ES2247668T3 - Nuevos compuestos de naftaleno, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Nuevos compuestos de naftaleno, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
- Publication number
- ES2247668T3 ES2247668T3 ES98402963T ES98402963T ES2247668T3 ES 2247668 T3 ES2247668 T3 ES 2247668T3 ES 98402963 T ES98402963 T ES 98402963T ES 98402963 T ES98402963 T ES 98402963T ES 2247668 T3 ES2247668 T3 ES 2247668T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- group
- branched
- linear
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
- C07C233/31—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/63—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C255/65—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to nitrogen atoms
- C07C255/66—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to nitrogen atoms having cyano groups and nitrogen atoms being part of hydrazine or hydrazone groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
COMPUESTO DE FORMULA (I): EN LA QUE: - T REPRESENTA UNA CADENA ALQUILENO, . A Y B FORMAN JUNTOS UN GRUPO NAFTALENO, DIHIDRONAFTALENO O TETRAHIDRONAFTALENO, . R REPRESENTA UN HIDROGENO, UN GRUPO HIDROXI, R'' O OR'', ESTANDO R'' DEFINIDO COMO EN LA DESCRIPCION, . G 1 REPRESENTA UN HALOGENO, UN RADICAL R SUB,1 UN GRUPO - O - CO - R 1 , ESTANDO R 1 DEFINIDO COMO EN LA DESCRIPCION, . G 2 REPRESENTA UN GRUPO ELEGIDO ENTRE: ESTANDO X, R 2 Y R 21 DEFINIDOS COMO EN LA DESCRIPCION. MEDICAMENTOS.
Description
Nuevos compuestos de naftaleno, su procedimiento
de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de estructura naftalénica, a su procedimiento de
preparación y a las composiciones farmacéuticas que los
contienen.
Las patentes EP 447 285, EP 530 087 y EP 562 956
describen derivados naftilalquilamida, naftilalquilurea y
naftilalquiltiourea con propiedades farmacológicas interesantes
gracias a su afinidad para los receptores de melatonina y a su
carácter agonista o antagonista. Todos estos derivados se
caracterizan por la presencia de un solo sustituyente en el núcleo
que lleva la cadena alquilamida o alquilurea. La solicitud WO 97
06140 describe ligandos melatoninérgicos de naturaleza parecida,
acilados en el núcleo principal portador de la cadena
alquilamida.
Numerosos estudios han puesto en evidencia
durante estos diez últimos años el papel capital de la melatonina
(N-acetil-5-metoxitriptamina)
en numerosos fenómenos fisiopatológicos, así como en el control del
ritmo circadiano. Sin embargo, ésta tiene un tiempo de vida bastante
corto debido a su rápida metabolización. Por consiguiente, es muy
interesante poder poner a disposición del clínico análogos de
melatonina, metabólicamente más estables y que presenten un carácter
agonista o antagonista, del cual se pueda esperar un efecto
terapéutico superior al de la hormona propiamente dicha.
Además de su acción beneficiosa sobre los
trastornos del ritmo circadiano (J. Neurosurg. 1985, 63, pp.
321-341) y del sueño (Psychopharmacology, 1990,
100, pp. 222-226), los ligandos del sistema
melatoninérgico presentan interesantes propiedades farmacológicas
sobre el sistema nervioso central, particularmente ansiolíticas y
antipsicóticas (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990,
8 (3-4), pp. 264-272) y
analgésicas (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp.
222-223), así como para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp.
321-341) y de Alzheimer (Brain Research, 1990,
528, pp. 170-174). De igual modo, estos
compuestos han mostrado una actividad sobre ciertos cánceres
(Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988,
pp. 164-165), sobre la ovulación (Science 1987,
227, pp. 714-720), sobre la diabetes
(Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp.
359-364) y sobre el tratamiento de la obesidad
(Internacional Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp.
443-446).
Estos diferentes efectos se ejercen por mediación
de receptores específicos de melatonina. Estudios de biología
molecular han demostrado la existencia de varios subtipos de
receptores que pueden ligar esta hormona (Trends Pharmacol. Sci.,
1995, 16, p. 50; WO 97 04094). Algunos de estos receptores
han podido ser localizados y caracterizados para diferentes
especies, entre ellas los mamíferos. Con el fin de poder comprender
mejor las funciones fisiológicas de estos receptores, es de gran
interés disponer de ligandos específicos. Además, tales compuestos,
al interactuar selectivamente con uno u otro de estos receptores,
pueden ser para el clínico excelentes medicamentos para el
tratamiento de patologías relacionadas con el sistema
melatoninérgico, de las cuales algunas han sido mencionadas
anteriormente.
En la patente EP 662 471 se describen derivados
1-naftilalquilamida sustituidos en posición 3 con un
grupo aralquilo y con afinidad para los receptores de la
melatonina.
Los compuestos de la presente invención presentan
una estructura original que se caracteriza por un núcleo
naftilalquilamida, -urea, parcialmente hidrogenada o no y que
presenta dos sustituyentes en el núcleo principal. Esta estructura
les confiere sorprendentemente una muy alta afinidad para los
receptores de melatonina y una selectividad para uno u otro de los
subtipos de receptores.
La invención se refiere a los compuestos de
fórmula (I):
donde:
- \bullet
- los ciclos A y B forman juntos un grupo naftaleno, 1,2-dihidronaftaleno, 2,3-dihidronaftaleno, 1,4-dihidronaftaleno, o tetrahidronaftaleno,
- \bullet
- T representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada eventualmente sustituida con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, carboxi o alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \bullet
- R representa un grupo R' o un grupo OR', donde R' es un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \bullet
- G_{1} representa un grupo arilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido,
- \bullet
- G_{2} representa un grupo seleccionado entre:
- donde:
- -
- X representa un átomo de oxígeno,
- -
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno,
- -
- R_{21} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
entendiéndose que:
- -
- cuando G_{2} representa un grupo G_{22}, entonces G_{1} representa un grupo heteroarilo (diferente de piridilo) eventualmente sustituido,
- -
- cuando G_{2} representa un grupo G_{20} y G_{1} es diferente de un grupo heteroarilo eventualmente sustituido, entonces T representa una cadena metileno o etileno eventualmente sustituida con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, carboxi o alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
designando el término arilo un
grupo fenilo o
naftilo,
designando el término heteroarilo un grupo mono o
bicíclico de 4 a 11 eslabones, saturado o insaturado, que contiene
de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y
azufre,
entendiéndose que:
- -
- el término eventualmente sustituido que afecta a las expresiones arilo y heteroarilo significa que estos grupos están sustituidos con uno o varios átomos de halógeno o grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, nitro, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, idénticos o diferentes), ciano, carboxi, alquilcarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o aminocarbonilo (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, idénticos o diferentes),
sus enantiómeros,
diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) que presentan uno o
varios carbonos asimétricos, y obtenidos en forma de mezcla, pueden
ser separarse según técnicas clásicas, y los enantiómeros y/o
diastereoisómeros obtenidos forman parte de la invención bajo el
mismo título que los compuestos de fórmula (I).
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico,
oxálico, etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se
pueden citar a título no limitativo hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc.
La presente invención se refiere ventajosamente a
los compuestos de fórmula (I) en los cuales:
- \bullet
- los ciclos A y B forman juntos un grupo naftaleno,
- \bullet
- T representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,
- \bullet
- R representa un grupo R' o un grupo OR', donde R' es un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \bullet
- G_{1} representa un grupo arilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido,
- \bullet
- G_{2} representa un grupo seleccionado entre:
- donde:
- -
- X representa un átomo de oxígeno,
- -
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno,
- -
- R_{21} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}).
Otro aspecto ventajoso de la presente invención
se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales:
- \bullet
- los ciclos A y B forman juntos un grupo tetrahidronaftaleno,
- \bullet
- T representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,
- \bullet
- R representa un grupo R' o un grupo OR', donde R' es un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \bullet
- G_{1} representa un grupo arilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido,
- \bullet
- G_{2} representa un grupo seleccionado entre:
- donde:
- -
- X representa un átomo de oxígeno,
- -
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno,
- -
- R_{21} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
Los compuestos preferentes de la invención son
aquellos para los cuales T representa una cadena alquileno de 2 ó 3
átomos de carbono.
Los grupos G_{1} preferentes de la invención
son los grupos arilo (por ejemplo fenilo) eventualmente sustituidos
y heteroarilo (por ejemplo furilo, tienilo, piridilo) eventualmente
sustituidos.
En particular, en los compuestos de la invención,
R representa un grupo R' u OR', donde R' es un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
(por ejemplo un grupo metilo) o un grupo
alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o
ramificado.
Con más preferencia, la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I) donde A y B forman juntos un
grupo naftaleno, T representa una cadena
alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificada, R representa un grupo R' u OR', siendo R' un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
o alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o
ramificado, G_{1} representa un grupo arilo eventualmente
sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido y G_{2}
representa un grupo G_{20} ó G_{22} donde X representa un átomo
de oxígeno, R_{2} representa un átomo de hidrógeno y R_{21}
representa un grupo seleccionado entre
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno,
alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o
ramificado, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal
o ramificado o
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}).
Otro aspecto muy ventajoso de la invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I) en los cuales A y B forman
juntos un grupo tetrahidronaftaleno, T representa una cadena
alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificada, R representa un grupo R' u OR', siendo R' un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
o alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o
ramificado, G_{1} representa un grupo arilo eventualmente
sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido y G_{2}
representa un grupo seleccionado entre G_{20} o G_{22} donde X
representa un átomo de oxígeno, R_{2} representa un átomo de
hidrógeno y R_{21} representa un grupo seleccionado entre
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno,
alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o
ramificado, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal
o ramificado o
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}).
Entre los compuestos preferentes de la invención
se pueden citar muy particularmente los compuestos siguientes:
-
N-[2-(7-metoxi-3-fenil-1-naftil)etil]acetamida
-
N-{2-[3-(2-furil)-7-metoxi-1-naftil]etil}acetamida
-
N-{2-[7-metoxi-3-(4-piridil)-1-naftil]etil}acetamida
-
N-{2-[7-metoxi-3-(3-trifluorometilfenil)-1-naftil]etil}acetamida
-
N-{2-[7-metoxi-3-(3-aminofenil)-1-naftil]etil}acetamida
-
N-[2-(7-metoxi-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)etil]acetamida
-
N-{2-[7-metoxi-3-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil]etil}acetamida
La invención se extiende igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (II/a):
- en la cual T, A, B, R y G_{1} son como se han definido en la fórmula (I) y G_{3} representa un grupo -COOH o -NH-R_{2}, siendo R_{2} tal como se ha definido en la fórmula (I),
que se hace reaccionar, en caso que
G_{3} represente un grupo
-NH-R_{2},
a) con un cloruro de acilo de fórmula (III):
(III)Cl ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} ---
R_{21}
- en la cual R_{21} es como se ha definido en la fórmula (I),
o con el anhídrido de ácido (mixto o simétrico)
correspondiente,
- para conducir a un compuesto de fórmula (I/a)
- caso particular de los compuestos de fórmula (I) donde T, A, B, R, R_{2}, R_{21} y G_{1} son como se han definido en la fórmula (I),
o
bien,
que se hace reaccionar, en caso que
G_{3} represente un grupo carboxi, con un compuesto de fórmula
(V):
- en la cual R_{2} y R_{21} son como se han definido en la fórmula (I),
para conducir a un compuesto de
fórmula
(I/d):
caso particular de los compuestos
de fórmula (I) donde T, A, B, R, R_{2}, R_{21} y G_{1} son
como se han definido
anteriormente,
compuestos (I/a) y (I/d) que forman la totalidad
de los compuestos de fórmula (I):
- -
- que pueden ser, llegado el caso, purificados según técnicas clásicas de purificación,
- -
- de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación,
- -
- que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (II/b):
- en la cual T, A, B, R y G_{2} son como se han definido en la fórmula (I),
que experimenta una reacción de
acilación utilizando como reactivo un cloruro de acilo
Cl-CO-G_{1}, siendo G_{1} tal
como se ha definido en la fórmula (I), para conducir a un compuesto
de fórmula
(II/c):
- donde T, A, B, R, G_{1} y G_{2} son como se ha definido en la fórmula (I),
que puede someterse a una reacción
de Baeyer-Villiger para conducir a un compuesto de
fórmula
(I/g):
- donde T, A, B, R, G_{1} y G_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
el cual conduce, mediante una
reacción de saponificación, a un compuesto de fórmula
(VI):
- donde T, A, B, R y G_{2} tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
compuesto de fórmula (VI), cuya
función hidroxilo se transforma en trifluorometano sulfonato
utilizando, por ejemplo, el fenil
bis(trifluorometanosulfonimida) en medio básico, para
conducir al compuesto de fórmula
(VII):
- en la cual T, A, B, R y G_{2} son como se han definido anteriormente,
que se puede transformar, por
mediación de una reacción catalizada con un derivado de paladio (0)
adecuado, utilizando como reactivo un derivado de ácido bórico
(G_{1}B(OH)_{2}) o un derivado de estaño
(G_{1}SnBu_{3}), en los cuales G_{1} es tal como se ha
definido en la fórmula (I), en compuesto de fórmula
(I):
- donde T, A, B, R, G_{1} y G_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
compuestos de fórmula
(I),
- -
- que se purifican eventualmente según técnicas clásicas de purificación,
- -
- de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación,
- -
- y que se transforman, llegado el caso, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables,
compuestos de fórmula (I) que,
cuando R representa un grupo O-alq (siendo -alq un
grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado) pueden tratarse, cuando es compatible con los
sustituyentes presentes en la molécula, con tribromuro de boro para
conducir al compuesto hidroxilado correspondiente de fórmula
(VIII):
- donde T, A, B, G_{1} y G_{2} son como se han definido en la fórmula (I),
compuesto (VIII) cuya función
hidroxilo
puede:
- -
- o bien transformarse en trifluorometanosulfonato para conducir a un compuesto de fórmula (IX):
- caso particular de los compuestos de fórmula (I) donde T, A, B, G_{1} y G_{2} son como los definidos anteriormente,
- que por mediación de una reacción catalizada por un derivado de paladio (0), utilizando como reactivo un derivado de ácido bórico (R'B(OH)_{2}) o un derivado de estaño (R'SnBu_{3}), donde R' es como se ha definido en la fórmula (I), permite obtener un compuesto de fórmula (I/i):
- caso particular de los compuestos de fórmula (I) donde T, A, B, R', G_{1} y G_{2} son como se han definido en la fórmula (I),
- -
- o bien someterse a una reacción de O-sustitución en medio básico, utilizando como reactivo el derivado halogenado apropiado, para conducir a un compuesto de fórmula (I/j):
- caso particular de los compuestos de fórmula (I) donde T, A, B, R', G_{1} y G_{2} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmulas (I/i) y
(I/j):
- -
- que se purifican eventualmente según técnicas clásicas de purificación,
- -
- de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación,
- -
- y que se transforman, llegado el caso, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Un grupo G_{1} tal como el definido en la
fórmula (I) puede ser transformado, cuando ello resulta útil con el
fin de simplificar el procedimiento indicado anteriormente, en otro
grupo representado en la descripción de G_{1} en la fórmula (I),
utilizando reacciones clásicas de química orgánica.
Los compuestos de fórmulas (I/a) a (I/j) y (II) a
(IX) tales como se han descrito en el procedimiento indicado
anteriormente, donde los ciclos A y B forman juntos un grupo
naftaleno, pueden someterse a una reacción de reducción, cuando ello
es compatible con los sustituyentes presentes en la molécula, con el
fin de conducir a aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales
los ciclos A y B forman juntos un grupo seleccionado entre
dihidronaftaleno y tetrahidronaftaleno.
A la inversa, la aromatización de los compuestos
de fórmulas (I/a) a (I/j) y (II) a (IX) tales como los descritos
anteriormente, en los cuales los ciclos A y B forman juntos un grupo
dihidronaftaleno o tetrahidronaftaleno, cuando ello es compatible
con los sustituyentes presentes en la molécula, conduce a los
análogos naftalénicos de fórmula (I).
Las materias primas utilizadas en el
procedimiento anteriormente descrito son o bien comerciales, o bien
fácilmente accesibles al experto en la materia según procedimientos
bien conocidos en la literatura.
Los compuestos de la invención y las
composiciones farmacéuticas que los contienen demuestran ser útiles
para el tratamiento de trastornos del sistema melatoninérgico.
En efecto, el estudio farmacológico de los
derivados de la invención ha demostrado que no eran tóxicos, que
estaban dotados de una muy alta afinidad selectiva para los
receptores de la melatonina y que poseían una importante actividad
sobre el sistema nervioso central y, en particular, han demostrado
propiedades terapéuticas sobre trastornos del sueño, propiedades
ansiolíticas, antipsicóticas, analgésicas, así como sobre la
microcirculación, que permiten establecer que los productos de la
invención son útiles en el tratamiento del estrés, de trastornos del
sueño, de la ansiedad, de depresiones estacionales, de patologías
cardiovasculares, de insomnios y fatigas debidas a desfases
horarios, de esquizofrenia, de ataques de pánico, de melancolía, de
trastornos del apetito, de la obesidad, del insomnio, de trastornos
psicóticos, de la epilepsia, de la diabetes, de la enfermedad de
Parkinson, de la demencia senil, de los diversos trastornos
relacionados con el envejecimiento normal o patológico, de la
migraña, de las pérdidas de memoria, de la enfermedad de Alzheimer,
así como en los trastornos de la circulación cerebral. En otro
ámbito de actividad, resulta que los productos de la invención
presentan propiedades inhibidoras de la ovulación, como
inmunomoduladores y que son susceptibles de ser utilizados en el
tratamiento del cáncer.
Preferentemente, los compuestos se utilizarán
para tratar depresiones estacionales, trastornos del sueño,
patologías cardiovasculares, insomnios y fatigas debidas a los
desfases horarios, trastornos del apetito y obesidad.
Por ejemplo, los compuestos se utilizaran en el
tratamiento de depresiones estacionales y de trastornos del
sueño.
La presente invención tiene igualmente por objeto
las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto
de fórmula (I), solo o en combinación con uno o varios excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención, se podrán citar, más particularmente, aquellas adecuadas
para la administración oral, parenteral, nasal, per o transcutánea,
rectal, perlingual, ocular o respiratoria y en concreto comprimidos
simples o en grageas, comprimidos sublinguales, bolsitas, sellos,
cápsulas, comprimidos solubles, tabletas, supositorios, cremas,
pomadas, geles dérmicos y ampollas bebibles o inyectables.
La posología varía según el sexo, la edad y el
peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la
indicación terapéutica o tratamientos eventualmente asociados y
oscila entre 0,01 mg y 1 g cada 24 horas en 1 o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención,
pero no la limitan en modo alguno. Las estructuras de los compuestos
descritos han sido confirmadas mediante las técnicas
espectroscópicas usuales.
Fase
a
A una solución de 0,16 mol (40 g) de
N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
(descrita en la patente EP 447 284) en 350 ml de diclorometano, se
añadieron, a 0ºC, 0,45 mol (60 g) de cloruro de aluminio. A
continuación se añadieron, gota a gota y a 0ºC, 0,21 mol (15,3 ml)
de cloruro de acetilo. El medio de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora, luego se vertió sobre hielo. La fase
orgánica se decantó y se concentró para conducir al compuesto
esperado.
\newpage
Fase
b
A una suspensión de 0,16 mol (46 g) del compuesto
descrito en la fase precedente en 1,4 litros de diclorometano, se
añadieron 0,32 mol (54 g) de ácido meta-cloroperoxibenzoico.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20
horas. El medio se lavó seguidamente con agua, y el exceso de ácido
se extrajo con una solución molar de bicarbonato de sodio. La fase
orgánica se decantó, se secó y concentró. El residuo obtenido se
puso en solución en 400 ml de etanol, y luego se añadieron 500 ml de
una disolución de hidróxido sódico acuoso 1M. Después de una hora de
agitación a temperatura ambiente, el etanol se evaporó y la fase
acuosa se extrajo con 500 ml de diclorometano. La fase acuosa se
aciduló seguidamente a pH = 1, luego se extrajo con 800 ml de
acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y purificó mediante
cromatografía en gel de sílice, utilizando una mezcla
diclorometano/metanol 95/5 como eluyente, para conducir al producto
esperado.
Fase
c
A una solución de 0,07 mol (18,15 g) del
compuesto descrito en la fase precedente en 1 litro de diclorometano
se añadieron 60 ml de trietilamina. El medio de reacción se llevó a
reflujo hasta solubilización, luego se añadieron 0,1 mol (35,8 g) de
fenil bis(trifluorometanosulfonimida) y 0,75 mol (10,5 g) de
carbonato potásico. Después de 4 horas a reflujo, el medio se lavó
con 1 litro de bicarbonato de sodio 1M y luego con 1 litro de ácido
clorhídrico 1M. La fase orgánica se secó, se concentró y purificó
por cromatografía sobre gel de sílice, utilizando el acetato de
etilo como eluyente, para conducir al producto del título.
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | ||
| % Calculado | 49,10 | 4,12 | 3,58 | 8,19 | |
| % Encontrado | 48,72 | 4,05 | 3,60 | 8,30 |
A una solución de 0,067 mol (24,5 g) del
compuesto descrito en el Ejemplo 1 en 225 ml de dimetoxietano y bajo
atmósfera inerte se añadieron 0,1 mol (13,3 g) de ácido fenilbórico,
1,8 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y
5,5 g de cloruro de litio. El medio de reacción se agitó durante 10
min y luego se añadieron 160 ml de una solución molar de carbonato
sódico y 110 ml de etanol absoluto. La reacción se calentó a 90ºC
durante 4 horas. Después de enfriamiento, se añadieron 500 ml de
carbonato de sodio 1M, y el medio de reacción se extrajo dos veces
con 500 ml de diclorometano. La fase orgánica se secó, se concentró
y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, utilizando
acetato de etilo como eluyente, para conducir al compuesto
esperado.
Punto de fusión: 135ºC
Fase
a
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Fases a y b, a partir de la
N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]propionamida
descrito en la patente EP 447 285.
Fase
b
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto
descrito en la fase precedente.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de la
N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]ciclopropanocarboxamida
descrita en la patente EP 447 285.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de la
N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]ciclobutanocarboxamida
descrita en la patente EP 447 285.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de la
N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]butiramida
descrita en la patente EP 447 285
Los compuestos de los Ejemplos 11 a 27 se
obtuvieron según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2
utilizando como reactivo un derivado de ácido bórico o un derivado
de estaño adecuado.
Punto de fusión: 146ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % Calculado | 56,64 | 4,53 | 3,15 | |
| % Encontrado | 56,79 | 4,69 | 3,30 |
Punto de fusión: 162ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % Calculado | 75,62 | 6,63 | 4,01 | |
| % Encontrado | 75,55 | 6,71 | 3,94 |
Punto de fusión: 109ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % Calculado | 75,62 | 6,63 | 4,01 | |
| % Encontrado | 75,58 | 6,76 | 4,03 |
\newpage
Punto de fusión: 101ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % Calculado | 75,62 | 6,63 | 4,01 | |
| % Encontrado | 75,62 | 6,80 | 4,01 |
Punto de fusión: 104ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % Calculado | 68,21 | 5,20 | 3,62 | |
| % Encontrado | 68,22 | 5,48 | 3,62 |
Punto de fusión: 132ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % Calculado | 68,21 | 5,20 | 3,62 | |
| % Encontrado | 68,37 | 5,30 | 3,68 |
Punto de fusión: 152ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % Calculado | 68,21 | 5,20 | 3,62 | |
| % Encontrado | 68,23 | 5,02 | 3,59 |
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % Calculado | 81,27 | 6,27 | 3,71 | |
| % Encontrado | 81,23 | 6,43 | 3,79 |
\newpage
Punto de fusión: 138ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % Calculado | 73,77 | 6,19 | 4,53 | |
| % Encontrado | 73,72 | 6,23 | 4,65 |
Punto de fusión: 111ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | ||
| % Calculado | 70,13 | 5,88 | 4,30 | 9,85 | |
| % Encontrado | 70,05 | 5,92 | 4,30 | 9,73 |
Punto de fusión:
143-144ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % Calculado | 69,22 | 5,53 | 7,69 | |
| % Encontrado | 69,32 | 5,74 | 7,25 |
Punto de fusión:
209-210ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | Cl | ||
| % Calculado | 68,01 | 6,25 | 7,55 | 9,56 | |
| % Encontrado | 69,19 | 6,23 | 7,55 | 9,45 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 46 sustituyendo el ácido
fórmico por tributilvinilestaño.
Punto de fusión: 132ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % Calculado | 83,78 | 6,71 | 4,44 | |
| % Encontrado | 82,97 | 6,82 | 4,45 |
Una solución de 0,02 mol (7 g) del compuesto
descrito en el Ejemplo 47 en 400 ml de etanol se agitó a presión
atmosférica de hidrógeno, a temperatura ambiente, en presencia de
100 mg de paladio/carbono, durante 2 horas. Después de filtrar el
catalizador y evaporar el disolvente, el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice para conducir al compuesto
esperado.
Punto de fusión: 130ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % Calculado | 83,24 | 7,30 | 4,41 | |
| % Encontrado | 83,08 | 7,55 | 4,47* |
A una solución de 0,023 mol (7 g) de
N-[2-(7-hidroxi-3-fenil-1-naftil)etil]acetamida
en 250 ml de acetona, se añadieron 0,046 mol (6,3 g) de carbonato de
potasio. El medio de reacción se llevó a reflujo durante 15 minutos,
luego se añadieron 0,046 mol (4,5 ml) de yodopropano. La reacción se
calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriamiento y
filtración, el filtrado se concentró. El residuo se recuperó en
acetato de etilo, se extrajo y la fase orgánica se lavó con una
disolución de hidróxido sódico al 20%, se secó y se concentró para
conducir al compuesto esperado.
Los compuestos de los Ejemplos 50 a 52 se
obtuvieron según el procedimiento descrito en el Ejemplo 49
utilizando el derivado halogenado apropiado.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando como producto de
partida la
N-metil-4-(7-metoxi-1-naftil)butanoamida
(descrita en la solicitud EP 745 584).
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 21 utilizando como producto de
partida el compuesto descrito en el Ejemplo 69 y como reactivo
tributil(2-furil)estaño.
Siguiendo procedimientos similares a los
descritos para los Ejemplos 69 y 70 pueden obtenerse los compuestos
siguientes.
Los compuestos de los Ejemplos 73 a 100 se
obtuvieron por reducción, bajo presión de hidrógeno y a una
temperatura de 100 a 120ºC, de los derivados de naftaleno descritos
en los ejemplos precedentes, utilizando el catalizador adecuado.
Punto de fusión:
105-107ºC
\newpage
Los compuestos de los Ejemplos 95 a 99 se
obtuvieron según el procedimiento descrito en el Ejemplo 49,
utilizando como producto de partida el compuesto descrito en el
Ejemplo 101, y como reactivo el derivado halogenado apropiado.
Del mismo modo que para los compuestos de los
Ejemplos 73 a 93, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 100 a
106.
Punto de fusión:
141-142ºC
Punto de fusión:
110-111ºC
Punto de fusión: 145ºC
\newpage
Fase
a
A una solución de 1,6 mmol (0,5 g) del compuesto
descrito en el Ejemplo 48 en 20 ml de etanol se añadieron 10 ml de
una disolución acuosa de hidróxido sódico al 20%. El medio de
reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de
enfriamiento y evaporación, el residuo se recuperó en una mezcla
diclorometano/agua y se extrajo. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró para conducir al compuesto
esperado.
Fase
b
Se disolvieron 1,6 mmol (0,42 g) del compuesto
descrito en la fase precedente en una mezcla de 8 ml de
diclorometano y 4 ml de agua. Bajo agitación vigorosa, se añadieron
sucesivamente 4,1 mmol (0,56 g) de carbonato de potasio y 1,81 mmol
(0,21 g) de cloruro del ácido ciclobutanoico, a 0ºC. La reacción se
agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 horas. El medio
de reacción se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas
juntas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para
conducir al compuesto esperado.
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % Calculado | 83,99 | 7,61 | 3,92 | |
| % Encontrado | 83,44 | 7,62 | 3,99 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 107 utilizando, en la Fase b,
cloruro de ácido trifluoroacético en lugar de cloruro de ácido
ciclobutanoico.
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % Calculado | 71,15 | 5,43 | 3,77 | |
| % Encontrado | 71,44 | 5,67 | 3,80 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 107 utilizando, en la Fase b,
cloruro de ácido vinilacético en lugar de cloruro de ácido
ciclobutanoico.
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % Calculado | 83,93 | 7,34 | 4,08 | |
| % Encontrado | 84,36 | 7,21 | 4,22 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 107, sustituyendo, en la Fase
a, el compuesto del Ejemplo 48 por el compuesto del Ejemplo 16, y en
la Fase b, sustituyendo el cloruro de ácido ciclobutanoico por
cloruro de ácido yodoacético.
Microanálisis elemental:
| C | H | N | I | ||
| % Calculado | 51,48 | 3,73 | 2,73 | 24,72 | |
| % Encontrado | 51,83 | 3,82 | 2,79 | 24,96 |
Los compuestos de los Ejemplos 113 a 115 se
obtuvieron según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2
utilizando como reactivo el derivado de ácido bórico o de estaño
apropiado.
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % Calculado | 67,32 | 5,93 | 7,85 | |
| % Encontrado | 67,27 | 5,96 | 7,64 |
Punto de fusión:
111-113ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % Calculado | 74,98 | 6,29 | 8,74 | |
| % Encontrado | 75,05 | 6,59 | 8,75 |
Punto de fusión:
150-152ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % Calculado | 74,98 | 6,29 | 8,74 | |
| % Encontrado | 75,05 | 6,55 | 8,81 |
La toxicidad aguda se estudió después de la
administración oral a lotes de 8 ratones (26\pm2 gramos). Los
animales se observados a intervalos regulares en el transcurso de la
primera jornada y diariamente durante las dos semanas siguientes al
tratamiento. Se evaluó la DL50, que produce la muerte del 50% de los
animales, y ha demostrado la baja toxicidad de los compuestos de la
invención.
Los estudios de unión a los receptores de
melatonina de los compuestos de la invención se realizaron según
técnicas clásicas sobre células de la pars-tuberalis
del carnero. En efecto, la pars-tuberalis de la
adenohipófisis se caracteriza, en los mamíferos, por su elevada
densidad de receptores de melatonina (Journal of Neuroendocrinology,
1, pp. 1-4, 1989).
- 1)
- Se prepararon membranas de pars-tuberalis de carnero y se utilizaron como tejido blanco en los ensayos de saturación para determinar las capacidades y afinidades de unión para la 2-[^{125}I]yodomelatonina.
- 2)
- Las membranas de pars-tuberalis de carnero se utilizaron como tejido blanco con los diferentes compuestos a ensayar, en ensayos de unión competitiva con relación a la melatonina.
Cada ensayo se realizó por triplicado y se
sometió a ensayo una gama de concentraciones diferentes de cada
compuesto. Los resultados permitieron determinar, después de
tratamiento estadístico, las afinidades de unión del compuesto
sometido a ensayo.
Resulta que los compuestos de la invención
presentan una potente afinidad para los receptores de la
melatonina.
Los ensayos de unión a los receptores MEL_{1a}
ó MEL_{1b} se realizaron utilizando
2-[^{125}I]-melatonina como radioligando de
referencia. La radioactividad retenida se determinó con ayuda de un
contador de escintilación líquido Beckman® LS 6000.
Seguidamente se realizaron ensayos de unión
competitiva por triplicado con los diferentes compuestos a ensayar.
Diversas concentraciones diferentes se ensayaron para cada
compuesto. Los resultados permitieron determinar las afinidades de
unión de los compuestos sometidos a ensayo (IC_{50}).
Así, los valores de IC_{50} encontrados para
los compuestos de la invención muestran que la unión de los
compuestos sometidos a ensayo es muy potente para uno u otro de los
subtipos de receptores MEL_{1a} o MEL_{1b}, situándose estos
valores en un intervalo de 0,1 a 10nM.
Los productos de la invención se administraron
vía esófago a lotes de diez ratones. Un lote recibió jarabe de goma.
Treinta minutos después de la administración de los productos a
estudiar, los animales se colocaron en habitáculos cuyo piso
comprendía cuatro placas metálicas. Cada vez que el animal pasa de
una placa a otra recibe una ligera descarga eléctrica (0,34 mA). Se
registró el número de pasos durante un minuto. Después de la
administración, los compuestos de la invención aumentan de forma
significativa el número de pasos lo cual muestra la actividad
ansiolítica de los derivados de la invención.
La implicación de la melatonina en el
entrenamiento, por alternancia día/noche, de la mayor parte de los
ritmos circadianos fisiológicos, bioquímicos y comportamentales ha
permitido establecer un modelo farmacológico para la búsqueda de
ligandos melatoninérgicos.
Los efectos de las moléculas se sometieron a
ensayo en cuanto a numerosos parámetros y, en particular, sobre los
ritmos circadianos de actividad locomotriz que representan un
marcador fiable de la actividad del reloj circadiano endógeno.
En este estudio, se evaluaron los efectos de
tales moléculas sobre un modelo experimental particular, a saber la
rata colocada en aislamiento temporal (oscuridad permanente).
Desde su llegada a laboratorio se sometieron
ratas macho Long Evans de un mes de edad a un ciclo luminoso de 12 h
de luz cada 24 h (LD 12:12). Después de 2 a 3 semanas de adaptación,
se colocaron en jaulas equipadas con una rueda conectada con un
sistema de registro con el fin de detectar las fases de actividad
locomotriz y seguir así los ritmos nictemerales (LD) o circadianos
(DD).
Una vez que los ritmos registrados testimonian un
entrenamiento estable por el ciclo luminoso LD 12:12, las ratas se
colocaron en oscuridad permanente (DD).
Dos a tres semanas más tarde, cuando la rienda
suelta (ritmo que refleja este reloj endógeno) se establece
claramente, las ratas reciben una administración diaria de la
molécula a ensayar.
Las observaciones se realizaron gracias a la
visualización de los ritmos de actividad:
- -
- entrenamiento de los ritmos de actividad por el ritmo luminoso,
- -
- desaparición del entrenamiento de los ritmos en oscuridad permanente,
- -
- entrenamiento por la administración diaria de la molécula; efecto transitorio o duradero.
Un programa lógico permite:
- -
- medir el tiempo y la intensidad de la actividad, el periodo del ritmo en los animales en rienda suelta y durante el tratamiento,
- -
- poner eventualmente en evidencia mediante análisis espectral la existencia de componentes circadianos y no circadianos (ultradianos por ejemplo).
Se revela claramente que los compuestos de la
invención permiten actuar de forma potente sobre el ritmo circadiano
a través del sistema melatoninérgico.
(Ref: LAWSON J.W. y col. J. Pharmacol. Expert.
Therap., 1968, 160, pp. 22-31)
La sustancia sometida a ensayo se administró vía
intraperitoneal a un grupo de 3 ratones 30 min antes de exponerles a
una anestesia de cloroformo. Los animales se observaron seguidamente
durante 15 min. La ausencia de registro de arritmias y de
frecuencias cardiacas superiores a 200 latidos/min (control:
400-480 latidos/min) en dos animales al menos indica
una protección significativa.
1.000 comprimidos dosificados con 5 mg del
compuesto Ejemplo 2
\dotl5 g
Almidón de trigo
\dotl20 g
Almidón de maíz
\dotl20 g
Lactosa
\dotl30 g
Estearato de magnesio
\dotl2 g
Sílice
\dotl1 g
Hidroxipropilcelulosa
\dotl2 g
Claims (17)
1. Compuestos de fórmula (I):
- donde:
- \bullet
- los ciclos A y B forman juntos un grupo naftaleno, 2,3-dihidronaftaleno, 1,4-dihidronaftaleno, 1,2-dihidronaftaleno o tetrahidronaftaleno,
- \bullet
- T representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada eventualmente sustituida con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, carboxi o alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \bullet
- R representa un grupo R' o un grupo OR', donde R' es un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \bullet
- G_{1} representa un grupo arilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido,
- \bullet
- G_{2} representa un grupo seleccionado entre:
- donde:
- -
- X representa un átomo de oxígeno,
- -
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno,
- -
- R_{21} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
- entendiéndose que:
- -
- cuando G_{2} representa un grupo G_{22} entonces G_{1} representa un grupo, heteroarilo (diferente de un piridilo) eventualmente sustituido,
- -
- cuando G_{2} representa un grupo G_{20} y G_{1} es diferente de un grupo heteroarilo eventualmente sustituido, entonces T representa una cadena metileno o etileno eventualmente sustituida con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, carboxi o alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- designando el término arilo un grupo fenilo o naftilo,
- designando el término heteroarilo un grupo mono o bicíclico de 4 a 11 eslabones, saturado o insaturado, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
- entendiéndose que:
- -
- el término eventualmente sustituido atribuido a las expresiones arilo, y heteroarilo significa que estos grupos están sustituidos con uno o varios átomos de halógeno o grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, nitro, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, idénticos o diferentes), ciano, carboxi, alquilcarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o aminocarbonilo (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, idénticos o diferentes),
- sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales:
- \bullet
- los ciclos A y B forman juntos un grupo naftaleno,
- \bullet
- T representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,
- \bullet
- R representa un grupo R' o un grupo OR', representando R' un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \bullet
- G_{1} representa un grupo arilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido,
- \bullet
- G_{2} representa un grupo seleccionado entre:
- donde:
- -
- X representa un átomo de oxígeno,
- -
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno,
- -
- R_{21} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
- sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales:
- \bullet
- los ciclos A y B forman juntos un grupo tetrahidronaftaleno,
- \bullet
- T representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,
- \bullet
- R representa un grupo R' o un grupo OR', representando R' un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \bullet
- G_{1} representa un grupo arilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido,
- \bullet
- G_{2} representa un grupo seleccionado entre:
- donde:
- -
- X representa un átomo de oxígeno,
- -
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno,
- -
- R_{21} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
- sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, para los cuales T representa una cadena alquileno
de 2 ó 3 átomos de carbono, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así
como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales G_{1} representa un grupo arilo
eventualmente sustituido, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así
como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, para los cuales G_{1} representa un grupo
heteroarilo eventualmente sustituido, sus enantiómeros,
diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales R representa un grupo R', siendo R'
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado o alquenilo(C_{2}-C_{6})
lineal o ramificado, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
8. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales R representa un grupo OR', siendo
R' un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado o alquenilo(C_{2}-C_{6})
lineal o ramificado, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
9. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
N-[2-(7-metoxi-3-fenil-1-naftil)etil]acetamida.
10. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
N-{2-[7-metoxi-3-(3-trifluorometilfenil)-1-naftil]etil}acetamida.
11. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
N-{2-[7-metoxi-3-(3-aminofenil)-1-naftil]etil}-
acetamida, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
acetamida, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
12. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son:
-
N-{2-[3-(2-furil)-7-metoxi-1-naftil]etil}acetamida,
-
N-{2-[7-metoxi-3-(4-piridil)-1-naftil]etil}acetamida.
13. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son:
-
N-[2-(7-metoxi-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)etil]acetamida,
-
N-{2-[7-metoxi-3-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil]etil}acetamida
14. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (II/a):
- en la cual T, A, B, R y G_{1} son como se han definido en la fórmula (I) y G_{3} representa un grupo -COOH o -NH-R_{2}, siendo R_{2} como se ha definido en la fórmula (I),
que se hace reaccionar, en el caso en que G_{3}
represente un grupo -NH-R_{2},
a) con un cloruro de acilo de fórmula (III):
(III)Cl ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} ---
R_{21}- en la cual R_{21} es tal como se ha definido en la fórmula (I),
o con el anhídrido de ácido (mixto o simétrico)
correspondiente,
para conducir a un compuesto de fórmula (I/a)
caso particular de los compuestos
de fórmula (I) para el cual T, A, B, R, R_{2}, R_{21} y G_{1}
son tales como se han definido en la fórmula
(I),
o
bien,
en el caso en que G_{3}
represente un grupo carboxi, se hace reaccionar con un compuesto de
fórmula
(V):
- en la cual R_{2} y R_{21} son como se han definido en la fórmula (I),
para conducir a un compuesto de
fórmula
(I/d):
caso particular de los compuestos
de fórmula (I) para el cual T, A, B, R, R_{2}, R_{21} y G_{1}
son tales como se han definido
anteriormente,
compuestos (I/a) e (I/d) que forman
la totalidad de los compuestos de fórmula
(I):
- -
- que pueden ser, llegado el caso, purificados según técnicas clásicas de purificación,
- -
- de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación,
- -
- que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
15. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (II/b):
- donde T, A, B, R y G_{2} son como se han definido en la fórmula (I),
que experimenta una reacción de
acilación utilizando como reactivo un cloruro de acilo
Cl-CO-G_{1}, siendo G_{1} tal
como se ha definido en la fórmula (I), para conducir a un compuesto
de fórmula
(II/c):
- donde T, A, B, R, G_{1} y G_{2} son como se han definido en la fórmula (I),
que puede someterse a una reacción
de Baeyer-Villiger para conducir a un compuesto de
fórmula
(I/g):
- donde T, A, B, R, G_{1} y G_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
que conduce, mediante una reacción
de saponificación, a un compuesto de fórmula
(VI):
- en la cual T, A, B, R y G_{2} tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
compuesto de fórmula (VI), cuya
función hidroxilo se transforma en trifluorometanosulfonato con, por
ejemplo, fenil bis(trifluorometanosulfonimida) en medio
básico, para conducir al compuesto de fórmula
(VII):
- en la cual T, A, B, R y G_{2} son como se han definido anteriormente,
que se puede transformar, por
mediación de una reacción catalizada con un derivado de
paladio(0) adecuado utilizando como reactivo un derivado de
ácido bórico (G_{1}B(OH)_{2}) o un derivado de
estaño (G_{1}SnBu_{3}), donde G_{1} es como se ha definido en
la fórmula (I), en el compuesto de fórmula
(I):
- en la cual T, A, B, R, G_{1} y G_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
compuestos de fórmula
(I),
- -
- que se purifican eventualmente según técnicas clásicas de purificación,
- -
- de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación,
- -
- y que se transforman, llegado el caso, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables,
compuestos de fórmula (I), que,
cuando R representa un grupo O-alq (representando
-alq un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal
o ramificado) pueden ser, cuando sea compatible con los
sustituyentes presentes en la molécula, tratados con tribromuro de
boro para conducir al compuesto hidroxilado correspondiente de
fórmula
(VIII):
- donde T, A, B, G_{1} y G_{2} son como se han definido en la fórmula (I),
compuesto (VIII) cuya función
hidroxilo puede
ser:
- -
- o bien transformada en trifluorometanosulfonato para conducir a un compuesto de fórmula (IX):
- caso particular de los compuestos de fórmula (I) donde T, A, B, G_{1} y G_{2} son como los definidos anteriormente,
- que por mediación de una reacción catalizada por un derivado de paladio(0) utilizando como reactivo un derivado de ácido bórico (R'B(OH)_{2}) o un derivado de estaño (R'SnBu_{3}), donde R' es como se ha definido en la fórmula (I), permite obtener un compuesto de fórmula (I/i):
- caso particular de los compuestos de fórmula (I) donde T, A, B, R', G_{1} y G_{2} son como se han definido en la fórmula (I),
- -
- o bien sometida a una reacción de O-sustitución, en medio básico, utilizando como reactivo el derivado halogenado apropiado, para conducir a un compuesto de fórmula (I/j):
- caso particular de los compuestos de fórmula (I) donde T, A, B, R', G_{1} y G_{2} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmulas (I/i) e
(I/j):
- -
- que se purifican eventualmente según técnicas clásicas de purificación,
- -
- de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación,
- -
- y que se transforman, llegado el caso, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
16. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo al menos un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, solo o en combinación con uno o varios
excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente
aceptables.
17. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 16, que contienen al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, útiles para el
tratamiento de los trastornos relacionados con el sistema
melatoninérgico.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9714975A FR2771739B1 (fr) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Nouveaux composes naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR9714975 | 1997-11-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2247668T3 true ES2247668T3 (es) | 2006-03-01 |
Family
ID=9513915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98402963T Expired - Lifetime ES2247668T3 (es) | 1997-11-28 | 1998-11-27 | Nuevos compuestos de naftaleno, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143789A (es) |
| EP (1) | EP0919541B1 (es) |
| JP (1) | JP3776608B2 (es) |
| CN (1) | CN1155562C (es) |
| AT (1) | ATE301635T1 (es) |
| AU (1) | AU757436B2 (es) |
| BR (1) | BR9805031A (es) |
| CA (1) | CA2254658C (es) |
| DE (1) | DE69831121T2 (es) |
| DK (1) | DK0919541T3 (es) |
| ES (1) | ES2247668T3 (es) |
| FR (1) | FR2771739B1 (es) |
| HU (1) | HUP9802757A3 (es) |
| NO (1) | NO985516L (es) |
| NZ (1) | NZ333046A (es) |
| PL (1) | PL329906A1 (es) |
| PT (1) | PT919541E (es) |
| ZA (1) | ZA9810872B (es) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2814165B1 (fr) * | 2000-09-15 | 2002-11-22 | Adir | Nouveaux derives biphenyles substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6849761B2 (en) | 2002-09-05 | 2005-02-01 | Wyeth | Substituted naphthoic acid derivatives useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| FR2846963B1 (fr) * | 2002-11-07 | 2006-07-14 | Servier Lab | Nouveaux derives du phenylnaphtalene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2857010B1 (fr) * | 2003-07-01 | 2005-09-16 | Servier Lab | Nouveaux derives bicycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2005078444A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-08-25 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with human melatonin receptor type 1b (mtnr1b) |
| FR2903103B1 (fr) * | 2006-06-30 | 2010-08-13 | Servier Lab | Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2903101B1 (fr) * | 2006-06-30 | 2008-09-26 | Servier Lab | Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2903102B1 (fr) * | 2006-06-30 | 2010-08-13 | Servier Lab | Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CN101677978B (zh) | 2007-02-15 | 2013-03-20 | 褚圣-贾斯汀公司 | 矫正骨吸收和骨形成失调的方法及其试剂盒和组合物 |
| FR2918372B1 (fr) * | 2007-07-02 | 2009-08-28 | Servier Lab | Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2918370B1 (fr) * | 2007-07-02 | 2009-08-28 | Servier Lab | Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP2350088A1 (en) * | 2008-07-30 | 2011-08-03 | Ferrer Internacional, S.A. | 1,6-dihydro-2h-3-oxa-6-aza-as-indacene compounds |
| WO2013067036A1 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators |
| FR3014437B1 (fr) * | 2013-12-05 | 2016-12-23 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| CN104230742B (zh) * | 2014-08-14 | 2016-08-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 萘衍生物及其在药物上的应用 |
| CN104292125B (zh) * | 2014-08-14 | 2016-06-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 萘衍生物及其在药物上的应用 |
| CN104292126B (zh) * | 2014-08-14 | 2016-08-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 萘衍生物及其在药物上的应用 |
| CN109251151A (zh) * | 2017-07-12 | 2019-01-22 | 北京广为医药科技有限公司 | N-(2-(取代-萘-1-基)乙基)取代酰胺类化合物、其制备及其用途 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3467710A (en) * | 1968-05-27 | 1969-09-16 | Parke Davis & Co | Beta-(4- or 5-phenyl-1-naphthalene) ethylamines |
| FR2658818B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2696453B1 (fr) * | 1992-10-02 | 1994-12-23 | Adir | Nouveaux arylalkyl(thio)amides, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2713636B1 (fr) * | 1993-12-07 | 1996-01-05 | Adir | Nouveaux dérivés naphtaléniques, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP0781271B1 (en) * | 1994-09-12 | 2000-06-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzocycloalkene compounds, their production and use |
| FR2729147A1 (fr) * | 1995-01-11 | 1996-07-12 | Adir | Nouveaux composes (hetero) cycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JPH08268987A (ja) * | 1995-02-24 | 1996-10-15 | Bristol Myers Squibb Co | テトラリニル−，及びインダニル−エチルアミド誘導体 |
| FR2734814B1 (fr) * | 1995-05-31 | 1997-07-04 | Adir | Nouveaux composes alkoxy-aryles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2734815B1 (fr) * | 1995-05-31 | 1997-07-04 | Adir | Nouveaux composes arylalkyl (thio) carboxamides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2734816B1 (fr) * | 1995-05-31 | 1997-07-04 | Adir | Nouveaux aryl (alkyl) propylamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2737725B1 (fr) * | 1995-08-08 | 1997-10-31 | Valentonine | Nouveaux derives acyles de la melatonine et d'analogues melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicament |
-
1997
- 1997-11-28 FR FR9714975A patent/FR2771739B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-11-25 US US09/199,531 patent/US6143789A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 NO NO985516A patent/NO985516L/no unknown
- 1998-11-26 PL PL98329906A patent/PL329906A1/xx unknown
- 1998-11-27 DK DK98402963T patent/DK0919541T3/da active
- 1998-11-27 AT AT98402963T patent/ATE301635T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-27 CN CNB981227155A patent/CN1155562C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-27 AU AU94213/98A patent/AU757436B2/en not_active Ceased
- 1998-11-27 CA CA002254658A patent/CA2254658C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-27 EP EP98402963A patent/EP0919541B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-27 ES ES98402963T patent/ES2247668T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-27 HU HU9802757A patent/HUP9802757A3/hu unknown
- 1998-11-27 DE DE69831121T patent/DE69831121T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-27 NZ NZ333046A patent/NZ333046A/xx unknown
- 1998-11-27 BR BR9805031-1A patent/BR9805031A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-27 PT PT98402963T patent/PT919541E/pt unknown
- 1998-11-30 JP JP33866998A patent/JP3776608B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-06-01 ZA ZA9810872A patent/ZA9810872B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1020717A1 (en) | 2000-05-19 |
| EP0919541B1 (fr) | 2005-08-10 |
| CN1221734A (zh) | 1999-07-07 |
| EP0919541A1 (fr) | 1999-06-02 |
| HUP9802757A2 (hu) | 1999-06-28 |
| NO985516L (no) | 1999-05-31 |
| NZ333046A (en) | 2000-04-28 |
| DE69831121T2 (de) | 2006-06-14 |
| FR2771739A1 (fr) | 1999-06-04 |
| PL329906A1 (en) | 1999-06-07 |
| JPH11263761A (ja) | 1999-09-28 |
| DK0919541T3 (da) | 2005-10-17 |
| JP3776608B2 (ja) | 2006-05-17 |
| US6143789A (en) | 2000-11-07 |
| NO985516D0 (no) | 1998-11-26 |
| AU757436B2 (en) | 2003-02-20 |
| ATE301635T1 (de) | 2005-08-15 |
| DE69831121D1 (de) | 2005-09-15 |
| CA2254658C (fr) | 2004-08-17 |
| HUP9802757A3 (en) | 2000-03-28 |
| AU9421398A (en) | 1999-06-17 |
| HU9802757D0 (en) | 1999-01-28 |
| ZA9810872B (en) | 1999-06-01 |
| CA2254658A1 (fr) | 1999-05-28 |
| BR9805031A (pt) | 2000-03-28 |
| CN1155562C (zh) | 2004-06-30 |
| FR2771739B1 (fr) | 2001-04-20 |
| PT919541E (pt) | 2005-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2247668T3 (es) | Nuevos compuestos de naftaleno, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| ES2255260T3 (es) | Nuevos compuestos ciclicos sustituidos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| CA2177773C (fr) | Nouveaux aryl(alkyl)propylamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5554642A (en) | Arylalkyl(thio) amides | |
| JP2008013556A (ja) | 新規ナフタレン化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物 | |
| DE69408962T2 (de) | Naphthalen-Derivate mit Affinität für Melatonin-Rezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| US5843986A (en) | Tricyclic amide compounds | |
| US5668180A (en) | Alkoxyaryl compounds | |
| WO2019077332A1 (en) | THERAPEUTIC COMPOUNDS | |
| CN1061653C (zh) | 苯并呋喃化合物，其制备方法及其药物组合物 | |
| KR20050075281A (ko) | 씨엔에스 질병의 치료를 위한 도파민-디3 리간드로서헤테로아렌 카복스아미드의 용도 | |
| AU704261B2 (en) | Novel tricyclic amides, processes for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them | |
| AU755115B2 (en) | New cyclic compounds having a cycloalkylene chain, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP4675938B2 (ja) | 新規ナフタレン化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物 | |
| US6147110A (en) | Heterocyclic compounds | |
| ES2221999T3 (es) | Nuevos compuestos triciclicos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| NZ556189A (en) | New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP4015546B2 (ja) | 置換ビフェニル誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JP2010531859A (ja) | 新規ナフタレン誘導体、その製造法およびそれを含有する薬学的組成物 | |
| JP3866323B2 (ja) | 新規ｎ−ベンジルベンズアミド誘導体 | |
| HK1013284B (en) | Alkyl (hetero) cyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |