ES2222370T3 - Derivados de disulfuro de anilina para tratar enfermedades alergicas. - Google Patents
Derivados de disulfuro de anilina para tratar enfermedades alergicas.Info
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Abstract
La utilización de un derivado de disulfuro de fórmula en la queX es -NH-C(=O)-R, ó -NH-C(=O)-OR; R es H; fenilo (no) sustituido; bencilo (no) sustituido; ó alquilo o alqenilo C1 - C8, opcionalmente sustituido con o terminado en OH, OR2, NR3R4; cicloalquilo C4 - C7, arilo (no) sustituido, o un anillo heterocíclico de 5 - 7 miembros (no) sustituido; en los que los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consta de alquilo o alcoxi C1 - C6; halógeno; OH; CN; CF3; NO2; y CO2R2; R2 es alquilo C1 - C3; y R3 y R4 son independientemente H; bencilo; alquilo o alqenilo C1 - C8; cicloalquilo C4 - C7; arilo (no) sustituido; o un anillo heterocíclico de 5 - 7 miembros (no) sustituido; en los que los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consta de alquilo o alcoxi C1 - C6; halógeno; OH; CN; CF3; NO2; y CO2R2 para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad alérgica del ojo, nariz, piel, oído, tracto gastrointestinal o pulmón y prevenir o tratar manifestaciones de la mastocitosis sistémica.
Description
Derivados de disulfuro de anilina para tratar
enfermedades alérgicas.
La presente invención se refiere al tratamiento
de enfermedades alérgicas. Más particularmente, la presente
invención se refiere a la utilización terapéutica y profiláctica
de ciertos derivados de disulfuro para tratar o prevenir
enfermedades alérgicas.
Los antihistamínicos y los estabilizantes de
mastocitos son dos tipos de fármacos utilizados actualmente
tópicamente para tratar enfermedades alérgicas. Los fármacos
antihistamínicos se utilizan para interrumpir los efectos alérgicos
que causa la histamina después de haber sido liberada por un
mastocito. Existen muchos fármacos antihistamínicos tópicos
comercializados. Por ejemplo, el difumarato de emedastina y el
hidrocloruro de levocabastina están disponibles para alergias
oculares (véase Ophthalmic Drug Facts 1999, Facts and
Comparisons, St. Louis, MO, pp. 59-80).
Los estabilizantes de mastocitos previenen la
"desgranulación" de los mastocitos o la liberación de
histamina y otros componentes o "mediadores" durante una
reacción alérgica. Ejemplos de fármacos oftálmicos comercializados
como estabilizantes de mastocitos incluyen olopatadina (véase la
Patente de los EE.UU. Nº 5.641.805) y cromoglicato disódico.
La Patente de los EE.UU. Nº 4.705.805 describe
ciertos derivados de disulfuro que son útiles como agentes
antitrómbicos. Los derivados de disulfuro inhiben la agregación de
las plaquetas de la sangre. La patente '705 no describe la
utilización de derivados de disulfuro en el tratamiento de
enfermedades alérgicas.
J. Med. Chem. Vol. 18, Nº 9, 1975, páginas
926-933 describe ácidos oxanílicos como agentes
antialérgicos oralmente activos. Los derivados de disulfuro útiles
como inhibidores de la actividad CETP se describen en WO
98/35937.
La presente invención proporciona una composición
farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades alérgicas del ojo,
nariz, piel, oído, tracto gastrointestinal, vías aéreas o pulmón.
La composición farmacéutica puede utilizarse también para tratar
manifestaciones de la mastocitosis sistémica. La composición
farmacéutica de la presente invención es útil para administrar
tópicamente o sistémicamente a un paciente un derivado de disulfuro
estabilizante de mastocitos de fórmula
en la
que
X es -NH-C(=O)-R,
ó -NH-C(=O)-OR;
R = H; fenilo (no) sustituido; bencilo (no)
sustituido; ó alquilo o alqenilo C_{1} - C_{8}, opcionalmente
sustituido con o terminado en OH, OR^{2}, NR^{3}R^{4};
cicloalquilo C_{4} - C_{7}, arilo (no) sustituido, o un anillo
heterocíclico de 5 - 7 miembros (no) sustituido; en los que los
sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consta de
alquilo o alcoxi C_{1} - C_{6}; halógeno; OH; CN; CF_{3};
NO_{2}; y CO_{2}R^{2};
R^{2} = alquilo C_{1} - C_{3}; y
R^{3} y R^{4} son independientemente H;
bencilo; alquilo o alqenilo C_{1} - C_{8}; cicloalquilo C_{4}
- C_{7}; arilo (no) sustituido; o un anillo heterocíclico de 5 -
7 miembros (no) sustituido; en los que los sustituyentes opcionales
se seleccionan del grupo que consta de alquilo o alcoxi C_{1} -
C_{6}; halógeno; OH; CN; CF_{3}; NO_{2}; y
CO_{2}R^{2}.
La presente invención se dirige también hacia
composiciones administrables tópicamente o sistémicamente para
tratar o prevenir enfermedades alérgicas del ojo, nariz, piel,
oído, tracto gastrointestinal, vías aéreas o pulmón y tratar o
prevenir manifestaciones de la mastocitosis sistémica, en las que
las composiciones comprenden un derivado de disulfuro de fórmula
(I) en la que X es -NH-C(=O)-OR y R
es como se define arriba.
Los derivados de disulfuro de fórmula (I) son
conocidos o están comercialmente disponibles de fuentes tales como
Aldrich Chemical Company (Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals)
en Milwaukee, Wisconsin y Maybridge Chemical Company Ltd. en el
Reino Unido. Los derivados de disulfuro de fórmula (I) pueden
prepararse utilizando técnicas conocidas, tales como las descritas
en Domagala J.M. et al., Biorganic and Medicinal Chemistry,
volumen 5 Nº 3, páginas 569-79 (1997), y la Patente
de los EE.UU. Nº 4.705.805 (Yamotsu K. et al., 1987). Los
contenidos enteros de ambas referencias se incorporan por su
referencia.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos en la que los sustituyentes X están en posición orto y en
la que
X = -NH-C(=O)-R;
y
R = alquilo o alqenilo C_{1} - C_{8},
opcionalmente sustituido con o terminado en OH, OR^{2},
NR^{3}R^{4}; cicloalquilo C_{4} - C_{7}, arilo (no)
sustituido, o un anillo heterocíclico de 5 - 7 miembros (no)
sustituido; en los que los sustituyentes opcionales se seleccionan
del grupo que consta de alquilo o alcoxi C_{1} - C_{6};
halógeno; OH; CN; CF_{3}; NO_{2}; y CO_{2}R^{2}.
Los más preferidos son compuestos en los que R =
alquilo o alqenilo C_{1} - C_{5}, opcionalmente sustituido con
o terminado en OH, OR^{2}, NR^{3}R^{4}; cicloalquilo C_{4}
- C_{7}, arilo (no) sustituido, o un anillo heterocíclico de 5 - 7
miembros (no) sustituido; en los que los sustituyentes opcionales
se seleccionan del grupo que consta de alquilo o alcoxi C_{1} -
C_{6}; halógeno; OH; CN; CF_{3}; NO_{2}; y
CO_{2}R^{2}.
Los compuestos de fórmula (I) pueden
administrarse tópicamente (esto es, suministro local, específico
para un órgano) o sistémicamente por medio de formulaciones tópicas
o sistémicas convencionales, tales como soluciones, suspensiones o
geles para el ojo y oído; pulverizaciones nasales o vaporizaciones
para la nariz; inhaladores de dosis medidas para el pulmón;
soluciones, geles, cremas o lociones para la piel; formas de
dosificación orales incluyendo comprimidos o jarabes para el tracto
gastrointestinal; y formas de dosificación parenterales incluyendo
formulaciones inyectables. La concentración del compuesto de fórmula
(I) en las formulaciones de la presente invención dependerá de la
vía de administración seleccionada y de la forma de dosificación.
La concentración del compuesto de fórmula (I) en las formulaciones
administrables tópicamente será generalmente del 0,00001 al 5% en
peso. Para las formas de dosificación administrables sistémicamente,
la concentración del compuesto de fórmula (I) estará generalmente
en el intervalo de aproximadamente 10 a 1000 mg.
La formulación preferida para la administración
oftálmica tópica es una solución proyectada para administrarse como
gotas para los ojos. Para las soluciones proyectadas para
administración tópica en el ojo, la concentración del compuesto de
fórmula (I) es preferiblemente del 0,0001 al 0,2% en peso, y más
preferiblemente del 0,0001 al 0,01% en peso. Las composiciones
tópicas de la presente invención se preparan conforme a técnicas
convencionales y contienen excipientes convencionales además de uno
o más compuestos de fórmula (I). A continuación se describe un
método general de preparación de composiciones de gotas para los
ojos:
Se añaden uno o más compuestos de fórmula (I) y
un agente ajustador de la tonicidad a agua pura esterilizada y, si
se desea o requiere, uno o más excipientes. El agente ajustador de
la tonicidad está presente en una cantidad suficiente para hacer
que la composición final tenga una osmolalidad oftálmicamente
aceptable (generalmente aproximadamente 150 - 450 mOsm,
preferiblemente 250 - 350 mOsm). Los excipientes convencionales
incluyen agentes de conservación, agentes de tamponación, agentes
quelantes o estabilizantes, agentes potenciadores de la viscosidad y
otros. Los ingredientes elegidos se mezclan a homogeneidad. Después
que la solución está mezclada, el pH se ajusta (típicamente con NaOH
o HCl) para estar en un intervalo adecuado para su utilización
oftálmica tópica, preferiblemente en el intervalo de 4,5 a 8.
Se conocen muchos excipientes oftálmicamente
aceptables, incluyendo, por ejemplo, cloruro sódico, manitol,
glicerina o similares como agente ajustador de la tonicidad;
cloruro de benzalconio, policuaternio-1 o similares
como agente de conservación; fosfato de hidrógeno y sodio, fosfato
de dihidrógeno y sodio, ácido bórico o similares como agente de
tamponación; edetato disódico o similares como agente quelante o
estabilizante; poli(alcohol vinílico),
poli(vinil-pirrolidona), poli(ácido
acrílico), polisacárido o similares como agente potenciador de la
viscosidad; e hidróxido sódico, ácido clorhídrico o similares como
controlador del pH.
Si se requiere o desea, pueden combinarse otros
fármacos con los derivados de disulfuro de fórmula (I), incluyendo,
pero sin limitarse a ellos, agentes antihistamínicos, agentes
antiinflamatorios, (esteroideos y no esteroideos), y
descongestionantes. Los agentes antihistamínicos adecuados incluyen
emedastina, mapinastina, epinastina, levocabastina, loratadina,
desloratadina, ketotifeno, acelastina, cetiracina, y fexofenadina.
El agente antihistamínico preferido para uso oftálmico es
emedastina, que se incluye generalmente en composiciones
administrables tópicamente en una concentración del 0,001 - 0,1% en
peso, preferiblemente del 0,05% en peso. Los agentes
antiinflamatorios adecuados incluyen mometasona, fluticasona,
dexametasona, prednisolona, hidrocortisona, rimexolona y
loteprednol. Los descongestionantes adecuados incluyen
oximetazolina, nafazolina, tetrizolina, xilometazolina,
propilhexedrina, etilnorepinefrina, pseudoefedrina, y
fenilpropanolamina.
Conforme a la presente invención, los derivados
de disulfuro de fórmula (I) son útiles para prevenir y tratar
trastornos alérgicos oftálmicos, incluyendo conjuntivitis alérgica,
conjuntivitis vernal, queratoconjuntivitis vernal, y conjuntivitis
de las papilas gigantes; trastornos nasales alérgicos, incluyendo
rinitis alérgica y sinusitis; trastornos alérgicos óticos,
incluyendo prurito de las trompas de Eustaquio; trastornos
alérgicos de las vías respiratorias altas y bajas, incluyendo asma
intrínseco y extrínseco; trastornos alérgicos de la piel,
incluyendo dermatitis, eccema y urticaria; trastornos alérgicos del
tracto gastrointestinal, incluyendo anafilaxis sistémica que resulta
de la ingestión de un alérgeno y anafilaxis iatrogénica causada por
agentes de contraste utilizados durante procedimientos de
diagnóstico por medio de imágenes; y manifestaciones de la
mastocitosis sistémica incluyendo hipotensión.
Los siguientes ejemplos pretenden ser
ilustrativos pero no limitantes.
| Ingrediente | Concentración (% en peso) |
| Compuesto de fórmula (I) | 0,0001 a 0,2 |
| Fosfato Sódico Dibásico (Anhidro) | 0,5 |
| Cloruro Sódico | 0,65 |
| Cloruro de Benzalconio | 0,01 |
| NaOH/HCl | c.s. pH 6 - 8 |
| Agua Pura | c.s. 100 |
| Ingrediente | Concentración (% en peso) |
| Compuesto de fórmula (I) | 0,0001 a 0,2 |
| Carbopol 974 P | 0,8 |
| Edetato Disódico | 0,01 |
| Polisorbato 80 | 0,05 |
| Cloruro de Benzalconio | 0,01 |
| NaOH/HCl | c.s. pH 6 - 8 |
| Agua para Inyección | c.s. 100 |
Se calentó a reflujo suavemente ácido
vinilacético (1,97 ml, 23,23 mmol) en cloruro de tionilo (2,7 ml,
34,85 mmol) en un baño de aceite (\sim80ºC) durante dos horas.
Después de enfriar, el líquido se evaporó en un evaporador
rotatorio. El residuo se disolvió en 20 ml de dioxano. Se añadió
2-aminofenildisulfuro (Aldrich, 1,44 g, 5,8 mmol)
en 10 ml de dioxano y la mezcla resultante se enfrió a 10ºC. Se
añadió trietilamina (7 ml, 50 mmol) lentamente bajo nitrógeno. Tras
la adición, la mezcla se agitó a 10ºC durante 1 h y a 70ºC durante
2 h. Después de enfriar, los sólidos eliminaron por filtración y el
filtrado se concentró. El residuo se disolvió en 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con HCl 1 N (20 ml), NaHCO_{3} saturado
(20 ml), agua (20 ml) y NaCl saturado (20 ml) y a continuación se
secó sobre MgSO_{4}. La mezcla se filtró y el disolvente se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de silicio
eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano, dando 0,71 g del
producto que se solidificó como un sólido amarillento (II). ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 9,73 (s, 2H), 7,63-7,18
(m, 8H), 6,21-5,90 (m, 2H), 5,27-513
(m, 4H), 3,16-3,13 (d, 4H, J = 6,0). ^{13}C NMR
(CDCl_{3}) \delta 169,74 (C=O), 136,43 (C), 132,57 (CH), 131,94
(C), 129,52 (CH), 128,59 (CH), 126,92 (CH), 126,36 (CH), 118,38
(CH_{2}), 40,95 (CH_{2}). Análisis calculado para
C_{20}H_{20}O_{2}N_{2}S_{2} requiere: C, 62,47; H, 5,24;
N, 7,28%. Encontrado, C, 62,40; H, 5,28; N, 7,20%.
A una solución de
2-aminofenildisulfuro (1,5 g, 6 mmol) se añadió una
solución de ácido 3-hidroxibutírico (2,5 g, 24 mmol)
en THF (8 ml) a 0ºC a la vez que se agita. A esta mezcla se añadió
diciclohexilcarbodiimida (4,95 g, 24 mmol). Después de agitar a 5ºC
durante 1 h, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una
noche. El disolvente se evaporó en un rotavapor. Se añadió acetato
de etilo (50 ml) al residuo y se lavó con agua (3X20 ml) y NaCl
saturado (20 ml) y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. La
mezcla se filtró y el disolvente se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en gel de silicio eluyendo con acetato de
etilo al 50% en hexano, dando 0,31 g de producto como un sólido
blanco. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,80-7,76
(m, 2H), 7,48-7,43 (m, 2H),
7,37-7,29 (m, 2H), 7,14-7,07 (m,
2H), 4,22-4,13 (m, 2H), 2,46-2,42
(m, 4H), 1,27-1,24 (d, 6H, J = 6,0). ^{13}C NMR
(CDCl_{3}) \delta 172,88 (C=O), 139,42 (C), 134,60 (CH),
131,08 (CH), 130,11 (C), 126,96 (CH), 125,49 (CH), 65,77 (CH), 46,68
(CH_{2}), 23,56 (CH_{3}). ESI LC/MS [M+H]^{+}:
421.
Se han descrito métodos que detallan la
preparación de HCTMC monodispersados y estudios de liberación de
mediador con estas células (Patente de los EE.UU. Nº 5.360.720 y
Miller et al., Ocular Immunology and Inflammation,
4(1):39-49 (1996)). Brevemente, se aislaron
mastocitos de tejido conjuntival humano de donadores de tejido
post-mortem obtenidos dentro de las 8 horas
siguientes a la muerte mediante varios bancos de ojos y
transportados en medio de conservación de la córnea Dexsol®, o
equivalente. Los tejidos se digirieron enzimáticamente mediante
exposición repetida (30 min a 37ºC) a colagenasa e hialuronidasa
(2X con 200 U cada una / gramo de tejido, a continuación
2-4X con 2000 U de cada una / gramo de tejido) en
tampón de Tyrode que contenía gelatina al 0,1%. (Tampón de Tyrode
(en mM): NaCl 137, KCl 2,7, NaH_{2}PO_{4} 0,35, CaCl_{2} 1,8,
MgCl_{2} 0,98, NaHCO_{3} 11,9, y glucosa 5,5). Cada mezcla de
digestión se filtró sobre tela Nitex® (malla de 100 \mum, Tetko,
Briarcliff Manor, NY) y se lavó con un volumen igual de tampón. Los
filtrados se centrifugaron a 825 x g (7 min). Los sedimentos se
resuspendieron en tampón y a continuación se combinaron para su
enriquecimiento sobre un cojín de 1,058 g/l de Percoll®. El
sedimento enriquecido se lavó, se resuspendió en medio RPMI 1640
suplementado y se incubó a 37ºC para equilibrar.
Se recogieron las células de la placa de cultivo
y se contaron para ver su viabilidad (exclusión con azul tripano) y
el número de mastocitos (azul toluidina O). Los mastocitos (5000 /
tubo; volumen final 1 ml) se sometieron a la prueba de provocación
(37ºC) durante 15 min con anti-IgE humana de cabra
seguido de tratamiento (15 min; 37ºC) con el fármaco a ensayar o
tampón de Tyrode. Los controles totales y de liberación no
específica se expusieron a Triton X-100 al 0,1% e
IgG de cabra (10 \mug/ml), respectivamente. La reacción se terminó
mediante centrifugación (500 \times g, 4ºC, 10 min). Los
sobrenadantes se almacenaron a -20ºC hasta analizar su contenido en
histamina mediante RIA (Beckman Coulter, Chicago, IL).
Todos los fármacos a ensayar se prepararon en
solución inmediatamente antes de su utilización. Cada uno se
disolvió en DMSO a una concentración 10 mM o mayor y a continuación
se diluyó en tampón de Tyrode que contenía gelatina al 0,1% sobre
la concentración para evaluar.
La inhibición de la liberación de histamina se
determinó por comparación directa con mastocitos sometidos a prueba
de provocación con anti-IgE utilizando el test t de
Dunnett (Dunnett, "A múltiple comparison procedure for comparing
treatments with a control", J. Amer. Stat. Assoc. (1955),
50:1096-1121). Se determinó un valor de IC_{50}
(la concentración a la cual el compuesto a ensayar inhibe la
liberación de histamina a un nivel del 50% comparado con el control
positivo) mediante ajuste logístico de 4 parámetros utilizando el
algoritmo de Levenburg-Marquardt o mediante
regresión lineal. Los resultados se señalan en la Tabla 1.
Los datos mostrados en la Tabla 1 indican que los
compuestos de fórmula (I) inhiben potencialmente la liberación de
histamina de mastocitos conjuntivales humanos en un modelo in
vitro de conjuntivitis alérgica.
| Ingrediente | Concentración (% en peso) |
| Compuesto de fórmula (I) | 0,0001 a 0,2 |
| Emedastina | 0,001 a 0,1 |
| Fosfato Sódico Dibásico (Anhidro) | 0,5 |
| Cloruro Sódico | 0,65 |
| Cloruro de Benzalconio | 0,01 |
| NaOH/HCl | c.s. pH 6 - 8 |
| Agua Pura | c.s. 100 |
Claims (12)
1. La utilización de un derivado de disulfuro de
fórmula
en la
que
X es -NH-C(=O)-R,
ó -NH-C(=O)-OR;
R es H; fenilo (no) sustituido; bencilo (no)
sustituido; ó alquilo o alqenilo C_{1} - C_{8}, opcionalmente
sustituido con o terminado en OH, OR^{2}, NR^{3}R^{4};
cicloalquilo C_{4} - C_{7}, arilo (no) sustituido, o un anillo
heterocíclico de 5 - 7 miembros (no) sustituido; en los que los
sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consta de
alquilo o alcoxi C_{1} - C_{6}; halógeno; OH; CN; CF_{3};
NO_{2}; y CO_{2}R^{2};
R^{2} es alquilo C_{1} - C_{3}; y
R^{3} y R^{4} son independientemente H;
bencilo; alquilo o alqenilo C_{1} - C_{8}; cicloalquilo C_{4}
- C_{7}; arilo (no) sustituido; o un anillo heterocíclico de 5 -
7 miembros (no) sustituido; en los que los sustituyentes opcionales
se seleccionan del grupo que consta de alquilo o alcoxi C_{1} -
C_{6}; halógeno; OH; CN; CF_{3}; NO_{2}; y CO_{2}R^{2}
para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una
enfermedad alérgica del ojo, nariz, piel, oído, tracto
gastrointestinal o pulmón y prevenir o tratar manifestaciones de la
mastocitosis sistémica.
2. La utilización de la Reivindicación 1 en la
que los sustituyentes X están en posición orto y en la que
X = -NH-C(=O)-R,
y
R = alquilo o alqenilo C_{1} - C_{8},
opcionalmente sustituido con o terminado en OH, OR^{2},
NR^{3}R^{4}; cicloalquilo C_{4} - C_{7}, arilo (no)
sustituido, o un anillo heterocíclico de 5 - 7 miembros (no)
sustituido; en los que los sustituyentes opcionales se seleccionan
del grupo que consta de alquilo o alcoxi C_{1} - C_{6};
halógeno; OH; CN; CF_{3}; NO_{2}; y CO_{2}R^{2}.
3. La utilización de la Reivindicación 2 en la
que R = alquilo o alqenilo C_{1} - C_{5}, opcionalmente
sustituido con o terminado en OH, OR^{2}, NR^{3}R^{4};
cicloalquilo C_{4} - C_{7}, arilo (no) sustituido, o un anillo
heterocíclico de 5 - 7 miembros (no) sustituido; en los que los
sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consta de
alquilo o alcoxi C_{1} - C_{6}; halógeno; OH; CN; CF_{3};
NO_{2}; y CO_{2}R^{2}.
4. La utilización de la Reivindicación 3 en la
que X se selecciona del grupo que consta de
-NH-C(=O)-CH_{2}CH=CH_{2};
-NH-C(=O)-CH_{3};
-NH-C(=O)-C(=CH_{2})-CH_{3};
-NH-C(=O)-CH_{2}-CH(-OH)-CH_{3};
-NH-C(=O)-O-CH_{2}-CH_{3};
y
-NH-C(=O)-C(CH_{3})_{3}.
5. La utilización de la Reivindicación 1 en la
que el medicamento es una composición administrable tópicamente que
contiene el derivado de disulfuro en una cantidad entre un 0,00001
y un 5% en peso.
6. La utilización de la Reivindicación 5 en la
que el derivado de disulfuro está presente en una cantidad entre un
0,0001 y un 0,2% en peso.
7. La utilización de la Reivindicación 6 en la
que el derivado de disulfuro está presente en una cantidad entre un
0,0001 y un 0,01% en peso.
8. La utilización de la Reivindicación 1 en la
que el medicamento es una composición administrable sistémicamente
que contiene el derivado de disulfuro en una cantidad entre 10 y
1000 mg.
9. Una composición farmacéutica administrable
tópicamente o localmente para tratar enfermedades alérgicas del ojo,
nariz, piel, oído o pulmón que comprende un agente ajustador de la
tonicidad en una cantidad suficiente para hacer que la composición
tenga una osmolalidad de 150 - 450 mOsm, un agente de conservación
farmacéuticamente aceptable y un derivado de disulfuro de
fórmula
en la
que
X es
-NH-C(=O)-OR;
R es H; fenilo (no) sustituido; bencilo (no)
sustituido; ó alquilo o alqenilo C_{1} - C_{8}, opcionalmente
sustituido con o terminado en OH, OR^{2}, NR^{3}R^{4};
cicloalquilo C_{4} - C_{7}, arilo (no) sustituido, o un anillo
heterocíclico de 5 - 7 miembros (no) sustituido; en los que los
sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consta de
alquilo o alcoxi C_{1} - C_{6}; halógeno; OH; CN; CF_{3};
NO_{2}; y CO_{2}R^{2};
R^{2} es alquilo C_{1} - C_{3}; y
R^{3} y R^{4} son independientemente H;
bencilo; alquilo o alqenilo C_{1} - C_{8}; cicloalquilo C_{4}
- C_{7}; arilo (no) sustituido; o un anillo heterocíclico de 5 -
7 miembros (no) sustituido; en los que los sustituyentes opcionales
se seleccionan del grupo que consta de alquilo o alcoxi C_{1} -
C_{6}; halógeno; OH; CN; CF_{3}; NO_{2}; y
CO_{2}R^{2}.
10. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 9 en la que el derivado de disulfuro está presente
en una cantidad entre un 0,00001 y un 5% en peso.
11. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 10 en la que el derivado de disulfuro está presente
en una cantidad entre un 0,0001 y un 0,2% en peso.
12. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 11 en la que el derivado de disulfuro está presente
en una cantidad entre un 0,0001 y un 0,01% en peso.
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