ES2222104B2 - Procedimiento para la sintesis electroquimica del l-cisteina clorhidrato y/o su monohidrato. - Google Patents
Procedimiento para la sintesis electroquimica del l-cisteina clorhidrato y/o su monohidrato.Info
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Abstract
Procedimiento para la síntesis electroquímica de L-cisteína clorhidrato y/o su monohidrato. Una disolución de L-cistina en ácido clorhídrico acuoso se somete a un proceso de electrólisis en el que parte de L-cistina se convierte en L-cisteína clorhidrato, a continuación, se añade L-cistina en forma sólida y ácido clorhídrico ó HCI gas a la disolución acuosa que contiene L-cisteína clorhidrato previamente obtenida y la disolución resultante se somete a un proceso de electrólisis en el que parte de L-cistina se convierte en L-cisteína clorhidrato, y se separa la disolución acuosa que contiene L-cisteína clorhidrato obtenida, que, si se desea, se somete a un proceso de cristalización y separación de un precipitado que contiene L- cisteína clorhidrato monohidrato. Dicho procedimiento no requiere la realización de ninguna etapa de concentración por evaporación para obtener el producto deseado.
Description
Procedimiento para la síntesis electroquímica de
L-cisteína clorhidrato y/o su monohidrato.
La invención se relaciona con un procedimiento
mejorado para la síntesis electroquímica de
L-cisteína clorhidrato o de
L-cisteína clorhidrato monohidrato a partir de
L-cistina, que no requiere la realización de ninguna
etapa de concentración por evaporación para obtener el producto
deseado.
La L-cisteína clorhidrato
monohidrato es un producto intermedio en la síntesis de productos
farmacéuticos, por ejemplo, N-acetilcisteína,
S-carboximetilcisteína, etc. Dicho producto también
se usa en el sector alimentario, por ejemplo, en la preparación de
suplementos nutricionales.
El proceso de síntesis de
L-cisteína a partir de L-cistina
está ampliamente descrito en la bibliografía mediante el uso de
agentes reductores químicos, tales como el Zn, o bien utilizando
procesos electroquímicos que utilizan cátodos adecuados. Ralph et
al. (J. Electroanal. Chem. (1994), 375 (1-2),
17-27) resumen los usos industriales y las rutas
sintéticas de la L-cisteína en distintos medios
utilizando distintos electrodos. La utilización de un medio de
reacción que contiene ácido clorhídrico permite que la
L-cistina pueda ser reducida electroquímicamente.
El procesado posterior de la disolución clorhídrica permite la
separación de la L-cisteína clorhidrato
monohidrato.
Se han descrito procedimientos para la obtención
de L-cisteína clorhidrato monohidrato que
comprenden, en general, (i) la reducción de
L-cistina a L-cisteína en un medio
acuoso que contiene ácido clorhídrico mediante procesos
electroquímicos con cátodos y ánodos adecuados para obtener una
disolución de L-cisteína clorhidrato, y (ii) el
tratamiento posterior de dicha disolución clorhídrica para obtener
la sal L-cisteína clorhidrato monohidrato de
calidad adecuada para ser comercializada. El tratamiento posterior
comprende una etapa de concentración de la disolución acuosa de
L-cisteína clorhidrato.
Por otra parte, la patente china CN 1260409
describe un proceso de purificación de L-cisteína
clorhidrato monohidrato en el que dicho compuesto, obtenido por
reducción electroquímica o química a partir de
L-cistina, se disuelve en una disolución acuosa de
ácido clorhídrico y se somete a un proceso de electrólisis cuyo
objetivo es obtener una disolución que, tras ser sometida a
decoloración, filtrado, concentración, cristalización y
centrifugado, proporciona un producto (L-cisteína
clorhidrato monohidrato) de mayor calidad que el de partida.
Los procesos mencionados previamente tanto de
síntesis de L-cisteína clorhidrato monohidrato a
partir de L-cistina, como de purificación de
L-cisteína clorhidrato monohidrato, incluyen una
etapa de concentración de la disolución que contiene
L-cisteína clorhidrato con el fin de aumentar su
concentración en la disolución y facilitar la posterior
cristalización de la L-cisteína clorhidrato
monohidrato. Para llevar a cabo esa operación de concentración, se
deben utilizar evaporadores fabricados con materiales especiales,
por ejemplo, Hastelloy®, que son resistentes al ácido clorhídrico y
que permiten evaporar el agua y el ácido clorhídrico necesarios
para alcanzar una concentración de L-cisteína
clorhidrato monohidrato elevada. Estos evaporadores son caros, lo
que aumenta el coste del proceso de síntesis de
L-cisteína clorhidrato monohidrato, y, además, la
utilización de estos evaporadores implica asumir riesgos al tener
que evaporar el HCl. Un procedimiento que elimine la etapa de
evaporación previa a la cristalización de L-cisteína
clorhidrato monohidrato, se podría convertir en un proceso más
rentable y asumible que los que están descritos hasta el
momento.
La Figura 1 muestra un esquema ilustrativo del
procedimiento de obtención de L-cisteína clorhidrato
monohidrato proporcionado por esta invención.
La Figura 2 muestra un esquema de un dispositivo
electroquímico para llevar a cabo la síntesis electroquímica de
L-cisteína clorhidrato, o de
L-cisteína clorhidrato, a partir de
L-cistina, según el procedimiento proporcionado por
esta invención.
La invención se enfrenta con el problema de
proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención de
L-cisteína clorhidrato monohidrato mediante síntesis
electroquímica a partir de L-cistina en un medio
acuoso que contiene ácido clorhídrico que supere la totalidad o
parte de los inconvenientes anteriormente mencionados relacionados
con el tratamiento de la disolución de L-cisteína
clorhidrato resultante de la electrorreducción de
L-cistina.
La solución proporcionada por esta invención se
basa en que los inventores han observado que es posible obtener una
disolución acuosa con una concentración elevada de
L-cisteína clorhidrato por reducción electroquímica
de L-cistina mediante la realización de al menos,
dos procesos de electrólisis consecutivos: a) una primera
electrólisis en la que el catolito comprende una disolución acuosa
de L-cistina y ácido clorhídrico, y b) una segunda
electrólisis en la que el catolito comprende la disolución
resultante tras la primera electrólisis a la que se le adiciona
L-cistina sólida y ácido clorhídrico o HCl gas. Al
circular una corriente a través del ánodo y del cátodo suficiente
para reducir la L-cistina a
L-cisteína en el cátodo, la
L-cistina, en presencia del ácido clorhídrico, se
convierte en L-cisteína clorhidrato y permanece en
el catolito. Debido a la acción combinada de dichos procesos de
electrólisis se puede obtener una disolución acuosa con una
concentración elevada de L-cisteína clorhidrato sin
necesidad de tener que realizar una etapa de concentración por
evaporación. La separación de dicha disolución acuosa resultante
permite obtener L-cisteína clorhidrato, mientras
que la cristalización de dicha disolución acuosa resultante, con una
concentración elevada de L-cisteína clorhidrato,
permite obtener cristales de L-cisteína clorhidrato
monohidrato de calidad apta para su comercialización.
Un procedimiento como el proporcionado por la
presente invención para la obtención de L-cisteína
clorhidrato o de L-cisteína clorhidrato monohidrato
presenta claras ventajas sobre los procedimientos conocidos, en
especial, en lo referente a la viabilidad económica de la
implantación industrial y a la minimización del impacto ambiental
del mismo.
Por tanto, en un aspecto la invención se
relaciona con un procedimiento para la síntesis electroquímica de
L-cisteína clorhidrato a partir de una disolución
acuosa que comprende L-cistina y ácido clorhídrico
(catolito), que comprende realizar, al menos, dos procesos de
electrólisis consecutivos, en donde el catolito del segundo proceso
de electrólisis comprende la disolución resultante del primer
proceso de electrólisis a la que se le adiciona
L-cistina sólida y ácido clorhídrico o HCl gas.
En otro aspecto la invención se relaciona con un
procedimiento para la síntesis electroquímica de
L-cisteína clorhidrato monohidrato a partir de una
disolución acuosa que comprende L-cistina y ácido
clorhídrico (catolito), que comprende realizar, al menos, dos
procesos de electrólisis consecutivos, en donde el catolito del
segundo proceso de electrólisis comprende la disolución resultante
del primer proceso de electrólisis a la que se le adiciona
L-cistina sólida y ácido clorhídrico o HCl gas,
separar la disolución resultante del segundo proceso de
electrólisis que comprende L-cisteína clorhidrato y
cristalizar la sal L-cisteína clorhidrato
monohidrato.
En otro aspecto la invención se relaciona con un
procedimiento para la obtención de L-cisteína
clorhidrato monohidrato a partir de una disolución acuosa que
comprende L-cisteína clorhidrato, que comprende
someter a dicha disolución a un proceso de cristalización para
obtener la sal L-cisteína clorhidrato monohidrato,
en el que dicha disolución de L-cisteína
clorhidrato se ha obtenido a partir de una disolución acuosa que
comprende L-cistina y ácido clorhídrico (catolito),
mediante un procedimiento que comprende la realización de, al
menos, dos procesos de electrólisis consecutivos, en donde el
catolito del segundo proceso de electrólisis comprende la disolución
resultante del primer proceso de electrólisis a la que se le
adiciona L-cistina sólida y ácido clorhídrico o HCl
gas.
En un aspecto, la invención se relaciona con un
procedimiento para la síntesis electroquímica de
L-cisteína clorhidrato por reducción de
L-cistina en ácido clorhídrico acuoso en un
dispositivo que contiene un ánodo, un cátodo, un anolito, un
catolito y unos medios de separación que separan dichos anolito y
catolito, que comprende:
- a)
- someter una disolución de L-cistina en ácido clorhídrico acuoso a un proceso de electrólisis en el que, al menos, una parte de L-cistina es transformada en L-cisteína clorhidrato;
- b)
- añadir L-cistina en forma sólida y ácido clorhídrico o HCl gas a la disolución acuosa que contiene L-cisteína clorhidrato obtenida en la etapa a) y someter la disolución resultante a un proceso de electrólisis en el que al menos una parte de L-cistina es transformada en L-cisteína clorhidrato; y
- c)
- separar la disolución acuosa que contiene L-cisteína clorhidrato obtenida en la etapa b).
De acuerdo con la invención, la materia prima,
L-cistina, se disuelve en una disolución acuosa con
ácido clorhídrico y se somete a un primer proceso de electrólisis en
el que, al menos, una parte de la L-cistina
presente en el catolito se convierte en L-cisteína
clorhidrato. La concentración de L-cistina en la
disolución acuosa con ácido clorhídrico puede variar dentro de un
amplio intervalo. En una realización particular, la concentración
de L-cistina en dicha disolución acuosa está
comprendida entre 0,1 y 1,5 M. La electrólisis se lleva a cabo en
un dispositivo electroquímico apropiado que contiene uno o más
ánodos, uno o más cátodos, un anolito, un catolito y unos medios de
separación que separan dichos anolito y catolito.
Como consecuencia del primer proceso de
electrólisis [etapa a)], la concentración inicial de
L-cistina en el catolito se, reduce y aumenta la
concentración de L-cisteína clorhidrato en el medio
(catolito). Cuando el contenido de L-cistina en
dicha disolución acuosa alcanza un determinado valor, por ejemplo,
igual o inferior al 3% p/p se inicia un nuevo (segundo) proceso de
electrólisis en el mismo dispositivo electroquímico aunque, en esta
ocasión, al catolito, que comprende L-cisteína
clorhidrato previamente obtenida en disolución acuosa, junto con la
L-cistina que no se haya reducido y el ácido
clorhídrico que no haya reaccionado, se le adiciona
L-cistina en forma sólida y ácido clorhídrico o HCl
gas, mientras se desarrolla un nuevo proceso de electrólisis [etapa
b)]. Aunque la relación molar HCl:L-cistina puede
variar dentro de un amplio intervalo, en una realización particular,
dicha relación molar HCl:L-cistina es igual o
superior a 2,3:1, es decir, igual o superior a 2,3 moles de HCl por
mol de L-cistina. Este segundo proceso de
electrólisis se da por finalizado cuando, de nuevo, la
concentración de L-cistina en el catolito alcanza un
valor determinado, por ejemplo, igual o inferior al 3% p/p. En este
momento, tras este segundo proceso de electrólisis, la
concentración de L-cisteína clorhidrato en el
catolito alcanza, típicamente, un valor igual o superior al 50%
p/p, típicamente comprendido entre el 50% y el 60% p/p. A
continuación, la disolución acuosa que comprende
L-cisteína clorhidrato, junto con la
L-cistina que no se haya reducido y el ácido
clorhídrico que no haya reaccionado obtenida en la etapa b)
(catolito), se separa del dispositivo electroquímico por métodos
convencionales [etapa c)].
Si se desea, la disolución acuosa que contiene
L-cisteína clorhidrato procedente de la etapa b) se
somete a un proceso de cristalización y se separan las aguas madres
de filtración a las que, si se desea, se añade
L-cistina en forma sólida y ácido clorhídrico o HCl
gas y la disolución resultante se somete a un nuevo proceso de
electrólisis en el que, al menos, una parte de
L-cistina es transformada en
L-cisteína clorhidrato, obteniéndose una disolución
acuosa que contiene L-cisteína clorhidrato que se
separa y, si se desea, se somete a un nuevo proceso de
cristalización y separación de las aguas madres de filtración. Este
proceso de adición de L-cistina en forma sólida y
ácido clorhídrico o HCl gas a las aguas madres de filtración,
electrólisis y separación de la disolución acuosa que contiene
L-cisteína clorhidrato previamente obtenida, y,
opcionalmente, cristalización y separación de las aguas madres de
filtración, si se desea, puede repetirse un número variable de
veces, por ejemplo, una o más veces.
Las electrólisis se llevan a cabo en un
dispositivo electroquímico apropiado que contiene uno o más ánodos,
uno o más cátodos, un anolito, un catolito y unos medios de
separación que separan dichos anolito y catolito. Prácticamente
cualquier dispositivo en el que se pueda realizar la
electrorreducción de L-cistina puede ser utilizado,
por ejemplo, un reactor, una célula electroquímica o una célula de
electrosíntesis. En una realización particular se utiliza un
dispositivo como el representado en la Figura 2.
El catolito, o disolución en contacto con el
cátodo, comprende una disolución acuosa de
L-cistina en ácido clorhídrico. Inicialmente, para
la realización del primer proceso de electrólisis, el catolito
comprende una disolución acuosa de L-cistina en
ácido clorhídrico, mientras que en el segundo y, en su caso,
siguientes, procesos de electrólisis, el catolito comprende una
disolución acuosa de L-cisteína clorhidrato a la que
se le añade L-cistina en forma sólida y ácido
clorhídrico o HCl gas.
El anolito, o disolución que está en contacto con
el ánodo, comprende una disolución acuosa de cualquier electrólito
salino, tal como una disolución acuosa de un ácido, por ejemplo,
ácido sulfúrico.
El catolito y el anolito tienen que estar
necesariamente separados por unos medios de separación adecuados,
tales como una membrana de intercambio iónico, preferentemente una
membrana selectiva que permite el paso de cationes pero no de
aniones, o por cualquier otro tipo de separador. Prácticamente
cualquier membrana selectiva que permite el paso de cationes pero
no de aniones puede ser utilizada. Existen en el mercado distintas
membranas comercialmente disponibles, por ejemplo, las membranas
comercializadas con las marcas Nafion, Neosepta, Sybron, Ionics,
Aqualytic, etc.
Los electrodos (cátodos y ánodos) pueden ser
planos o pueden tener cualquier forma o estructura, y pueden estar
dispuestos en una agrupación tipo filtro-prensa o
similar. Preferentemente, se utilizan electrodos
tridimensionales.
La conexión de los electrodos a la fuente puede
ser monopolar, bipolar o mixta, preferentemente, bipolar por el
diseño específico de la célula de electrosíntesis.
Como cátodo puede utilizarse cualquier electrodo
apropiado, por ejemplo, un electrodo que comprende grafito, carbón
o sus derivados, por ejemplo, carbón vítreo o carbón grafitizado,
plomo, estaño, zinc, cobre, titanio platinizado, acero o una
aleación que comprende hierro, preferentemente, un electrodo que
comprende plomo, grafito, carbón o sus derivados, en forma
tridimensional con un colector de corriente adecuado. El dispositivo
electroquímico puede contener uno o más cátodos.
Como ánodo puede utilizarse cualquier electrodo
apropiado, por ejemplo, un electrodo estable que comprende
Ti-Pt, Ti-Pb,
DSA-oxígeno, DSA-cloro, PbO_{2},
carbón vítreo, carbón grafitizado, grafito, o un ánodo de difusión
de gas, por ejemplo, de hidrógeno o de gases combustibles,
preferentemente, un ánodo constituido por
DSA-oxígeno. El dispositivo electroquímico puede
contener uno o más ánodos.
Al objeto de que los rendimientos y la
selectividad sean los adecuados, y para evitar la contaminación por
metales pesados en el producto final, es preferible la utilización
de uno o varios cátodos constituidos por un electrodo de plomo, ya
que la naturaleza y forma del electrodo influye decisivamente en la
calidad del producto final. Asimismo, la calidad farmacéutica
requerida implica que dicho dispositivo incluya uno o varios ánodos
constituidos por DSA-oxígeno, al objeto de evitar
los problemas de corrosión detectados en otros tipos de ánodos
utilizados y que podrían conducir a un producto con calidad no
farmacéutica. Por tanto, en una realización particular, el
dispositivo en el que se lleva a cabo este procedimiento comprende
uno o más cátodos constituidos por un electrodo de plomo y uno o
más ánodos constituidos por DSA-oxígeno.
\newpage
Las electrólisis se realizan a una temperatura
comprendida entre 0ºC y 90ºC. La densidad de corriente está
comprendida entre 1 mA/cm^{2} y 5.000 mA/cm^{2} y no tiene que
permanecer, necesariamente, constante durante las electrólisis.
En una realización particular, a partir de la
disolución acuosa que comprende L-cisteína
clorhidrato previamente separada procedente de la etapa b), se puede
obtener, si se desea, L-cisteína clorhidrato
monohidrato. Para ello, dicha disolución se somete a un proceso de
cristalización y separación de un precipitado que contiene
L-cisteína clorhidrato monohidrato de las aguas
madres de filtración. El proceso de cristalización comprende
enfriar dicha disolución acuosa que contiene
L-cisteína clorhidrato a una temperatura igual o
superior a -10ºC. La separación del precipitado puede realizarse por
cualquier método convencional, por ejemplo, por filtración.
Adicionalmente, si se desea, el precipitado obtenido se somete a un
proceso de secado, obteniéndose L-cisteína
clorhidrato monohidrato apto para su comercialización. El secado
puede realizarse por cualquier método convencional, a una
temperatura igual o superior a 30ºC.
Si se desea, se añade L-cistina
en forma sólida y ácido clorhídrico o HCl gas a las aguas madres de
filtración previamente obtenidas y la disolución resultante se
somete a un nuevo proceso de electrólisis en el que, al menos, una
parte de L-cistina es transformada en
L-cisteína clorhidrato, obteniéndose una disolución
acuosa que contiene L-cisteína clorhidrato que se
separa y, si se desea, se somete a un nuevo proceso de
cristalización y separación de un precipitado que contiene
L-cisteína clorhidrato monohidrato de las aguas
madres de filtración. Este proceso de adición de
L-cistina en forma sólida y ácido clorhídrico o HCI
gas a las aguas madres de filtración, electrólisis y separación de
la disolución acuosa que contiene L-cistéína
clorhidrato previamente obtenida, y, opcionalmente, cristalización
y separación de un precipitado que contiene
L-cisteína clorhidrato monohidrato de las aguas
madres de filtración, si se desea, puede repetirse un número
variable de veces, por ejemplo, una o más veces.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un
procedimiento para la síntesis electroquímica de
L-cisteína clorhidrato monohidrato por reducción de
L-cistina en ácido clorhídrico acuoso en un
dispositivo que contiene un ánodo, un cátodo, un anolito, un
catolito y unos medios de separación que separan dichos anolito y
catolito, que comprende:
- a)
- someter una disolución de L-cistina en ácido clorhídrico acuoso a un proceso de electrólisis en el que al menos una parte de L-cistina es transformada en L-cisteína clorhidrato;
- b)
- añadir L-cistina en forma sólida y ácido clorhídrico o HCl gas a la disolución acuosa que contiene L-cisteína clorhidrato obtenida en la etapa a) y someter la disolución resultante a un proceso de electrólisis en el que al menos una parte de L-cistina es transformada en L-cisteína clorhidrato; y
- c)
- separar la disolución acuosa que contiene L-cisteína clorhidrato obtenida en la etapa b), someterla a un proceso de cristalización y separar un precipitado que contiene L-cisteína clorhidrato monohidrato de las aguas madres de filtración.
De acuerdo con la invención, la materia prima,
L-cistina, se disuelve en una disolución acuosa con
ácido clorhídrico y se somete a un primer proceso de electrólisis en
el que, al menos, una parte de la L-cistina
presente en el catolito se convierte en L-cisteína
clorhidrato. La concentración de L-cistina en la
disolución acuosa con ácido clorhídrico puede variar dentro de un
amplio intervalo. En una realización particular, la concentración
de L-cistina en dicha disolución acuosa está
comprendida entre 0,1 y 1,5 M. La electrólisis se lleva a cabo en
un dispositivo electroquímico apropiado que contiene uno o más
ánodos, uno o más cátodos, un anolito, un catolito y unos medios de
separación que separan dichos anolito y catolito.
Como consecuencia del primer proceso de
electrólisis [etapa a)], la concentración inicial de
L-cistina en el catolito se reduce y aumenta la
concentración de L-cisteína clorhidrato en el medio
(catolito). Cuando el contenido de L-cistina en
dicha disolución acuosa alcanza un determinado valor, por ejemplo,
igual o inferior al 3% p/p, se inicia un nuevo (segundo) proceso de
electrólisis en el mismo dispositivo electroquímico aunque, en esta
ocasión, al catolito, que comprende L-cisteína
clorhidrato previamente obtenida en disolución acuosa, junto con la
L-cistina que no se haya reducido y el ácido
clorhídrico que no haya reaccionado, se le adiciona
L-cistina en forma sólida y ácido clorhídrico o HCl
gas. Aunque la relación molar HCl:L-cistina puede
variar dentro de un amplio intervalo, en una realización
particular, dicha relación molar HCl:L-cistina es
igual o superior a 2,3:1, es decir, igual o superior a 2,3 moles de
HCl por mol de L-cistina. Este segundo proceso de
electrólisis se da por finalizado cuando, de nuevo, la concentración
de L-cistina en el catolito alcanza un valor
determinado, por ejemplo, igual o inferior al 3% p/p. En este
momento, tras este segundo proceso de electrólisis, la concentración
de L-cisteína clorhidrato en el catolito alcanza,
típicamente, un valor igual o superior al 50% p/p, típicamente
comprendido entre el 50% y el 60% p/p. A continuación, la disolución
acuosa que comprende L-cisteína clorhidrato, junto
con la L-cistina que no se haya reducido y el ácido
clorhídrico que no haya reaccionado obtenida en la etapa b)
(catolito), se separa del dispositivo electroquímico por métodos
convencionales, se somete a un proceso de cristalización y se
separa un precipitado que contiene L-cisteína
clorhidrato monohidrato de las aguas madres de filtración. [etapa
c)].
El proceso de cristalización comprende enfriar
dicha disolución acuosa que contiene L-cisteína
clorhidrato a una temperatura igual o superior a -10ºC. La
separación del precipitado puede realizarse por cualquier método
convencional, por ejemplo, por filtración. Adicionalmente, si se
desea, el precipitado obtenido se somete a un proceso de secado,
obteniéndose L-cisteína clorhidrato monohidrato apto
para su comercialización. El secado puede realizarse por cualquier
método convencional, a una temperatura igual o superior a 30ºC.
En una realización particular, dicho
procedimiento de obtención de L-cisteína
clorhidrato monohidrato comprende, además, el empleo o recirculación
de las aguas madres de filtración que contienen
L-cistina sin reducir para utilizarla de nuevo como
catolito y someterla a un nuevo proceso de electrólisis. Para ello,
si se desea, dichas aguas madres de filtración se someten a las
siguientes etapas:
- d)
- añadir L-cistina en forma sólida y ácido clorhídrico o HCl gas a dichas aguas madres de filtración y someter la disolución resultante a un nuevo proceso de electrólisis en el que, al menos, una parte de L-cistina es transformada en L-cisteína clorhidrato;
- e)
- separar la disolución acuosa que contiene L-cisteína clorhidrato obtenida en la etapa d), someterla a un proceso de cristalización y separar un precipitado que contiene L-cisteína clorhidrato monohidrato de las aguas madres de filtración; y, si se desea,
- f)
- repetir las etapas d) y e), al menos, una vez.
Brevemente, si se desea, se añade
L-cistina en forma sólida y ácido clorhídrico o HCl
gas a las aguas madres de filtración separadas en la etapa c)
anterior y la disolución resultante se somete a un nuevo proceso de
electrólisis en el que, al menos, una parte de
L-cistina es transformada en
L-cisteína clorhidrato [etapa d)], obteniéndose, por
tanto, una disolución acuosa que contiene
L-cisteína clorhidrato, junto con la
L-cistina que no se haya reducido y el ácido
clorhídrico que no haya reaccionado, que se separa del dispositivo
electroquímico y se somete a un proceso de cristalización y
separación de un precipitado que contiene
L-cisteína clorhidrato monohidrato de las aguas
madres de filtración [etapa e)]. Este proceso de adición de
L-cistina en forma sólida y ácido clorhídrico o HCl
gas a las aguas madres de filtración, electrólisis, separación de
la disolución acuosa que contiene L-cisteína
clorhidrato, cristalización y separación de un precipitado que
contiene L-cisteína clorhidrato monohidrato de las
aguas madres de filtración, si se desea, puede repetirse un número
variable de veces [etapa f)], por ejemplo, una o más veces.
Las características del dispositivo
electroquímico utilizado para la realización de las electrólisis
implicadas en el procedimiento para la síntesis electroquímica de
L-cisteína clorhidrato monohidrato proporcionado
por esta invención son las mismas que las del dispositivo
electroquímico utilizado para la realización de las electrólisis
implicadas en el procedimiento para la síntesis electroquímica de
L-cisteína clorhidrato, previamente mencionado.
Los electrodos (cátodos y ánodos), sus
características, formas y estructuras, así como su disposición y
conexión a la fuente de alimentación, adecuados para la realización
de las electrólisis implicadas en el procedimiento para la síntesis
electroquímica de L-cisteína clorhidrato
monohidrato proporcionado por esta invención son los mismos que los
adecuados para la realización de las electrólisis implicadas en el
procedimiento para la síntesis electroquímica de
L-cisteína clorhidrato, previamente mencionado.
El catolito, el anolito y los medios de
separación entre el catolito y el anolito, adecuados para la
realización de las electrólisis implicadas en el procedimiento para
la síntesis electroquímica de L-cisteína
clorhidrato monohidrato proporcionado por esta invención son los
mismos que los adecuados para la realización de las electrólisis
implicadas en el procedimiento para la síntesis electroquímica de
L-cisteína clorhidrato.
Finalmente las condiciones, tales como
temperatura y densidad de corriente, adecuadas para la realización
de las electrólisis implicadas en el procedimiento para la síntesis
electroquímica de L-cisteína clorhidrato monohidrato
proporcionado por esta invención son las mismas que las adecuadas
para la realización de las electrólisis implicadas en el
procedimiento para la síntesis electroquímica de
L-cisteína clorhidrato, previamente mencionado.
Una forma particular de realizar el procedimiento
de obtención de L-cisteína clorhidrato monohidrato
proporcionado por esta invención puede se ilustra en la Figura 1.
Como puede apreciarse, la materia prima, L-cistina
(I), se disuelve en una disolución acuosa con ácido clorhídrico y
se somete a un primer proceso de electrólisis en el que la
L-cistina se convierte en
L-cisteína clorhidrato (II). A continuación, una vez
finalizado el primer proceso de electrólisis, la disolución acuosa
que contiene L-cisteína clorhidrato (II) se somete
a un segundo proceso de electrólisis pero en esta ocasión, y a lo
largo del nuevo proceso de electrólisis, se añaden cantidades
adecuadas de L-cistina (I) en forma sólida y de
ácido clorhídrico o HCl gas. Una vez finalizado el segundo proceso
de electrólisis, si la concentración de L-cisteína
clorhidrato (II) en dicha disolución acuosa no es la conveniente,
se repite el proceso hasta lograr una concentración adecuada y,
entonces, dicha disolución se somete a decoloración (si es
necesario) y a un proceso de cristalización a una temperatura
adecuada. En una realización particular, la disolución acuosa que
contiene L-cisteína clorhidrato (II) se enfría a
una temperatura inferior a 0ºC y se deja agitando durante más de 1
hora. Tras el proceso de cristalización aparece un precipitado
blanco que comprende L-cisteína clorhidrato
monohidrato (III) que se separa como un sólido húmedo de unas aguas
madres que contienen L-cisteína clorhidrato (II).
Dicho sólido húmedo se separa, por ejemplo, por centrifugación, y
se seca, por ejemplo, a una temperatura igual o superior a 30ºC,
obteniéndose un sólido blanco, L-cisteína
clorhidrato monohidrato (III), seco, de calidad adecuada para su
comercialización. Dicho producto cumple, incluso, las
características exigidas por la Farmacopea Europea para su
utilización como producto farmacéutico. Estas características
analíticas son, según la Farmacopea Europea, las siguientes:
| Riqueza HPLC | 98,5–101,0% |
| Rotación específica | 5,5–7,0 |
| Pérdida por secado | 8,0–12,0% |
| Sulfatos | <300 ppm (partes por millón) |
| Amonio | <200 ppm |
| Hierro | < 20 ppm |
| Metales pesados | < 10 ppm |
| Cenizas sulfúricas | < 0,1% |
Tras la filtración, las aguas madres de
filtración contendrán L-cisteína clorhidrato (II)
en disolución acuosa, a una concentración típicamente superior al
20% en peso, L-cistina en una concentración
típicamente inferior al 1% y ácido clorhídrico típicamente en una
concentración inferior al 4%. Esta disolución, si se desea, puede
reutilizarse como catolito en un nuevo proceso de electrorreducción
catódica. A lo largo de este nuevo proceso de electrólisis se
añadirá ácido clorhídrico o HCl (gas) y L-cistina en
forma sólida, que será reducida para obtener
L-cisteína clorhidrato. Por tanto, una
característica reseñable del procedimiento proporcionado por esta
invención radica en que las aguas madres de filtración se someten,
si se desea, a un nuevo proceso de electrólisis añadiendo cantidades
adecuadas de L-cistina en forma sólida y de ácido
clorhídrico o HCl gas. El procedimiento continúa con la
cristalización y el secado descritos anteriormente. Las aguas madres
son tratadas cíclicamente de la misma forma que se ha descrito,
mientras la calidad de la sal L-cisteína clorhidrato
monohidrato (III) seca sea la adecuada.
En general, un procedimiento como el
proporcionado por esta invención, además de evitar los problemas de
impacto medioambiental y de seguridad de otras técnicas de
reducción, por ejemplo el empleo de un reductor convencional como el
zinc, no emplea, etapas de concentración por evaporación de la
disolución final obtenida, en las que la presencia de ácido
clorhídrico eleva considerablemente la inversión en equipos. Además,
es un procedimiento de vertido cero ya que se reutilizan las aguas
madres de filtrado obtenidas en la precipitación; al contrario de
otros procesos de precipitación donde se vierten aguas madres de
filtrado contaminantes. Por tanto, un procedimiento como el
proporcionado por la presente invención presenta claras ventajas
sobre los de la técnica anterior, las cuales pueden resumirse en
las siguientes:
- a)
- se evita la utilización de agentes reductores (metales);
- b)
- la reducción se realiza electroquímicamente;
- c)
- no es necesario separar sales metálicas;
- d)
- las condiciones del procedimiento favorecen que no se formen impurezas indeseadas;
- e)
- el impacto medioambiental es prácticamente nulo;
- f)
- proporciona una elevada seguridad en el manejo de reactivos evitándose, además la liberación incontrolada de hidrógeno;
- g)
- permite disminuir el número de etapas de proceso;
- h)
- es susceptible de ser totalmente automatizado;
- i)
- proporciona un producto de elevada calidad del producto, ya que cumple las especificaciones de la Farmacopea Europea;
- j)
- permite reutilizar las aguas madres de filtración evitándose de ese modo un vertido contaminante; y
- k)
- supone una disminución de la inversión en equipos.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la
invención pero no deben interpretarse como limitativos del alcance
de la misma.
Una disolución de L-cistina se
sometió a un proceso de electrorreducción en un reactor
electroquímico de 126 cm^{2} de área unitaria, que comprende:
\newpage
| Cátodo: | plomo/carbón |
| Ánodo: | Pb/PbO_{2}/carbón |
| Membrana: | Nafión 450® |
Como catolito inicial se utilizaron 0,40 kg de
una disolución de L-cistina al 24,3% en HCl (2,3
moles de HCl/mol de L-cistina) y como anolito una
disolución de ácido sulfúrico 1 M. A lo largo del proceso se
adicionaron 0,17 kg de L-cistina y 0,17 kg de HCl
35%. Tras circular una carga de 65,8 A.h manteniendo una densidad de
corriente comprendida entre 60 y 130 mA/cm^{2} y una temperatura
entre 30ºC y 40ºC, se obtuvieron 0,84 kg de catolito final con 50%
de L-cisteína clorhidrato y menos de 0,1% de
L-cistina. La disolución del catolito se enfrió a
-10ºC y se dejó agitando durante 2 horas. El precipitado obtenido
se filtró y se separó de las aguas madres. El sólido húmedo se secó
en estufa a 50ºC. Se obtuvieron 0,19 kg de un sólido blanco que fue
identificado como L-cisteina clorhidrato
monohidrato (rendimiento de precipitación: 48%) y con un contenido
en L-cistina menor del 0,2%. Los 0,54 kg de aguas
madres de filtrado obtenidos, cuya composición contiene 33,8% de
cisteína clorhidrato y 0,2% de L-cistina 0,2%, pH
-0,1, fueron reutilizados en un nuevo proceso de
electrorreducción.
Para ello, una parte o la totalidad de las aguas
madres de filtrado, junto con la L-cistina que se
añade posteriormente, se somete a un nuevo proceso de
electrorreducción. Como catolito se utilizaron 0,42 kg de las aguas
madres de filtrado obtenidas anteriormente y como anolito una
disolución de ácido sulfúrico 1 M. A lo largo del proceso se
adicionaron 0,17 kg de L-cistina y 0,17 kg de HCl
35%. Tras circular una carga de 57 A.h manteniendo una densidad de
corriente comprendida entre 60 y 130 mA/cm^{2} y una temperatura
entre 30ºC y 40ºC se obtuvieron 0,93 kg de catolito final con 47%
de L-cisteína clorhidrato y 0,6% de
L-cistina. La disolución del catolito se enfrió a
-10ºC y se dejó agitando durante 2 horas. El precipitado obtenido
se filtró. El sólido húmedo se secó en estufa a 50ºC. Se obtuvieron
0,18 kg de un sólido blanco que fue identificado como
L-cisteína clorhidrato monohidrato (rendimiento de
precipitación: 45%), con un contenido en L-cistina
menor del 0,1%. El producto obtenido cumple las especificaciones de
la Pharmacopea Europea. Los 0,72 kg de aguas madres de filtrado
obtenidos, si se desea, se pueden reutilizar en un nuevo proceso de
electrorreducción.
Claims (23)
1. Un procedimiento para la síntesis
electroquímica de L-cisteína clorhidrato por
reducción de L-cistina en ácido clorhídrico acuoso
en un dispositivo que contiene un ánodo, un cátodo, un anolito, un
catolito y unos medios de separación que separan dichos anolito y
catolito, que comprende:
- a)
- someter una disolución de L-cistina en ácido clorhídrico acuoso a un proceso de electrólisis en el que al menos una parte de L-cistina es transformada en L-cisteína clorhidrato;
- b)
- añadir L-cistina en forma sólida y ácido clorhídrico o HCl gas a la disolución acuosa que contiene L-cisteína clorhidrato obtenida en la etapa a) y someter la disolución resultante a un proceso de electrólisis en el que al menos una parte de L-cistina es transformada en L-cisteína clorhidrato; y
- c)
- separar la disolución acuosa que contiene L-cisteína clorhidrato obtenida en la etapa b).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende, además, someter la disolución acuosa que contiene
L-cisteína clorhidrato obtenida en la etapa b) a un
proceso de cristalización y separar las aguas madres de
filtración.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, que
comprende, además, añadir L-cistina en forma sólida
y ácido clorhídrico o HCl gas a dichas aguas madres de filtración y
someter la disolución resultante a un proceso de electrólisis en el
que al menos una parte de L-cistina es transformada
en L-cisteína clorhidrato, y separar la disolución
acuosa que contiene L-cisteína clorhidrato
previamente obtenida, y, opcionalmente, someterla a un proceso de
cristalización y separación de las aguas madres de filtración, y, si
se desea, repetir este proceso, al menos, una vez más.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende, además, someter la disolución acuosa que contiene
L-cisteína clorhidrato obtenida en la etapa b) a un
proceso de cristalización y separar un precipitado que contiene
L-cisteína clorhidrato monohidrato de las aguas
madres de filtración.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, que
comprende, además, añadir L-cistina en forma sólida
y ácido clorhídrico o HCI gas a dichas aguas madres de filtración y
someter la disolución resultante a un proceso de electrólisis en el
que al menos una parte de L-cistina es transformada
en L-cisteína clorhidrato, separar la disolución
acuosa que contiene L-cisteína clorhidrato
previamente obtenida y, opcionalmente, someterla a un proceso de
cristalización y separación de un precipitado que contiene
L-cisteína clorhidrato monohidrato de las aguas
madres de filtración, y, si se desea, repetir este proceso, al
menos, una vez más.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 4 ó 5, en el que dicho proceso de cristalización
comprende enfriar dicha disolución acuosa que contiene
L-cisteína clorhidrato a una temperatura igual o
superior a -10ºC.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 4 ó 5, que comprende, además, secar el precipitado
que contiene L-cisteína clorhidrato monohidrato
separado.
8. Un procedimiento para la obtención de
L-cisteína clorhidrato monohidrato por reducción de
L-cistina en ácido clorhídrico acuoso en un
dispositivo que contiene un ánodo, un cátodo, un anolito, ún
catolito y unos medios de separación que separan dichos anolito y
catolito, que comprende:
- a)
- someter una disolución de L-cistina en ácido clorhídrico acuoso a un proceso de electrólisis en el que al menos una parte de L-cistina es transformada en L-cisteína clorhidrato;
- b)
- añadir L-cistina en forma sólida y ácido clorhídrico o HCl gas a la disolución acuosa que contiene L-cisteína clorhidrato obtenida en la etapa a) y someter la disolución resultante a un proceso de electrólisis en el que al menos una parte de L-cistina es transformada en L-cisteína clorhidrato; y
- c)
- separar la disolución acuosa que contiene L-cisteína clorhidrato obtenida en la etapa b), someterla a un proceso de cristalización y separar un precipitado que contiene L-cisteína clorhidrato monohidrato de las aguas madres de filtración.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, que
comprende, además,
- d)
- añadir L-cistina en forma sólida y ácido clorhídrico o HCl gas a dichas aguas madres de filtración y someter la disolución resultante a un proceso de electrólisis en el que al menos una parte de L-cistina es transformada en L-cisteína clorhidrato;
- e)
- separar la disolución acuosa que contiene L-cisteína clorhidrato obtenida en la etapa d), someterla a un proceso de cristalización y separar un precipitado que contiene L-cisteína clorhidrato monohidrato de las aguas madres de filtración; y, si se desea,
- f)
- repetir las etapas d) y e), al menos, una vez.
10. Procedimiento según la reivindicación 1 u 8,
en el que dicho dispositivo es un reactor, una célula electroquímica
o una célula de electrosíntesis.
11. Procedimiento según la reivindicación 1 u 8,
en el que la concentración de L-cisteína clorhidrato
en la disolución acuosa clorhidrato obtenida en la etapa b) es igual
o superior al 50% p/p.
12. Procedimiento según la reivindicación 3, en
el que la concentración de L-cisteína clorhidrato
en la disolución acuosa clorhidrato obtenida en la etapa c) es igual
o superior al 50% p/p.
13. Procedimiento según la reivindicación 1 u 8,
en el que dicho cátodo es un electrodo que comprende grafito,
carbón, carbón vítreo, carbón grafitizado, plomo, estaño, zinc,
cobre, titanio platinizado, acero o una aleación que comprende
hierro.
14. Procedimiento según la reivindicación 1 u 8,
en el que dicho ánodo es un electrodo que comprende
Ti-Pt, Ti-Pb, DSA oxígeno, DSA
cloro, PbO_{2}, carbón vítreo, carbón grafitizado, grafito, o es
un ánodo de difusión de hidrógeno o de gases combustibles.
15. Procedimiento según la reivindicación 1 u 8,
en el que dicho dispositivo comprende uno o más cátodos
constituidos por un electrodo de plomo y uno o más ánodos
constituidos por DSA-Oxígeno.
16. Procedimiento según la reivindicación 1 u 8,
en el que dicho catolito comprende una disolución de
L-cistina.
17. Procedimiento según la reivindicación 1 u 8,
en el que dicho anolito comprende una disolución acuosa de un
electrólito salino.
18. Procedimiento según la reivindicación 1 u 8,
en el que dichos medios de separación comprenden una membrana de
intercambio iónico.
19. Procedimiento según la reivindicación 19, en
el que dicha membrana de intercambio iónico es una membrana
selectiva que permite el paso de cationes pero no de aniones.
20. Procedimiento según la reivindicación 1 u 8,
en el que dichos ánodo y cátodo están dispuestos en una agrupación
tipo filtro-prensa.
21. Procedimiento según la reivindicación 1 u 8,
en el que dichos ánodo y cátodo son electrodos
tridimensionales.
22. Procedimiento según la reivindicación 1 u 8,
en el que dichas electrólisis se realizan a una temperatura
comprendida entre 0ºC y 90ºC.
23. Procedimiento según la reivindicación 1 u 8,
en el que dichas electrólisis se realizan a una densidad de
corriente comprendida entre 1 mA/cm^{2} y 5.000 mA/cm^{2}.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| ES200301656A ES2222104B2 (es) | 2003-07-14 | 2003-07-14 | Procedimiento para la sintesis electroquimica del l-cisteina clorhidrato y/o su monohidrato. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| ES200301656A ES2222104B2 (es) | 2003-07-14 | 2003-07-14 | Procedimiento para la sintesis electroquimica del l-cisteina clorhidrato y/o su monohidrato. |
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|---|---|
| ES2222104A1 ES2222104A1 (es) | 2005-01-16 |
| ES2222104B2 true ES2222104B2 (es) | 2005-10-01 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200301656A Expired - Fee Related ES2222104B2 (es) | 2003-07-14 | 2003-07-14 | Procedimiento para la sintesis electroquimica del l-cisteina clorhidrato y/o su monohidrato. |
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| US2907703A (en) * | 1955-11-29 | 1959-10-06 | Aschaffenburger Zellstoffwerke | Method for the production of cysteine hydrochloride |
| EP0235908A2 (en) * | 1986-01-23 | 1987-09-09 | The Electricity Council | Method for the production of L-cysteine |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5798684A (en) * | 1980-12-12 | 1982-06-18 | Showa Denko Kk | Electrolytic production of cysteine having high purity |
-
2003
- 2003-07-14 ES ES200301656A patent/ES2222104B2/es not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2907703A (en) * | 1955-11-29 | 1959-10-06 | Aschaffenburger Zellstoffwerke | Method for the production of cysteine hydrochloride |
| EP0235908A2 (en) * | 1986-01-23 | 1987-09-09 | The Electricity Council | Method for the production of L-cysteine |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| RALPH, T.R. et al. Evaluation of a reactor model and cathode materials for batch electrolysis of L-cystine hydrochloride. Journal of Electroanalytical Chemistry, 1999, Vol. 462, páginas 97-110. * |
| RALPH, T.R. et al. The electrochemistry of L-cystine and L-cysteine. Part 2: Electrosynthesis of L-cysteine at solid electrodes. Journal of Electroanalytical Chemistry, 1994, Vol. 375, páginas 17-27. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2222104A1 (es) | 2005-01-16 |
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