ES2261402T3 - Derivados de disulfuro utiles para tratar enfermedades alergicas. - Google Patents

Derivados de disulfuro utiles para tratar enfermedades alergicas.

Info

Publication number
ES2261402T3
ES2261402T3 ES01928863T ES01928863T ES2261402T3 ES 2261402 T3 ES2261402 T3 ES 2261402T3 ES 01928863 T ES01928863 T ES 01928863T ES 01928863 T ES01928863 T ES 01928863T ES 2261402 T3 ES2261402 T3 ES 2261402T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
substituted
alkyl
cycloalkyl
alkenyl
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01928863T
Other languages
English (en)
Inventor
Zixia Feng
Mark R. Hellberg
Steven T. Miller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alcon Inc
Original Assignee
Alcon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alcon Inc filed Critical Alcon Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2261402T3 publication Critical patent/ES2261402T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica administrable tópica o localmente para tratar enfermedades alérgicas de los ojos, nariz, piel, oído o pulmón que comprende un agente de ajuste de la tonicidad en una cantidad suficiente para hacer que la composición tenga una osmolalidad de 150-450 mOsm, un conservante farmacéuticamente aceptable y un derivado de disulfuro de fórmula en donde X = -NHC(=O)NH-R; R = H; fenilo (no)sustituido; bencilo(no)sustituido; o alquilo o alquenilo C1-C8, opcionalmente sustituido con o terminado en OH, OR2, NR3R4; cicloalquilo C4-C7, arilo (no) sustituido, o anillo heterociclo de 5-7 miembros (no)sustituido; donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en alquiloC1-C6 o alcoxiC1-C6; halógeno; OH; CN; CF3; NO2; y CO2R2; R2 = alquiloC1-C3; y R3 y R4 son independientemente H; bencilo; alquiloC1-C8 o alqueniloC1-C8; cicloalquiloC4-C7; arilo (no)sustituido; o anillo heterocíclico de 5-7 miembros (no)sustituido; en donde los sustituyentes opcionales están seleccionados del grupo que consiste en alquilo o alcoxi C1-

Description

Derivados de disulfuro útiles para tratar enfermedades alérgicas.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un derivado de disulfuro útil para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades alérgicas.
Descripción de la técnica relacionada
Los antihistamínicos y los estabilizadores de las células mastocitos son dos tipos de fármacos actualmente usados tópicamente para tratar las enfermedades alérgicas. Los fármacos antihistamínicos se usan para interrumpir los efectos alérgicos que causa la histamina después de que ha sido liberada por una célula mastocito. Están comercializados muchos fármacos antihistamínicos tópicos. Por ejemplo, difumarato de emedastina e hidrocloruro de levocabastina están disponibles para alergias oculares (véase Ophthalmic Drug Facts 1999, Facts and Comparisons, St. Louis, MO, pg. 59 - 80).
Los estabilizadores de células mastocitos previenen que las células mastocitos se "desgranulen" o liberen histamina y otros componentes o "mediadores" durante una reacción alérgica. Ejemplos de fármacos oftálmicos comercializados como estabilizadores de células mastocitos incluyen olopatadina (véase la patente de los Estados Unidos Nº 5.641.805) y el cromolin sódico (cromoglicato sódico).
La patente de los Estados Unidos Nº 4.705.805 describe ciertos derivados de disulfuro que son útiles como agentes antitrombóticos. Los derivados de disulfuro suprimen la agregación plaquetaria de la sangre. La patente 4.705.805 no describe el uso de los derivados de disulfuro en el tratamiento tópico de las enfermedades alérgicas de los ojos o nariz.
COMPTE RENDUS DE L'ACADEMIE BULGARE DES SCIENCES, vol. 21, nº 9, 1968, pg. 881-884 se refiere a la interacción entre la benzotiazolona y las aminas.
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN, vol. 1997, nº 05, 1997, el documento de patente japonesa JP 09 005926 A describe un material fotosensible revelable por calor que contiene un derivado de disulfuro.
FARMACO, EDIZIONE SCIENTIFICA, vol. 29, nº 2, 1974, pg. 120-128 describe estudios sobre una serie de derivados de disulfuro en la inhibición de la reacción de Hill y la fototoxicidad.
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol 39, nº 19, 1996, pg 3.606-3.616 se refiere al desarrollo de agentes anti HIV biofarmacéuticamente útiles.
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 18, nº 9, 1975, pg. 926-933 se refiere a un número de ésteres oxanílicos y ésteres del ácido N-heteroaroiloxámico como agentes antialérgicos.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades alérgicas de los ojos, nariz, piel, oído, tracto gastrointestinal, vías respiratorias o pulmones. La composición puede también usarse para tratar manifestaciones de mastocitosis sistémica. La composición de la presente invención puede ser administrada tópica o sistémicamente a un paciente y comprende un derivado de disulfuro estabilizador de la célula mastocito de fórmula
1
en donde
X = -NHC(=O)NH-R;
R = H; fenilo (no)sustituido; bencilo(no)sustituido; o alquilo o alquenilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido con o terminado en OH, OR^{2}, NR^{3}R^{4}; cicloalquilo C_{4}-C_{7}, arilo(no)sustituido, o anillo heterociclo de 5-7 miembros (no)sustituido; donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}; halógeno; OH; CN; CF_{3}; NO_{2}; y CO_{2}R^{2};
R^{2} = alquilo C_{1}-C_{3}; y
R^{3} y R^{4} son independientemente H; bencilo; alquilo o alquenilo C_{1}-C_{8}; cicloalquilo C_{4}-C_{7}; arilo (no)sustituido; o anillo heterocíclico de 5-7 miembros (no)sustituido; en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}; halógeno; OH; CN; CF_{3}; NO_{2}; y CO_{2}R^{2}.
La presente invención está también dirigida hacia la producción de composiciones administrables tópica o sistémicamente para usarse en la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades alérgicas de los ojos, nariz, piel, oído, tracto gastrointestinal o pulmones y tratar o prevenir manifestaciones de mastocitosis sistémica, en donde las composiciones comprenden un derivado de disulfuro de fórmula (I).
Descripción detallada de la invención
Los derivados de disulfuro de fórmula (I) pueden hacerse como se describe en el esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
2 
\vskip1.000000\baselineskip
El isocianato apropiado se añade a una solución agitada del bisaminodisulfuro en un disolvente tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno a una temperatura entre -20ºC y 30ºC. Una base orgánica tal como la trietilamina, o piridina se añade después de que la mezcla de reacción se ha agitado de 5 a 30 minutos y la reacción se agita de 6 a 48 horas. Los disulfuros pueden entonces aislarse usando procedimientos conocidos corrientes.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos que tienen los sustituyentes X en la posición orto y en donde R = alquilo o alquenilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido con o terminado en OH, OR_{2}, NR^{3}R^{4}; cicloalquilo C_{4}-C_{7}, arilo (no)sustituido, o anillo heterocíclico de 5-7 miembros (no)sustituido; donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6}; halógeno; OH; CN; CF_{3}; NO_{2}; y CO_{2}R^{2}. Los compuestos más preferidos son aquellos en donde R = alquilo o alquenilo C_{1}-C_{5}, opcionalmente sustituido con o terminado en OH, OR^{2}, NR^{3}R^{4}; cicloalquilo C_{4}-C_{7}, arilo(no)sustituido, o anillo heterociclo de 5-7 miembros (no)sustituido; donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6}; halógeno; OH; CN; CF_{3}; NO_{2}; y CO_{2}R^{2}.
Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse tópicamente (por ejemplo, local, envío específico al órgano) o sistémicamente por medios de formulaciones tópicas o sistémicas convencionales, tales como soluciones, suspensiones o geles para los ojos y oídos; pulverizadores nasales o nebulizadores para la nariz; inhaladores de dosis medidas para el pulmón; soluciones, geles, cremas o lociones para la piel; formas de dosificación oral que incluyen comprimidos o jarabes para el tracto gastrointestinal; y formas de dosificación parenteral que incluyen formulaciones inyectables. La concentración del compuesto de fórmula (I) en las formulaciones de la presente invención dependerá de la ruta de administración seleccionada y la forma de dosificación. La concentración del compuesto de fórmula (I) en las formulaciones administrables tópicamente generalmente será 0,00001 a 5% en peso. Para las formas de dosificación administrables sistémicamente, la concentración del compuesto de fórmula (I) estará generalmente en el intervalo de 10 mg a 1.000 mg.
La formulación preferida para la administración oftálmica tópica es una solución que se pretende sea administrada como gotas en el ojo. Para las soluciones que se pretenden usar para la administración tópica en el ojo, la concentración del compuesto de fórmula (I) es preferiblemente de 0,0001 a 0,2% en peso, y más preferiblemente de 0,0001 a 0,01% en peso. Las composiciones tópicas de la presente invención están preparadas según técnicas convencionales y contienen excipientes convencionales en adición a uno o más compuestos de fórmula (I). Un método general de preparar composiciones de gotas para ojos se describe a continuación.
Uno o más compuestos de fórmula (I) y un agente de ajustar la tonicidad se añaden a agua purificada esterilizada y si se desea o requiere, uno o más excipientes. El agente de ajustar la tonicidad está presente en una cantidad suficiente para causar que la composición final tenga una osmolaridad aceptable oftálmicamente (generalmente 150 - 450 mOsm, preferiblemente 250 - 350 mOsm). Los excipientes convencionales incluyen conservantes, agentes tamponantes, agentes quelantes o agentes estabilizantes, agentes para aumentar la viscosidad y otros. Los ingredientes elegidos se mezclan hasta la homogeneidad. Después de que la solución se mezcla, el pH se ajusta (típicamente con NaOH o HCl) para que esté en el intervalo adecuado para el uso oftálmico tópico, preferiblemente dentro del intervalo de
4,5 a 8.
Se conocen muchos excipientes aceptables oftálmicamente, que incluyen, por ejemplo, cloruro sódico, manitol, glicerina o semejantes como agente de ajuste de tonicidad; cloruro de benzalconio, policuartenium-1 o semejantes como conservante; fosfato hidrógeno de sodio, fosfato dihidrógeno de sodio, ácido bórico o semejantes como agente tamponante; edetato disódico o semejante como agente quelante o estabilizante; poli (alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, poli (ácido acrílico), polisacáridos o semejantes como agentes de aumento de la viscosidad; e hidróxido sódico, ácido clorhídrico o semejantes como controlador del pH.
Si se requiere o desea, pueden combinarse otros fármacos con los derivados de disulfuro de fórmula (I), que incluyen pero no están limitados a, los agentes antihistamínicos, agentes antiinflamatorios (esteroídicos y no esteroídicos), y descongestivos. Los agentes antihistamínicos adecuados incluyen emedastina, mapinastina, epinastina, levocabastina, loratadina, desloratadina, ketotifeno, azelastina, cetirazina y fexofenadina. El agente antihistamínico preferido para uso oftálmico es la emedastina, que está generalmente incluida en las composiciones administradas tópicamente a una concentración de 0,001 - 0,1% en peso, preferiblemente 0,05% en peso. Agentes adecuados antiinflamatorios incluyen mometasona, fluticasona, dexametasona, prednisolona, hidrocortisona, rimexolona y loteprednol. Anticongestivos adecuados incluyen oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, xilometazolina, propilhexedrina, etilnorepinefrina, pseudoefedrina y fenilpropanolamina.
Según la presente invención, los derivados disulfuro de fórmula (I) son útiles para la fabricación de un medicamento para prevenir y tratar los trastornos alérgicos oftálmicos, que incluyen conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, queratoconjuntivitis vernal y conjuntivitis papilar gigante; trastornos alérgicos nasales, que incluye rinitis alérgica y sinusitis; trastornos alérgicos óticos, que incluye picor de la trompa de Eustaquio; trastornos alérgicos de las vías respiratorias superiores e inferiores que incluyen asma intrínseca y extrínseca; trastornos alérgicos de la piel, que incluyen dermatitis, eczema urticaria; trastornos alérgicos del tracto gastrointestinal, que incluyen anafilaxis sistémica que resulta de la ingestión del alergeno y anafilaxis yatrogénica causada por los agentes de contraste durante los procedimientos de diagnóstico por imagen; y manifestaciones de mastocitosis sistémica que incluye la
hipotensión.
Los siguientes ejemplos se pretende que sean ilustrativos pero no limitantes.
Ejemplo 1 Formulación de una solución oftálmica tópica
Ingredientes Concentración (% en peso)
Compuesto de fórmula (I) 0,0001 a 0,2
Fosfato sódico dibásico (anhidro) 0,5
Cloruro sódico 0,65
Cloruro de benzalconio 0,01
NaOH/HCl c.s. pH 6-8
Agua purificada c.s. 100 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Formulación de un gel oftálmico tópico
Ingredientes Concentración (% en peso)
Compuesto de fórmula (I) 0,0001 a 0,2
Carbopol 974 P 0,8
Edetato disódico 0,01
Polisorbato 80 0,05
Cloruro de benzalconio 0,01
NaOH/HCl c.s. pH 6-8
Agua para inyectables c.s. 100
Ejemplo 3 Síntesis de disulfuro bis-[2-(3-alilurea)-fenilo)] (II)
A una solución agitada de disulfuro de 2-aminofenilo (1,5 g, 6 mmoles) en 10 ml de THF, se añadió isocianato de alilo (1,1 ml, 12 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió 1 ml de trietilamina. La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar, se evaporó el disolvente y se separó la parte sólida por filtración. Se lavó el filtrado con HCl al 5%, solución saturada de NaHCO_{3} y solución saturada de NaCl y después se secó sobre MgSO_{4}.
La concentración a presión reducida y cromatografía del residuo en gel de sílice, eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexano hasta 60% de acetato de etilo en hexano dio 0,31 g de II como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,14-7,90 (m, 4H), 7,33-6,86 (m, 8H), 5,95-5,79 (m, 2H), 5,25-5,07 (m, 4H), 3,33-3,31 (m,. 4H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 154,94 (C=O), 140,28 (C), 135,95 (CH), 133,51 (CH), 130,04 (CH), 124,91 (C), 122,45 (CH), 121,46 (CH), 114,91 (CH_{2}), 41,93 (CH_{2}). Análisis calculado para C_{20}H_{22}O_{2}N_{4}S_{2} requiere: C, 57,95%; H, 5,35%; N, 13,52%. Encontrado C, 57,91%; H, 5,39%; N, 13,46%.
3
Ejemplo 4 Actividad de las células mastocitos Preparación de la suspensión celular
Se han descrito métodos que detallan la preparación de HCTMC monodispersas y estudios del mediador de la liberación con estas células (documento de patente de Estados Unidos Núm. 5.360.720 y Miller et al, Ocular Immunology and Inflammation, 4(1):39-49 (1996)). Brevemente, células mastocitos de tejido conjuntival humano obtenido en las 8 horas después de la muerte se aislaron post mortem de donantes de tejidos de varios bancos de ojos y se transportaron en el medio de conservación corneal Dexsol®, o equivalente. Los tejidos se digirieron enzimáticamente por exposición repetida (30 minutos a 37ºC) a colagenasa y a hialuronidasa (2 veces con 200 unidades de cada una por gramo de tejido, después, de 2-4 veces con 2.000 unidades de cada una por gramo de tejido) en tampón de Tyrode que contenía 0,1% de gelatina. (Tampón de Tyrode (en mM): 137 de NaCl. 2,7 de KCl, 0,35 de NaH_{2}PO_{4}, 1,8 de CaCl_{2}, 0.98 de MgCl_{2}, 11,9 de NaHCO_{3}, y 5,5 de glucosa). Cada mezcla de digestión se filtró con un tejido Nitex® (criba de 100 \mum, Tetko, Briarcliff Manor, NY) y se lavó con un volumen igual de tampón. Se centrifugaron los filtrados a 825 x g (7 minutos). Los sedimentos se resuspendieron en tampón y después se combinaron para enriquecimiento sobre un lecho de 1,058 g/l de Percoll®. El sedimento enriquecido se lavó, se resuspendió en medio RPMI 1640 suplementado y se incubó a 37ºC para equilibrarla.
Estudios de liberación de histamina
Se recogieron las células de la placa de cultivo y se contaron en cuanto a su viabilidad (exclusión del azul de tripán) y en cuanto al números de células mastocitos (azul de toluidina O). Células mastocitos (5.000/tubo; 1 ml de volumen final) se enfrentaron (37ºC) durante 15 minutos a anti-IgE humana de cabra (10 \mug/ml) y a continuación se las trató (15 minutos 37ºC) con el fármaco de prueba o el tampón de Tyrode. Los controles de liberación total y liberación no específica fueron expuestos a 0,1% Tritón X-100 e IgG de cabra (10 \mug/ml), respectivamente. Se finalizó la reacción por centrifugación (500 x g, 4ºC, 10 minutos). Los sobrenadantes se guardaron a -20ºC hasta que se analizaron en cuanto a su contenido de histamina por RIA (ensayo de radioinmunidad) (Beckman Coulter, Chicago, IL).
Preparación de las soluciones del fármaco de prueba
Se prepararon las soluciones de todos los fármacos de prueba inmediatamente antes de su uso. Se disolvió cada uno en DMSO a 10 mM o mayor concentración y después se diluyó con tampón de Tyrode que contenía 0,1% de gelatina en la concentración de evaluación.
Análisis de datos
Se determinó la inhibición de la liberación de histamina por comparación directa de las células mastocitos enfrentadas a anti-IgE usando la prueba de t de Dunnett (Dunnet, "A multiple comparison procedure for comparing treatments with a control", J. Amer. Stat. Assoc. (1955), 50:1096-1121). Un valor de IC50 (la concentración a la cual el compuesto de prueba inhibe la liberación de histamina al 50% comparada con el control positivo) se determinó mediante el acoplamiento logístico de cuatro parámetros usando el algoritmo de Levenburg-Marquardt o por regresión lineal. Los resultados se presentan en la Tabla 1.
TABLA 1
4
5
Los datos mostrados en la Tabla 1 indican que los compuestos de fórmula (I) inhiben potentemente la liberación de histamina de las células mastocitos conjuntivales humanas en un modelo in vitro de conjuntivitis alérgica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Formulación de la solución oftálmica tópica
Ingredientes Concentración (% en peso)
Compuesto de fórmula (I) 0,0001 a 0,2
Emedastina 0,001 a 0,1
Fosfato sódico dibásico (anhidro) 0,5
Cloruro sódico 0,65
Cloruro de benzalconio 0,01
NaOH/HCl c.s. pH 6-8
Agua purificada c.s. 100

Claims (15)

1. Una composición farmacéutica administrable tópica o localmente para tratar enfermedades alérgicas de los ojos, nariz, piel, oído o pulmón que comprende un agente de ajuste de la tonicidad en una cantidad suficiente para hacer que la composición tenga una osmolalidad de 150-450 mOsm, un conservante farmacéuticamente aceptable y un derivado de disulfuro de fórmula
6
en donde
X = -NHC(=O)NH-R;
R = H; fenilo (no)sustituido; bencilo(no)sustituido; o alquilo o alquenilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido con o terminado en OH, OR^{2}, NR^{3}R^{4}; cicloalquilo C_{4}-C_{7}, arilo (no) sustituido, o anillo heterociclo de 5-7 miembros (no)sustituido; donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}; halógeno; OH; CN; CF_{3}; NO_{2}; y CO_{2}R^{2};
R^{2} = alquilo C_{1}-C_{3}; y
R^{3} y R^{4} son independientemente H; bencilo; alquilo C_{1}-C_{8} o alquenilo C_{1}-C_{8}; cicloalquilo C_{4}-C_{7}; arilo (no)sustituido; o anillo heterocíclico de 5-7 miembros (no)sustituido; en donde los sustituyentes opcionales están seleccionados del grupo que consiste en alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6}; halógeno; OH; CN; CF_{3}; NO_{2}; y CO_{2}R^{2}.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde los sustituyentes X están en la posición orto y en donde
R = alquilo o alquenilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido con o terminado en OH, OR^{2}, NR^{3}R^{4}; cicloalquilo C_{4}-C_{7}, arilo (no)sustituido, o anillo heterocíclico de 5-7 miembros (no)sustituido; donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6}; halógeno; OH; CN; CF_{3}; NO_{2}; y CO_{2}R^{2}.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en donde
R = alquilo o alquenilo C_{1}-C_{5}, opcionalmente sustituido con o terminado en OH, OR^{2}, NR^{3}R^{4}; cicloalquilo C_{4}-C_{7}, arilo (no) sustituido, o anillo heterocíclico de 5-7 miembros (no)sustituido; donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6}; halógeno; OH; CN; CF_{3}; NO_{2}; y CO_{2}R^{2}.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde X es -NHC(=O)NH-CH_{2}-CH=CH_{2}.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el derivado de disulfuro está presente en una cantidad de 0,00001 a 5% en peso.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde el derivado de disulfuro está presente en una cantidad de 0,0001 a 0,2% en peso.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde el derivado de disulfuro está presente en una cantidad de 0,0001 a 0,01% en peso.
8. El uso de un derivado disulfuro de fórmula
7
en donde
X = -NHC(=O)NH-R;
R = H; fenilo (no)sustituido; bencilo(no)sustituido; o alquilo o alquenilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido con o terminado en OH, OR^{2}, NR^{3}R^{4}; cicloalquilo C_{4}-C_{7}, arilo(no)sustituido, o anillo heterociclo de 5-7 miembros (no)sustituido; donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6}; halógeno; OH; CN; CF_{3}; NO_{2}; y CO_{2}R^{2};
R^{2} = alquilo C_{1}-C_{3}; y
R^{3} y R^{4} son independientemente H; bencilo; alquilo C_{1}-C_{8} o alquenilo C_{1}-C_{8}; cicloalquilo C_{4}-C_{7}; arilo (no)sustituido; o anillo heterocíclico de 5-7 miembros (no)sustituido; en donde los sustituyentes opcionales están seleccionados del grupo que consiste en alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6}; halógeno; OH; CN; CF_{3}; NO_{2}; y CO_{2}R^{2}; para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad alérgica de los ojos, nariz, piel, oído, tracto gastrointestinal o pulmón y prevenir o tratar las manifestaciones de mastocitosis sistémica.
9. El uso de la reivindicación 8, en donde los sustituyentes X están en la posición orto y en donde
R = alquilo o alquenilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido con o terminado en OH, OR^{2}, NR^{3}R^{4}; cicloalquilo C_{4}-C_{7}, arilo (no)sustituido, o anillo heterocíclico de 5-7 miembros (no)sustituido; donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6}; halógeno; OH; CN; CF_{3}; NO_{2}; y CO_{2}R^{2}.
10. El uso de la reivindicación 9, en donde R = alquilo o alquenilo C_{1}-C_{5}, opcionalmente sustituido con o terminado en OH, OR^{2}, NR^{3}R^{4}; cicloalquilo C_{4}-C_{7}, arilo (no) sustituido, o anillo heterocíclico de 5-7 miembros (no)sustituido; donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6}; halógeno; OH; CN; CF_{3}; NO_{2}; y CO_{2}R^{2}.
11. El uso de la reivindicación 10, en donde X es -NHC(=O)NH-CH_{2}-CH=CH_{2}.
12. El uso de la reivindicación 8, en donde el medicamento es una composición administrable tópicamente que contiene el derivado de disulfuro en una cantidad de 0,00001 a 5% en peso.
13. El uso de la reivindicación 12, en donde el derivado de disulfuro está presente en una cantidad de 0,0001 a 0,2% en peso.
14. El uso de la reivindicación 13, en donde el derivado de disulfuro está presente en una cantidad de 0,0001 a 0,01% en peso.
15. El uso de la reivindicación 8, en donde el medicamento es una composición administrable sistémicamente que contiene el derivado de disulfuro en una cantidad de 10 a 1.000 mg.
ES01928863T 2000-05-19 2001-04-25 Derivados de disulfuro utiles para tratar enfermedades alergicas. Expired - Lifetime ES2261402T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20582700P 2000-05-19 2000-05-19
US205827P 2000-05-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2261402T3 true ES2261402T3 (es) 2006-11-16

Family

ID=22763799

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01928863T Expired - Lifetime ES2261402T3 (es) 2000-05-19 2001-04-25 Derivados de disulfuro utiles para tratar enfermedades alergicas.

Country Status (19)

Country Link
US (3) US6492552B2 (es)
EP (1) EP1282599B1 (es)
JP (1) JP2003534318A (es)
KR (1) KR20030007589A (es)
CN (2) CN1241912C (es)
AR (1) AR028566A1 (es)
AT (1) ATE330938T1 (es)
AU (2) AU2001255675B2 (es)
BR (1) BR0110943A (es)
CA (1) CA2407964A1 (es)
CY (1) CY1105164T1 (es)
DE (1) DE60120961T2 (es)
DK (1) DK1282599T3 (es)
ES (1) ES2261402T3 (es)
MX (1) MXPA02011481A (es)
PL (1) PL365457A1 (es)
PT (1) PT1282599E (es)
WO (1) WO2001090060A1 (es)
ZA (1) ZA200208840B (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5722701A (en) * 2000-05-19 2001-12-03 Alcon Universal Ltd Aniline disulfide derivatives for treating allergic diseases
US7645903B2 (en) 2002-10-31 2010-01-12 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab Use of urea variants as affinity ligands
BRPI0512732A (pt) * 2004-06-28 2008-04-08 Alcon Inc formulações tópicas para tratamento de doenças alérgicas
US20060217525A1 (en) * 2004-12-22 2006-09-28 Wright Davis Biomedical Technologies, Inc. Degradable polymers and methods of preparation thereof
NZ618331A (en) * 2011-06-17 2016-04-29 Halozyme Inc Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme
US20130011378A1 (en) 2011-06-17 2013-01-10 Tzung-Horng Yang Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme
FR3057264B1 (fr) 2016-10-12 2020-05-29 Arkema France Composes porteurs de groupes associatifs azotes
CN108586299B (zh) * 2018-06-06 2020-06-16 北京化工大学 一种可引发、聚合及降低体积收缩的芳香二硫化合物的制备方法及用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1232787A (es) 1967-08-08 1971-05-19
US3663616A (en) 1969-10-13 1972-05-16 Sherwin Williams Co Bis(2-carbamylphenyl)disulfides
DE2967337D1 (en) 1978-06-16 1985-02-07 Kyowa Hakko Kogyo Kk Antithrombotic pharmaceutical preparation containing 2,2'-dithiobis benzamide derivatives and new 2,2'-dithiobis benzamide derivatives
US4923892A (en) 1985-08-17 1990-05-08 Burroughs Wellcome Co. Tricyclic aromatic compounds
GB8520662D0 (en) 1985-08-17 1985-09-25 Wellcome Found Tricyclic aromatic compounds
JPS6310784A (ja) 1986-03-03 1988-01-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗アレルギー剤
GB9020933D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Ici Plc Compound,preparation and use
US5859017A (en) 1994-04-01 1999-01-12 Cell Therapeutics, Inc. Method for inhibiting mast cell and basophil activation
US5463122A (en) 1994-08-05 1995-10-31 Warner-Lambert Company Arylthio compounds
US5734081A (en) 1994-08-05 1998-03-31 Warner-Lambert Company Arylthio compounds
US6001555A (en) 1994-09-23 1999-12-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for identifying and using compounds that inactivate HIV-1 and other retroviruses by attacking highly conserved zinc fingers in the viral nucleocapsid protein
JPH095926A (ja) * 1995-04-18 1997-01-10 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像感光材料
US5641805A (en) 1995-06-06 1997-06-24 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic formulations for treating allergic eye diseases
US6225327B1 (en) 1996-04-18 2001-05-01 Alcon Laboratories, Inc. Compounds which inhibit human conjunctival mast cell degranulation for treating ocular allergic-type complications
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
JP3940201B2 (ja) 1997-05-20 2007-07-04 大塚製薬株式会社 ３，３’−ジチオジベンゾヒドロキサム酸

Also Published As

Publication number Publication date
CN1175807C (zh) 2004-11-17
US20020193633A1 (en) 2002-12-19
ZA200208840B (en) 2003-12-02
PT1282599E (pt) 2006-08-31
DE60120961D1 (de) 2006-08-03
CA2407964A1 (en) 2001-11-29
BR0110943A (pt) 2004-01-06
AU5567501A (en) 2001-12-03
US6492552B2 (en) 2002-12-10
ATE330938T1 (de) 2006-07-15
AU2001255675B2 (en) 2005-04-14
CN1241912C (zh) 2006-02-15
CN1429209A (zh) 2003-07-09
DK1282599T3 (da) 2006-07-31
US20020193634A1 (en) 2002-12-19
US6506802B2 (en) 2003-01-14
MXPA02011481A (es) 2003-06-06
DE60120961T2 (de) 2006-11-16
CN1616422A (zh) 2005-05-18
AR028566A1 (es) 2003-05-14
KR20030007589A (ko) 2003-01-23
WO2001090060A1 (en) 2001-11-29
EP1282599B1 (en) 2006-06-21
HK1050185A1 (en) 2003-06-13
JP2003534318A (ja) 2003-11-18
US20020058709A1 (en) 2002-05-16
US6500864B1 (en) 2002-12-31
PL365457A1 (en) 2005-01-10
EP1282599A1 (en) 2003-02-12
CY1105164T1 (el) 2010-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2261402T3 (es) Derivados de disulfuro utiles para tratar enfermedades alergicas.
ES2222370T3 (es) Derivados de disulfuro de anilina para tratar enfermedades alergicas.
AU2001255675A1 (en) Disulfide derivatives useful for treating allergic diseases
AU2001257227A1 (en) Aniline Disulfide Derivatives for Treating Allergic Diseases
ES2243482T3 (es) Composiciones que contienen un derivado de disulfuro de benzamida para tratar enfermedades alergicas.
AU2001253807A1 (en) Compositions containing a benzamide disulfide derivative for treating allergic diseases
HK1050185B (en) Disulfide derivatives useful for treating allergic diseases
HK1050677B (en) Aniline disulfide derivatives for treating allergic diseases