueden unir dicha hormona (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p. 50; WO 97.04094). Algunos de estos receptores pudieron ser localizados y caracterizados para diferentes especies, entre ellas los mamíferos. A los efectos de una mejor comprensión de las funciones fisiológicas de estos receptores, resulta de un gran interés disponer de ligandos específicos. Además, tales compuestos, al interactuar selectivamente con uno u otro de estos receptores, pueden resultar para el clínico excelentes medicamentos para el tratamiento de las patologías ligadas al sistema melatoninérgico, algunas de las cuales han sido mencionadas anteriormente.
Los compuestos de la presente invención son nuevos y presentan una muy alta afinidad para los receptores de la melatonina y/o una selectividad para uno u otro de los subtipos de receptores melatoninérgicos.
Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I):
1
en la cual:
\blacklozenge
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, hidroxilo, u oxo,
\blacklozenge
R^{2} y R^{3}, idénticos o diferentes, representan un átomo de halógeno, un grupo R_{a}, OR_{a}, COR_{a}, OCOR_{a} o COOR_{a} (donde R_{a} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado eventualmente sustituido, trihalogenoalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, un grupo alquenilo de 2 a 6 carbonos lineal o ramificado eventualmente sustituido, un grupo alquinilo de 2 a 6 carbonos lineal o ramificado eventualmente sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 carbonos eventualmente sustituido, un grupo cicloalquil (C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido o un grupo arilo eventualmente sustituido,
\blacklozenge
la representación (R^{2})_{m} y (R^{3})_{m'} significa que el ciclo al que se refieren puede estar sustituido con 1 a 3 grupos (idénticos o diferentes) que pertenecen a las definiciones de R^{2} y R^{3},
\blacklozenge
X representa un grupo (CH_{2})_{q} (en el cual q vale 1 ó 2) o -CH=CH-,
\blacklozenge
n es un entero tal que 0 \leq n \leq 3
\blacklozenge
p es un entero tal que 1 \leq p \leq 3 cuando n vale 1, 2 ó 3 y que la cadena 2 está en posición b,
y tal que 0 \leq p \leq 3 en todos los demás casos,
la cadena 3 puede estar sustituida o no con uno o varios grupos, idénticos o diferentes elegidos entre R_{a}, OR_{a}, COR_{a}, COOR_{a} o átomos de halógeno,
\blacklozenge
B representa:
-
un grupo
NR_{a} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}
--- R^{5}
en el cual R_{a} es tal y como está definido anteriormente, Z es un átomo de oxígeno o de azufre, y R^{5} representa un grupo R_{a} o un grupo NR^{6}R^{7} en el cual R^{6} y R^{7}, idénticos o diferentes, representan un grupo R_{a},
-
o un grupo
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}
--- NR^{6}R^{7}
en el cual Z, R^{6} y R^{7} son tales y como se definen anteriormente,
\blacklozenge
la representación \quimic significa que el enlace puede ser simple o doble siempre que se respete la valencia de los átomos,
estando claro que por la representación
4
se entiende las fórmulas
5
(y en este caso p es diferente de 0),
entendiéndose que:
-
el compuesto de Fórmula (I) no puede ser N-(4-metil-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)-1-ciclopropanocarboxamida, N-(4-metil-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)-2-cloroacetamida, N-(5-hidroxi-1,2,2a,3,4,5,-hexahidro-4- acenaftilenil)acetamida, N-(5-hidroxi-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-4-acenaftilenil)benzamida ni N-(1,2,2a,3,4,5-hexahidro-4-acenaftilenil)acetamida,
estando claro que:
-
por "arilo" se entiende un grupo fenilo o naftilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, ciano, nitro, amino, trihaloalquilo, o átomos de halógeno,
-
el término "eventualmente sustituido" que afecta a las expresiones "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", significa que estos grupos están sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo, o átomos de halógeno,
-
el término "eventualmente sustituido" que afecta a las expresiones "cicloalquilo" y "cicloalquilalquilo" significa que la parte cíclica está sustituida por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, oxo, o átomos de halógeno,
sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden citar los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, alcanfórico, oxálico.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden citar hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, t-butilamina.
Una variante ventajosa de la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) representados en la Fórmula (I_{A}):
\vskip1.000000\baselineskip
6
en la cual:
\blacklozenge
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, hidroxilo, u oxo,
\blacklozenge
R^{2} y R^{3}, idénticos o diferentes, representan un átomo de halógeno, un grupo R_{a}, OR_{a}, COR_{a}, OCOR_{a} o COOR_{a}(donde R_{a} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado eventualmente sustituido, trihalogenoalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, un grupo alquenilo de 2 a 6 carbonos lineal o ramificado eventualmente sustituido, un grupo alquinilo de 2 a 6 carbonos lineal o ramificado eventualmente sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 carbonos eventualmente sustituido, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido, y un grupo arilo eventualmente sustituido),
\blacklozenge
la representación (R^{2})_{m} y (R^{3})_{m'} significa que el ciclo al que se refieren puede estar sustituido con 1 a 3 grupos (idénticos o diferentes) que pertenecen a las definiciones de R^{2} y R^{3},
\blacklozenge
X representa un grupo (CH_{2})_{q} (sonde q vale 1 ó 2), -CH=CH-,
\blacklozenge
n es un entero tal que 0 \leq n \leq 3
\blacklozenge
p es un entero tal que 1 \leq p \leq 3 cuando n vale 1, 2 ó 3 y que la cadena -(CH_{2})_{p}-B está en posición b,
y tal que 0 \leq p \leq 3 en todos los demás casos,
la cadena (CH_{2})_{p} puede estar sustituida o no con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre R_{a}, OR_{a}, COR_{a}, COOR_{a} o átomos de halógeno,
\blacklozenge
B representa:
-
un grupo
NR_{a} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}
--- R^{5}
en el cual R_{a} es tal y como está definido anteriormente, Z es un átomo de oxígeno o de azufre, y R^{5} representa un grupo R_{a} o un grupo NR^{6}R^{7} en el cual R^{6} y R^{7}, idénticos o diferentes, representan un grupo R_{a},
-
o un grupo
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}
--- NR^{6}R^{7}
en el cual Z, R^{6} y R^{7} son como están definidos anteriormente,
\blacklozenge
la representación \quimic significa que el enlace puede ser simple o doble siempre que se respete la valencia de los átomos,
estando claro que:
-
el compuesto de Fórmula (I) no puede ser N-(4-metil-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)-1-ciclopropanocarboxamida, N-(4-metil-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)-2-cloroacetamida, N-(5-hidroxi-1,2,2a,3,4,5,-hexahidro-4- acenaftilenil)acetamida, N-(5-hidroxi-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-4-acenaftilenil)benzamida ni N-(1,2,2a,3,4,5-hexahidro-4-acenaftilenil)acetamida,
entendiéndose que:
-
por "arilo" se entiende un grupo fenilo o naftilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, ciano, nitro, amino, trihaloalquilo, o átomos de halógeno,
-
el término "eventualmente sustituido" que afecta a las expresiones "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", significa que estos grupos están sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo, o átomos de halógeno,
-
el término "eventualmente sustituido" que afecta a las expresiones "cicloalquilo" y "cicloalquilalquilo" significa que la parte cíclica está sustituida por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, oxo, o átomos de halógeno,
sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
Otra variante ventajosa de la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) representados en la Fórmula (I_{B}):
7
en la cual:
\blacklozenge
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, hidroxilo, u oxo,
\blacklozenge
R^{2} y R^{3}, idénticos o diferentes, representan un átomo de halógeno, un grupo R_{a}, OR_{a}, COR_{a}, OCOR_{a} o COOR_{a}(donde R_{a} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado eventualmente sustituido, trihaloalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, un grupo alquenilo de 2 a 6 carbonos lineal o ramificado eventualmente sustituido, un grupo alquinilo de 2 a 6 carbonos lineal o ramificado eventualmente sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 carbonos eventualmente sustituido, un grupo cicloalquil(C_{3} -C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido, y un grupo arilo eventualmente sustituido),
\blacklozenge
la representación (R^{2})_{m} y (R^{3})_{m'} significa que el ciclo al que se refieren puede estar sustituido con 1 a 3 grupos (idénticos o diferentes) que pertenecen a las definiciones de R^{2} y R^{3},
\blacklozenge
X representa un grupo (CH_{2})_{q} (en el cual q vale 1 ó 2), -CH=CH-,
\blacklozenge
n es un entero tal que 0 \leq n \leq 3
\blacklozenge
p es un entero tal que 1 \leq p \leq 3
\blacklozenge
la cadena 8 puede estar sustituida o no con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre R_{a}, OR_{a}, COR_{a}, COOR_{a} o átomos de halógeno,
\blacklozenge
B representa:
-
un grupo
NR_{a} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}
--- R^{5}
en el cual R_{a} es tal y como está definido anteriormente, Z es un átomo de oxígeno o de azufre, y R^{5} representa un grupo R_{a} o un grupo NR^{6}R^{7} en el cual R^{6} y R^{7}, idénticos o diferentes, representan un grupo R_{a},
-
o un grupo
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}
--- NR^{6}R^{7}
en el cual Z, R^{6} y R^{7} son como están definidos anteriormente,
\blacklozenge
la representación \quimic significa que el enlace puede ser simple o doble siempre que se respete la valencia de los átomos,
entendiéndose que:
-
por "arilo" se entiende un grupo fenilo o naftilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, ciano, nitro, amino, trihaloalquilo, o átomos de halógeno,
-
el término "eventualmente sustituido" que afecta a las expresiones "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", significa que estos grupos están sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo, o átomos de halógeno,
-
el término "eventualmente sustituido" que afecta a las expresiones "cicloalquilo" y "cicloalquilalquilo" significa que la parte cíclica está sustituida por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, oxo, o átomos de halógeno,
sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. Los valores preferentes de n son 0, 1 ó 2.
La invención se refiere a compuestos para los cuales X representa un grupo (CH_{2})_{q} (donde q es tal y como se define anteriormente) o -CH=CH-, como por ejemplo un sistema tricíclico 2,3-dihidrofenaleno, 1,2-dihidroacenaftileno o 7,8,9,10-tetrahidrociclohepta[de]naftaleno.
Los valores preferidos de p son 0, 1 ó 2.
Los sustituyentes R^{2} y R^{3} preferentes de la invención son átomos de hidrógeno y los grupos alcoxilo o alquilo.
El grupo R^{1} preferente de la invención es un átomo de hidrógeno.
De modo ventajoso, la invención se refiere a los compuestos sustituidos por la cadena 9 en posición a o c y más particularmente aquellos para los cuales p es un entero igual a 0 (en este caso el enlace \quimic es simple),
1 ó 2.
Los grupos B preferentes de la invención son el grupo NHCOR^{5}, en el cual R^{5} es tal y como se define anteriormente (como por ejemplo los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o arilalquilo); o el grupo CONHR^{6}, en el cual R^{6} es como está definido anteriormente (como por ejemplo grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o arilalquilo).
De modo particularmente ventajoso, la invención se refiere a los sistemas tricíclicos 2,3-dihidrofenaleno, 1,2-dihidroacenaftileno o 7,8,9,10-tetrahidrociclohepta[de]naftaleno, sustituidos o no en la parte naftalénica por uno o varios grupos alcoxilo o alquilo,
y sustituidos en a o c por un grupo
10
en el cual B representa un grupo NHCOR^{5} o CONHR^{6} (en el cual R^{5} y R^{6} son los definidos anteriormente).
Aún más preferentemente, la invención se refiere a los sistemas tricíclicos 1,2-dihidroacenaftileno o 7,8,9,10-tetrahidrociclohepta[de]naftaleno, sustituidos o no en la parte naftalénica con uno o varios grupos alcoxilo (por ejemplo un grupo metoxilo); y sustituidos en a o c por un grupo =CH-B, =CH-CH_{2}-B, -B, -CH_{2}-B, -(CH_{2})_{2}-B, donde B es un grupo NHCOR^{5} o CONHR^{6} en los que R^{5} y R^{6} representan un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, trihaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o arilalquilo, como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, vinilo, propargilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo o bencilo.
Muy ventajosamente, la invención se refiere a los compuestos 2,3-dihidrofenaleno, sustituidos o no en la parte naftalénica con uno o dos grupos alcoxilo (por ejemplo un grupo metoxilo), y sustituidos en a o c por un grupo =CH-B, =CH-CH_{2}-B, -CH_{2}-B, -(CH_{2})_{2}-B donde B representa un grupo NHCOR^{5} o CONHR^{6} en los que R^{5} y R^{6} representan un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, trihaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o arilalquilo, como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, vinilo, propargilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo o bencilo.
Aún más ventajosamente, la invención se refiere a:
N-[(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]acetamida,
N-[(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-fenalenil)metil]propanoamida,
N-[(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]ciclopropanocarboxamida,
N-[(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]butanoamida,
N-[2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]acetamida,
N-[2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]propanoamida,
N-[2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]-1-ciclopropanocarboxamida,
N-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilenil)acetamida,
N-[(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]butanoamida,
N-[2-(9-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]acetamida,
N-[2-(9-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]butanoamida,
N-[2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]butanoamida,
N-[2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]propanoamida,
N-[2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]butanoamida,
N-[2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]-1-ciclopropanocarboxamida,
N-[2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]acetamida,
N-[2-(9-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]acetamida,
N-[2-(9-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]butanoamida,
N-[2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]acetamida,
N-[2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]propanoamida,
N-[2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]butanoamida,
N-[2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]-1-ciclopropanocarboxamida,
(E)N-metil-2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenaleniliden)acetamida,
(Z)N-metil-2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenilden)acetamida,
N-(1,2-dihidro-1-acenaftilenilmetil)acetamida,
N-(1,2-dihidro-1-acenaftilenilmetil)propanoamida,
N-(1,2-dihidro-1-acenaftilenilmetil)butanoamida,
N-(1,2-dihidro-1-acenaftilenilmetil)-1-ciclopropanocarboxamida,
N-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilmetil)acetamida,
N-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilmetil)propanoamida,
N-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilmetil)-1-ciclopropanocarboxamida,
N -(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilmetil)butanoamida,
N-[2-(1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]acetamida,
N-[2-(1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]propanoamida,
N-[2-(1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]butanoamida,
N-[2-(1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]ciclopropanocarboxamida,
N-[2-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]acetamida,
N-[2-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]propanoamida,
N-[2-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]butanoamida,
N-[2-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]-1-ciclopropanocarboxamida,
N-[2-(1-metoxi-7,8,9,10-tetrahidrociclohepta[de]naftalen-7-iliden)etil]propanoamida
Los enantiómeros y diaestereoisómeros, así como las sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables de los compuestos preferentes de la invención son parte integral de la presente invención.
La invención se extiende igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de Fórmula (I) caracterizado porque se utiliza como producto de partida:
\blacklozenge
el compuesto de Fórmula (II):
11
en la cual
R^{2}, R^{3}, R^{5}, X, m, m' y la representación \quimic son los definidos anteriormente,
Y^{2}
representa un grupo (CH_{2})_{q} (donde q vale 1, 2 ó 3, y q vale 0 cuando la representación \quimic es un enlace simple),
Y^{1}
representa un grupo (CH_{2})_{q'} (donde q' vale 0, 1, 2 ó 3) sustituido con un grupo R^{1} tal y como está definido anteriormente,
Y^{3}
representa un grupo (CH_{2})_{q''} (donde q'' vale 0, 1, 2 ó 3) sustituido con un grupo R^{1} tal y como está definido anteriormente con q'+ q'' = 3 y R^{1} representa obligatoriamente un átomo de hidrógeno en al menos uno de los dos grupos Y^{1} e Y^{3},
que se cicla en un medio básico para conducir al compuesto de Fórmula (III):
12
donde R^{2}, R^{3}, R^{5}, X, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
que, a continuación, reacciona con un ácido de Lewis para obtener un compuesto de Fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
13
donde R^{2}, R^{3}, R^{5}, X, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
que se reduce entonces para obtener el compuesto de Fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
14
en la cual R^{2}, R^{3}, R^{5}, X, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
\blacklozenge
o el compuesto de Fórmula (IV)
15
en la cual R^{2}, R^{3}, R^{5}, X, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
que sucesivamente
- 
\hskip5mm
se cicla
- 
\hskip5mm
se somete a reacción con un ácido de Lewis
para conducir al compuesto de Fórmula (I/c), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
16
en la cual R^{2}, R^{3}, R^{5}, X, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
que se reduce para obtener el compuesto de Fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
17
en la cual R^{2}, R^{3}, R^{5}, X, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
el conjunto de los compuestos (I/a), (I/b), (I/c) y (I/d) forman el compuesto de Fórmula (I/e), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
18
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, n, p, X, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
el cual:
\bullet
o bien se somete a la acción de un compuesto de Fórmula (V): R'_{a}-W (V), en la cual R'_{a} puede tomar todos los valores del grupo R_{a} tal y como está definido anteriormente con la excepción del átomo de hidrógeno, y W representa un grupo que parte como un átomo de halógeno o un grupo tosilo, para conducir al compuesto de Fórmula (I/f), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
19
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R'_{a}, n, p, X, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
el conjunto de los compuestos (I/e) y (I/f) forman el compuesto de Fórmula (I/g):
20
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R_{a}, n, p, X, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
que puede ser sometido a un agente de tionación como el reactivo de Lawesson para obtener el compuesto de Fórmula (I/h), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
21
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R_{a}, n, p, X, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
\bullet
o bien se hidroliza en medio básico con el fin de conducir al compuesto de Fórmula (VI):
22
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, n, p, X, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
que a su vez:
-
o bien se somete a la acción de una sal de pirilio para conducir al compuesto de Fórmula (VII):
23
en la cual Hal representa un átomo de halógeno y R^{1}, R^{2}, R^{3}, n, p, X, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
sobre el cual se condensa una sal de cianuro para obtener el compuesto de Fórmula (VIII):
24
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, n, p, X, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
que se hidroliza en medio ácido o básico para conducir al compuesto de Fórmula (IX):
25
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, n, p, X, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
el cual, después de ser activado bajo su forma de cloruro de ácido o en presencia de un agente de acoplamiento, se somete a la acción de una amina HNR^{6}R^{7} para conducir al compuesto de Fórmula (I/i), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
26
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, n, p, X, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
que puede ser sometido a un agente de tionación como el reactivo de Lawesson para obtener el compuesto (I/j), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
27
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, n, p, X, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
-
o bien se somete a la acción de un compuesto de Fórmula (X):
(X)Z = C = NR^{6}R^{7}
en la cual Z, R^{6}, R^{7} están definidos como anteriormente,
para conducir al compuesto de Fórmula (I/k), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
28
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, n, p, Z, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
sobre el cual se puede condensar un compuesto de Fórmula (V) para conducir al compuesto de Fórmula (I/l), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
29
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R'_{a}, n, p, X, Z, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente
Los compuestos (I/a) a (I/l) pueden ser purificados según una técnica clásica de separación, pudiendo transformarse, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables, y de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación.
Por otra parte, los compuestos de Fórmula (I/a) a (I/l), casos particulares de los compuestos de Fórmula (I) sustituidos por la cadena 30 en posición a o c pueden ser obtenidos mediante el procedimiento de preparación caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de Fórmula (XIV):
31
en la cual R^{2}, R^{3}, X, m, m' son tales y como están definidos anteriormente y T y T', diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo -CHO,
que se somete a reacción de Wittig y a reducción catalítica para obtener el compuesto de Fórmula (XV):
32
en la cual R^{2}, R^{3}, X, m, m' son tales y como están definidos anteriormente y T'_{1} y T_{1} representan un átomo de hidrógeno o un grupo de Fórmula (XVI):
33
en la cual G representa un grupo (CH_{2})_{n'} con n'=1, 2 ó 3, eventualmente sustituido por un grupo R^{1} definido como anteriormente, estando claro que uno de los dos grupos T'_{1} o T_{1} es un átomo de hidrógeno,
que se saponifica sucesivamente en medio básico y se descarboxila por calentamiento para conducir al compuesto de Fórmula (XVII):
34
en la cual R^{2}, R^{3}, X, m, m' son tales y como están definidos anteriormente y T'_{2} y T_{2} representan un átomo de hidrógeno o un grupo de Fórmula (XVIII):
35
en la cual G se define como anteriormente, estando claro que uno de los dos grupos T'_{2} o T_{2} es un átomo de hidrógeno,
que se somete a ciclación en presencia de un ácido de Lewis después de su activación con cloruro de oxalilo, para conducir al compuesto de Fórmula (XIX):
36
en la cual R^{2}, R^{3}, X, G, m, m' son tales y como están definidos anteriormente y T'_{3} y T_{3}, diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo oxo,
que se somete:
-
bien sea a reacción de Wittig (eventualmente seguida de reducción) y, a continuación, se saponifica para conducir al compuesto de Fórmula (XX):
37
en la cual R^{2}, R^{3}, X, G, m, m' son tales y la representación \quimic están definidos como anteriormente y T_{4} y T'_{4}, son un átomo de hidrógeno o forman, con el átomo de carbono que los porta, un grupo 38 en el cual p_{1} vale 1, 2 ó 3, estando claro que uno de los dos grupos T_{4} y T'_{4} representa un átomo de hidrógeno,
-
bien sea sucesivamente
\ding{118}
a una reducción en un alcohol adecuado
\ding{118}
a una halogenación en presencia de SOCl_{2} por ejemplo
\ding{118}
a la condensación con una sal de cianuro
\ding{118}
a una hidrólisis ácida o básica
para conducir al compuesto de Fórmula (XXI):
39
en la cual R^{2}, R^{3}, X, G, m, m' y la representación \quimic están definidos como anteriormente y T_{5} y T'_{5}, diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo COOH,
El conjunto de los compuestos (XX) y (XXI) forman el compuesto de Fórmula (XXII):
40
en la cual R^{2}, R^{3}, X, G, m, m' y la representación \quimic están definidos como anteriormente y T'_{6}, y T_{6} representan un átomo de hidrógeno o forman, con el átomo de carbono que los porta, un grupo 41 en el cual p es el definido anteriormente, estando claro que uno de los dos grupos T'_{6} y T_{6} es un átomo de hidrógeno,
El compuesto (XXII) puede ser por otra parte obtenido a partir del compuesto de Fórmula (XIX) por condensación, según reacción de Wittig, de un compuesto que contiene un nitrilo (y reducción eventual del doble enlace), e hidrólisis del nitrilo, que:
-
o bien se somete, después de activación bajo su forma de cloruro de ácido o en presencia de un agente de acoplamiento, a la acción de una amina HNR^{6}R^{7} para conducir al compuesto de Fórmula (I/y), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
42
en la cual R^{2}, R^{3}, X, G, m, m' y la representación \quimic están definidos como anteriormente, T'_{7} y T_{7} representan un átomo de hidrógeno o forman, con el átomo de carbono que los porta, un grupo 43 en el cual p, R^{6} y R^{7} están definidos como anteriormente, estando claro que uno de los dos grupos T'_{7} y T_{7} es un átomo de hidrógeno,
que puede estar sometido a un agente de tionación tal y como el reactivo de Lawesson para obtener el compuesto (I/z), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
44
en la cual R^{2}, R^{3}, X, G, m, m' y la representación \quimic están definidos como anteriormente, T'_{8} y T_{8} representan un átomo de hidrógeno o forman, con el átomo de carbono que los porta, un grupo 45 en el cual p, R^{6} y R^{7} están definidos como anteriormente, estando claro que uno de los dos grupos T'_{8} o T_{8} es un átomo de hidrógeno,
-
o bien sea activado en cloruro de ácido, y tratado por un nitruro, calentado en un isocianato correspondiente e hidrolizado para conducir al compuesto de Fórmula (XXIII):
46
en la cual R^{2}, R^{3}, X, G, m, m' y la representación \quimic son tales como se definieron anteriormente, T'_{9} y T_{9} representan un átomo de hidrógeno o forman, con el átomo de carbono que los porta, un grupo 47 en el cual p es tal y como está definido anteriormente, estando claro que uno de los dos grupos T_{9} y T'_{9} es un átomo de hidrógeno,
el compuesto de fórmula (XXIII) puede ser obtenido, por otra parte, a partir del compuesto de Fórmula (XIX) por condensación según reacción de Wittig con un compuesto que contiene un nitrilo y a continuación reducción del nitrilo,
sobre el cual se condensa:
-
bien sea un cloruro de acilo CICOR^{5} o el anhídrido de ácido (mixto o simétrico) correspondiente, donde R^{5} es tal y como está definido anteriormente, para conducir al compuesto de Fórmula (I/aa), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
48
en la cual R^{2}, R^{3}, X, G, m, m' y la representación \quimic están definidos como anteriormente, T'_{10} y T_{10} representan un átomo de hidrógeno o forman, con el átomo de carbono que los porta un grupo 49 en el cual p y R^{5} son tales y como están definidos anteriormente, estando claro que uno de los dos grupos T'_{10} y T_{10} es un átomo de hidrógeno,
que puede someterse a un agente de tionización como el reactivo de Lawesson, y/o ser sustituido después de la acción de un compuesto de Fórmula (V), para conducir al compuesto de Fórmula (I/ab), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
50
en la cual R^{2}, R^{3}, X, G, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente, T'_{11} y T_{11} representan un átomo de hidrógeno o forman, con el átomo de carbono que los porta un grupo 51 en el cual p, R_{a}, R^{5} y Z son tales y como están definidos anteriormente, estando claro que uno de los dos grupos T'_{11} y T_{11} es un átomo de hidrógeno,
Los compuestos (I/y) a (I/ab) pueden ser purificados según una técnica clásica de separación, transformándose, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables, y de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación.
Los compuestos de partida son:
-
bien comerciales
-
o bien fácilmente accesibles para el profesional en la materia mediante reacciones clásicas
-
o bien están descritos en la literatura, como por ejemplo en la solicitud EP 737670.
Los compuestos de la invención y las composiciones farmacéuticas que los contienen revelan ser muy útiles para el tratamiento de los trastornos del sistema metaloninérgico.
En efecto, el estudio farmacológico de los derivados de la invención ha demostrado que eran no tóxicos, dotados de una muy elevada afinidad selectiva para los receptores de la melatonina y que poseían una importante actividad sobre el sistema nervioso central y, en particular, han revelado tener propiedades terapéuticas en trastornos del sueño, propiedades ansiolíticas, antipsicóticas, analgésicas, así como en la microcirculación, propiedades que permiten establecer que los productos de la invención son útiles en el tratamiento del estrés, trastornos del sueño, ansiedad, depresiones estacionales, patologías cardiovasculares, insomnios y fatigas debidas a las diferencias horarias, esquizofrenia, ataques de pánico, de melancolía, trastornos de la alimentación, obesidad, insomnio, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, de la enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversos desórdenes ligados al envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdidas de memoria, de la enfermedad de Alzheimer, así como en los trastornos de la circulación cerebral. En otro campo de la actividad, en el tratamiento, los productos de la invención poseen propiedades como inhibidores de la ovulación, como inmunomoduladores y son susceptibles de ser utilizados en el tratamiento del cáncer.
Los compuestos serán utilizados preferentemente en los tratamientos de depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, insomnios y fatigas debidas a las diferencias horarias, trastornos de la alimentación y obesidad.
Por ejemplo, los compuestos serán utilizados en el tratamiento de las depresiones estacionales y de los trastornos del sueño.
La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de Fórmula (I) solo o en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, podremos citar, más particularmente, aquellas que convienen a la administración oral, parenteral, nasal, per o transcutánea, rectal, perilingual, ocular o respiratoria y fundamentalmente los comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, sobres, paquetitos, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos y ampollas bebibles o inyectables.
La posología varía según el sexo, la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica o de tratamientos eventualmente asociados y se oscilan entre 0,01 mg y 1 g cada 24 horas, en 1 o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y no la limitan de ningún modo. Las preparaciones siguientes conducen a intermedios de síntesis útiles en la preparación de los compuestos de la invención.
Preparación 1
(4-Metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metilamina
Fase A
Dietil 2-[(2-metoxi-1-naftil)metileno]malonato
2-metoxi-1-naftaldehído (25 g, 1,34\cdot10^{-1} mol) en benceno (200 ml) en presencia de malonato de dietilo (25 ml, 1,65\cdot10^{-1} mol, 1,23 eq.) y de piperidina (2 ml, 2,02\cdot10^{-2} mol, 0,15 eq.) se calienta en reflujo en un Deans-Stark durante 20 horas. Después de añadir unas gotas de piperidina suplementarias, el medio se vuelve a poner en reflujo durante 20 horas. El medio de reacción se diluye en tolueno (200 ml) y se lava con agua (125 ml). Después de la separación de las fases, la fase orgánica se trata con una solución de ácido clorhídrico 1N (190 ml), y con una solución saturada de NaHCO_{3} (125 ml) y por una solución saturada de NaCl (125 ml). Después de secado sobre MgSO_{4} y de evaporación a baja presión, el aceite obtenido se recristaliza en ciclohexano.
Punto de fusión: 86ºC
Microanálisis elemental:
C H
% calculado 69,50 6,14
% encontrado 69,53 6,23
Fase B
Dietil 2-[(2-metoxi-1-naftil)metil]malonato
El derivado insaturado obtenido en la Fase A (10 g, 3,05\cdot10^{-2} mol) solubilizado en etanol (510 ml) se hidrogena en presencia de níquel Raney a temperatura ambiente y bajo fuerte agitación. Se sigue la reacción mediante CCM y CPG después de 4 horas de hidrogenación. Tras constatar la desaparición del producto de partida, el catalizador se filtra en celita y el etanol se evapora a baja presión. El producto del título se obtiene bajo la forma de un aceite incoloro.
Microanálisis elemental:
C H
% calculado 69,07 6,71
% encontrado 69,14 6,76
Fase C
Ácido 2-[(2-metoxi-1-naftil)metil]malónico
En un matraz de una boca de un litro, se calienta a reflujo el compuesto obtenido en la Fase B (20 g, 6,05\cdot10^{-2} mol) en presencia de hidróxido sódico (20 g, 5,00\cdot10^{-1} mol) y de agua (340 ml) durante 4 h 30 min. Después de enfriamiento, el medio se diluye en 150 ml de agua, se filtra en papel filtro y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado en caliente (80-90ºC): las microbolillas blancas que se forman en caliente se filtran sobre filtro fritt después de su enfriamiento completo. El diácido se lava en frío. Después de secado en estufa (110ºC) durante una noche, el compuesto del título se seca en un desecador en presencia de P_{2}O_{5}.
Punto de fusión: 174 - 175ºC
Microanálisis elemental:
C H
% calculado 65,69 5,15
% encontrado 65,64 5,18
Fase D
Ácido 3-(2-metoxi-1-naftil)propanoico
La descarboxilación del diácido obtenido en la Fase C (8,1 g, 2,95\cdot10^{-2} mol) se efectúa en un matraz de una boca de 100 ml purgado con argón calentado en un baño metálico a 165 - 178ºC hasta el final de la liberación gaseosa. El ácido se recristaliza en una mezcla CH_{2}Cl_{2}/ éter de petróleo.
Punto de fusión: 131ºC
Fase E
4-Metoxi-2,3-dihidro-1H-fenalenona
A una solución del ácido obtenido en la Fase D (5 g, 2,17\cdot10^{-2} mol) en diclorometano anhidro (225 ml), a 0ºC en un matraz de tres bocas de 250 ml y bajo argón, se añade cloruro de oxalilo gota a gota (1,95 ml, 2,19\cdot10^{-2} mol, 1 eq.). A continuación se añaden unas gotas de dimetilformamida anhidra. Después de 1 hora a 0ºC se sigue observando aún una ligera liberación gaseosa y el matraz de tres bocas se deja a temperatura ambiente durante 40 minutos. Después de volver a 0ºC, se añade cloruro de aluminio (7,5 g, 5,62\cdot10^{-2} mol, 2,6 eq.) con una espátula. La solución, inicialmente amarilla, se vuelve roja, naranja y a continuación verde caqui. Después de 15 minutos de agitación a 0ºC, el medio se vierte en una mezcla de hielo/HCl 1N. Tras la separación de fases y lavado de la fase acuosa ácida con diclorometano, las fases orgánicas agrupadas se lavan con agua y se tratan con una solución saturada de NaHCO_{3} y finalmente se lavan con una solución saturada de NaCl. Después de secado sobre MgSO_{4} y de evaporación a baja presión, el aceite amarillo obtenido cristaliza en el congelador.
Punto de fusión: 65ºC
Fase F
2-(4-Metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenaleniliden)acetato de etilo
A una suspensión en THF anhidro (24 ml) de hidruro de sodio al 60% en aceite (650 g, 1,63\cdot10^{-2} mol, 1,15 eq.) previamente lavado con pentano, se añade, bajo argón y gota a gota, trieltilfosfonoacetato (3,22 ml, 1,63\cdot10^{-2} mol, 1,15 eq.). Al cabo de 50 minutos de agitación a temperatura ambiente, el compuesto obtenido en la Fase E (3 g, 1,41\cdot10^{-2} mol, 1 eq.), disuelto en THF anhidro (20 ml) se añade durante 10 minutos. El medio de reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente. El medio se diluye en agua, se filtra en celita y se extrae varias veces con éter. Después de secado sobre MgSO_{4} y de evaporación a baja presión, el residuo aceitoso se cromatografía con CH_{2}Cl_{2}/éter de petróleo 60/40. El aceite amarillo anaranjado obtenido cristaliza a temperatura ambiente. Dicho aceite corresponde a la mezcla de los dos isómeros E/Z cuya proporción media de 45/55 se obtiene mediante análisis CPG.
Microanálisis elemental (mezcla E/Z):
C H
% calculado 76,57 6,43
% encontrado 76,43 6,58
Fase G
2-(4-Metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)acetato de etilo
55 mg de PdCl_{2} en 5 ml de metanol se tratan con 25 mg de borohidruro de sodio. Después de 15 minutos de agitación, se añade el derivado obtenido en la Fase F (1 g, 3,54\cdot10^{-3} mol) diluido en metanol (15 ml). El medio se purga con argón y se pone bajo hidrógeno. El seguimiento de la reacción se hace por análisis CPG. Después de 1 h 30 min de hidrogenación, el medio de reacción se filtra en celita, se aclara y se evapora a baja presión.
Fase H
Ácido 2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)acético
El éter obtenido en la Fase G (2 g, 7,03\cdot10^{-3} mol)) se calienta a reflujo en presencia de hidróxido potásico (4 g, 7,13\cdot10^{-2} mol, 10 eq.), agua (16 ml) y metanol (16 ml), durante una noche. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se recoge en agua y se extrae dos veces con éter. La fase acuosa básica se acidifica con HCl concentrado en frío. El ácido se extrae con acetato de etilo y se seca sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación del disolvente a baja presión se obtiene un aceite marrón que cristaliza a temperatura ambiente.
Punto de fusión: 120,5ºC
Microanálisis elemental:
C H
% calculado 74,98 6,29
% encontrado 74,80 6,34
Fase I
Clorhidrato de (4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metilamina
En un matraz de tres bocas de 100 ml se añade gota a gota trietilamina (645 \mul, 4,63 mmol, 1,15 eq.) a una solución enfriada a 0ºC del ácido obtenido en la Fase H (1,03 g, 4,02 mmol) en una mezcla de acetona (17 ml) y de agua (1 ml). Después se añade lentamente cloroformiato de etilo (500 \mul, 5,23 mmol, 1,30 eq.) a 0ºC; se puede observar liberación gaseosa. El medio se agita a 0ºC durante 30 minutos; después de constatar la desaparición del producto de partida mediante CCM (CH_{2}Cl_{2}), se añade a 0ºC una solución de nitruro de sodio (350 mg, 5,23 mmol, 1,30 eq.) en agua (1,7 ml). El medio se mantiene a esta temperatura durante una hora. Una CCM (CH_{2}Cl_{2}) indica la formación del ácido. El medio se vierte en una mezcla de hielo/agua y se extrae a continuación con éter. Las fases etéreas se lavan con agua y se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporan a vacío sin calentamiento. El ácido recogido en 10 ml de tolueno anhidro se calienta a 80ºC hasta que no haya más liberación de nitrógeno. Después de la evaporación del tolueno, el aceite correspondiente al isocianato se calienta a 100ºC con una solución de ácido clorhídrico al 20% (8 ml) durante 3 horas; el medio se agita durante una noche a temperatura ambiente. El medio de reacción se diluye en agua, se filtra en papel filtro y se extrae con éter. La fase acuosa de pH=1 se vuelve básica con carbonato de sodio sólido y se extrae con éter. Las fases etéreas agrupadas se lavan con agua y se secan en K_{2}CO_{3}. Después de la evaporación del disolvente a baja presión, la amina se convierte en clorhidrato tras su solubilización en éter y tratamiento con una solución de éter clorhídrico 4N.
Punto de fusión: 237ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 68,30 6,88 5,31
% encontrado 68,23 6,90 5,25
Procediendo como en la Preparación 1 a partir del aldehído convenientemente sustituido se obtienen las preparaciones 2 a 18.
Preparación 2
2,3-Dihidro-1H-1-fenalenilmetilamina
Preparación 3
(4,9-Dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metilamina
Preparación 4
(4-Etil-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metilamina
Preparación 5
(4-Cloro-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metilamina
Preparación 6
(6-Metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-3-acenaftilenil)metilamina 
\newpage
Preparación 7
2-(4-Metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etilamina
Fase A
2-(4-Metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenaleniliden)acetonitrilo
A una suspensión en THF anhidro (15 ml) de hidruro de sodio al 60% en aceite (433 mg, 1,08\cdot10^{-2} mol, 1,15 eq.), previamente lavado con pentano, se añade, bajo argón y gota a gota, dietilcianometilfosfonato (1,75 ml, 1,08\cdot10^{-2} mol, 1,15 eq.). Después de 50 minutos de agitación a temperatura ambiente, el compuesto obtenido en la Fase E de la Preparación 1 (2 g, 9,42\cdot10^{-2} mol, 1 eq.) disuelto en THF anhidro (15 ml) se añade durante 15 minutos. El medio de reacción se agita durante toda una noche a temperatura ambiente. El medio se diluye en agua, se filtra en celita y se extrae varias veces con éter. Después de secado en MgSO_{4} y de evaporación a baja presión, el residuo aceitoso se cromatografía con CH_{2}Cl_{2}/éter de petróleo 60/40. El aceite amarillo anaranjado obtenido cristaliza a temperatura ambiente. Dicho aceite corresponde a la mezcla de dos isómeros E/Z de proporción variable de 60/40 a 40/60.
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 81,68 5,57 5,95
% encontrado 81,62 5,65 5,86
Fase B
2-(4-Metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)acetonitrilo
Se prepara un catalizador con 55 mg de PdCl_{2} en 5 ml de metanol tratados con 25 mg de borohidruro de sodio. Después de 15 minutos de agitación se incorpora el derivado obtenido en la Fase A (1 g, 4,25\cdot10^{-3} mol) diluido en metanol (15 ml). El medio se purga con argón y se pone bajo hidrógeno. Se sigue la reacción mediante análisis CPG. Después de 2 h 30 min de hidrogenación, el medio de reacción se filtra en celita, se aclara y se evapora a baja presión. El producto del título se aísla bajo la forma de un aceite incoloro.
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 80,98 6,37 5,90
% encontrado 80,96 6,47 5,91
Fase C
Clorhidrato de 2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etilamina
El nitrilo obtenido en la Fase B (1,26 g, 5,31\cdot10^{-3} mol) diluido en metanol (15 ml) se hidrogena con fuerte agitación y a temperatura ambiente, en presencia de amoníaco (1 ml) y de níquel Raney. Son necesarias 48 horas para la desaparición del producto de partida. Después de filtración en celita y aclarado y evaporación a baja presión del disolvente, la amina se recoge en éter y se trata con unas gotas de éter clorhídrico 4N. El clorhidrato recristaliza en una mezcla etanol/éter.
Punto de fusión: 223ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 80,98 6,37 5,90
% encontrado 80,96 6,47 5,91
Procediendo como en la Preparación 7 a partir del intermedio cetónico correspondiente se obtiene la Preparación 8:
Preparación 8
2-(6-Metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-3-acenaftilenil)etilamina
Preparación 9
Ácido 2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-fenalenil)acético
Una mezcla del derivado obtenido en la Fase B de la Preparación 7 y de una solución de hidróxido de sodio al 10% se lleva a reflujo. La reacción es seguida por CCM. Cuando el producto de partida ha desaparecido, el medio de reacción se enfría y se extrae a pH básico, y se acidifica con ácido clorhídrico 2N y luego 3N y se extrae nuevamente. Después de la evaporación de los disolventes a baja presión, el ácido del título se obtiene puro.
Procediendo como en la Preparación 9 a partir del nitrilo correspondiente se obtienen las preparaciones 10 y 11:
Preparación 10
Ácido 2-(4-cloro-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)acético
Preparación 11
Ácido 2-(6-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-3-acenaftilenil)acético
Preparación 12
3-(4-Metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)propilamina
Fase A
3-(4-Metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenaleniliden)propanoato de etilo
Se procede como en la Fase F de la Preparación 1 reemplazando el trietilfosfonoacetato por trietilfosfonopropanoato.
Las fases B, C y D son idénticas a las fases G, H e I de la Preparación 1.
La Preparación 13 se obtiene procediendo como en la Preparación 12 a partir de la cetona obtenida en la Preparación 3.
Preparación 13
3-(4,9-Dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)propilamina
Preparación 14
Ácido 4-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)butanoico
Fase A
4-(4-Metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)nitrobutano
La cetona obtenida en la Fase E de la Preparación 1 se somete a las condiciones de las Fases A y B de la Preparación 7 y se reemplaza el dietilcianometilfosfonato por dietilcianopropilfosfonato.
Fase B
Ácido 4-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)butanoico
Se procede a una hidrólisis del nitrilo obtenido en la Fase A en las condiciones de la Preparación 9.
\newpage
Preparación 15
2-(1,6-Dimetoxi-7,8,9,10-tetrahidrociclohepta[de]naftalen-7-il)etilamina
Fase A
4-(2,7-Dimetoxi-1-naftil)-3-butenoato de etilo
Se procede como en la Fase F de la Preparación 1 y se condensa el trietilfosfonopropanoato de etilo en 2,7-dimetoxi-1-naftaldehído.
Fase B
4-(2,7-Dimetoxi-1-naftil)butanoato de etilo
Se procede a una reducción del compuesto obtenido en la Fase A en las condiciones de la Fase G de la Preparación 1.
Fase C
Acido 4-(2,7-dimetoxi-1-naftil)butanoico
Se procede a la saponificación del éster obtenido en la Fase B en las condiciones de la Fase H de la Preparación 1.
Fase D
2-(1,6-Dimetoxi-7,8,9,10-tetrahidrociclohepta[de]naftalen-7-il)etilamina
Se procede como en las Fases E de la Preparación 1, y A, B, C de la Preparación 7.
Preparación 16
2-(1-Metoxi-7,8,9,10-tetrahidrociclohepta[de]naftalen-7-il)metilamina
Fase A
Ácido 4-(2-metoxi-1-naftil)butanoico
Se procede como en las Fases A, B, C de la Preparación 15 a partir de 2-metoxi-1-naftaldehído.
Fase B
2-(1-Metoxi-7,8,9,10-tetrahidrociclohepta[de]naftalen-7-il)metilamina
Se procede como en las Fases E, F, G, H, I de la Preparación 1.
Preparación 17
6,7,8,9-Tetrahidro-2-tiabenzo[cd]azulen-9-il)metilamina
Se procede como en la Preparación 16 a partir de benzo[b]tiofen-4-carbaldehído.
Preparación 18
(5-Metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-2-oxobenzo[cd]-azulen-9-il)metilamina
Se procede como en la Preparación 16 a partir de 5-metoxibenzo[b]furan-4-carbaldehído.
Preparación 19
(3-Metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metilamina
Se procede como para la Preparación 2 añadiendo metanol en el doble enlace del dietil 2-(1-naftilmetilen)malonato obtenido en la Fase A.
Las preparaciones 20 a 30 se obtienen según los métodos descritos en la solicitud de patente EP 737670.
Preparación 20
3-(3,8-Dimetoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilenil)propilamina
Preparación 21
Ácido 4-(3,8-dimetoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilenil)butanoico
Preparación 22
(4-Metoxi-2,3-dihidro-1H-2-fenalenil)metilamina
Preparación 23
(4-Etil-2,3-dihidro-1H-2-fenalenil)metilamina
Preparación 24
Ácido 2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-2-fenalenil)acético
Preparación 25
Ácido 4-metoxi-2,3-dihidro-1H-2-fenalencarboxílico
Preparación 26
2-(4-Metoxi-2,3-dihidro-1H-2-fenalenil)etilamina
Preparación 27
3-(-4-Metoxi- 2,3-dihidro-1H-2-fenalenil)propilamina
Preparación 28
(6-Cloro-2,3-dihidro-1H-2-fenalenil)metilamina
Preparación 29
(1,6-Dimetoxi-7,8,9,10-tetrahidrociclohepta[de]naftalen-8-il)metilamina
Preparación 30
Ácido 2-(1,6-dimetoxi-7,8,9,10-tetrahidrociclohepta[de]naftalen-8-il)acético
Preparación 31
8-Metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilenilamina
Preparación 32
2-(9-Metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)acetonitrilo
Se procede como en las Fases A y B de la Preparación 7.
Punto de fusión: 116ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 80,98 6,37 5,90
% encontrado 80,77 6,47 5,74
Preparación 33
2-(4,9-Dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etilamina
Se procede como en la Preparación 7.
Preparación 34
(9-Metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metilamina
Fase A
Ácido 2-(9-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)acético
En un matraz de una boca de 250 ml, el nitrilo obtenido en la Preparación 32 (500 mg, 2,11\cdot10^{-3} mol) se calienta a reflujo en presencia de hidróxido sódico al 30% (8 ml), metanol (8 ml) y de etanol (8 ml) durante 48 horas. Después de enfriamiento, se vierte el medio en una mezcla de hielo/agua. Se acidifica con ácido clorhídrico y se extrae tres veces con acetato de etilo y una vez con diclorometano. Las fases orgánicas se lavan separadamente con agua y con una solución saturada de NaCl, se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan a baja presión. El ácido del título se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo pálido.
Punto de fusión: 147ºC
Microanálisis elemental:
C H
% calculado+1/3 H_{2}O 73,26 6,40
% encontrado 73,38 6,37
Fase B
(9-Metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metilamina
El producto del título se obtiene a partir del ácido de la Fase A (515 mg, 2,01\cdot10^{-3} mol) en una mezcla de acetona (20 ml) y agua (600 \mul), trietilamina (322 \mul, 2,31\cdot10^{-3} mol, 1,15 eq.) y cloroformiato de etilo (250 \mul, 2,61\cdot10^{-3} mol, 1,30 eq.). La acil azida se forma por la acción de una disolución de nitruro de sodio (175 mg, 2,61\cdot10^{-3} mol, 1,30 eq.) en agua (1 ml). Después de calentamiento en tolueno anhidro (5 ml), el isocianato se hidroliza con una solución de ácido clorhídrico al 20% (6 ml). El medio se agita durante una noche a temperatura ambiente. El medio de reacción se diluye en agua, se filtra con papel filtro, y se extrae con éter. La fase acuosa de pH=1 se vuelve básica con carbonato de sodio sólido y se extrae a continuación con éter. Las fases etéreas agrupadas se lavan con agua y se secan en K_{2}CO_{3}. Después de evaporación del disolvente a baja presión, la amina se convierte en clorhidrato después de su solubilización en éter y tratamiento con una solución de éter clorhídrico 4N. Después de secado se obtiene el producto del título bajo la forma de un sólido blanco.
Preparación 35
Ácido-[(E)-2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-fenalenil)]acético
El éster trans obtenido en la Fase F de la Preparación 1 (760 mg, 2,69\cdot10^{-3} mol) se calienta a reflujo en presencia de hidróxido potásico (377 mg, 6,73\cdot10^{-3} mol, 2,5 eq.), agua (10 ml) y metanol (10 ml) durante una noche. Después de evaporación del disolvente, el residuo se recoge en agua y se extrae dos veces con éter. La fase acuosa básica se acidifica con HCl concentrado en frío. El ácido se extrae con acetato de etilo, se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación del disolvente a baja presión, el producto del título se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 208ºC
Microanálisis elemental:
C H
% calculado+2/3 H_{2}O 72,17 5,80
% encontrado 72,37 5,56
Preparación 36
Ácido [(Z)-2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-fenalenil)]acético
Se procede como en la Preparación 35 a partir del isómero cis.
Punto de fusión: 187ºC
Microanálisis elemental:
C H
% calculado+1/3 H_{2}O 73,83 5,68
% encontrado 73,55 5,63
Preparación 37
1,2-Dihidro-1-acenaftilenilmetilamina
Fase A
1,2-Dihidro-1-acenaftilenona
En un matraz de tres bocas de un litro y bajo argón, a una solución de ácido (naft-1-il)acético (6 g, 3,22\cdot10^{-2} mol) en diclorometano anhidro (270 ml) a 0ºC se añade gota a gota cloruro de oxalilo (2,87 ml, 3,22\cdot10^{-2} mol, 1 eq.). Se añaden a continuación unas gotas de dimetilformamida anhidra. Al cabo de 1 hora a 0ºC, se observa todavía una ligera liberación gaseosa y el matraz de tres bocas se deja a temperatura ambiente durante 40 minutos. Después de volver a 0ºC, se añade con espátula cloruro de aluminio (11,2 g, 8,38\cdot10^{-2} mol, 2,6 eq.) poco a poco. La solución se agita durante veinte minutos y se vuelve de color verde-negruzco. El medio se vierte en una mezcla de hielo/HCl 1N. Después de la separación de las fases y de lavados de la fase acuosa ácida con diclorometano, las fases orgánicas agrupadas se lavan con agua y se tratan con una solución saturada de NaHCO_{3} y finalmente se lavan con una solución saturada de NaCl. Después de secado sobre MgSO_{4} y de evaporación a baja presión, el producto del título se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 123ºC
Microanálisis elemental:
C H
% calculado 85,69 4,79
% encontrado 85,59 4,80
Fase B
2-(1,2-Dihidro-1-acenaftilenilideno)acetato de etilo
A una suspensión en THF anhidro (50 ml) de hidruro de sodio al 60% en aceite (1,43 g, 3,58\cdot10^{-2} mol, 1,15eq.), previamente lavado con pentano, se añade bajo argón y gota a gota trietilfosfonoacetato (7,11 ml, 3,58\cdot10^{-2} mol, 1,15 eq.). Después de 40 minutos de agitación a temperatura ambiente, el compuesto obtenido en la Fase A (5,24 g, 3,12\cdot10^{-2} mol, 1 eq.) disuelto en THF anhidro (55 ml) se añade durante 10 minutos. El medio de reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente y se diluye en agua, se filtra en celita y se extrae varias veces con éter. Después de secado sobre MgSO_{4} y de evaporación a baja presión, el residuo aceitoso se cromatografía en columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/éter de petróleo 50/50. Se aísla una mezcla de los dos isómeros E/Z.
Microanálisis elemental:
C H
% calculado+1/3 H_{2}O 80,65 5,92
% encontrado 80,68 5,97
Fase C
2-(1,2-Dihidro-1-acenaftilenil)acetato de etilo
55 mg de PdCl_{2} en 5 ml de metanol se tratan con 25 mg de borohidruro de sodio. Después de 15 minutos de agitación, se añade el derivado obtenido en la Fase B (1 g, 4,20\cdot10^{-3} mol) diluido en metanol (25 ml). El medio se purga con argón y se pone bajo atmósfera de hidrógeno. Después de 2 h 30 min de hidrogenación, el medio de reacción se filtra en celita, se aclara, y se evapora a baja presión.
Fase D
Ácido 2-(1,2-dihidro-1-acenaftilenil)acético
El éster obtenido en la Fase C (1,9 g, 7,91\cdot10^{-3} mol) se calienta a reflujo en presencia de hidróxido potásico (2,34 g, 4,17\cdot10^{-2} mol, 5,3 eq.), agua (16 ml) y metanol (16 ml) durante una noche. Después de evaporación del disolvente, el residuo se recoge en agua y se extrae dos veces con éter. La fase acuosa básica se acidifica con HCl concentrado en frío. El ácido se extrae con acetato de etilo y se seca sobre MgSO_{4}. Después de evaporación del disolvente a baja presión, el compuesto del título se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 123ºC
Microanálisis elemental:
C H
% calculado+1/3 H_{2}O 79,23 5,70
% encontrado 79,12 5,77
Fase E
1,2-Dihidro-1-acenaftilenilmetilamina
En un matraz de tres bocas de 250 ml, se añade gota a gota trietilamina (3,49 ml, 2,50\cdot10^{-2} mol, 1,15 eq.) a una solución enfriada a 0ºC del ácido obtenido en la Fase D (4,62 g, 2,18\cdot10^{-2} mol) en una mezcla de acetona (95 ml) y agua (5,4 ml). A continuación, se adiciona lentamente a 0ºC cloroformiato de etilo (2,71 ml, 2,83\cdot10^{-2} mol, 1,30 eq.); se observa una liberación gaseosa. El medio se agita a 0ºC durante 30 minutos; después de constatar la desaparición del producto de partida mediante CCM (CH_{2}Cl_{2}), se añade a 0ºC una solución de nitruro de sodio (1,89 g, 2,83\cdot10^{-2} mol, 1,30 eq.) en agua (9,2 ml). El medio se mantiene a esta temperatura durante una hora. Se vierte el medio en una mezcla de hielo/agua y se extrae con éter. Las fases etéreas se lavan con agua, a continuación se secan en Na_{2}SO_{4}, y se evaporan en vacío sin calentamiento. La acil azida recogida en 50 ml de tolueno anhidro se calienta a 80ºC hasta que no haya más liberación de nitrógeno. Después de evaporación del tolueno, el aceite correspondiente al isocianato se calienta a 100ºC con una solución de ácido clorhídrico al 20% (52 ml) durante 3 horas; el medio se agita durante una noche a temperatura ambiente. El medio de reacción se diluye en agua, se filtra en papel filtro y se extrae con éter. La fase acuosa de pH=1 se alcaliniza con carbonato de sodio sólido y se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas agrupadas se lavan con agua y se secan en K_{2}CO_{3}. Después de la evaporación del disolvente a baja presión, se obtiene la amina bajo forma de un aceite (820 mg). El sólido, filtrado y recogido en diclorometano, se trata de la misma manera que el filtrado. La amina así obtenida se convierte en clorhidrato después de su solubilización en éter y tratamiento con una solución de éter clorhídrico 4N. Después del secado, el producto del título se obtiene bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: >250ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 71,07 6,42 6,37
% encontrado 70,84 6,49 6,40
Preparación 38
(8-Metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilenil)metilamina
Se procede como en la Preparación 37 a partir del ácido (7-metoxinaft-1-il)acético.
Preparación 39
1,2-Dihidro-1-acenaftileniletilamina
Fase A
(1,2-Dihidro-1-acenaftileniliden)acetonitrilo
Se procede como en la Fase B de la Preparación 37 y se reemplaza el trietilfosfonoacetato por dietilcianometilfosfonato.
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 87,93 4,74 7,32
% encontrado 87,85 4,79 7,25
Fase B
(1,2-Dihidro-1-acenaftilenil)acetonitrilo
El catalizador se prepara a partir de 55 mg de PdCl_{2} en 5 ml de metanol tratados con 25 mg de borohidruro de sodio. Después de 15 minutos de agitación, se incorpora el derivado obtenido en la Fase A (1 g, 5,23\cdot10^{-3} mol) diluido en metanol (15 ml). El medio se purga con argón y se pone bajo hidrógeno. Después de 3 días de hidrogenación, el medio de reacción se filtra en celita, se aclara y se evapora a baja presión. El producto del título se aísla bajo la forma de un aceite marrón claro.
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado+1/8 H_{2}O 86,01 5,80 7,16
% encontrado 85,73 5,87 7,13
Fase C
1,2-Dihidro-1-acenaftileniletilamina
El nitrilo obtenido en la Fase B (900 mg, 4,66\cdot10^{-3} mol) diluido en metanol (30 ml) se hidrogena con fuerte agitación a temperatura ambiente, en presencia de amoníaco (2 ml) y de níquel Raney. Al cabo de 23 horas, el producto de partida ha desaparecido. Después de filtración en celita, se aclara y se evapora a baja presión el disolvente, y se obtiene la amina del título bajo la forma de un aceite. Este se utiliza sin purificación.
Preparación 40
(8-Metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilenil)etilamina
Se procede como en la Preparación 39.
Fase A
(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilenil)acetonitrilo
Fase B
(8-Metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilenil)etilamina
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 71,07 6,42 6,37
% encontrado 70,84 6,49 6,40
Preparación 41
2-(1-Metoxi-7,8,9,10-tetrahidrociclohepta[de]naftalen-7-iliden)acetonitrilo
Fase A
Ácido 3-(2-metoxinaft-1-il)butenoico
A una suspensión en THF anhidro (10 ml) de hidruro de sodio al 60% en aceite (1,16 g, 2,90\cdot10^{-2} mol, 2,2 eq.) previamente lavado con pentano, se añade, gota a gota y bajo argón a 0ºC, una mezcla de 2-metoxi-1-naftaldehído (2,45 g, 1,32\cdot10^{-2} mol, 1 eq.) y bromuro de ácido (3-trifenilfosfonio)propanoico (6 g, 1,44\cdot10^{-2} mol, 1,1 eq.) solubilizado en una mezcla anhidra de THF y DMSO (17 ml/17 ml). El medio de reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente, a continuación se diluye en agua, se filtra en celita y, después de añadir algunas gotas de hidróxido sódico, se extrae dos veces con éter. La fase acuosa básica se acidifica con HCl en frío. El ácido deseado se extrae con éter. Después del lavado de la fase etérea con una solución saturada de NaCl, de secado sobre MgSO_{4} y de evaporación a baja presión, el residuo sólido se cromatografía en columna de gel de sílice (1.CH_{2}Cl_{2}; 2. CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 97/3). Se obtiene un sólido blanco correspondiente a la mezcla de los dos isómeros E/Z del compuesto del título.
Punto de fusión: 112ºC
Microanálisis elemental:
C H
% calculado 74,36 5,82
% encontrado 74,47 5,90
Fase B
Ácido 4-(2-metoxinaft-1-il)butanoico
El derivado obtenido en la Fase A (3,4 g, 1,40\cdot10^{-2} mol) se solubiliza en el acetato de etilo (90 ml) en presencia de paladio/carbono al 5%. El medio se purga con argón y se pone bajo atmósfera de hidrógeno. Después de 15 horas de hidrogenación, el medio de reacción se filtra en celite, se aclara y a continuación se evapora a baja presión. El producto del título se aísla bajo la forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 88ºC
Microanálisis elemental:
C H
% calculado 73,75 6,60
% encontrado 73,59 6,71
Fase C
1-Metoxi-7,8,9,10-tetrahidrociclohepta[de]naftalen-7-ona
Se procede como en la Fase E de la Preparación 1.
Punto de fusión: 67ºC
Microanálisis elemental:
C H
% calculado 79,62 6,24
% encontrado 79,73 6,31
Fase D
2-(1-Metoxi-7,8,9,10-tetrahidrociclohepta[de]naftalen-7-iliden)acetonitrilo
Se procede como en la Fase A de la Preparación 7.
Punto de fusión: 96ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 81,90 6,06 5,62
% encontrado 81,88 6,18 5,64
Ejemplo 1 N-[(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]acetamida
En un matraz de tres bocas de 100 ml, el clorhidrato obtenido en la Preparación 1 (300 mg, 1,14\cdot10^{-3} mol, 1 eq.) se solubiliza en un medio bifásico CH_{2}Cl_{2}/agua (17 ml/17 ml) en presencia de carbonato de sodio (854 mg, 7,96\cdot10^{-3} mol, 7 eq.). Se añade a 0ºC anhídrido acético (110 \mul, 1,17\cdot10^{-3} mol, 1 eq.). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de la separación de las fases, de los lavados de la fase orgánica con una disolución de NaHCO_{3} saturada, agua, y a continuación con una disolución de NaCl saturada, se seca sobre MgSO_{4}, y finalmente se evapora el disolvente a baja presión, se cromatografía el residuo en cromatografía flash (1. CH_{2}Cl_{2}; 2. CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 99/1). Se recristaliza en hexano/AcOEt, y se aísla el compuesto del título puro.
Punto de fusión: 126ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 75,81 7,11 5,20
% encontrado 75,64 7,19 5,15
Ejemplo 2 N-[(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-fenalenil)metil]propanonamida
Se procede como en el Ejemplo 1 y se reemplaza el anhídrido acético por anhídrido propanoico.
Punto de fusión: 120ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 76,30 7,47 4,94
% encontrado 76,21 7,59 4,89
Ejemplo 3 N-[(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]ciclopropanocarboxamida
El clorhidrato obtenido en la Preparación 1 (382 mg, 1,45\cdot10^{-3} mol) se recoge con diclorometano y se trata con amoníaco hasta la solubilización del sólido y la obtención de un pH básico para la fase acuosa. Después de la separación de las fases, se seca la amina en K_{2}CO_{3}. A 0ºC, la amina (320 mg, 1,41\cdot10^{-3} mol) se recoge en diclorometano anhidro (10 ml) en presencia de trietilamina en hidróxido potásico (295 \mul, 2,12\cdot10^{-3} mol, 1,5 eq.). Se añade gota a gota a 0ºC cloruro de ciclopropanoilo (130 \mul, 1,43\cdot10^{-3} mol, 1 eq.). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de lavado con agua, de secado sobre MgSO_{4}, y de evaporación del disolvente a baja presión, se cromatografía el residuo (400 mg) en cromatografía flash (1. CH_{2}Cl_{2}; 2. CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 99/1). Después de recristalización en hexano/AcOEt, se aísla el producto del título puro.
Punto de fusión: 119ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 77,26 7,17 4,74
% encontrado 77,19 7,24 4,70
Ejemplo 4 N-[(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]butanoamida
Se procede como en el Ejemplo 1 y se reemplaza el anhídrido acético por anhídrido butanoico.
Punto de fusión: 100ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 76,74 7,80 4,71
% encontrado 76,65 7,89 4,67
Ejemplo 5 N-[(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]-N-metil-1-ciclopropanocarboxamida
El compuesto obtenido en el Ejemplo 3 reacciona en presencia de NaH (1,5 eq) y de dimetilsulfato (1,2 eq). Se sigue la reacción con CCM. Cuando todo el producto de partida ha desaparecido, el medio de reacción se hidroliza y luego se extrae. Después de la evaporación de los disolventes, se aísla el producto del título por cromatografía flash.
Ejemplo 6 N-[(4-hidroxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]-N-metilciclopropanocarboxamida
El compuesto obtenido en el Ejemplo 3 se somete a una desmetilación en presencia de un agente clásico como BBr_{3} por ejemplo.
Ejemplo 7 N-[(4-benziloxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]ciclopropanocarboxamida
El compuesto obtenido en el Ejemplo 6 reacciona en medio básico en presencia de cloruro de bencilo.
Ejemplo 8 N-[(4-aliloxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]ciclopropanocarboxamida
Se procede como en el Ejemplo 7 y se reemplaza el cloruro de bencilo por cloruro de alilo.
Ejemplo 9 N-ciclobutil-N'-[(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]urea
El compuesto de la Preparación 1 se pone en suspensión en piridina, se añade gota a gota isocianato de ciclobutilo y se calienta el medio de reacción. Cuando la reacción termina, el medio de reacción se vierte en agua helada y se acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1N. Después de tratamiento clásico se aísla el compuesto del título puro.
Ejemplo 10 N-(2,3-dihidro-1H-1-fenalenilmetil)-2-iodoacetamida
Se procede como en el Ejemplo 1 y se condensa el anhídrido 1-iodoacético en el compuesto obtenido en la Preparación 2.
Ejemplo 11 N-[(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]benzamida
Se procede como en el Ejemplo 1 y se reemplaza el anhídrido acético por anhídrido benzoico.
Ejemplo 12 N-[(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]hexanoamida
Se procede como en el Ejemplo 1 y se condensa el anhídrido hexanoico en el compuesto obtenido en la Preparación 3.
Ejemplo 13 N-[(4-etil-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]ciclohexanocarboxamida
Se procede como en el Ejemplo 1 y se condensa el anhídrido ciclohexanoico en el compuesto obtenido en la Preparación 4.
Ejemplo 14 N-[(4-cloro-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]heptanoamida
Se procede como en el Ejemplo 1 y se condensa el anhídrido heptanoico en el compuesto obtenido en la Preparación 5.
Ejemplo 15 N-[(4-cloro-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]acetamida
Se procede como en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 5.
Ejemplo 16 N-[(6-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-3-acenaftilenil)metil]-1-ciclopropanocarboxamida
Se procede como en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 6.
Ejemplo 17 N-[(6-hidroxi-1,3,4,5-tetrahidro-3-acenaftilenil)metil]-1-ciclopropanocarboxamida
Se procede como en el Ejemplo 6 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 16.
Ejemplo 18 N-[(6-benciloxi-1,3,4,5-tetrahidro-3-acenaftilenil)metil]-1-ciclopropanocarboxamida
Se procede como en el Ejemplo 7 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 17.
Ejemplo 19 N-[2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]acetamida
El nitrilo obtenido en la Fase A de la Preparación 7 (440 mg, 1,85\cdot10^{-3} mol) diluido en tetrahidrofurano (12 ml) se hidrogena a temperatura ambiente en presencia de anhídrido acético (430 \mul, 4,56\cdot10^{-3} mol, 2,5 eq.) y de níquel Raney. Después de 8 horas de hidrogenación, el medio de reacción se filtra en celita, se aclara y se evapora a baja presión. El residuo se recoge después en diclorometano, se lava con agua y a continuación con una disolución saturada de NaHCO_{3}, y luego con agua. Después del secado sobre MgSO_{4}, y de evaporación del disolvente, se purifica el residuo por cromatografía flash (CH_{2}Cl_{2}/metanol: 99/1).
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado + 1/4 H_{2}O 75,10 7,53 4,87
% encontrado 74,95 7,50 4,80
Ejemplo 20 N-[2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]propanoamida
El nitrilo obtenido en la Fase A de la Preparación 7 (500 mg, 2,11\cdot10^{-3} mol) en tetrahidrofurano (25 ml) se hidrogena a temperatura ambiente en presencia de anhídrido propanoico (500 \mul, 3,90\cdot10^{-3} mol, 1,85 eq.) y de níquel Raney. Después de 30 horas de hidrogenación, el medio de reacción se filtra en celita, se aclara y se evapora a baja presión. El residuo se recoge después en diclorometano, se lava con agua, y luego con una disolución saturada de NaHCO_{3}, y a continuación con agua. Después de secado sobre MgSO_{4} y de evaporación del disolvente, el residuo, de masa 650 mg, se purifica por cromatografía flash (CH_{2}Cl_{2}/metanol: 99/1).
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado + 1/4 H_{2}O 75,59 7,85 4,64
% encontrado 75,54 7,88 4,61
Ejemplo 21 N-[2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]-1-ciclopropanocarboxamida
El clorhidrato obtenido en la Preparación 7 (350 mg, 1,26\cdot10^{-3} mol) se recoge en una mezcla diclorometano/agua (16 ml/16 ml) en presencia de carbonato de sodio (940 mg). A 0ºC, se añade gota a gota cloruro de ciclopropanoilo (115 \mul, 1,27\cdot10^{-3} mol, 1 eq.). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se neutraliza agregando unas gotas de amoníaco. Después de lavado, secado sobre MgSO_{4} y evaporación del disolvente a baja presión, el residuo se purifica por cromatografía flash (1. CH_{2}Cl_{2}; 2. CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 99/1).
Punto de fusión: 118ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado + 1/4 H_{2}O 76,52 7,55 4,64
% encontrado 76,55 7,51 4,42
Ejemplo 22 N-[2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]-4-metoxibenzamida
Se procede como en el Ejemplo 21 y se reemplaza el cloruro de ciclopropanoilo por cloruro de 4-metoxibenzoilo.
Ejemplo 23 N-[2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]-3-clorobenzamida
Se procede como en el Ejemplo 22 y se reemplaza el cloruro de ciclopropanoilo por cloruro de 3-clorobenzoilo.
Ejemplo 24 N-[2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]propanotioamida
El compuesto del título se obtiene al someter el compuesto del Ejemplo 20 al reactivo de Lawesson.
Ejemplo 25 N-[2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]-3-butenoamida
Se procede como en el Ejemplo 21 y se reemplaza el cloruro de propanoilo por cloruro de butenoilo.
Ejemplo 26 N-[2-(4-hidroxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]acetamida
Se procede como en el Ejemplo 6 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 19.
Ejemplo 27 N-[2-(4-ciclopropiloxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]acetamida
Se procede como en el Ejemplo 7 y se reemplaza el cloruro de bencilo por cloruro de ciclopropilo.
Ejemplo 27 bis
N-[2-(6-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-3-acenaftilenil)etil]-1-ciclobutanocarboxamida
Se procede como en el Ejemplo 19 y se condensa el cloruro de ciclobutanoilo en el compuesto obtenido en la Preparación 8.
Ejemplo 28 N-ciclobutil-2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]acetamida
El producto del título se obtiene por condensación de N-ciclobutilamina en el ácido obtenido en la Preparación 9 después de su transformación en cloruro de ácido.
Ejemplo 29 N-propil-2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)acetamida
Se procede como en el Ejemplo 28 y se reemplaza la N-ciclobutilamina por N-propilamina.
Ejemplo 30 N-[hexil-2-(4-cloro-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]acetamida
Se procede como en el Ejemplo 28 y se condensa la N-hexilamina en el cloruro de ácido del compuesto obtenido en la Preparación 10.
Ejemplo 31 N-hexil-2-(6-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-3-acenaftilenil)acetamida
Se procede como en el Ejemplo 30 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 11.
Ejemplo 32 N-[3-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)propil]pentanoamida
Se procede como en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 12.
Ejemplo 33 N-metil-N-[3-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)propil]pentanoamida
Se procede como en el Ejemplo 5 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 32.
Ejemplo 34 N-[3-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)propil]acetamida
Se procede como en el Ejemplo 19 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 13.
Ejemplo 35 N-ciclopentil-4-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)butanoamida
Se procede como en el Ejemplo 28 y se condensa N-ciclopentilamina en el cloruro de ácido del compuesto obtenido en la Preparación 14.
Ejemplo 36 N-ciclopentil-N-metil-4-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)butanoamida
Se procede como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 35.
Ejemplo 37 N-[2-(1,6-dimetoxi-7,8,9,10-tetrahidrociclohepta[de]naftalen-7-il)etil]acetamida
Se procede como en el Ejemplo 19 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 15.
Ejemplo 38 N-[(1-metoxi-7,8,9,10-tetrahidrociclohepta[de]naftalen-7-il)metil]acetamida
Se procede como en el Ejemplo 19 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 16.
Ejemplo 39 N-[(6,7,8,9-tetrahidro-2-tiabenzol[cd]azulen-9-il)metil]acetamida
Se procede como en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 17.
Ejemplo 40 N-[(5-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-2-oxabenzol[cd]azulen-9-il)metil]propanonamida
Se procede como en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 18.
Ejemplo 41 N-[(3-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]acetamida
Se procede como en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 19.
Ejemplo 42 N-[3-(3,8-dimetoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilenil)propil]-2,2,2-trifluoroacetamida
Se procede como en el Ejemplo 32 y se condensa el cloruro de acetilo en el compuesto obtenido en la Preparación 20.
Ejemplo 43 N-pentil-4-(3,8-dimetoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilenil)butanoamida
Se procede como en el Ejemplo 35 y se condensa N-pentilamina en el cloruro de ácido del compuesto obtenido en la Preparación 21.
Ejemplo 44 N-[(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-2-fenalenil)metil]acetamida
Se procede como en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 22.
Ejemplo 45 N-[(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-2-fenalenil)metil]-1-ciclobutanocarboxamida
Se procede como en el Ejemplo 1 y se reemplaza el anhídrido acético por anhídrido ciclobutanoico a partir del compuesto obtenido en la Preparación 22.
Ejemplo 46 N-[(4-hidroxi-2,3-dihidro-1H-2-fenalenil)metil]-1-ciclobutanocarboxamida
Se procede como en el Ejemplo 6 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 45.
Ejemplo 47 N-[(4-benciloxi-2,3-dihidro-1H-2-fenalenil)metil]-1-ciclobutanocarboxamida
Se procede como en el Ejemplo 7 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 46.
Ejemplo 48 N-[(4-aliloxi-2,3-dihidro-1H-2-fenalenil)metil]-1-ciclobutanocarboxamida
Se procede como en el Ejemplo 8 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 46.
Ejemplo 49 N-[(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-2-fenalenil)metil]etanotioamida
Se procede como en el Ejemplo 5 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 44.
Ejemplo 50 N-[(4-etil-2,3-dihidro-1H-2-fenalenil)metil]propanoamida
Se procede como en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 23.
Ejemplo 51 N-ciclopropil-2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-2-fenalenil)acetamida
Se procede como en el Ejemplo 28 y se condensa N-ciclopropilamina en el cloruro del ácido obtenido en la Preparación 24.
Ejemplo 52 N-metil-4-metoxi-2,3-dihidro-1H-2-fenalenocarboxamida
Se procede como en el Ejemplo 28 y se condensa N-metilamina en el cloruro del ácido obtenido en la Preparación 25.
Ejemplo 53 N-[2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-2-fenalenil)etil]heptanoamida
Se procede como en el Ejemplo 38 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 26.
Ejemplo 54 N-metil-N-[2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-2-fenalenil)etil]heptanoamida
Se procede como en el Ejemplo 5 a partir del compuesto obtenido del Ejemplo 96.
Ejemplo 55 N-[3-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-2-fenalenil)propil]acetamida
Se procede como en el Ejemplo 38 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 27.
Ejemplo 56 N-[(6-cloro-2,3-dihidro-1H-2-fenalenil)metil]acetamida
Se procede como en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 28.
Ejemplo 57 N-[(1,6-dimetoxi-7,8,9,10-tetrahidrociclohepta[de]naftalen-8-il)metil]acetamida
Se procede como en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 29.
Ejemplo 58 N-[(1,6-dimetoxi-7,8,9,10-tetrahidrociclohepta[de]naftalen-8-il)metil]-1-ciclopropanocarboxamida
Se procede como en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 29.
Ejemplo 59 N-etil-1,6-dimetoxi-7,8,9,10-tetrahidrociclohepta[de]naftalen-8-carboxamida
Se procede como en el Ejemplo 28 y se condensa N-etilamina en el cloruro del ácido obtenido en la Preparación 30.
Ejemplo 60 N-[(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilenil)acetamida
Se procede como en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 31.
Punto de fusión: 217 - 219ºC
Los compuestos de los Ejemplos 61 y 62 se obtienen por acción de HBr en el compuesto obtenido en el Ejemplo 41.
Ejemplo 61 N-[(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]acetamida Ejemplo 62 N-[(3-bromo-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]acetamida Ejemplo 63 N-[(3-oxo-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]acetamida
El compuesto del título se obtiene por oxidación clásica del alcohol obtenido en el Ejemplo 61.
Ejemplo 64 N-[(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]butanoamida
La amina obtenida en la Preparación 1 (400 mg, 1,76\cdot10^{-3} mol, 1 eq.) se diluye en diclorometano anhidro (12 ml) en presencia de trietilamina (368 \mul, 2,64\cdot10^{-3} mol, 1,5 eq.). Se añade lentamente a 0ºC cloruro de butanoilo (183 \mul, 1,76\cdot10^{-3} mol, 1 eq.). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos. Después de la separación de las fases, de los lavados de la fase orgánica con una solución de NaHCO_{3} saturada, agua, y a continuación con una disolución de NaCl saturada y de secado sobre MgSO_{4}, y finalmente de la evaporación del disolvente a baja presión, el residuo se purifica en cromatografía flash (1. CH_{2}Cl_{2}; 2. CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 99/1). Después de recristalización en una mezcla hexano/AcOEt, el compuesto del título se obtiene bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 100ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 76,74 7,80 4,71
% encontrado 76,65 7,89 4,67
Ejemplo 65 N-[2-(9-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]acetamida
El nitrilo obtenido en la Preparación 32 (219 mg, 9,23\cdot10^{-4} mol) disuelto en tetrahidrofurano (22 ml) se hidrogena a temperatura ambiente en presencia de anhídrido acético (174 \mul, 1,85\cdot10^{-3} mol, 2 eq.) y de níquel Raney. Después de 4 horas de hidrogenación, el medio de reacción se filtra en celita, se aclara y se evapora a baja presión. El residuo se recoge después en diclorometano y se lava con agua, y luego con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con agua. Después de secado sobre MgSO_{4} y de evaporación del disolvente, el residuo se purifica en cromatografía flash (AcOEt/éter de petróleo: 30/50) y recristaliza en una mezcla ciclohexano/AcOEt. El producto del título se aísla bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 98ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 76,30 7,47 4,94
% encontrado 76,13 7,60 4,79
Ejemplo 66 N-[2-(9-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]butanoamida
Se procede como en el Ejemplo 65 y se reemplaza el anhídrido acético por anhídrido butanoico. El producto del título se aísla bajo la forma de un aceite.
Ejemplo 67 N-[2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]butanoamida
En un matraz de tres bocas de 100 ml, el clorhidrato obtenido en la Preparación 7 (300 mg, 1,08\cdot10^{-3} mol, 1 eq.) se solubiliza en medio bifásico CH_{2}Cl_{2}/agua (12 ml/12 ml) en presencia de carbonato de sodio (801 mg, 7,56\cdot10^{-3} mol, 7 eq.). Se añade a 0ºC cloruro de butanoilo (112 \mul, 1,08\cdot10^{-3} mol, 1 eq.). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de la separación de las fases, lavado de la fase orgánica con una disolución de NaHCO_{3} saturada, H_{2}O, y una disolución de NaCl saturada, y de secado sobre MgSO_{4} y, finalmente, evaporación del disolvente a baja presión, el residuo se purifica en cromatografía flash (1. CH_{2}Cl_{2}; 2. CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 99/1). Se aísla el producto del título bajo la forma de un aceite.
Ejemplo 68 N-[2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1- fenalenil)etil]propanoamida
Se procede como en el Ejemplo 65 y se reemplaza el anhídrido acético por anhídrido propanoico, a partir de la amina obtenida en la Preparación 33. El producto del título obtenido se aísla bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 111ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 73,37 7,70 4,28
% encontrado 73,45 7,87 4,18
Ejemplo 69 N-[2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]butanoamida
Se procede como en el Ejemplo 68 y se reemplaza el anhídrido propanoico por anhídrido butanoico. El producto del título obtenido se aísla bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 99ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado + 1/8 H_{2}O 73,39 7,99 4,08
% encontrado 73,12 8,16 3,97
Ejemplo 70 N-[2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]-1-ciclopropanocarboxamida
A una solución de la amina obtenida en la Preparación 33 (200 mg, 7,37\cdot10^{-4} mol, 1 eq.) en una mezcla diclorometano/agua (10ml/10 ml) y a 0ºC, se añade cloruro de ciclopropanoilo (67 \mul, 7,37\cdot10^{-3} mol, 1 eq.) en presencia de carbonato de sodio (547 mg, 5,16\cdot10^{-3} mol, 7 eq.). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se neutraliza adicionando unas gotas de amoníaco. Después del lavado con agua, secado sobre MgSO_{4}, y evaporación del disolvente a baja presión, el residuo se purifica por cromatografía flash (AcOEt/éter de petróleo 40/60). Después de la recristalización en una mezcla ciclohexano/AcOEt, el producto del título se aísla bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 120ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 74,31 7,42 4,13
% encontrado 74,17 7,57 4,05
Ejemplo 71 N-[2(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]acetamida
Se procede como en el Ejemplo 68 y se reemplaza el anhídrido propanoico por anhídrido acético. El producto del título se aísla bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 125ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 72,82 7,40 4,47
% encontrado 72,68 7,60 4,35
Ejemplo 72 N-[2-(9-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]acetamida
En un matraz de tres bocas de 50 ml, la amina obtenida en la Preparación 34 (172 mg, 7,57\cdot10^{-3} mol, 1 eq.) se solubiliza en medio bifásico CH_{2}Cl_{2}/agua (9 ml/9 ml) en presencia de carbonato de sodio (561 mg, 5,30\cdot10^{-3} mol, 7 eq.). Se añade a 0ºC anhídrido acético (72 \mul, 7,57\cdot10^{-3} mol, 1 eq.). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de la separación de las fases, de los lavados de la fase orgánica con una disolución de NaHCO_{3} saturada, H_{2}O, y una disolución de NaCl saturada, y de secado sobre MgSO_{4} y, finalmente, de la evaporación del disolvente a baja presión, el residuo (180 mg) se purifica en cromatografía flash (AcOEt/éter de petróleo, 40/60). Después de recristalización en una mezcla ciclohexano/AcOEt, el producto del título se aísla bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 192ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 75,81 7,11 5,20
% encontrado 75,43 7,35 5,12
Ejemplo 73 N-[2-(9-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]butanoamida
Se procede como en el Ejemplo 72 y se reemplaza el anhídrido acético por cloruro de butanoilo. El producto del título se aísla bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 114ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 76,74 7,80 4,71
% encontrado 76,52 8,02 4,55
Ejemplo 74 N-[2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]acetamida
Se procede como en el Ejemplo 72 a partir de la amina obtenida en la Preparación 3. El producto del título se aísla bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 184ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 72,22 7,07 4,68
% encontrado 71,85 7,30 4,52
Ejemplo 75 N-[2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]propanoamida
Se procede como en el Ejemplo 74 y se reemplaza el anhídrido acético por cloruro de propanoilo. El producto del título se aísla bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 158ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 72,82 7,40 4,47
% encontrado 72,61 7,55 4,39
Ejemplo 76 N-[2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]butanoamida
Se procede como en el Ejemplo 74 y se reemplaza el anhídrido acético por cloruro de butanoilo. El producto del título se aísla bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 140ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 73,37 7,70 4,23
% encontrado 73,15 7,80 4,14
En una columna quiral se realiza un desdoblamiento de los dos enantiómeros:
[\alpha] (589 nm, T = 23ºC)
enantiómero 1 = - 22º \pm 2 (CHCl_{3}, 5 mg/ml)
enantiómero 2 = + 20º \pm 2 (CHCl_{3}, 5 mg/ml)
Ejemplo 77 N-[2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]-1-ciclopropanocarboxamida
Se procede como en el Ejemplo 74 y se reemplaza el anhídrido acético por cloruro de ciclopropanoilo. El producto del título se aísla bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 192ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 73,82 7,12 4,30
% encontrado 73,62 7,27 4,18
Ejemplo 78 (E)N-metil-2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenaleniliden)acetamida
El ácido obtenido en la Preparación 35 (250 mg, 9,84\cdot10^{-4} mol, 1 eq.) se solubiliza en diclorometano anhidro (20 ml). A 0ºC, bajo argón, se añade trietilamina en hidróxido potásico (164 \mul, 1,18\cdot10^{-3} mol, 1,2 eq.), seguido de cloroformiato de isobutilo (153 \mul, 1,18\cdot10^{-3} mol, 1,2 eq.). La formación completa del anhídrido a partir del ácido tarda, a 0ºC, 1 hora y 10 minutos. Por otra parte, clorhidrato de metilamina (199 mg, 2,95\cdot10^{-3} mol, 3 eq.) se agita bajo argón con diclorometano anhidro (18 ml) y trietilamina (411 \mul, 2,95\cdot10^{-3} mol, 3 eq.). Al cabo de 10 minutos de agitación, esta suspensión se añade a la mezcla de reacción y la agitación se mantiene durante una noche a temperatura ambiente. Después del lavado y secado sobre sulfato de magnesio, el filtrado se evapora en seco a baja presión. Una purificación en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol, 98/2) seguida por una recristalización en una mezcla AcOEt/ciclohexano permite aislar el producto del título bajo la forma de un sólido beige.
Punto de fusión: 174ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 76,38 6,41 5,24
% encontrado 76,10 6,39 5,18
Ejemplo 79 (Z)-N-metil-2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenaleniliden)acetamida
Se procede como en el Ejemplo 78 a partir del ácido obtenido en la Preparación 36.
Punto de fusión: 175ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado + 1/8 H_{2}O 75,74 6,45 5,20
% encontrado 75,72 6,55 5,06
Ejemplo 80 N-(1,2-dihidro-1-acenaftilenilmetil)acetamida
En un matraz de tres bocas de 100 ml, el clorhidrato obtenido en la Preparación 37 (550 mg, 2,50\cdot10^{-3} mol, 1 eq.) se solubiliza en medio bifásico CH_{2}Cl_{2}/agua (20 ml/20 ml) en presencia de carbonato de sodio (1,86 g, 1,75\cdot10^{-2} mol, 7 eq.). Se añade a 0ºC anhídrido acético (236 \mul, 2,50\cdot10^{3} mol, 1 eq.). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de la separación de las fases, de los lavados de la fase orgánica con una disolución de NaHCO_{3} saturada, H_{2}O y una disolución de NaCl saturada, a continuación se seca sobre MgSO_{4} y finalmente se evapora el disolvente a baja presión; el residuo, de masa 500 mg, se purifica en cromatografía flash (1. CH_{2}Cl_{2}; 2. CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 99/1). Se recristaliza en una mezcla ciclohexano/AcOEt y se aísla el producto del título bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 145ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 79,97 6,71 6,22
% encontrado 79,83 6,82 6,15
Ejemplo 81 N-(1,2-dihidro-1-acenaftilenilmetil)propanoamida
Se procede como en el Ejemplo 80 y se reemplaza el anhídrido acético por anhídrido propanoico. El producto del título se aísla bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 111ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 80,30 7,16 5,85
% encontrado 80,15 7,28 5,70
Ejemplo 82 N-(1,2-dihidro-1-acenaftilenilmetil)butanoamida
Se procede como en el Ejemplo 80 y se reemplaza el anhídrido acético por cloruro de butanoilo. El producto del título se aísla bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 111ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 80,57 7,56 5,53
% encontrado 80,02 7,70 5,40
Ejemplo 83 N-(1,2-dihidro-1-acenaftilenilmetil)-1-ciclopropanocarboxamida
Se procede como en el Ejemplo 80 y se reemplaza el anhídrido acético por cloruro de ciclopropanoilo.
Punto de fusión: 146ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 81,24 6,82 5,57
% encontrado 81,13 6,88 5,52
Ejemplo 84 N-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilmetil)acetamida
En un matraz de tres bocas de 100 ml, la amina obtenida en la Preparación 38 (385 mg, 1,81\cdot10^{-3} mol, 1 eq.) se solubiliza en medio bifásico CH_{2}Cl_{2}/agua (20 ml/20 ml) en presencia de carbonato de sodio (1,34 g, 1,26\cdot10^{-2} mol, 7 eq.). Se añade a 0ºC anhídrido acético (170 \mul, 1,81\cdot10^{-3} mol, 1 eq.). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos. Después de la separación de las fases, del lavado de la fase orgánica con una solución de NaHCO_{3} saturada, H_{2}O y una solución de NaCl saturada, a continuación se seca sobre MgSO_{4} y finalmente se evapora el disolvente a baja presión, el residuo, de masa 360 mg, se purifica en cromatografía flash (1. CH_{2}Cl_{2}; 2. CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 99/1). Se recristaliza en una mezcla ciclohexano/AcOEt y el producto del título se aísla bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 148ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado + 1/2 H_{2}O 72,70 6,86 5,30
% encontrado 72,08 6,86 5,24
Ejemplo 85 N-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilmetil)propanoamida
Se procede como en el Ejemplo 84 y se reemplaza el anhídrido acético por anhídrido propanoico.
Punto de fusión: 160ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado + 1/2 H_{2}O 73,35 7,24 5,03
% encontrado 73,88 7,25 5,15
Ejemplo 86 N-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilmetil)-1-ciclopropanocarboxamida
Se procede como en el Ejemplo 84 y se reemplaza el anhídrido acético por cloruro de ciclopropanoilo.
Punto de fusión: 185ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado + 1/4 H_{2}O 75,63 6,88 4,90
% encontrado 75,78 6,98 4,93
Ejemplo 87 N-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilmetil)butanoamida
Se procede como en el Ejemplo 84 y se reemplaza el anhídrido acético por cloruro de butanoilo. El producto del título se aísla bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 146ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 76,30 7,47 4,94
% encontrado 76,12 7,51 4,93
Los dos enantiómeros se separan en una columna quiral:
[\alpha]_{D} (589 nm, T = 23ºC) enantiómero 1 = - 20º \pm 2 (CHCl_{3}, 5 mg/ml)
enantiómero 2 = +18º \pm 2 (CHCl_{3}, 5 mg/ml)
Ejemplo 88 N-[2-(1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]acetamida
El nitrilo obtenido en la Fase B de la Preparación 39 (230 mg, 1,20\cdot10^{-3} mol) diluido en tetrahidrofurano (25 ml) se hidrogena a temperatura ambiente en presencia de anhídrido acético (200 \mul, 2,12\cdot10^{-3} mol, 1,8 eq.) y de níquel Raney. Después de 5 horas de hidrogenación, el medio de reacción se filtra en celita, se aclara y se evapora a baja presión. El residuo se recoge a continuación en diclorometano y se lava con agua, a continuación con una solución saturada de NaHCO_{3} y luego con agua. Después de secado sobre MgSO_{4} y de evaporación del disolvente, el residuo se purifica por cromatografía flash (CH_{2}Cl_{2}/metanol: 99/1).
Punto de fusión: 116ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 80,30 7,10 5,85
% encontrado 80,11 7,23 5,89
Ejemplo 89 N-[2-(1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]propanoamida
Se procede como en el Ejemplo 88 y se reemplaza el anhídrido acético por anhídrido propanoico.
Punto de fusión: 100ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 80,57 7,56 5,53
% encontrado 80,34 7,54 5,50
Ejemplo 90 N-[2-(1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]butanoamida
Se procede como en el Ejemplo 88 y se reemplaza el anhídrido acético por anhídrido butanoico. El producto del título se aísla bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 98ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 80,86 7,92 5,24
% encontrado 80,86 7,96 5,21
Ejemplo 91 N-[2-(1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]ciclopropanocarboxamida
A 0ºC, bajo argón, la amina obtenida en la Preparación 39 (500 mg, 2,53\cdot10^{-3} mol, 1 eq.) se solubiliza en diclorometano anhidro (17 ml) en presencia de trietilamina (530 \mul, 3,80\cdot10^{-3} mol, 1,5 eq.). Se añade gota a gota a 0ºC cloruro de ciclopropanoilo (230 \mul, 2,53\cdot10^{-3} mol, 1 eq.). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de lavados con agua, con una solución saturada de NaCl y de secado sobre MgSO_{4} y de evaporación del disolvente a baja presión, el residuo se recristaliza en una mezcla ciclohexano/AcOEt.
Punto de fusión: 159ºC
Ejemplo 92 N-[2-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]acetamida
Se procede como en el Ejemplo 88 a partir del nitrilo obtenido en la Fase A de la Preparación 40. El producto del título se aísla bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 118ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 80,30 7,10 5,85
% encontrado 80,11 7,23 5,89
Ejemplo 93 N-[2-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]propanoamida
Se procede como en el Ejemplo 92 y se reemplaza el anhídrido acético por anhídrido propanoico.
Punto de fusión: 100ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 80,57 7,56 5,53
% encontrado 80,34 7,54 5,50
Ejemplo 94 N-[2-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]butanoamida
Se procede como en el Ejemplo 92 y se reemplaza el anhídrido acético por anhídrido butanoico.
Punto de fusión: 98ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 80,86 7,92 5,24
% encontrado 80,86 7,96 5,21
Ejemplo 95 N-[2-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]-1-ciclopropanocarboxamida
Se procede como en el Ejemplo 91 a partir de la amina obtenida en la Preparación 40.
Punto de fusión: 159ºC
Ejemplo 96 N-[2-(1-metoxi-7,8,910-tetrahidrociclohepta[de]naftalen-7-iliden)etil]propanoamida
El nitrilo obtenido la Preparación 41 (465 mg, 1,87\cdot10^{-3} mol) diluido en tetrahidrofurano (25 ml) se hidrogena a temperatura ambiente en presencia de anhídrido propanoico (480 \mul, 3,74\cdot10^{-3} mol, 2 eq.) y de níquel Raney. Después de 24 horas de hidrogenación, el medio de reacción se filtra en celite, se aclara y se evapora a baja presión. El residuo se recoge después en diclorometano, se lava con agua, y a continuación con una solución saturada de NaHCO_{3} y agua. Después de secado sobre MgSO_{4} y de evaporación del disolvente, el residuo se purifica en cromatografía flash (1. CH_{2}Cl_{2}; 2. CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 99/1). El producto del título se aísla bajo la forma de un sólido blanco.
Isómero E: Después de recristalización del sólido anteriormente obtenido correspondiente a la mezcla E/Z en una mezcla AcOEt/ciclohexano, el isómero E se obtiene puro.
Punto de fusión: 131ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 77,64 7,49 4,53
% encontrado 77,28 7,54 4,36
Estudio farmacológico Ejemplo A Estudio de toxicidad aguda
Se estudia la toxicidad aguda después de la administración oral a grupos de 8 ratones (26 \pm 2 gramos). Los animales fueron observados a intervalos regulares durante la primera jornada y diariamente durante las dos semanas siguientes al tratamiento. Se evalúa la DL 50, que produce la muerte del 50% de los animales, demostrándose la baja toxicidad de los compuestos de la invención.
Ejemplo B Estudio de unión a los receptores de melatonina en células de la pars tuberalis del cordero
Los estudios de unión a los receptores de melatonina de los compuestos de la invención se realizaron según técnicas clásicas en células de la pars tuberalis del cordero. En efecto, la pars tuberalis de la adenohipófisis se caracteriza, en los mamíferos, por una alta densidad de receptores de melatonina (Journal of Neuroendocrinology, 1, pp. 1-4, 1989).
Protocolo
1)
Se preparan las membranas de pars tuberalis de cordero y se utilizan como tejido objetivo en los experimentos de saturación para determinar las capacidades y las afinidades de enlace para la 2-[^{125}I]-yodomelatonina.
2)
Las membranas de pars tuberalis de cordero se utilizan como tejido objetivo, con los diferentes compuestos a ensayar en experimentos de unión competitiva referentes a la melatonina.
3)
Cada experimento se realiza por triplicado y se ensayan una gama de concentraciones diferentes para cada compuesto. Los resultados permiten determinar, después de tratamiento estadístico, las afinidades de unión del compuesto objeto de ensayo.
Resultados
Resulta que los compuestos de la invención poseen una fuerte afinidad para los receptores de la melatonina.
Ejemplo C Estudio de unión a los receptores mt_{1} y MT_{2} de la melatonina
Los experimentos de unión a los receptores mt_{1} o MT_{2} se realizan utilizando 2-[^{125}I]-melatonina como radioligando de referencia. La radioactividad retenida se determina con un contador de escintilación líquida Beckman® LS 6000.
A continuación se realizan por triplicado experimentos de unión competitiva con los distintos compuestos a ensayar. Se ensaya una gama de concentraciones diferentes para cada compuesto. Los resultados permiten determinar las afinidades de unión de los compuestos ensayados (IC_{50}).
Así, los valores IC_{50} hallados para los compuestos de la invención muestran que la unión de los compuestos sometidos a prueba es muy potente para cualquiera de los subtipos de receptores mt_{1} o MT_{2}, situándose estos valores en un intervalo de 0,1 a 10nM.
Ejemplo D Test de las cuatro placas
Los productos de la invención se administran por vía esofágica a grupos de 10 ratones. Un lote recibe jarabe de goma. Treinta minutos después de la administración de los productos a estudiar, los animales se colocan en habitáculos cuyo piso consta de cuatro placas metálicas. Cada vez que el animal pasa de una placa a otra recibe una ligera descarga eléctrica (0,35 mA). Se registra el número de traslados durante un minuto. Después de su administración, los compuestos de la invención aumentan significativamente el número de traslados, lo que demuestra la actividad ansiolítica de los derivados de la invención.
Ejemplo E Acción de los compuestos de la invención sobre los ritmos circadianos de actividad locomotora de la rata
La implicación de la melatonina en el entrenamiento por alternancia día/noche de la mayoría de los ritmos circadianos fisiológicos, bioquímicos y comportamentales permitió establecer un modelo farmacológico para la investigación de ligandos melatoninérgicos.
Se ensayan numerosos parámetros referidos a los efectos de las moléculas, en particular, sobre los ritmos circadianos de actividad locomotora que representan un marcador fiable de la actividad del reloj circadiano endógeno.
En este estudio, se evalúan los efectos de tales moléculas en un modelo experimental particular, a saber, la rata colocada en aislamiento temporal (oscuridad permanente).
Protocolo experimental
Ratas machos Long Evans de un mes de edad se someten apenas llegadas al laboratorio a un ciclo luminoso de 12 h de luz cada 24 horas (LD 12:12).
Después de 2 a 3 semanas de adaptación, se colocan en jaulas equipadas con una rueda conectada a un sistema de registro con el objetivo de detectar las fases de actividad locomotora y de hacer así un seguimiento de los ritmos nictemerales (LD) o circadianos (DD).
En cuanto los ritmos registrados demuestran un entrenamiento estable al ciclo luminoso LD 12:12, las ratas se someten a oscuridad permanente (DD).
Dos o tres semanas más tarde, cuando el libre-curso (ritmo que refleja el del reloj endógeno) está claramente establecido, las ratas reciben una administración diaria de la molécula a ensayar.
Las observaciones se realizan gracias a la visualización de los ritmos de actividad:
-
Entrenamiento a los ritmos de actividad por el ritmo luminoso,
-
Desaparición del entrenamiento de los ritmos en oscuridad permanente,
-
Entrenamiento por la administración diaria de la molécula; efecto transitorio o duradero.
Un programa informático permite:
-
medir la duración y la intensidad de la actividad, el período del ritmo en los animales en libre curso y durante el tratamiento.
-
poner eventualmente en evidencia mediante análisis espectral la existencia de los componentes circadianos y no circadianos (ultradianos por ejemplo).
Resultados
Resulta claramente que los compuestos de la invención permiten actuar de manera potente sobre el ritmo circadiano via sistema melatoninérgico.
Ejemplo F Actividad antiarrítmica Protocolo
(Ref. LAWSON J.W. y col. J. Pharmacol. Expert. Therap., 1968, 160, pp. 22-31)
La sustancia a ensayar se administra por vía intraperitoneal a un grupo de 3 ratones 30 minutos antes de su exposición a una anestesia con cloroformo. Los animales son observados, a continuación, durante 15 min. La ausencia de registro de arritmias y de frecuencias cardíacas superiores a 200 latidos/min (control: 400-480 latidos/min) en dos animales al menos indica una protección significativa.
Ejemplo G Composición farmacéutica: Comprimidos
1000 comprimidos dosificados con 5 mg de [(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-fenalenil) 5 g
metil]propanoamida (Ejemplo 2)
Almidón de trigo 20 g
Almidón de maíz 20 g
Lactosa 30 g
Estearato de magnesio 2 g
Sílice 1 g
Hidroxipropilcelulosa 2 g

Claims (24)

1. Compuestos de Fórmula (I):
52
en la cual:
\blacklozenge
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de1 a 6 carbonos lineal o ramificado, alcoxilo de1 a 6 carbonos lineal o ramificado, hidroxilo, u oxo,
\blacklozenge
R^{2} y R^{3}, idénticos o diferentes, representan un átomo de halógeno, un grupo R_{a}, OR_{a}, COR_{a}, OCOR_{a} o COOR_{a} (donde R_{a} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado eventualmente sustituido, trihalogenoalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, un grupo alquenilo de 2 a 6 carbonos lineal o ramificado eventualmente sustituido, un grupo alquinilo de 2 a 6 carbonos lineal o ramificado eventualmente sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 carbonos eventualmente sustituido, un grupo cicloalquil (C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido o un grupo arilo eventualmente sustituido,
\blacklozenge
la representación (R^{2})_{m} y (R^{3})_{m'} significa que el ciclo al que se refieren puede estar sustituido con 1 a 3 grupos (idénticos o diferentes) que pertenecen a las definiciones de R^{2} y R^{3},
\blacklozenge
X representa un grupo (CH_{2})_{q} (en el cual q vale 1 ó 2) o -CH=CH-,
\blacklozenge
n es un entero tal que 0 \leq n \leq 3
\blacklozenge
p es un entero tal que 1 \leq p \leq 3 cuando n vale 1, 2 ó 3 y que la cadena 53 está en posición b, y tal que 0 \leq p \leq 3 en todos los demás casos, la cadena 54 puede estar sustituida o no con uno o varios grupos, idénticos o diferentes elegidos entre R_{a}, OR_{a}, COR_{a}, COOR_{a} o átomos de halógeno,
\blacklozenge
B representa:
\medcirc
un grupo
NR_{a} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}
--- R^{5}
en el cual R_{a} es tal y como está definido anteriormente, Z es un átomo de oxígeno o de azufre, y R^{5} representa un grupo R_{a} o un grupo NR^{6}R^{7} en el cual R^{6} y R^{7}, idénticos o diferentes, representan un grupo R_{a},
\medcirc
o un grupo
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}
--- NR^{6}R^{7}
en el cual Z, R^{6} y R^{7} son tales y como se definen anteriormente,
\blacklozenge
la representación \quimic significa que el enlace puede ser simple o doble siempre que se respete la valencia de los átomos,
estando claro que por la representación 55
se entiende las fórmulas
56
(y en este caso p es diferente de 0),
entendiéndose que:
\medcirc
el compuesto de Fórmula (I) no puede ser N-(4-metil-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)-1-ciclopropanocarboxamida, N-(4-metil-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)-2-cloroacetamida, N-(5-hidroxi-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-4-acenaftilenil)acetamida, N-(5-hidroxi-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-4-acenaftilenil)benzamida ni N-(1,2,2a,3,4,5-hexahidro-4-acenaftilenil)acetamida,
estando claro que:
\medcirc
por "arilo" se entiende un grupo fenilo o naftilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, ciano, nitro, amino, trihaloalquilo, o átomos de halógeno,
\medcirc
el término "eventualmente sustituido" que afecta a las expresiones "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", significa que estos grupos están sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo, o átomos de halógeno,
\medcirc
el término "eventualmente sustituido" que afecta a las expresiones "cicloalquilo" y "cicloalquilalquilo" significa que la parte cíclica está sustituida por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, oxo, o átomos de halógeno,
sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que n representa un entero igual a 0, 1 ó 2, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que forman un sistema tricíclico 2,3-dihidrofenaleno, 1,2-dihidroacenaftileno o 7,8,9,10-tetrahidrociclohepta[de]naftaleno, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que p representa un entero igual a 0, 1 ó 2, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que R^{2} y R^{3}, idénticos o diferentes, representan un grupo alcoxilo, alquilo o un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que R^{1} representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que la cadena 57 está en posición a o c, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que la cadena 58 está en posición a o c y p representa un entero igual a 0 (y en este caso el enlace \quimic es simple), 1 ó 2, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
9. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que B representa un grupo NHCOR^{5}, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
10. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que B representa un grupo CONHR^{6}, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
11. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que forman un sistema tricíclico 2,3-dihidrofenaleno, 1,2-dihidroacenaftileno o 7,8,9,10-tetrahidrociclohepta[de]naftaleno, sustituidos o no en la parte naftalénica por uno o varios grupos alcoxilo o alquilo, y sustituidos en a o c por un grupo 59 en el cual B representa un grupo NHCOR^{5} o CONHR^{6}, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
12. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que forman un sistema tricíclico 1,2-dihidroacenaftileno o 7,8,9,10-tetrahidrociclohepta[de]naftaleno, sustituidos o no en la parte naftalénica por uno o varios grupos alcoxilo o alquilo, y sustituidos en a o c por un grupo =CH-B, =CH-CH_{2}-B, -B, -CH_{2}-B, -(CH_{2})_{2}-B en el cual B representa un grupo NHCOR^{5} o CONHR^{6}, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
13. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que forman un sistema tricíclico 2,3-dihidrofenaleno, sustituidos o no en la parte naftalénica por uno o dos grupos alcoxilo y sustituidos en a o c por un grupo =CH-B, =CH-CH_{2}-B, -CH_{2}-B, -(CH_{2})_{2}-B en el cual B representa un grupo NHCOR^{5} o CONHR^{6}, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
14. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que son:
N-[(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]acetamida,
N-[(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-fenalenil)metil]propanoamida,
N-[(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]ciclopropanocarboxamida,
N-[(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]butanoamida,
N-[(9-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]butanoamida,
N-[2-(9-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]acetamida,
N-[2-(9-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]butanoamida,
N-[2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]acetamida,
N-[2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]propanoamida,
N-[2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]butanoamida,
N-[2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)metil]-1-ciclopropanocarboxamida,
sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
15. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que son:
N-[2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]acetamida,
N-[2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]propanoamida,
N-[2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]-1-ciclopropanocarboxamida,
N-[2-(9-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]acetamida,
N-[2-(9-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]butanoamida,
N-[2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]butanoamida,
N-[2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]propanoamida
N-[2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]butanoamida,
N-[2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]-1-ciclopropanocarboxamida,
N-[2-(4,9-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenalenil)etil]acetamida,
sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
16. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que es N-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilenil)acetamida, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
17. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que son:
(E)N-metil-2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenaleniliden)acetamida, (Z)N-metil-2-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-1-fenaleniliden)acetamida, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
18. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que son:
N-(1,2-dihidro-1-acenaftilenilmetil)acetamida,
N-(1,2-dihidro-1-acenaftilenilmetil)propanoamida,
N-(1,2-dihidro-1-acenaftilenilmetil]butanoamida,
N-(1,2-dihidro-1-acenaftilenilmetil)-1-ciclopropanocarboxamida,
N-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilmetil)acetamida,
N-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilmetil)propanoamida,
N-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilmetil)-1-ciclopropanocarboxamida,
N-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftilmetil)butanoamida,
sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
19. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que son:
N-[2-(1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]acetamida,
N-[2-(1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]propanoamida,
N-[2-(1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]butanoamida,
N-[2-(1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]ciclopropanocarboxamida
N-[2-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]acetamida,
N-[2-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]propanoamida,
N-[2-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]butanoamida,
N-[2-(8-metoxi-1,2-dihidro-1-acenaftil)etil]-1-ciclopropanocarboxamida,
sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
20. Compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que es N-[2-(1-metoxi-7,8,9,10-tetrahidrociclohepta[de]
naftalen-7-iliden)etil]propanoamida sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
21. Procedimiento para la preparación de los compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de Fórmula (II):
60
en la cual R^{2}, R^{3}, R^{5}, X, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
Y^{2}
representa un grupo (CH_{2})_{q} (en el cual q vale 1, 2 ó 3, y en el cual q vale 0 mientras que la representación \quimic es un enlace simple),
Y_{1}
representa un grupo (CH_{2})_{q'} (en el cual q' vale 0, 1, 2 ó 3) sustituido con un grupo R^{1} tal y como está definido anteriormente,
Y^{3}
representa un grupo (CH_{2})_{q''} (en el cual q'' vale 0, 1, 2 ó 3) sustituido con un grupo R^{1} tal y como está definido anteriormente con q' + q'' \leq 3 y R^{1} representa obligatoriamente un átomo de hidrógeno en al menos uno de los dos grupos Y^{1} e Y^{3},
que se cicla en medio básico para conducir al compuesto de Fórmula (III):
61
en la cual R^{2}, R^{3}, R^{5}, X, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
que, a continuación, reacciona con un ácido de Lewis para obtener un compuesto de Fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
62
en la cual R^{2}, R^{3}, R^{5}, X, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
que se reduce entonces para obtener el compuesto de Fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
63
en la cual R^{2}, R^{3}, R^{5}, X, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
\blacklozenge
o el compuesto de Fórmula (IV):
64
en la cual R^{2}, R^{3}, R^{5}, X, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
que sucesivamente:
- 
\hskip5mm
se cicla
- 
\hskip5mm
reacciona con un ácido de Lewis
para conducir al compuesto de Fórmula (I/c), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
65
en la cual R^{2}, R^{3}, R^{5}, X, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
que se reduce para obtener el compuesto de Fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
66
en la cual R^{2}, R^{3}, R^{5}, X, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
el conjunto de los compuestos (I/a), (I/b), (I/c) y (I/d) forman el compuesto de Fórmula (I/e), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
67
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, n, p, X, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
el cual:
\bullet
o bien se somete a la acción de un compuesto de Fórmula (V): R'_{a}-W (V) en la cual R'_{a} puede tomar todos los valores del grupo R_{a} tal y como está definido anteriormente con excepción del átomo de hidrógeno, y W representa un grupo que parte como un átomo de halógeno o un grupo tosilo para conducir al compuesto de Fórmula (I/f), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
68
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R'_{a}, n, p, X, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
el conjunto de los compuestos (I/e) e (I/f) forman el compuesto de Fórmula (I/g):
69
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R_{a}, n, p, X, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
que puede estar sometido a un agente de tionación como el reactivo de Lawesson para obtener el compuesto de Fórmula (I/h), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
70
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R_{a}, n, p, X, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
\bullet
o bien se hidroliza en medio básico para conducir al compuesto de Fórmula (VI):
71
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, n, p, X, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
el cual:
-
bien se somete a la acción de una sal de pirilio para conducir al compuesto de Fórmula (VII):
72
en la cual Hal representa un átomo de halógeno y R^{1}, R^{2}, R^{3}, n, p, X, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
en el cual se condensa una sal de cianuro con el fin de obtener el compuesto de Fórmula (VIII):
73
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, n, p, X, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
que se hidroliza en medio ácido o básico para conducir al compuesto de Fórmula (IX):
74
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, n, p, X, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
que está sometido, después de activación bajo su forma de cloruro de ácido o en presencia de un agente de acoplamiento, a la acción de una amina HNR^{6}R^{7} para conducir al compuesto de Fórmula (I/i), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
75
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, n, p, X, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
que puede someterse a un agente de tionación como el reactivo de Lawesson para obtener el compuesto (I/j), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
76
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, n, p, X, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
-
o bien se somete a la acción de un compuesto de Fórmula (X):
(X)Z = C = NR^{6}R^{7}
en la cual Z, R^{6}, R^{7} están definidos como anteriormente,
para conducir al compuesto de Fórmula (I/k), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
77
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, n, p, Z, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
en el cual se puede condensar un compuesto de Fórmula (V) para conducir al compuesto de Fórmula (I/l), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
78
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R'_{a}, n, p, X, Z, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente,
los compuestos (I/a) a (I/l) pueden ser purificados según técnicas clásicas de separación, que se puede transformar, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables, y de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación.
22. Procedimiento de preparación de los compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 en los cuales la cadena 79 está en posición a o c, caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (XIV):
80
en la cual R^{2}, R^{3}, X, m, m' son tales y como están definidos anteriormente y T y T', diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo -CHO,
que se somete a reacción de Wittig y a reducción catalítica para obtener el compuesto de Fórmula (XV):
81
en la cual R^{2}, R^{3}, X, m, m' son tales y como están definidos anteriormente y T'_{1} y T_{1} representan un átomo de hidrógeno o un grupo de Fórmula (XVI):
82
en la cual G representa un grupo (CH_{2})_{n'} con n' =1, 2 ó 3 eventualmente sustituido por un grupo R^{1} definido como anteriormente,
estando claro que uno de los dos grupos T'_{1} o T_{1} representa un átomo de hidrógeno,
que se saponifica sucesivamente en medio básico y se descarboxila por calentamiento para conducir al compuesto de Fórmula (XVII):
83
en la cual R^{2}, R^{3}, X, m, m' son tales y como están definidos anteriormente y T'_{2} y T_{2} representan un átomo de hidrógeno o un grupo de Fórmula (XVIII):
84
en la cual G se define como anteriormente,
estando claro que uno de los dos grupos T'_{2} o T_{2} representa un átomo de hidrógeno,
que se somete a ciclación en presencia de un ácido de Lewis después de activación con cloruro de oxalilo, para conducir al compuesto de Fórmula (XIX):
85
en la cual R^{2}, R^{3}, X, G, m, m' son tales y como están definidos anteriormente y T'_{3} y T_{3}, diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo oxo,
que se somete:
-
o bien sea a reacción de Wittig (eventualmente seguida de una reducción) y a continuación a saponificación para conducir al compuesto de Fórmula (XX):
86
en la cual R^{2}, R^{3}, X, G, m, m' son tales y la representación \quimic están definidos como anteriormente y T_{4} y T'_{4}, representan un átomo de hidrógeno o forman, con el átomo de carbono que los porta un grupo 87 en el cual p_{1} vale 1, 2 ó 3, estando claro que uno de los dos grupos T_{4} y T'_{4} representa un átomo de hidrógeno,
-
o bien sucesivamente
\ding{118}
\hskip2mm
a una reducción en el alcohol correspondiente
\ding{118}
\hskip2mm
a una halogenación en presencia de SOCl_{2} por ejemplo
\ding{118}
\hskip2mm
a condensación en una sal de cianuro
\ding{118}
\hskip2mm
a hidrólisis ácida o básica
para conducir al compuesto de Fórmula (XXI):
88
en la cual R^{2}, R^{3}, X, G, m, m' y la representación \quimic están definidos como anteriormente y T_{5} y T'_{5}, diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo COOH,
el conjunto de los compuestos (XX) y (XXI) forman el compuesto de Fórmula (XXII):
89
en la cual R^{2}, R^{3}, X, G, m, m' y la representación \quimic están definidos como anteriormente y T'_{6}, y T_{6} representan un átomo de hidrógeno o forman, con el átomo de carbono que los porta un grupo 90 en el cual p se define como anteriormente, estando claro que uno de los dos grupos T'_{6} y T_{6} representa un átomo de hidrógeno,
el compuesto (XXII) puede ser obtenido por otra parte a partir del compuesto de Fórmula (XIX) por condensación, según reacción de Wittig, en un compuesto que contiene un nitrilo (y reducción eventual del doble enlace), e hidrólisis del nitrilo, que es:
-
o bien sometido, después de su activación bajo la forma de cloruro de ácido o en presencia de un agente de acoplamiento, a la acción de una amina HNR^{6}R^{7} para conducir al compuesto de Fórmula (I/y), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
91
en la cual R^{2}, R^{3}, X, G, m, m' y la representación \quimic están definidos como anteriormente, T'_{7} y T_{7} representan un átomo de hidrógeno o forman, con el átomo de carbono que los porta un grupo 92 en el cual p, R^{6} y R^{7} están definidos como anteriormente, estando claro que uno de los dos grupos T'_{7} y T_{7} representa un átomo de hidrógeno,
que puede estar sometido a un agente de tionación tal y como el reactivo de Lawesson para obtener el compuesto (I/z), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
93
en la cual R^{2}, R^{3}, X, G, m, m' y la representación \quimic están definidos como anteriormente, T'_{8} y T_{8} representan un átomo de hidrógeno o forman, con el átomo de carbono que los porta un grupo 94 en el cual p, R^{6} y R^{7} están definidos como anteriormente, estando claro que uno de los dos grupos T'_{8} o T_{8} representa un átomo de hidrógeno,
-
o bien activado en cloruro de ácido, y tratado por un nitruro, calentado en isocianato correspondiente e hidrolizado para conducir al compuesto de Fórmula (XXIII):
95
en la cual R^{2}, R^{3}, X, G, m, m' y la representación \quimic son tales como se definieron anteriormente, T'_{9} y T_{9} representan un átomo de hidrógeno o forman, con el átomo de carbono que los porta un grupo 96 en el cual p es tal y como está definido anteriormente, estando claro que uno de los dos grupos T_{9} y T'_{9} representa un átomo de hidrógeno,
el compuesto de Fórmula (XXIII) puede ser obtenido, por otra parte, a partir del compuesto de Fórmula (XIX) por condensación, según reacción de Wittig, de un compuesto que contiene un nitrilo y a continuación una reducción del nitrilo,
en el cual se condensa:
-
bien sea un cloruro de acilo CICOR^{5} o el anhídrido de ácido (mixto o simétrico) correspondiente para los cuales R^{5} es tal y como está definido anteriormente, para conducir al compuesto de Fórmula (I/aa), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
97
en la cual R^{2}, R^{3}, X, G, m, m' y la representación \quimic están definidos como anteriormente, T'_{10} y T_{10} representan un átomo de hidrógeno o forman, con el átomo de carbono que los porta un grupo 98 en el cual p y R^{5} son tales y como están definidos anteriormente, estando claro que uno de los dos grupos T'_{10} y T_{10} representa un átomo de hidrógeno,
que puede estar sometido a un agente de tionización como el reactivo de Lawesson, y/o sustituido después de la acción de un compuesto de Fórmula (V) para conducir al compuesto de Fórmula (I/ab), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
99
en la cual R^{2}, R^{3}, X, G, m, m' y la representación \quimic son tales y como están definidos anteriormente, T'_{11} y T_{11} representan un átomo de hidrógeno o forman, con el átomo de carbono que los porta un grupo 100 en el cual p, R_{a}, R^{5} y Z son tales y como están definidos anteriormente, estando claro que uno de los dos grupos T'_{11} y T_{11} representa un átomo de hidrógeno,
los compuestos (I/y) a (I/ab) pueden ser purificados según técnicas clásicas de separación, y transformados, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables, y del cual se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación.
23. Composiciones farmacéuticas que contienen los productos de Fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una de sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
24. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 23 útiles para el tratamiento de los trastornos ligados al sistema melatoninérgico.
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