ES2222223T3 - Formas farmaceuticas de liberacion dual controlada. - Google Patents

Formas farmaceuticas de liberacion dual controlada.

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ES2222223T3 ES00954518T ES00954518T ES2222223T3 ES 2222223 T3 ES2222223 T3 ES 2222223T3 ES 00954518 T ES00954518 T ES 00954518T ES 00954518 T ES00954518 T ES 00954518T ES 2222223 T3 ES2222223 T3 ES 2222223T3
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Frederic Andre
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Gareth Lewis
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un hipnótico de acción corta o una de sus sales caracterizada por el hecho de que está formada por una forma farmacéutica de liberación dual controlada adaptada para liberar el hipnótico de acción corta durante un periodo de tiempo predeterminado, según un perfil de disolución in vitro medido en un aparato de paleta giratoria de la farmacopea europea en tampón de 0, 01 M ácido hidroclórico a 37°C, que comprende dos pulsos de liberación, siendo el primer pulso de liberación inmediato, con una duración máxima de 30 minutos, y retrasándose el segundo pulso de liberación un tiempo fijo entre 50 y 200 minutos tras la administración, con una duración de entre 30 a 200 minutos.

Description

Formas farmacéuticas de liberación dual controlada.
La presente invención se refiere a formas farmacéuticas de liberación dual controlada que comprenden hipnóticos de acción corta o sus sales.
Los hipnóticos de acción corta pueden pertenecer a todas las clases terapéuticas:
-
compuestos de la clase terapéutica de las pirazolopirimidinas, tales como zaleplon,
-
compuestos de la clase terapéutica de las ciclopirrolidonas, tales como zopliclona y sus enantíomeros como (R)-zopiclona,
-
compuestos de la clase terapéutica de las benzodiacepinas, tales como triazolam, temacepam o brotizolam,
-
compuestos de la clase terapéutica de las fenotiacinas, tales como alimemacina o su tartrato,
-
compuestos de la clase terapéutica de las imidazopiridinas, tales como zolpidem.
Una de las sales de zolpidem preferidas es hemitartrato de zolpidem.
Hasta ahora, en función de la rapidez de acción de este tipo de substancias activas, tan solo se han desarrollado formas farmacéuticas de liberación inmediata, que se desintegran rápidamente en el tracto gastrointestinal, se disuelven en el fluido del tracto gastrointestinal y sufren la absorción sistémica, donde el hipnótico de acción corta, en adelante llamado "el fármaco", puede ejercer sus efectos farmacológicos e inducir el sueño del paciente.
El documento WO-A-96/41617 se refiere a una combinación de una liberación inmediata y de una liberación sostenida (lenta) de ingredientes activos necesarios para presentar no solo un efecto terapéutico inmediato, sino también para el mantenimiento de la actividad durante un periodo más prolongado.
El documento EP-A-0 908 177 divulga una combinación de una liberación inmediata y a la liberación sostenida (lenta) de bromazepam, en la forma de una composición de gránulos sustancialmente esféricos o píldoras de acción controlada y sostenida, capaz de formar concentraciones plasmáticas estables y niveles efectivos de bromazepam durante 24 horas.
Las nuevas formas farmacéuticas según la presente invención permiten, en primer lugar, obtener rápidamente un nivel en sangre de hipnótico de acción corta suficiente tras su administración para inducir el sueño y luego un segundo pulso de hipnótico de acción corta que se liberará pasado un tiempo fijo tras su administración para mantener el sueño.
Por lo tanto, como primer objeto, la presente invención proporciona formas farmacéuticas de liberación dual controlada que comprenden hipnóticos de acción corta, o sus sales, adaptados para liberarse durante un periodo de tiempo predeterminado, en función de un perfil de disolución, caracterizadas en que comprenden dos pulsos de liberación, siendo el primero inmediato y el segundo retardado un tiempo fijo.
La "cantidad total de fármaco" significa la cantidad en peso del fármaco comprendido en la fórmula farmacéutica según la invención.
La porción de liberación inmediata del perfil (pulso inicial) se define como la proporción del fármaco disuelto en 30 minutos en un ensayo de disolución in vitro adecuado. Un ensayo de disolución adecuado es por ejemplo uno de los métodos descritos en el ejemplo 1: método en el que la medición se lleva a cabo con el aparato de paleta giratoria de la farmacopea europea, a una velocidad de agitación de 50 rpm, en un tampón acuoso con un pH entre 1 y 7,5 a 37°C, o variaciones de esto, como es bien sabido por los expertos en la técnica.
La proporción de fármaco disuelto durante este pulso es la proporción de la cantidad total del fármaco disuelto en 30 minutos. En una ventajosa realización de las formas farmacéuticas según la presente invención, el 90% o más de la parte del fármaco asignado al pulso inicial se disuelve en 20 minutos y, más preferiblemente, en 15 minutos. Esta realización resulta especialmente ventajosa para formas farmacéuticas que comprenden zolpidem o una de sus sales.
La porción de liberación retardada del perfil es la parte de la disolución que ocurre pasados 30 minutos, medida en un ensayo de disolución in vitro adecuado, tal como se describe en el ejemplo 1.
La porción del perfil de liberación retardada se define por el porcentaje liberado en los tiempos T_{1} y T_{2}, definido del siguiente modo.
T_{1} describe el inicio del segundo pulso de liberación retardada y se define como el tiempo necesario para liberar el 10% del fármaco asignado a la porción del perfil de liberación retardada.
T_{2} describe el final del pulso de liberación retardada y se define como el tiempo necesario para liberar el 85% del fármaco asignado a la porción de liberación retardada del perfil.
La liberación del pulso de liberación retardada puede ser menos rápida que el pulso de liberación inmediata. Por ejemplo, el periodo (T_{2}-T_{1}) puede durar entre 30 y 200 minutos.
Además, el pulso de liberación retardada puede empezar entre 50 minutos y 200 minutos tras el inicio de la disolución y, preferiblemente, entre 60 y 150 minutos, definiéndose este intervalo de tiempo como el "tiempo fijo".
Efectivamente, la liberación retardada debe completarse en un tiempo determinado tras su administración compatible con el tiempo de sueño deseado y el tiempo necesario para la eliminación del fármaco del cuerpo humano debe ser de un nivel lo suficientemente bajo pasadas 8 horas de su administración. En vistas de lo cual, T_{2} se encuentra entre 2 y 6 horas, preferiblemente entre 2,5 y 5 horas.
El pulso de liberación inmediata puede liberar entre el 40 al 70% de la cantidad total del fármaco.
En la figura 1 se proporciona un ejemplo de dicho perfil de liberación in vitro, donde se libera el 60% de la cantidad total del fármaco durante el pulso de liberación inmediata, el pulso de liberación retardada tiene lugar transcurridos 90 minutos (T_{1}), siendo el tiempo T_{2} igual a 150 minutos.
Como un segundo objeto, la presente invención proporciona una forma farmacéutica de liberación dual controlada de hipnóticos de acción corta, o de sus sales, caracterizada en que comprende dos tipos de entidades farmacéuticas en el fármaco: una entidad de liberación inmediata y una entidad de liberación retardada. El fármaco disuelto durante el pulso de liberación inmediata inicial (antes de 30 minutos) está contenido dentro de la entidad de liberación inmediata, y la liberada en el segundo pulso de liberación retardada (inicio pasado un tiempo fijo) está contenido en la entidad de liberación retardada.
Pueden retenerse en la formulación pequeñas cantidades del fármaco en una formulación de liberación rápida y de este modo pueden liberarse pasados 30 minutos desde el inicio de la disolución y que, por lo tanto, están incluidas en la parte de liberación retardada del perfil. Del mismo modo, pueden liberarse antes pequeñas cantidades del fármaco incorporadas en la entidad farmacéutica de liberación retardada de 30 minutos y, por lo tanto, formar parte de la parte del perfil de liberación inmediata.
Según la presente invención, la proporción del fármaco contenido en la entidad de liberación inmediata y disuelta antes de 30 minutos es al menos del 90%. Y la proporción del fármaco contenido en la entidad de liberación retardada y liberada antes de 30 minutos comprende entre el 0 y el 20%, preferiblemente entre 0 y 5%.
Entre las formas farmacéuticas capaces de adecuarse a los requisitos del perfil de liberación dual controlada y para comprender los dos tipos de entidades farmacéuticas definidas anteriormente, pueden citarse las siguientes: cápsulas, comprimidos, comprimidos multicapa, comprimidos con recubrimiento múltiple.
La entidad de liberación inmediata se entiende en la presente invención como una unidad farmacéutica de liberación inmediata única tal como, por ejemplo, un comprimido o microgránulo de liberación inmediata, o varias de dichas unidades formuladas en una cápsula o comprimido; como una matriz de liberación inmediata en un comprimido; como capa de liberación inmediata, que puede incorporarse en un comprimido multicapa; como una capa de recubrimiento de liberación inmediata en un comprimido o microgránulos con recubrimiento múltiple.
La entidad de liberación retardada debe entenderse en la presente invención como una unidad farmacéutica de liberación retardada tal como, por ejemplo, un comprimido o microgránulo de liberación retardada, o varias de dichas unidades formuladas en una cápsula o comprimido; como un núcleo de liberación retardada o una capa de recubrimiento de liberación retardada en un comprimido de recubrimiento múltiple; como microgránulos de liberación retardada en un comprimido desintegrable.
Las formas farmacéuticas en las que se administran la entidad de liberación inmediata y la entidad de liberación retardada, de forma simultánea, aunque independientemente, también se abarcan en la presente invención.
La cantidad total de hipnótico de acción corta contenida en las formas farmacéuticas según la presente invención dependen del fármaco determinado.
Por ejemplo, las formas farmacéuticas según la invención contienen normalmente de 10 a 30 mg de zaleplon o de 7,0 a 15 mg de zopiclona.
Del mismo modo, las formas farmacéuticas según la invención contienen normalmente de 4 a 16 mg de zolpidem como base de zolpidem, y preferiblemente de 6 a 12 mg de zolpidem como base de zolpidem. El zolpidem puede incorporarse como base, o como sal de zolpidem farmacéuticamente aceptable. Entre las formas farmacéuticas que comprenden una sal de zolpidem en lugar de una base de zolpidem, según la invención, se prefieren especialmente aquéllas que contienen hemitartrato de zolpidem.
En realizaciones ventajosas, las formas farmacéuticas pueden formularse para obtener una disolución independiente del pH del segundo pulso de liberación. La forma preferida para obtener dicha disolución en el caso de un hipnótico básico de acción corta, tal como zolpidem, zopiclona o zaleplon, es añadir un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable a la forma farmacéutica, según los métodos conocidos por el experto en la técnica. Se prefieren dichas formas farmacéuticas.
Dichos ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables pueden escogerse, por ejemplo, entre ácido maleico, tartárico, málico, fumárico, láctico, cítrico, adípico o succínico y sus sales cuando existan, en la forma de racematos o isómeros, cuando existan. Según la invención, los ácidos especialmente preferidos son el ácido tartárico, fumárico, cítrico y succínico y sus sales ácidas.
A continuación se describen varias formulaciones, que no limitan el alcance de la presente invención, para ilustrar la invención:
(1) Una mezcla de partículas de liberación inmediata y de liberación retardada de dimensión 0,2-2 m, conocidas como microgránulos, esferas, gránulos o esferoides, en una cápsula:
Las esferas, microgránulos, gránulos o esferoides pueden fabricarse mediante cualquiera de los métodos conocidos por los expertos en la materia: granulación en un granulador de alta velocidad, extrusión seguida de esferonización, recubrimiento gradual de una esfera de azúcar que formada por azúcar o celulosa microcristalina o manitol u otra sustancia inerte farmacológicamente adecuada, con una mezcla que contiene el fármaco, etc.
Entonces se recubre una parte de los microgránulos, gránulos o esferoides para dotarlos de liberación retardada como se describe a continuación. El recubrimiento debe ser impermeable al fármaco al entrar en contacto con un fluido acuoso, pero debe ser permeable al fármaco tras un periodo adecuado, tal como se ha descrito anteriormente, y no antes, como resultado de la erosión del recubrimiento, o del aumento de la permeabilidad del recubrimiento, por ejemplo, mediante la formación de poros acuosos, o por la rotura de la película, que puede obtenerse mediante:
(i)
un recubrimiento que contiene uno o más polímeros impermeables al agua y a las moléculas del fármaco, tales como etilcelulosa, copolímero de tipo B de metacrilato de amonio, acetato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo y uno o más polímeros permeables al agua, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, copolímero de metacrilato de amonio metilcelulosa de tipo A, ajustando la composición de la mezcla para permitir la hidratación gradual de la película y un perfil de disolución de liberación retardada.
(ii)
un recubrimiento que contiene una mezcla de polímeros los cuales (i) son físicamente incompatibles entre ellos (inmiscibles). Un ejemplo de dicha mezcla es la de copolímeros de etilcelulosa y metacrilato con grupos amonio cuaternario (copolímero de metacrilato de amonio de tipo A o B).
(iii)
un recubrimiento hidrofóbico erosionable, formado por una cera tal como la cera de carnauba, behenato de glicerilo o aceite de ricino hidrogenado. Que puede mezclarse con uno o más diluyentes insolubles tales como fosfato cálcico dihidrogenado o talco. Puede aplicarse como la cera fundida, por ejemplo, en un aparato de recubrimiento de lecho fluido.
Según una realización preferida, en el caso donde uno o más de los polímeros de recubrimiento es un copolímero de metacrilato de amonio, se añade al núcleo un surfactante catiónico, anfotérico o zwitteriónico adecuado.
El surfactante se difunde en el recubrimiento y, en un nivel determinado, provoca un cambio repentino en las propiedades de las películas, provocando una repentina liberación inmediata.
Esta realización en particular presenta la ventaja de que el pulso retardado se acelera y proporciona una liberación sustancialmente más completa de la sustancia activa que los microgránulos, gránulos o esferoides recubiertos con copolímero de metacrilato sin surfactantes en sus núcleos.
Ejemplos de dichos surfactantes catiónicos son trimetil-dimiristoil-amonio propano, bromuro de dimetil-dioctadecil-amonio, bromuro de trimetil-cetil-amonio (CTAB), bromuro de dimetil-didodecil-amonio (DDAB (12)), cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, cetramida.
Ejemplos de surfactantes zwitteriónicos son las N-alquilbetainas, los C-alquilbetainas, los N-alquilamidobetainas tales como cocamidopropilbetaina, los N-alquilglicinas, y las fosfatidilcolinas o lecitinas.
Este método se emplea en el caso de los ejemplos 2, 3 y 5.
Dicha formulación preferida donde uno o más de los polímeros de recubrimiento es un copolímero de metacrilato de amonio también puede contener una mezcla de surfactantes catiónicos y/o zwitteriónicos, especialmente mezclas de los surfactantes anteriormente mencionados.
En el caso de un recubrimiento de cera hidrofóbica, pueden incluirse uno o más surfactantes no fónicos en la formulación, en el núcleo, a fin de fomentar la disolución y la erosión de la película.
El núcleo puede contener otras sustancias conocidas como necesarias o ventajosas para la formación por un experto en la formulación farmacéutica, especialmente un ácido orgánico para mantener constante el pH en el interior del microgránulo. El núcleo también puede recubrirse con un polímero soluble en agua, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona, antes de la aplicación del recubrimiento exterior, para eliminar el contacto entre el núcleo y el recubrimiento exterior.
(2) Una mezcla de partículas de liberación retardada y un polvo de liberación inmediata, dentro de una cápsula:
Las partículas de liberación retardada, conocidas como gránulos, microgránulos, esferas, microesferas, son las descritas anteriormente en (1). El polvo de liberación inmediata se prepara mediante la simple mezcla del fármaco con sustancias farmacéuticamente inactivas, o mediante granulación de una mezcla del fármaco mezclado con sustancias farmacéuticamente inactivas, usando uno de los métodos de granulación bien conocidos por el experto en formulación farmacéutica.
(3) Un comprimido que contiene los microgránulos recubiertos de liberación retardada descritos en (1) que contienen el fármaco embebidos en una matriz que contiene el fármaco.
Alternativamente, el comprimido puede estar formado por una mezcla de microgránulos recubiertos de liberación retardada y de microgránulos no recubiertos de liberación inmediata que contienen el fármaco, embebidos en una matriz libre del fármaco.
Alternativamente, los microgránulos recubiertos de liberación retardada pueden estar a su vez recubiertos con una capa que contiene el fármaco y otros excipientes que permiten la liberación inmediata de esa capa, embebidos en una matriz libre del fármaco.
Alternativamente, el comprimido puede estar formado por una o más capas que contienen los microgránulos recubiertos de liberación retardada que contienen el fármaco, embebidos en una matriz libre del fármaco y una o más capas que contienen el fármaco en una matriz de liberación inmediata.
La matriz que rodea los microgránulos debe formularse preferiblemente de modo que la compresión en comprimidos no interfiera en la integridad de la membrana que rodea a los microgránulos. Al entrar en contacto con fluidos, el comprimido se desintegra, liberando el fármaco rápidamente, desde la matriz, o desde los microgránulos de liberación inmediata, o desde el recubrimiento del microgránulo de liberación inmediata, o desde la capa de liberación inmediata, y entonces, pasado un intervalo de tiempo determinado, liberando el fármaco desde los microgránulos de liberación retardada. El microgránulo puede formularse con un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable para mantener el micro pH del microgránulo durante la disolución en condiciones de pH neutro. La matriz está formada por sustancias farmacéuticas inertes tales como las bien conocidas por los expertos en formulación farmacéutica. Especialmente, la matriz incluye uno o más diluyentes como celulosa microcristalina, lactosa, manitol, almidón y uno o más desintegrantes, por ejemplo, crospovidona, glicolato sódico de almidón y croscarmelosa. También pueden incluirse otros excipientes, lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de glicerilo y behenato de glicerilo, aglutinantes, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa y povidona, deslizantes, por ejemplo talco y dióxido de silicio coloidal.
(4) Una cápsula que contiene uno o más comprimidos de liberación inmediata y uno o más comprimidos de liberación retardada.
El comprimido o comprimidos de liberación inmediata puede formularse mediante los métodos bien conocidos por el experto en la técnica. Además del fármaco pueden contener excipientes farmacéuticos inertes, incluyendo uno o más diluyentes, por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol, almidón; y puede contener otros excipientes. Éstos pueden incluir uno o más aglutinantes, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa y povidona, lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de glicerilo y behenato de glicerilo, desintegrantes, por ejemplo crospovidona, glicolato sódico de almidón y croscarmelosa, deslizantes, por ejemplo talco y dióxido de silicio coloidal.
Los núcleos de los comprimidos de liberación retardada pueden prepararse usando los mismos excipientes que los comprimidos de liberación inmediata, aunque pueden añadirse sustancias adicionales. Especialmente, puede añadirse un ácido farmacéuticamente aceptable para asegurar la liberación del fármaco independientemente del pH del medio externo.
Los comprimidos de liberación retardada están recubiertos con una capa de recubrimiento de polímero similar al descrito anteriormente en los sistemas de microgránulos de partículas múltiples. No obstante, será necesario realizar algunas modificaciones en el recubrimiento debido a la diferencia del área superficial de la forma farmacéutica. Normalmente es necesario aplicar un recubrimiento más grueso en el comprimido que en los microgránulos, y por lo tanto, será necesaria una mayor proporción de polímeros permeables al agua en la composición de recubrimiento.
En el caso de un recubrimiento con cera hidrofóbica, la cera puede mezclarse con diluyente soluble tal como polietilenglicol, y la mezcla puede aplicarse mediante recubrimiento por presión.
En el caso de recubrimientos que contienen un copolímero de metacrilato, puede incluirse ventajosamente un surfactante catiónico en el núcleo del comprimido de liberación retardada.
En el caso de recubrimientos que contienen un excipiente ceroso hidrofóbico tal como cera de carnauba o aceite de ricino, puede incluirse un surfactante no fónico en el núcleo del comprimido. El núcleo del comprimido y el recubrimiento también pueden separase mediante un recubrimiento de polímero soluble en agua, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona.
Puesto que el alcance de la presente invención engloba otras realizaciones particulares, se citarán composiciones farmacéuticas destinadas a evitar el potencial de abuso.
En efecto, se sabe que algunos fármacos y en especial hipnóticos destinados al uso oral válido poseen el potencial para abusar de ellos.
Una forma para reducir sustancialmente o incluso eliminar este potencial abuso de las formas farmacéuticas objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas para su administración oral que comprenden un hipnótico de acción corta o una de sus sales, capaces al mismo tiempo de:
-
liberar el principio activo en función de un perfil in vitro de liberación dual controlada tal como se ha descrito anteriormente, tras la administración normal y
-
si se introduce en una bebida, contenga alcohol o no, generando cambio o cambios visuales en el aspecto de la bebida. Este cambio o cambios visuales tienen como objetivo evitar la administración del principio activo a una persona en dicha bebida sin su conocimiento.
Dichos cambios visuales, según la presente invención, incluyen todos los medios para indicar la presencia de dicha composición en una bebida. Pueden citarse los siguientes métodos para inducir cambios visuales: inclusión de excipientes de coloración, composición flotante en la superficie de la bebida, formación de partículas insolubles en la superficie de la bebida, en el borde del vaso, en la bebida y/o en el fondo del vaso, o una combinación de ellos.
La bebida, eventualmente con alcohol, puede ser por ejemplo café, té, vino, vino alcoholizado, alcoholes, licores, bebidas chocolateadas calientes o frías, cualquier bebida alcohólica o no alcohólica gaseosa, cócteles o mezclas de zumos de frutas, leche, crema de leche...
Las partículas pueden obtenerse por asociación de un excipiente lipofílico y uno hidrofílico, útil para el flotamiento descrito anteriormente. A continuación se indica un listado de excipientes lipofílicos adecuados.
La composición según esta realización determinada de la presente invención puede liberar partículas incluso si la composición no flota o no lo hace inmediatamente.
Entre los excipientes lipofílicos se pueden citar los siguientes: estearatos de glicerol, palmitoestearatos y behenatos; aceites vegetales hidrogenados y sus derivados; ceras vegetales y animales y sus derivados; aceites de ricino hidrogenados y sus derivados y ésteres cetílicos y alcoholes.
Entre los excipientes hidrofílicos se pueden citar los siguientes: derivados de la celulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (masa molecular de 50 a 1250 kDa), hidroxipropilmetilcelulosa (masa molecular de 10 a 1500 kDa), carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica; gomas vegetales y sus derivados; derivados de ácido algínico; polietilenglicoles y sus derivados; almidones y sus derivados; y copolímeros de sílice, polimetacrilatos, ácido acrílico y metacrilato.
Al ser menos soluble en alcohol puede escogerse uno de los constituyentes de la sustancia formadora de gel.
Ventajosamente, puede añadirse un excipiente de coloración ya que proporciona cambios visuales para evitar el abuso. Puede colorear simultáneamente el líquido o las partículas o uno independientemente del otro.
Entre los excipientes colorantes adecuados se pueden citar los siguientes: indigotina, ácido carmínico de cochinilla, amarillo anaranjado S, rojo allura AC, óxidos de hierro, curcumina, riboflavina, tartracina, amarillo de quinolina, azorubina, amaranto, carmines, eritrosina, rojo 2G, azul patentado V, azul brillante FCF, clorofilas, complejos cúpricos de las clorofilas, verde S, caramelo, negro brillante BN, carbo medicinalis vegetabilis, marrón FK y HT, carotenoides, extractos de annatto, extractos de paprika, licopeno, luteína, cantaxantina, rojo remolacha, antocianos, carbonato cálcico, dióxido de titanio, aluminio, plata, oro o litolrubina BK o cualquier otro excipiente colorante adecuado para su administración oral.
Estos medios visuales de evitar el abuso pueden comprender una entidad farmacéutica distinta, que no contenga la sustancia activa, junto con las entidades de liberación inmediata y las de liberación sostenida, que comprenden la forma farmacéutica, o pueden incorporarse en una de estas dos entidades. Un tercer método es incorporar todas o algunas de ellas en una entidad independiente y al mismo tiempo añadir algunas de ellas a la entidad de liberación inmediata o sostenida.
El método de incorporación de elementos contra el abuso descrito anteriormente dependerá del tipo de formulación. En el caso de las formulaciones de comprimidos descritas, incluyendo la de los comprimidos incluidos dentro de una cápsula, pueden incluirse sustancias contra el abuso de las sustancias (materia colorante, pareja efervescente...) en la entidad de liberación inmediata de la formulación.
Alternativamente en el caso de comprimidos multicapa y comprimidos de liberación inmediata pueden incorporarse en una cápsula como capa independiente que no contiene la sustancia activa, pero sí las sustancias contra el abuso. Dicha capa puede añadirse al comprimido de liberación sostenida o comprimidos en una cápsula, siempre que dicho comprimido esté formulado como matriz y no esté recubierto con un recubrimiento que le confiera las propiedades de liberación sostenida.
En el caso de una cápsula que contiene microgránulos de liberación controlada y microgránulos o granulado de liberación inmediata, las sustancias contra el abuso pueden incorporarse en la entidad de liberación inmediata o pueden añadirse por separado.
Lista de figuras
La figura 1 muestra un ejemplo de perfil de liberación dual controlada in vitro, donde el pulso de liberación inmediata es 60% de la cantidad total de zolpidem y el segundo pulso es 40%, iniciándose a los 90 minutos y acabando a los 150 minutos.
La figura 2 muestra un perfil de disolución in vitro de los microgránulos sin recubrir que contiene hemitartrato de zolpidem del ejemplo 1 con pH2.
La figura 3 muestra un perfil de disolución in vitro de los microgránulos recubiertos que contiene hemitartrato de zolpidem del ejemplo 2 a pH2 y pH 6,8.
La figura 4 muestra un perfil de disolución in vitro de los microgránulos recubiertos que contiene hemitartrato de zolpidem del ejemplo 3 a pH2 y pH 6,8.
La figura 5 muestra el perfil de disolución in vitro de una cápsula del ejemplo 4 que contiene una mezcla de los microgránulos sin recubrir del ejemplo 1 y de los microgránulos recubiertos de liberación retardada del ejemplo 3, que con 7,5 mg de hemitartrato de zolpidem en cada tipo de microgránulos, a pH2.
La figura 6 muestra los perfiles de liberación in vitro de microgránulos recubiertos que contienen hemitartrato de zolpidem del ejemplo comparativo 1 a pH2 y 6,8.
La figura 7 muestra perfiles de liberación in vitro de microgránulos recubiertos que contienen hemitartrato de zolpidem del ejemplo comparativo 2 a pH2 y 6,8.
La figura 8 muestra el perfil de disolución in vitro de los microgránulos recubiertos que contienen tartrato de zolpidem del ejemplo 5.
Los ejemplos que vienen a continuación ilustran la invención sin limitarla:
Ejemplo 1 Microgránulos de liberación inmediata que contienen hemitartrato de zolpidem
Se recubrieron 1000 g de perlas Nonpareil® con un tamaño de malla de 16/18 usando una suspensión con la siguiente composición,
hemitartrato de zolpidem 11,54% 78,125 g
povidona K30^{1} 11,54% 78,125 g
etanol 76,92% 520,8
^{1}Kollidon®, comercializado por BASF
El recubrimiento se realizó usando un secadero recubierto de lecho fluido GPCG1 (Glatt). La disolución de las perlas se midió usando el método descrito en la farmacopea europea, con aparato de paleta giratoria, a una velocidad de agitación de 50 rpm. El medio de disolución fueron 900 ml, 0,01 M de ácido hidroclórico, a 37 \pm 0,5°C. La cantidad de hemitartrato de zolpidem disuelto se midió mediante espectometría UV a 310 nm. La curva de disolución obtenida se muestra en la figura 2.
Ejemplo 2 Gránulos recubiertos
Gránulos de liberación retardada con hemitartrato de zolpidem, ácido tartárico y cloruro de benzalconio como surfactante catiónico.
Se recubrieron 1.000 g de perlas Nonpareil® con un tamaño de malla de 16/18 usando una suspensión con la siguiente composición,
ácido tartárico 6,0% 78 g
hidroxipropilmetilcelulosa^{1} 4,0% 53 g
cloruro de benzalconio 3,0% 39 g
agua purificada 43,5% 567 g
isopropanol 43,5% 567 g
^{1}Pharmacoat® 603, comercializado por Shin-Etsu
Entonces se cargaron los gránulos con hemitartrato de zolpidem recubriéndolos con la siguiente solución, en un recubridor-secador de lecho fluido GPCG1:
hemitartrato de zolpidem 8,3% 78 g
povidona K30^{2} 8,3% 78 g
etanol 83,4% 784 g
^{2}Kollidon®, comercializado por BASF
Finalmente, se recubrieron los gránulos con una solución de polímero de la siguiente composición:
copolímero de amonio Tipo B^{3} metacrilato 11,40% 83,4 g
copolímero de amonio Tipo A^{4} metacrilato 0,93% 6,8 g
citrato de trietilo^{5} 1,37% 10,0 g
isopropanol 51,80% 379,0g
acetona 34,50% 252,0g
^{3}Eudragit® RS100, comercializado por Röhm Pharma
^{4} Eudragit® RL100, comercializado por Röhm Pharma
^{5} Eudraflex®, comercializado por Röhm Pharma
Los perfiles de disolución de los microgránulos se analizaron en 0,01 M de ácido hidroclórico usando el método descrito en el ejemplo 1 y en una solución tampón 0,02 M de fosfato potásico con un pH de 6,8 con 0,1 M de cloruro sódico, siendo el resto de parámetros los mismos que los del ensayo en ácido hidroclórico. Se muestran en la figura 3.
Ejemplo 3 Microgránulos recubiertos
Microgránulos de liberación retardada con hemitartrato de zolpidem, ácido tartárico y cloruro de cetilpiridinio como surfactante catiónico.
\newpage
Se recubrieron 1.000 g de perlas Nonpareil® con un tamaño de malla de 16/18 usando una suspensión con la siguiente composición:
ácido tartárico 6,0% 78,0 g
hidroxipropilmetilcelulosa^{1} 4,0% 53,0 g
cloruro de cetilpiridinio 3,0% 39,0 g
citrato de trietilo^{2} 1,4% 18,2 g
agua purificada 42,8% 557,0 g
isopropanol 42,8% 557,0 g
^{1}Pharmacoat® 603, comercializado por Shin-Etsu
^{2} Eudraflex®, comercializado por Röhm Pharma
Entonces se cargaron las perlas con hemitartrato de zolpidem por recubrimiento en un recubridor-secador de lecho fluido GPCG1 y finalmente se recubrieron usando una solución de polímero, siguiendo los mismos métodos y composiciones descritos en el ejemplo 2. Los perfiles de disolución de los microgránulos se midieron del modo descrito en el ejemplo 2. Todos ellos se muestran en la figura 4.
Ejemplo 4 Una cápsula que contiene una mezcla de microgránulos de liberación inmediata y de liberación retardada con hemitartrato de zolpidem
Se fabricaron cápsulas con 15 mg de hemitartrato de zolpidem según la siguiente composición:
Componente Masa por unidad Contenido de hemitartrato de zolpidem
esferas sin recubrir del ejemplo 1 112 mg 7,5 mg
esferas recubiertas del ejemplo 2 131 mg 7,5 mg
cápsula dura de gelatina, tamaño 3 -
(Total) 15,0 mg
El perfil de disolución de 0,01 M de ácido hidroclórico obtenido según se describe en el ejemplo 2, se muestra en la figura 5. Los parámetros del perfil en ácido hidroclórico son: T_{1} = 2,0 h ; T2 = 5,0 h.
Ejemplo comparativo 1
Microgránulos recubiertos con hemitartrato de zolpidem
Se recubrieron 850 g de microgránulos recubiertos con hemitartrato de zolpidem del ejemplo 1 en un recubridor-secador de lecho fluido con la siguiente solución
copolímero de amonio Tipo B^{1} metacrilato 11,40% 129,6 g
copolímero de amonio Tipo A^{2} metacrilato 0,92% 10,5 g
citrato de trietilo^{3} 1,37% 15,6 g
isopropanol 51,78% 588,0 g
acetona 34,52% 392,0 g
^{1}Eudragit® RS100, comercializado por Röhm Pharma
^{2} Eudragit® RL100, comercializado por Röhm Pharma
^{3} Eudraflex®, comercializado por Röhm Pharma
Tras su secado, en un horno ventilado a 35°C durante 24 horas, se midió el perfil de disolución de los gránulos en 0,01 M de ácido hidroclórico y en un tampón 0,02 M fosfato con pH de 6,8 con 0,1 M de cloruro sódico como se describe en el ejemplo 2. Los perfiles se muestran en la figura 6. La disolución prolongada (durante alrededor de 12 horas) se obtuvo con 0,01 M de ácido hidroclórico, pero la velocidad de liberación era muy lenta a pH 6,8.
Ejemplo comparativo 2
Microgránulos recubiertos con hemitartrato de zolpidem y ácido tartárico
Se recubrieron 735 g de perlas Nonpareil® con un tamaño de malla de 16/18 usando una suspensión con la siguiente composición:
ácido tartárico 10% 58,4 g
povidona K30^{1} 2% 11,5 g
etanol al 95% 88% 505,0 g
^{1}Kollidon®, comercializado por BASF
Los microgránulos recubiertos se recubrieron entonces en un recubridor-secador de lecho fluido GPG1 con la siguiente solución:
hemitartrato de zolpidem 11,54% 78,125 g
povidona K30^{2} 11,54% 78,125 g
etanol 76,92% 520,8
^{2} Kollidon®, comercializado por BASF
Entonces se recubrieron 748 g de las perlas recubiertas de hemitartrato de zolpidem-ácido tartárico con la siguiente solución:
copolímero de metacrilato Tipo B^{3} 11,40% 129,6 g
copolímero de metacrilato Tipo A^{4} 0,93% 5,1 g
citrato de trietilo^{5} 1,37% 7,5 g
isopropanol 51,80% 283,5 g
acetona 34,50% 189,0 g
^{3} Eudragit® RS100, comercializado por Röhm Pharma
^{9} Eudragit® RL100, comercializado por Röhm Pharma
^{5} Eudraflex®, comercializado por Röhm Pharma
Tras su secado, en un horno ventilado a 35°C durante 24 horas, se midió el perfil de disolución de los microgránulos en 0,01 M de ácido hidroclórico y en un tampón fosfato 0,02 M con pH de 6,8 con 01 M de cloruro sódico como se describe en el ejemplo 2. Los perfiles se muestran en la figura 7. La disolución fue prolongada e independiente del pH.
Estos dos ejemplos comparativos muestran que los microgránulos de liberación retardada que comprenden ácido presentan un perfil de disolución independiente del pH y que la adición de un surfactante catiónico al núcleo del comprimido aumenta la velocidad de liberación y aumentan la liberación con ácido y con pH neutro.
Ejemplo 5 Microgránulos recubiertos
Microgránulos de liberación retardada que contienen tartrato de zolpidem, ácido tartárico y cocamidopropilbetaína como surfactante anfotérico.
Se recubrieron 1.000 g de perlas Nonpareil® con un tamaño de malla de 16/18 usando una suspensión con la siguiente composición y un recubridor-secador de lecho fluido GPCG1:
ácido tartárico 5,0% 78,4 g
cocoamidopropilbetaína^{1} 2,5% 39,0 g
povidona VA 64^{2} 5,0% 78,0 g
^{1}Amonyl® 380LC comercializado por Seppic
^{2}Kollidon® VA 64, comercializado por BASF
talco 5,0% 78,0 g
agua purificada 41,25% 643,5 g
etanol de 95° 41,25% 643,5 g
Entonces se cargaron los microgránulos con tartrato de zolpidem recubriéndolos con la siguiente solución:
tartrato de zolpidem 8,3% 78 g
povidona VA 64^{3} 8,3% 78 g
etanol de 95º 83,4% 784 g
^{3}Kollidon® VA 64, comercializado por BASF
Finalmente se recubrieron 1.000 g de los microgránulos usando una solución de polímero de la siguiente composición:
copolímero de amonio Tipo B^{4} metacrilato 11,40% 83,4 g
copolímero de amonio Tipo A^{5} metacrilato 0,93% 6,8 g
citrato de trietilo^{6} 1,37% 10 g
isopropanol 51,80% 379 g
acetona 34,50% 252 g
^{3}Eudragit® RS100, comercializado por Röhm Pharma
^{4} Eudragit® RL100, comercializado por Röhm Pharma
^{5} Eudraflex®, comercializado por R5hm Pharma
Tras su secado, en un horno ventilado a 30°C durante 16 horas, se midió el perfil de disolución de los microgránulos en 0,01 M de ácido hidroclórico usando el método descrito en la farmacopea europea, con aparato de palas giratorias, a una velocidad de agitación de 100 rpm. El medio de disolución fueron 900 ml de 0,01 M de ácido hidroclórico a 37°C \pm0,5°C. La cantidad de zolpidem disuelto se midió mediante espectrometría UV a 310 nm. La curva de disolución obtenida se muestra en la figura 8.
Ejemplo 6 Comprimido que contiene microgránulos de liberación retardada recubiertos con 6 mg de hemitartrato de zolpidem en una matriz de desintegración rápida con 6,5 mg de hemitartrato de zolpidem
Se fabricaron microgránulos recubiertos de liberación prolongada según se describe en el ejemplo 3. Entonces, los microgránulos se recubrieron mediante pulverización usando el mismo método con una capa de 20% en masa de celulosa microcristalina. Entonces se preparó un granulado de la siguiente composición, mediante granulación
húmeda:
\newpage
hemitartrato de zolpidem 3,0%
lactosa 20,0%
celulosa microcristalina^{1} 68,0%
hidroxipropilmetilcelulosa 606 3,0%
crospovidona^{2} 5,0%
estearato de magnesio 1,0%
^{1}Avicel®, comercializado por FMC
^{2}Kollidon® CL, comercializado por BASF
Se mezclaron y comprimieron los gránulos y el granulado en comprimidos mediante una prensa giratoria. Cada comprimido contenía 130 mg de microgránulos y 217 mg del granulado.

Claims (24)

1. Una composición farmacéutica que comprende un hipnótico de acción corta o una de sus sales caracterizada por el hecho de que está formada por una forma farmacéutica de liberación dual controlada adaptada para liberar el hipnótico de acción corta durante un periodo de tiempo predeterminado, según un perfil de disolución in vitro medido en un aparato de paleta giratoria de la farmacopea europea en tampón de 0,01 M ácido hidroclórico a 37°C, que comprende dos pulsos de liberación, siendo el primer pulso de liberación inmediato, con una duración máxima de 30 minutos, y retrasándose el segundo pulso de liberación un tiempo fijo entre 50 y 200 minutos tras la administración, con una duración de entre 30 a 200 minutos.
2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que el tiempo fijo es de entre 60 y 150 minutos.
3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada por el hecho de que del 40 al 70% de la cantidad total del hipnótico de acción corta se libera durante el pulso de liberación inmediata.
4. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por el hecho de que el tiempo para liberar el 85% de la cantidad total de hipnótico de acción corta es de entre 2 y 6 horas.
5. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por el hecho de que el perfil de disolución in vitro se mide en un aparato de paleta giratoria de la farmacopea europea en tampón 0,01 M ácido hidroclórico a 37°C, con una velocidad de agitación de 50 ó 100 rpm.
6. Una composición farmacéutica que comprende un hipnótico de acción corta o una de sus sales, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por el hecho de que comprende dos tipos de entidades farmacéuticas:
una entidad de liberación inmediata y una entidad de liberación retardada.
7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizada por el hecho de que está formada por una forma de administración escogida entre cápsulas, comprimidos, comprimidos multicapa, comprimidos con recubrimiento múltiple.
8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6 ó 7, caracterizada por el hecho de que está formada por una cápsula que comprende uno o más comprimidos de liberación inmediata y uno o más comprimidos de liberación retardada.
9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6 a 7, caracterizada por el hecho de que está formada por una cápsula que comprende una mezcla de partículas de liberación retardada y de partículas de liberación inmediata.
10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6 a 7, caracterizada por el hecho de que está formada por una cápsula que comprende una mezcla de partículas de liberación retardada y de polvo de liberación inmediata.
11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6 a 7, caracterizada por el hecho de que está formada por un comprimido formado por una serie de microgránulos recubiertos de liberación retardada que comprenden el fármaco embebidos en una matriz en la cual, alternativamente
(i)
la matriz comprende el fármaco,
(ii)
los microgránulos no recubiertos de liberación inmediata se mezclan con los gránulos recubiertos de liberación retardada,
(iii)
los microgránulos retardados recubiertos se recubren a su vez con una capa que comprende el fármaco, permitiendo la liberación inmediata de esa capa, embebida en una matriz libre del fármaco,
(iv)
el comprimido está formado por una o más capas que comprenden los microgránulos de liberación retardada, embebidas en una matriz libre de fármaco y una o más capas que contienen el fármaco en una matriz de liberación inmediata.
12. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizada por el hecho de que las partículas o comprimidos de liberación retardada están recubiertos con una mezcla que contiene al menos un copolímero de metacrilato de amonio y el núcleo contiene un surfactante catiónico.
13. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizada por el hecho de que las partículas o comprimidos de liberación retardada están recubiertos con una mezcla que contiene al menos un copolímero de metacrilato de amonio y el núcleo contiene un surfactante zwitteriónico.
14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada por el hecho de que el surfactante catiónico se selecciona entre propionato de propionato de trimetil-dimiristoil-amonio, bromuro de dimetil-dioctadecil-amonio, bromuro de trimetil-cetil-amonio, bromuro de dimetil-didodecil-amonio, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio y cetrimida.
15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 13, caracterizada por el hecho de que los surfactantes zwitteriónicos se escogen entre N-alquilbetainas, C-alquilbetainas, N-alquilamidobetainas, N-alquilglicinas, fosfatidilcolinas y lecitinas.
16. Una composición farmacéutica según la reivindicación 15, caracterizada por el hecho de que el surfactante zwitteriónico es cocamidopropilbetaína.
17. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizada por el hecho de que la entidad de liberación inmediata y la entidad de liberación prolongada se administran simultánea aunque independientemente.
18. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 16, caracterizada por el hecho de que la entidad de liberación prolongada comprende un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable, que puede escogerse entre ácido tartárico, málico, fumárico, láctico, cítrico, adípico o succínico y sus sales ácidas, en la forma de racematos o isómeros.
19. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada por el hecho de que el hipnótico de acción corta pertenece a las clases terapéuticas de las benzodiacepinas, ciclopirrolonas, pirazolopirimidinas, fenotiacinas o imidazopiridinas.
20. Una composición farmacéutica según la reivindicación 19, caracterizada por el hecho de que el hipnótico de acción corta se escoge entre triazolam, temazepam, brotizolam, zopiclona, (R)-zopiclona, zaleplon, alimemazina, zolpidem y sus sales farmacéuticamente aceptables.
21. Una composición farmacéutica según la reivindicación 19, caracterizada por el hecho de que el hipnótico de acción corta es zolpidem o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
22. Una composición farmacéutica según la reivindicación 19, caracterizada por el hecho de que la sal de zolpidem es hemitartrato de zolpidem.
23. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizada por el hecho de que la composición comprende constituyentes que, de introducirse en una bebida acuosa, opcionalmente alcohólica, generan medios visuales al entrar en contacto con ella.
24. Una composición farmacéutica según la reivindicación 23, caracterizada por el hecho de que los medios visuales se escogen ente la inclusión de excipientes colorantes, flotación de la composición en la superficie de la bebida, formación de partículas insolubles en la superficie de la bebida, en el borde del vaso, en la bebida y/o en el fondo del vaso, o una combinación de ellos.
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