ES2222694T3 - Composiciones polimericas liquidas para la liberacion controlada de sustancias bioactivas. - Google Patents

Composiciones polimericas liquidas para la liberacion controlada de sustancias bioactivas.

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ES2222694T3 ES99911462T ES99911462T ES2222694T3 ES 2222694 T3 ES2222694 T3 ES 2222694T3 ES 99911462 T ES99911462 T ES 99911462T ES 99911462 T ES99911462 T ES 99911462T ES 2222694 T3 ES2222694 T3 ES 2222694T3
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Abstract

Una composición polimérica líquida que comprende: (1) 1-30% p/v de al menos una sustancia bioactiva; (2) 1-20% p/v de al menos un polímero biológicamente aceptable, en la que la relación ponderal entre el polímero y la sustancia bioactiva es 1:1 o menor; y (3) una mezcla de al menos un disolvente hidrófilo y al menos un disolvente lipófilo, en la que la relación volumétrica entre los disolventes hidrófilo y lipófilo va de 80:20 a 0:100, y/o en la que el disolvente lipófilo está presente en una cantidad de al menos 16, 5% en peso.

Description

Composiciones poliméricas líquidas para la liberación controlada de sustancias bioactivas.
Campo de la invención
La presente invención trata de composiciones poliméricas líquidas; por ejemplo, composiciones para la liberación controlada de al menos una sustancia bioactiva, por ejemplo al menos una sustancia bioactiva hidrófoba, como una composición polimérica líquida que puede dar lugar a un líquido encapsulado en una película, por ejemplo, in situ y/o que puede conseguir una liberación sostenida a largo plazo en un paciente o huésped (por ejemplo, animal o humano) de forma que los perfiles plasmáticos muestren una eficacia elevada (mayor de aproximadamente el 70%, como al menos el 80%, preferiblemente al menos el 90%, por ejemplo, aproximadamente una eficacia del 100%) durante más de aproximadamente 12 meses y/o niveles plasmáticos sostenidos durante al menos aproximadamente 50 o aproximadamente 60 días o al menos aproximadamente dos meses o al menos aproximadamente ocho semanas, por ejemplo, al menos aproximadamente 90 días o aproximadamente tres meses o aproximadamente 12 semanas o al menos aproximadamente 120 días o aproximadamente cuatro meses o aproximadamente 16 semanas, o al menos aproximadamente 150 días o aproximadamente cinco meses o aproximadamente 20 semanas, o incluso más tiempo, por ejemplo, hasta aproximadamente un año o más; por ejemplo, de 1 a 12 meses.
La presente invención trata además de una composición polimérica líquida que comprende: (1) 1-30% p/v de sustancia bioactiva (por ejemplo, una sustancia bioactiva hidrófoba); (2) 1-20% p/v de un "polímero" biológicamente aceptable (incluido un "copolímero", un polímero procedente de la polimerización de al menos dos comonómeros) (por ejemplo, un copolímero poli(láctido-co-glicólido), por ejemplo, en el que la relación ponderal entre el polímero y la sustancia bioactiva puede ser 1:1 o menor, por ejemplo, de 0,3:1 a 1:1; y (3) una mezcla de disolventes hidrófilo y lipófilo en la que la relación volumétrica entre los disolventes hidrófilo y lipófilo va de 80:20 a 0:100, por ejemplo de 80:20 a 10:90 ó 5:95, disolventes hidrófilo y lipófilo, por ejemplo, de 65:35 a 35:65, y/o en la que el disolvente inmiscible en agua o lipófilo está presente en una cantidad de al menos el 16,5% en peso (por ejemplo, incluyendo 16,465% en peso), como al menos entre el 16,5% y aproximadamente el 45% en peso, por ejemplo al menos entre el 16,5% y aproximadamente el 30% en peso (por ejemplo, al menos aproximadamente el 29% en peso) o al menos mayor de 40% en peso (por ejemplo y al menos aproximadamente el 42-45% en peso); por ejemplo, composiciones en las que hay menos del 10% de polímero y de 1 a 10% de la sustancia bioactiva activa o, aproximadamente, menos del 7% (por ejemplo, 6,7%) o el 5% o menos polímero, con un contenido en sustancia bioactiva menor o igual a aproximadamente 10% o 5%.
Más aún, la presente invención trata de una composición polimérica líquida que consiste esencialmente en lo anterior, en la que la composición polimérica líquida es capaz de dar lugar a un líquido encapsulado en una película, por ejemplo, in situ, y/o presentar una liberación sostenida a largo plazo, en la que los términos "que consiste esencialmente en" se usan en el sentido que se les atribuye en documentos de patentes, y estos términos excluyen los ingredientes que puedan impedir la capacidad de la composición para dar lugar a un líquido encapsulado en una película.
Más aún, la presente invención trata de procedimientos para la fabricación y el uso de dichas composiciones. Por ejemplo, un procedimiento para fabricar dichas composiciones que comprende la mezcla de los ingredientes mencionados anteriormente; preferiblemente, por ejemplo, se disuelven primero tanto el polímero como la sustancia bioactiva (en contraposición a la suspensión, el encapsulado o tener en forma de sólido la sustancia bioactiva, lo cual puede ser menos preferible que disolverla). O el uso de dichas composiciones para la fabricación de un medicamento.
Se harán evidentes éstas y otras áreas de las que trata la invención a partir del texto siguiente. Se citan varios documentos en el texto que figura a continuación, sin reconocer que cualquiera de estos documentos sean técnicas anteriores a esta invención.
Antecedentes de la invención
Se han usado polímeros biodegradables en formulaciones parenterales para la liberación controlada de compuestos bioactivos. Según un enfoque, el polímero se fabrica en forma de microesferas que pueden ser inyectadas con una jeringuilla, y la sustancia bioactiva está atrapada en el interior de las microesferas. No se ha demostrado que este enfoque sea práctico debido, en parte, a la dificultad en el procedimiento de fabricación para generar productos estériles y reproducibles, y al elevado coste de la fabricación. Según otro enfoque, el polímero biodegradable y el material bioactivo se disuelven en un disolvente biocompatible miscible en agua para proporcionar una composición líquida. Cuando se inyecta la composición líquida en el cuerpo, el disolvente se disipa en el entorno acuoso circundante y el polímero forma un depósito sólido a partir del cual se libera el material bioactivo.
La Solicitud de Patente Europea 0537559 trata de composiciones poliméricas que tienen un polímero termoplástico, un agente modificador de la tasa, material bioactivo soluble en agua y un disolvente orgánico miscible en agua. Al ser expuesta a un entorno acuoso (por ejemplo, los fluidos corporales) la composición líquida es capaz de formar una matriz sólida de polímeros, con microporos y biodegradable, para la liberación controlada de materiales bioactivos solubles o dispersables en agua a lo largo de aproximadamente cuatro semanas. El polímero termoplástico puede ser, de entre todos los que están catalogados, poliláctido, poliglicólido, policaprolactona o copolímeros de los mismos, y se usa en una concentración elevada (45 a 50%). El agente modificador de la tasa puede ser, entre muchos otros enumerados, triacetato de glicerol (triacetina); sin embargo, solamente se ejemplifica el heptanoato de etilo; y la cantidad de agente modificador de la tasa no supera el 15%.
De hecho, con respecto a la bibliografía de patentes, se hace referencia a:
1
2
Estos documentos proporcionan composiciones que formen un sólido, un gel o una masa coagulada; por ejemplo, en estos documentos se contempla una cantidad significativa de polímero, parecido a la Solicitud de Patente Europea 0537559.
También se hace mención a Shah y col. (J. Controlled Release, 1993, 27: 139-147), ya que trata de formulaciones para la liberación controlada de compuestos bioactivos que contienen diversas concentraciones de copolímero poliácido (láctido-co-glicólido) (PLGA) disuelto en vehículos como la triacetina; Lambert y Peck (J. Controlled Release, 1995, 33: 189-195), como un estudio de la liberación de proteína a partir de una solución de PLGA al 20% en N-metilpirrolidona expuesta a un fluido acuoso; Shivley y col. (J. Controlled Release, 1995, 33: 237-243), como un estudio del parámetro de solubilidad del copolímero poli(láctido-co-glicólido) en varios disolventes, y la liberación in vivo de naltrexona a partir de dos implantes inyectables (naltrexona al 5% en PLGA al 57% y N-metilpirrolidona al 38% o PLGA al 35% y N-metilpirrolidona al 60%; Carrio y col. (J. Controlled Release, 1995, 37: 113-121), como un estudio de la degradación de microesferas de PLGA libres de agente tensioactivo; y Singh U.V. (Indian J. of Pharmacology, 1997, 29:16), ya que trata de implantes de gel inyectable de PLGA para la administración de plombagina.
Existe, aún así, una necesidad de composiciones para la liberación sostenida a largo plazo, así como de composiciones poliméricas que puedan formar líquidos revestidos o encapsulados en una película.
Objetivos y resumen de la invención
A diferencia de las composiciones previas, se ha visto, de forma sorprendente, que una composición polimérica que contiene una cantidad sustancialmente mayor de disolvente inmiscible en agua o lipófilo y sustancialmente menos polímero que lo que se contempla en la bibliografía da como resultado formulaciones que tienden a permanecer en forma de líquido revestido por una película (encapsulado) en lugar de formar una masa sólida, en gel o coagulada (incluidos los sólidos, geles o masas "que contienen poros" de la bibliografía). No parece que el uso o la cantidad del disolvente lipófilo y la baja cantidad de polímero usado en las formulaciones poliméricas líquidas de la invención, esté contemplado en la técnica anterior.
Por lo tanto, un objetivo de la invención puede ser uno cualquiera o todos de los siguientes: proporcionar una composición polimérica líquida que incluye una sustancia bioactiva, por ejemplo, una composición que presente una liberación sostenida a largo plazo y/o forme un líquido revestido o encapsulado en una película, así como proporcionar procedimientos para la fabricación y/o el uso de dicha composición.
La presente invención proporciona composiciones poliméricas líquidas; por ejemplo, composiciones para la liberación controlada de al menos una sustancia bioactiva, por ejemplo, al menos una sustancia bioactiva hidrófoba, como una composición polimérica líquida que puede dar lugar a un líquido encapsulado en una película, por ejemplo, in situ y/o que puede conseguir una liberación controlada a largo plazo en un paciente o huésped (por ejemplo, animal o humano) de forma que los perfiles plasmáticos muestren una elevada eficacia (mayor de aproximadamente el 70%, como al menos el 80%, preferiblemente al menos el 90%, por ejemplo, aproximadamente una eficacia del 100% durante más de aproximadamente 12 meses y/o niveles plasmáticos sostenidos durante al menos aproximadamente 50 o aproximadamente 60 días o al menos aproximadamente dos meses o al menos aproximadamente ocho semanas, por ejemplo, al menos aproximadamente 90 días o aproximadamente tres meses o aproximadamente 12 semanas o al menos aproximadamente 120 días o aproximadamente cuatro meses o aproximadamente 16 semanas, o al menos aproximadamente 150 días o aproximadamente cinco meses o aproximadamente 20 semanas, o incluso más tiempo, por ejemplo, hasta aproximadamente un año o más; o de 1 a 12 meses o más.
La presente invención proporciona además una composición polimérica líquida que comprende: (1) 1-30% p/v de al menos una sustancia bioactiva (por ejemplo, una sustancia bioactiva hidrófoba); (2) 1-20% p/v de al menos un "polímero" biológicamente aceptable (incluido una "copolímero", un polímero procedente de la polimerización de al menos dos comonómeros) (por ejemplo, un copolímero poli(láctido-co-glicólido), por ejemplo, en la que la relación ponderal entre el polímero y la sustancia bioactiva puede ser 1:1 o menor, por ejemplo, de 0,5:1 a 1:1; y (3) una mezcla de al menos un disolvente hidrófilo y al menos un disolvente lipófilo, por ejemplo, al menos un disolvente hidrófilo biológicamente o fisiológicamente o médicamente o veterinariamente aceptable y al menos un disolvente lipófilo biológicamente o fisiológicamente o médicamente o veterinariamente aceptable, en la que la relación volumétrica entre los disolventes hidrófilo y lipófilo (o hidrófobo) va de 80:20 a 0:100, por ejemplo de 80:20 a 10:90 ó 5:95, disolventes hidrófilo y lipófilo, por ejemplo, de 65:35 a 35:65, y/o en el que el disolvente inmiscible en el agua o lipófilo está presente en una cantidad de al menos el 16,5% en peso (por ejemplo, incluyendo 16,465% en peso), como al menos entre el 16,5% y aproximadamente el 45% en peso, por ejemplo al menos entre el 16,5% y aproximadamente el 30% en peso (por ejemplo, al menos aproximadamente el 29% en peso), o al menos aproximadamente el 20% o aproximadamente el 25% en peso hasta aproximadamente el 30%, 35%, 40% o 45% en peso, o al menos mayor de 40% en peso (por ejemplo y al menos aproximadamente el 42-45% en peso); por ejemplo, aquellas composiciones en las que hay menos del 10% de polímero y de 1 a 10% de sustancia bioactiva activa o aproximadamente menos del 7% (por ejemplo, 6,7%) o el 5% o menos polímero, con un contenido en sustancia bioactiva menor o igual a aproximadamente 10% o 5%.
Más aún, la presente invención proporciona una composición polimérica líquida que consiste esencialmente en lo anterior, en la que la composición polimérica líquida es capaz de dar lugar a un líquido encapsulado en una película, por ejemplo, in situ, y/o presentar una liberación sostenida a largo plazo, en la que los términos "que consiste esencialmente en" se usan en el sentido que se les atribuye en documentos de patentes, y estos términos excluyen los ingredientes que puedan impedir la capacidad de la composición para dar lugar a un líquido encapsulado en una película. De este modo, por ejemplo, puede no ser deseado en ciertas formas de realización un agente que tendiese a dar a la composición, por ejemplo, in situ, una o más propiedades opuestas, por ejemplo, un agente que tendiese a producir la solidificación de la composición, como un agente de curado, o la formación de poros.
Más aún, la presente invención trata de procedimientos para la fabricación y el uso de dichas composiciones. Por ejemplo, un procedimiento para fabricar dichas composiciones que comprende la mezcla de los ingredientes mencionados anteriormente; preferiblemente, por ejemplo, se disuelven primero tanto el polímero como la sustancia bioactiva (en contraposición a la suspensión, el encapsulado o tener en forma de sólido la sustancia bioactiva, lo cual puede ser menos preferible que disolverla). O el uso de dichas composiciones para la fabricación de un medicamento.
Adicionalmente, la invención proporciona procedimientos que consisten esencialmente en al menos una etapa para la fabricación o el uso de dichas composiciones, en los que la composición polimérica líquida es capaz de dar lugar a un líquido encapsulado en una película, por ejemplo, in situ, y/o presentar una liberación sostenida a largo plazo, en los que los términos "que consisten esencialmente en" se usan con el sentido que se les atribuye en documentos de patentes, y estos términos excluyen los ingredientes que puedan impedir la capacidad de la composición de dar lugar a un líquido encapsulado en una película. De este modo, por ejemplo, puede no ser deseada en ciertas formas de realización una etapa que tendiese a dar a la composición, por ejemplo, in situ, una o más propiedades opuestas, por ejemplo, la adición de un agente que tendiese a producir la solidificación de la composición, como un agente de curado, o la formación de poros.
La sustancia bioactiva puede ser cualquier agente biológico capaz de proporcionar un efecto biológico, fisiológico o terapéutico en un animal o en el hombre. El agente biológicamente activo puede ser uno cualquiera o más de los agentes biológicamente activos conocidos, reconocidos en cualquier documento citado en la presente memoria descriptiva o, si no, reconocidos en la materia. El agente también puede estimular o inhibir una actividad biológica o fisiológica deseada en el animal o el hombre, incluyendo sin limitaciones, la estimulación de una respuesta inmunogénica o inmunológica.
Por lo tanto, la invención proporciona un implante líquido revestido o encapsulado en una película formada in situ, capaz de funcionar como sistema de administración de medicamentos y otros agentes biológicamente activos a los tejidos adyacentes o alejados de la localización del implante. El agente biológicamente activo se incorpora preferiblemente en el interior del líquido revestido o encapsulado en una película y se libera a continuación a los fluidos del tejido circundante y al tejido u órgano pertinente del cuerpo. La composición se puede administrar en el sitio del implante a través de cualquier procedimiento adecuado para aplicar un líquido, como por ejemplo, por medio de una jeringuilla, una aguja, una cánula, un catéter, un aplicador de presión y similares.
Agentes biológicamente activos o sustancias bioactivas ejemplares incluyen, sin limitación, fipronil, avermectina, ivermectina, eprinomectina, milbemicina, fenilpirazol, ácido nodulispórico, benzoato de estradiol, acetato de trenbolone, norestisterona, progesterona, un antibiótico como un antibiótico macrólido o azálido o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), o combinaciones de los mismos.
De este modo, un objetivo de la invención puede ser proporcionar la administración de al menos un principio activo, sin reparar en si el principio es insoluble o inmiscible en agua; pero la invención es especialmente aplicable a sustancias biológicamente activas hidrófobas.
El polímero biológicamente aceptable puede ser cualquier polímero biológicamente aceptable, como polímeros biológicamente aceptables reconocidos en documentos citados en la presente memoria descriptiva. Por ejemplo, el polímero biológicamente aceptable puede tener una o más o todas las siguientes características: ser bioerosionable por la acción celular, biodegradable por la acción de componentes no biológicos de los fluidos corporales, ablandarse cuando se expone al calor pero volver a su estado original cuando se enfría y ser capaces de disolverse o dispersarse sustancialmente en un vehículo o disolvente miscible en agua para formar una solución o dispersión. Tras el contacto con un fluido acuoso, los polímeros son capaces de ayudar en la formación del líquido revestido o encapsulado en una película. La clase de polímeros adecuados para la presente invención incluye en general cualquiera que tenga las características anteriores. Ejemplos de éstos son poliláctido, poliglicólido, policaprolactona, polianhídridos, poliamidas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfacenos, polihidroxibutirato, polihidroxivalerato, polialquileno oxalato, polialquileno succinato, poli(ácido málico), poli(aminoácidos), poli(metilviniléter), poli(anhídrido maleico), quitina, quitosán y copolímeros, terpolímeros o combinaciones o mezclas de los mismos. Se prefieren los polímeros poliláctido, policaprolactona, poliglicólido y copolímeros de los mismos, prefiriéndose sobre todo el copolímero poli(láctido-co-glicólido) ("PLGA"). La composición del PLGA puede ser parecida a la que se usa en los Ejemplos más abajo o en los documentos citados en la presente memoria descriptiva.
Los disolventes pueden ser cualquier disolvente biológicamente o fisiológicamente o médicamente o veterinariamente hidrófobo y miscible en agua como los que se reconocen en los documentos citados en la presente memoria descriptiva.
El disolvente hidrófilo se puede elegir de entre propilenglicol, PEG, poliglicoles como el polietilenglicol 200, el polietilenglicol 300 y el polietilenglicol 400, di(etilenglicol) etil éter (Transcutol), isopropilidenglicerol (Solketal), dimetil isosorbide (Arlasolve DMI), propilencarbonato, glicerol, glicofurol, pirrolidonas como la N-metilpirrolidona y la 2-pirrolidona, isopropilidenglicerol, di(propilenglicol) metil éter, y mezclas de los mismos. Otros disolventes también pueden ser útiles como disolvente hidrófilo. Por ejemplo, el disolvente hidrófilo puede ser un alcanol C_{2} a C_{6} (por ejemplo, etanol, propanol, butanol), acetona, ésteres de alquilo como acetato de metilo, acetato de etilo, lactato de etilo, alquil cetonas como metil etil cetona, dialquilaminas como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilsulfona, tetrahidrofurano, alquilamidas cíclicas como caprolactam, decilmetilsulfóxido, ácido oleico, propilencarbonato, amidas aromáticas como N,N-dietil-m-toluamida y 1-dodecilazacicloheptan-2-ona. El disolvente hidrófilo puede ser una mezcla de disolventes.
El disolvente lipófilo o no miscible en agua o hidrófobo se puede elegir de entre citrato de trietilo, Miglyol 812, Miglyol 840, Crodamol GTCC, triacetina o benzoato de bencilo; y se pueden usar disolventes lipófilos adicionales, por ejemplo, agentes modificadores de la tasa o plastificantes hidrófobos como ácidos grasos, triglicéridos, triésteres de glicerol, aceites como el aceite de castor, aceite de semilla de soja u otros aceites vegetales o derivados de los mismos como aceites vegetales epoxidados o hidrogenados como aceite de semilla de soja epoxidado o aceite de castor hidrogenado, esteroles, alcanoles superiores (por ejemplo, C_{6} o superior), glicerina y similares. El disolvente lipófilo puede ser una mezcla de disolventes.
Otros disolventes pueden incluir: glicol éteres como propilenglicol monometil éter, dipropilenglicol monoetil éter y dietilenglicol etil éter, acetato de di(etilenglicol) etil éter, di(propilenglicol) metil éter (Dowanol DPM), acetato de di(propilenglicol) metil éter, glicerol formal, glicofurol, isopropil miristato, N,N-dimetil acetamida, PEG 300, propilenglicol y disolventes polares, apróticos, como el DMSO.
En ciertas formas de realización puede haber menos del 10% de polímero y de 1 a 10% del principio activo; por ejemplo, la proporción del polímero PLGA y del principio activo es menor o igual a 1:1. (Véase, por ejemplo, el Ejemplo, en el que por ejemplo se disolvió PLGA 75/25 0,25 en glicerol formal para proporcionar una solución de 2,5 ml; en un matraz diferente se disolvió PLGA 75/25 en triacetina para proporcionar una solución de 2,5 ml; se mezclaron las dos soluciones y se añadieron a un matraz que contenía 0,50 g del principio activo que se disolvió en las soluciones de PLGA mezcladas; la cantidad de triacetina presente en la formulación era de aproximadamente el 42% en peso; otras formulaciones tienen un contenido en PLGA tan bajo como 6,7% y 5% con un contenido en medicamento de 10% o 5%).
Cuando se implanta, es decir, tras la inyección, la formulación líquida de la invención forma lo que aparece como, en un examen por encima del huésped o paciente al que se la ha implantado la formulación, "un depósito semi-sólido con un revestimiento hecho de polímero". EL depósito, sin embargo, sin querer estar necesariamente ligado a ninguna teoría en concreto, no es necesariamente sólido o semi-sólido (tal como este término se suele entender); si no que es más bien un líquido revestido o encapsulado en una película (ayudando el polímero a la formación del revestimiento). Con el tiempo, el depósito pierde su(s) disolvente(s) vehículo y se produce la degradación del polímero.
Mientras que se produce una difusión a través de la película (generalmente de color blanquecino en las formas de realización preferidas), se cree que no hay poros en el depósito; y es probable que la formulación polimérica líquida no forme in situ una masa sólida o coagulada o una masa gelatinosa. Estas creencias se basan en el hecho de que la cantidad de polímero en la formulación de la invención es sustancialmente menor que la que se usaba en técnicas anteriores; la cantidad de disolvente inmiscible en agua o lipófilo presente en las formulaciones de la invención es sustancialmente mayor que cualquier "agente modificador de la tasa" o disolvente similar usado en técnicas anteriores (permitiendo que el núcleo del depósito permanezca líquido); y, a medida que el principio activo difunde a través de la película (una película muy, muy delgada, generalmente blanquecina en las formas de realización preferidas), el polímero se biodegrada. La formulación de la invención es adecuada para la administración de principios activos lipófilos (hidrófobos).
Estas y otras formas de realización se describen en, son obvias a partir de y son abarcadas por, la siguiente Descripción detallada.
Breve descripción de las figuras
La siguiente descripción detallada, que se da a modo de ejemplo, pero que no pretende limitar la invención específicamente a las formas de realización detalladas, se puede comprender junto con las Figuras acompañantes, incorporadas en la presente memoria descriptiva como referencia, en las que:
La Figura 1 describe los niveles plasmáticos de 6-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-sulfopentafluorofenil)-4-(trifluo-
rometiltio)pirazol en perros tratados con la formulación del Ejemplo 1;
La Figura 2 describe los niveles plasmáticos de ivermectina en ganado bovino tratado con tres de las formulaciones de ivermectina del Ejemplo 2; y,
La Figura 3 describe los niveles plasmáticos de eprinomectina en cerdos tratados con formulaciones de eprinomectina del Ejemplo 3.
Descripción detallada
La presente invención proporciona composiciones poliméricas líquidas para la administración de sustancia(s) bioactiva(s).
La presente invención proporciona composiciones poliméricas líquidas; por ejemplo, composiciones para la liberación controlada de al menos una sustancia bioactiva, por ejemplo, al menos una sustancia bioactiva hidrófoba, como una composición polimérica líquida que puede dar lugar a un líquido encapsulado en una película, por ejemplo, in situ y/o que puede conseguir una liberación controlada a largo plazo en un paciente o huésped (por ejemplo, animal o humano) de forma que los perfiles plasmáticos muestren una elevada eficacia (mayor de aproximadamente el 70%, como al menos el 80%, preferiblemente al menos el 90%, por ejemplo, aproximadamente una eficacia del 100%) durante más de aproximadamente 12 meses y/o niveles plasmáticos sostenidos durante al menos aproximadamente 50 o aproximadamente 60 días o al menos aproximadamente dos meses o al menos aproximadamente ocho semanas, por ejemplo, al menos aproximadamente 90 días o aproximadamente tres meses o aproximadamente 12 semanas o al menos aproximadamente 120 días o aproximadamente cuatro meses o aproximadamente 16 semanas, o al menos aproximadamente 150 días o aproximadamente cinco meses o aproximadamente 20 semanas, o incluso más tiempo, por ejemplo, hasta aproximadamente un año o más; o de 1 a 12 meses o más.
La presente invención proporciona además una composición polimérica líquida que comprende: (1) 1-30% p/v de al menos una sustancia bioactiva (por ejemplo, una sustancia bioactiva hidrófoba); (2) 1-20% p/v de al menos un "polímero" biológicamente aceptable (incluido un "copolímero", un polímero procedente de la polimerización de al menos dos comonómeros) (por ejemplo, un copolímero poli(láctido-co-glicólido)), por ejemplo, en la que la relación ponderal entre el polímero y la sustancia bioactiva puede ser 1:1 o menor, por ejemplo, de 0,5:1 a 1:1; y (3) una mezcla de al menos un disolvente hidrófilo y al menos un disolvente lipófilo, por ejemplo, al menos un disolvente hidrófilo biológicamente o fisiológicamente o médicamente o veterinariamente aceptable y al menos un disolvente lipófilo biológicamente o fisiológicamente o médicamente o veterinariamente aceptable, en la que la relación volumétrica entre los disolventes hidrófilo y lipófilo (o hidrófobo) va de 80:20 a 0:100, por ejemplo de 80:20 a 10:90 o de 80:20 a 5:95, disolventes hidrófilo y lipófilo, por ejemplo, de 65:35 a 35:65, y/o en la que el disolvente inmiscible en agua o lipófilo está presente en una cantidad de al menos el 16,5% en peso (por ejemplo, incluyendo el 16,465% en peso), como al menos entre el 16,5% y aproximadamente el 45% en peso, por ejemplo al menos entre el 16,5% y aproximadamente el 30% en peso (por ejemplo, al menos aproximadamente el 29% en peso), o al menos aproximadamente el 20% o aproximadamente el 25% en peso hasta aproximadamente el 30%, 35%, 40% o 45% en peso, o al menos mayor de 40% en peso (por ejemplo y al menos aproximadamente el 42-45% en peso); por ejemplo, composiciones en las que hay menos del 10% de polímero y 1 a 10% de sustancia bioactiva activa o aproximadamente menos del 7% (por ejemplo, 6,7%) o el 5% o menos polímero, con un contenido de sustancia bioactiva menor o igual a aproximadamente 10% o 5%.
Más aún, la presente invención proporciona una composición polimérica líquida que consiste esencialmente en lo anterior, en la que la composición polimérica líquida es capaz de dar lugar a un líquido encapsulado en una película, por ejemplo, in situ, y/o presentar una liberación sostenida a largo plazo, en la que los términos "que consiste esencialmente en" se usan en el sentido que se les atribuye en documentos de patentes, y estos términos excluyen los ingredientes que puedan impedir la capacidad de la composición para formar un líquido encapsulado en una película. De este modo, por ejemplo, puede no ser deseado en ciertas formas de realización un agente que tendiese a dar a la composición, por ejemplo, in situ, una o más propiedades opuestas, por ejemplo, un agente que tendiese a producir la solidificación de la composición, como un agente de curado, o la formación de poros.
Más aún, la presente invención proporciona procedimientos para fabricar y usar dichas composiciones, tal como se menciona en la presente memoria descriptiva.
Los polímeros y los disolventes empleados en la invención pueden ser como se describe en la presente memoria descriptiva.
La(s) sustancia(s) bioactiva(s) puede ser cualquier agente biológico capaz de proporcionar un efecto biológico, fisiológico o terapéutico en un animal o en el hombre. El agente biológicamente activo puede ser uno cualquiera o más de los agentes biológicamente activos conocidos, reconocidos en cualquier documento citado en la presente memoria descriptiva o, si no, reconocido en la materia. El agente también puede estimular o inhibir una actividad biológica o fisiológica deseada en el animal o el hombre, incluyendo sin limitación, la estimulación de una respuesta inmunogénica o inmunológica.
Los implantes formados in situ también pueden proporcionar un sistema de administración de agentes biológicamente activos a tejidos y órganos corporales adyacentes o alejados. Los agentes biológicamente activos que se pueden usar solos o en combinación en las presentes composiciones e implantes incluyen medicamentos o cualquier sustancia biológicamente, fisiológicamente o farmacológicamente activa capaz de proporcionar una actividad local o sistémica, biológica o fisiológica, en un animal, incluido el hombre, y que es capaz de ser liberada a partir del depósito en un fluido acuoso adyacente o circundante.
El agente biológicamente activo puede ser miscible en el polímero y/o el disolvente para proporcionar una mezcla homogénea con el polímero, o puede ser insoluble en el polímero y/o disolvente para dar lugar a una suspensión o dispersión junto con el polímero. Se prefiere sobre todo que el agente biológicamente activo se combine con el resto de los componentes casi inmediatamente antes de la administración de la composición en el lugar del implante. También se prefiere que el agente bioactivo no sea miscible en agua, por ejemplo, en el mejor de los casos, sólo ligeramente soluble en agua o con una solubilidad baja en agua o que sea capaz de disolverse en el disolvente lipófilo (hidrófobo). Se prefiere además que el agente bioactivo no contenga grupos funcionales que interfieran con el polímero. Estas condiciones son fáciles de determinar para un experto en la materia comparando simplemente la estructura del agente bioactivo con los radicales reactivos del polímero.
La composición y el implante formado in situ contienen el agente biológicamente activo en una cantidad eficaz para proporcionar un efecto biológico, fisiológico, farmacológico y/o terapéutico deseado, eventualmente de acuerdo con un perfil de liberación y/o una duración en el tiempo de la liberación deseados. Se prefiere además que el agente biológicamente activo se incluya en la composición del polímero en una cantidad eficaz para proporcionar una viscosidad aceptable de la solución o dispersión.
Los agentes biológicamente activos adecuados incluyen sustancias útiles para la prevención de infecciones en el lugar del implante, como por ejemplo, sustancias antivirales, antibacterianas, antiparasitarias, antifúngicas y combinaciones de las mismas. El agente puede ser además una sustancia capaz de actuar como estimulante, sedante, hipnótico, analgésico, anticonvulsivante y similares. El sistema de administración puede contener un gran número de agentes biológicamente activos tanto individualmente como combinados. Ejemplos de estos agentes biológicamente activos incluyen, pero no se encuentran limitados a: agentes antiinflamatorios como hidrocortisona, prednisona, fludrocortisona, triamcinolona, dexametasona, betametasona y similares. Agentes antibacterianos como penicilinas, cefalosporinas, vancomicina, bacitracina, polimixinas, tetraciclinas, cloranfenicol, eritromicina, estreptomicina y similares. Agentes antiparasitarios como quinacrina, cloroquina, quinina y similares. Agentes antifúngicos como nistatina, gentamicina, miconazol, tolnaftato, ácido undecíclico y sus sales y similares. Agentes antivirales como vidarabina, aciclovir, ribavirina, clorhidrato de amantadina, yododesoxiuridina, didesoxiuridina, interferones y similares. Agentes antineoplásicos como metotrexate, 5-fluorouracilo, bleomicina, factor de necrosis tumoral, anticuerpos específicos frente al tumor conjugados con toxinas y similares. Agentes analgésicos como ácido salicílico, ésteres y sales de salicilato, acetaminofeno, ibuprofeno, morfina, fenilbutazona, indometacina, sulindac, tolmetin y similares. Anestésicos locales como cocaína, benzocaína, novocaína, lidocaína y similares. Vacunas o antígenos, epítopos, inmunógenos de patógenos humanos o animales como hepatitis, influenza, sarampión, paperas, rubeola, haemophilus, difteria, tétanos, rabia, polio así como vacunas veterinarias y similares. Agentes que actúan sobre el sistema nervioso central como tranquilizantes, sedantes, anti-depresivos, hipnóticos, agentes bloqueantes \beta-adrenérgicos, dopamina y similares. Factores de crecimiento como factores estimulantes de colonias, factor de crecimiento epidérmico, eritropoyetina, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento neural, hormona del crecimiento humana, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento de tipo insulínico y similares. Hormonas como progesterona, estrógenos, testosterona, hormona estimulante de los folículos, gonadotropina coriónica, insulina, endorfinas, somatotropinas y similares. Antihistamínicos como difenhidramina, clorfeniramina, clorciclizina, prometacina, cimetidina, terfenadina y similares. Agentes cardiovasculares como clorhidrato de verapamilo, digital, estreptoquinasa, nitroglicerina, fosfato de disopiramida, dinitrato de isosorbide y similares. Agentes antiulcerosos como clorhidrato de cimetidina, yoduro de isopropamida, bromuro de propantelina y similares. Broncodilatadores como sulfato de metaproterenol, aminofilina, albuterol y similares. Vasodilatadores como teofilina, niacina, ésteres de nicotinato, nitrato de amilo, minoxidil, diazóxido, nifedipino y similares.
Los agentes bioactivos que se usan en las formulaciones de la invención pueden ser bien conocidos por el médico al que concierne esta invención. Las clases de agentes bioactivos que se contemplan en las formulaciones de la invención incluyen insecticidas, acaricidas, parasiticidas, potenciadores del crecimiento y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) liposolubles. Los tipos específicos de compuestos que se encuentran dentro de estas clases incluyen, por ejemplo, avermectinas, milbemicinas, ácido nodulispórico y sus derivados, estrógenos, progestinas, andrógenos, derivados piridilmetil sustituidos, fenilpirazoles e inhibidores de la COX-2.
La serie de compuestos avermectina y milbemicina son potentes agentes antihelmínticos y antiparasitarios frente a un amplio espectro de parásitos internos y externos. Los compuestos que pertenecen a esta serie son productos tanto naturales como derivados semi-sintéticos de los mismos. La estructura de estas dos series de compuestos es muy similar y ambos comparten un anillo lactona macrocíclico complejo de 16 elementos; sin embargo, la milbemicina no contiene el sustituyente aglicona en la posición 13 del anillo lactona. Las avermectinas naturales están descritas en la Patente de Estados Unidos 4.310.519 de Albers-Schonberg y col., y los compuestos 22,23-dihidro avermectina están descritos en Chabala y col., Patente de Estados Unidos 4.199.569. Para una revisión general sobre las avermectinas, que incluye una revisión de sus usos en humanos y animales, véase "Ivermectina y Abamectina", W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag, Nueva York (1989). Además, los agentes bioactivos como las avermectinas o la ivermectina se pueden usar en combinación con otros agentes bioactivos; y, con respecto a las avermectinas, la ivermectina y las combinaciones de agentes bioactivos, se hace referencia a Kitano, Patente de Estados Unidos Número 4.468.390, Beuvry y col., Patente de Estados Unidos Número 5.824.653, de Bittera y col., Patente de Estados Unidos Número 4.283.400, Solicitud de Patente Europea 0 007 812 A1, publicada el 2 de junio, 1980, Memoria Descriptiva de la Patente del Reino Unido 1 390 336, publicada el 9 de abril, 1975, Solicitud de Patente Europea 0 002 916 A2, Patente de Ancare Nueva Zelanda Número 237 084, Patente de Bayer Nueva Zelanda 176193, publicada el 19 de noviembre, 1975, entre otras.
Las milbemicinas presentes en la naturaleza están descritas en Aoki y col., Patente de Estados Unidos 3.950.360 así como en las distintas referencias citadas en "The Merck Index" 12ª ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Los derivados semi-sintéticos de estas clases de compuestos son bien conocidos en la materia y están descritos, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos 5.077.308, en la Patente de Estados Unidos 4.859.657, en la Patente de Estados Unidos 4.963.582, en la Patente de Estados Unidos 4.855.317, en la Patente de Estados Unidos 4.871.719, en la Patente de Estados Unidos 4.874.749, en la Patente de Estados Unidos 4.427.663, en la Patente de Estados Unidos 4.310.519, en la Patente de Estados Unidos 4.199.569, en la Patente de Estados Unidos 5.055.596, en la Patente de Estados Unidos 4.973.711, en la Patente de Estados Unidos 4.978.677 y en la Patente de Estados Unidos 4.920.148.
El ácido nodulispórico y sus derivados son una clase de agentes acaricidas, antiparasitarios, insecticidas y antihelmínticos conocidos por los médicos. Estos compuestos se usan para tratar o prevenir infecciones en humanos y animales. Estos compuestos están descritos, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos 5.399.582 y el documento WO 96/29073. Además, los compuestos se pueden administrar en combinación con otros insecticidas, parasiticidas y acaricidas. Dichas combinaciones incluyen agentes antihelmínticos, como los que se han mencionado más arriba los cuales incluyen ivermectina, avermectina y emamectina, así como otros agentes como tiabendazol, febantel o morantel; fenilpirazoles como fipronil; y reguladores del crecimiento de los insectos como lufenuron. Dichas combinaciones también se contemplan en la presente invención.
Generalmente, se puede usar toda clase de insecticidas en esta invención. Un ejemplo de ellos incluye los derivados piridilmetil sustituidos como la imidacloprida. Los agentes de esta clase están descritos, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos 4.742.060 o en el documento EP 892.060.
Los pirazoles como los fenilpirazoles y los N-aril-pirazoles son otra clase de insecticidas que posee una excelente actividad insecticida frente a plagas de insectos que chupan la sangre como las garrapatas, las pulgas, etc., que son parásitos de los animales. Esta clase de agentes mata a los insectos actuando sobre el receptor del ácido gamma-butírico de los invertebrados. Dichos agentes están descritos, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos Número 5.567.429, en la Patente de Estados Unidos Número 5.122.530, en el documento EP 295.117 y el documento EP 846686 A1 (o Banks GB 9625045, presentado el 30 de noviembre, 1996 que se cree que también es equivalente a USSN 309.229, presentada el 17 de noviembre, 1997). La capacidad de decidir qué compuestos individuales se pueden usar en las formulaciones de la invención se encontraría dentro del nivel de conocimiento del médico.
Los reguladores del crecimiento de los insectos son otra clase de insecticidas o acaricidas, que también se proporcionan para las formulaciones de la invención. Los compuestos que pertenecen a este grupo son bien conocidos por el médico y representan un amplio grupo con distintas clases químicas. Estos compuestos actúan todos interfiriendo en el desarrollo o crecimiento de las plagas de insectos. Los reguladores del crecimiento de los insectos están descritos, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos 3.748.356, en la Patente de Estados Unidos 3.818.047, en la Patente de Estados Unidos 4.225.598, en la Patente de Estados Unidos 4.798.837 y en la Patente de Estados Unidos 4.751.225, así como en el documento EP 179.022 o U.K. 2.140.010. De nuevo, la capacidad de decidir qué compuestos individuales se pueden usar en las formulaciones de la invención se encontraría dentro del nivel de conocimiento del médico.
Los estrógenos, las progestinas y los andrógenos hacen referencia a clases de compuestos químicos que también son bien conocidos por el médico. De hecho, los estrógenos y las progestinas se encuentran entre los medicamentos que se recetan de forma más generalizada y se usan, por ejemplo, solos o en combinación como anticonceptivos o terapia hormonal sustitutiva en mujeres post-menopáusicas. Los estrógenos y las progestinas están presentes en la naturaleza o bien se pueden preparar sintéticamente. Esta clase de compuestos incluye también antagonistas de los receptores de los estrógenos o la progesterona. Los antiestrógenos, como el tamoxifeno y el clomifeno, se usan para tratar el cáncer de mama y la infertilidad. Las antiprogesteronas se usan como anticonceptivos y medicamentos frente al cáncer, así como para inducir un parto o terminar un embarazo.
Los andrógenos y los antiandrógenos están estructuralmente relacionados con los estrógenos y las progestinas ya que se biosintetizan también a partir del colesterol. Estos compuestos están basados en la testosterona. Los andrógenos se usan en el hipogonadismo y promueven el desarrollo muscular. Los antiandrógenos se usan, por ejemplo, en el manejo de la hiperplasia y el carcinoma de próstata, el acné y la calvicie con patrón masculino así como en la inhibición del apetito sexual en violadores. Los estrógenos, progestinas y andrógenos están descritos, por ejemplo, en "Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics", 9ª ed., J.G. Handman and L. Elimbird, eds., Ch. 57 to 60, págs. 1411-1485, McGraw Hill, Nueva York (1996) o en "Principles of Medicinal Chemistry", 2ª ed., W.O. Foye, ed., Ch. 21, págs. 495-559, Lea & Febiger, Philadelphia (1981).
Los estrógenos, progestinas y andrógenos también se usan en la cría de animales como promotores del crecimiento de animales para el consumo. En la materia, se sabe que estas clases de compuestos actúan como esteroides promotores del crecimiento en animales como el ganado bovino, las ovejas, los cerdos, las aves de corral, los conejos, etc. Los sistemas de administración para promover el crecimiento de animales están descritos, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos 5.401.507, en la Patente de Estados Unidos 5,288,469, en la Patente de Estados Unidos 4.758.435, en la Patente de Estados Unidos 4.686.092, en la Patente de Estados Unidos 5.072.716 y en la Patente de Estados Unidos 5.419.910.
Los AINES son bien conocidos en la materia. Las clases de compuestos que pertenecen a este grupo incluyen los derivados del ácido salicílico, los derivados del para-aminofenol, los ácidos indol e indeno acético, los ácidos heteroarilacéticos, los ácidos arilpropiónicos, los ácidos antranílicos (fenamatos), los ácidos enólicos y las alcanonas. Los AINES ejercen su actividad interfiriendo en la biosíntesis de prostaglandinas, mediante la inhibición irreversible o reversible de la ciclooxigenasa. También se incluyen los inhibidores de la COX-2 que actúan inhibiendo el receptor de la COX-2. Los compuestos de este grupo poseen propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias no esteroideas. Estas clases de compuestos están descritas, por ejemplo, en el capítulo 27 de Goodman y Gilman, en las páginas 617 a 658, o en el capítulo 22 de Foye, en las páginas 561 a 590, así como en la Patente de Estados Unidos 3.896.145; en la Patente de Estados Unidos 3.337.570; en la Patente de Estados Unidos 3.904.682; en la Patente de Estados Unidos 4.009.197; en la Patente de Estados Unidos 4.223.299 y en la Patente de Estados Unidos 2.562.830, así como los agentes específicos enumerados en The Merk Index.
Los macrólidos son una clase de antibióticos que contienen un anillo lactona con muchos elementos al que están unidos uno o más desoxiazúcares. Los macrólidos son generalmente bacteriostáticos, pero han demostrado ser bactericidas frente a organismos muy susceptibles en altas concentraciones. Los macrólidos tienen una eficacia máxima frente a los cocos y los bacilos gram positivos, aunque también tienen cierta actividad frente a algunos organismos gram negativos. Los macrólidos ejercen su actividad bacteriostática inhibiendo la síntesis de proteínas bacterianas mediante su unión irreversible a la subunidad ribosómica S 50. ("Goodman & Gillman's The Pharmacological Basis of Therapeutics", 9ª ed., J.G. Handman and L.E. Limbird, eds., Ch. 47, págs. 1135-1140, McGraw Hill, Nueva York (1996)).
Los macrólidos como clase son incoloros y generalmente cristalinos. Son compuestos generalmente estables en soluciones prácticamente neutras, pero su estabilidad es limitada en soluciones ácidas o básicas. La razón de ello es que los puentes glicosídicos se hidrolizan en medio ácido y el anillo lactona se saponifica en medio básico ("Principles of Medicinal Chemistry", 2ª ed., W.O. Foye, ed., Ch. 31, págs. 782-785, Lea & Febiger, Philadelphia (1981)). Existe, por lo tanto, una necesidad de composiciones farmacéuticas o veterinarias para la administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea, de antibióticos macrólidos.
El agente bioactivo de la presente invención puede ser un macrólido, ya que los macrólidos son solubles en muchos disolventes orgánicos pero son, solamente, ligeramente solubles en agua. Las soluciones de macrólidos en sistemas de disolventes orgánicos se usan en la práctica humana y veterinaria para su administración por vía intramuscular y subcutánea.
Los macrólidos como clase incluyen la eritromicina y sus derivados así como otros derivados como los azálidos. La eritromicina (PM 733,94 dalton) es el nombre común de un antibiótico macrólido producido por el crecimiento de la cepa Streptomyces erythreous. Es una mezcla de tres eritromicinas, A, B y C, que se compone mayoritariamente de eritromicina A. Su nombre químico es (3R*, 4S*, 5S*, 6R*, 7R*, 9R*, 11R*, 12R*, 13S*, 14R*)-4-[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribo-hexopiranosil)-oxi]-14-etil-7,12,13-trihidroxi-3,5,7,9,11,13-hexametil-6[[3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-\beta-D-xilo-hexapiranosil]oxi]oxiciclotetradecano-2,10-diona, (C_{37}H_{67}NO_{13}).
La eritromicina tiene una acción amplia y esencialmente bacteriostática frente a muchas bacterias gram positivas y algunas gram negativas así como frente a otros organismos incluidos micoplasmas, espiroquetas, clamidias y rickettsias. En humanos, encuentra su utilidad en el tratamiento de una gran variedad de infecciones. Encuentra una amplia aplicación en la práctica veterinaria en el tratamiento de enfermedades infecciosas como neumonías, mastitis, metritis, rinitis y bronquitis en ganado bovino, cerdos y ovejas.
Otros derivados de la eritromicina incluyen carbomicina, claritromicina, josamicina, leucomicina, midecamicina, micamicina, miocamicina, oleandomicina, pristinamicina, rokitamicina, rosaramicina, roxitromicina, espiramicina, tilosina, troleandomicina y virginiamicina. Como la eritromicina, muchos de estos derivados existen como mezclas de componentes. Por ejemplo, la carbomicina es una mezcla de carbomicina A y carbomicina B. La leucomicina existe como una mezcla de componentes A_{1}, A_{2}, A_{3}, A_{9}, B_{1}-B_{4}, U y V en varias proporciones. El componente A_{3} también se conoce como josamicina y la leucomicina V también se conoce como miocamicina. El componente principal de las midecamicinas es la midecamicina A y los componentes de menor importancia son las midecamicinas A_{2}, A_{3} y A_{4}. Asimismo, la micamicina es una mezcla de distintos componentes, micamicina A y B. La micamicina A también es conocida como virginiamicina M_{1}. La pristinamicina está compuesta por las pristinamicinas I_{A}, I_{B} e I_{C}, que son idénticas a las virginiamicinas B_{2}, B_{13} y B_{2}, respectivamente, y la pristinamicina II_{A} y II_{B}, que son idénticas a la virginiamicina M_{1} y la 26,17-dihidrovirginiamicina M_{1}. La espiramicina consta de tres componentes, espiramicina I, II y III. La virginiamicina se compone de virginiamicina S_{1} y viriginiamicina M_{1}. Todos estos componentes se pueden usar en esta invención. Las fuentes de estos macrólidos son bien conocidas por los expertos en la materia y están descritas en la bibliografía en referencias como "The Merck Index", 12ª ed., S. Budarari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, NJ (1996).
Los azálidos son antibióticos macrólidos semi-sintéticos relacionados con la eritromicina A y presentan características de solubilidad similares. La estructura de la azitromicina es conocida. En el documento EP 508699, incorporado en la presente memoria descriptiva como referencia, se describen compuestos azálidos útiles. Las sales de adición ácidas y básicas y los ésteres derivados correspondientes de los compuestos macrólidos también se contemplan para su uso en la presente invención. Estas sales se forman a partir de los ácidos o bases, orgánicos o inorgánicos, correspondientes. Estos derivados incluyen las sales habituales clorhidrato y fosfato, así como los ésteres acetato, propionato y butirato. Estos derivados pueden tener distintos nombres. Por ejemplo, la sal fosfato de la oleandomicina es la matromicina y su derivado triacetilo es la troleandomicina. La rokitamicina es la leucomicina V 4-B-butanoato, 3B-propionato.
También se pueden usar otros antibióticos como agentes bioactivos en la práctica de la invención.
El agente bioactivo puede ser, por ejemplo, un péptido o una proteína. El agente biológicamente activo también puede ser una sustancia, o un precursor metabólico de la misma, capaz de promover el crecimiento y la supervivencia de células y tejidos, o de aumentar la actividad de las células funcionantes, como por ejemplo, células sanguíneas, neuronas, músculo, médula ósea, células y tejidos óseos y similares. Por ejemplo, el agente biológicamente activo puede ser una sustancia promotora del crecimiento de los nervios, como por ejemplo, un gangliósido, fosfatidilserina, un factor de crecimiento del tejido nervioso, factor neurotrófico derivado del cerebro, un factor de crecimiento de fibroblastos y similares. Para promover el crecimiento de tejido, el agente biológicamente activo puede ser una sustancia promotora de tejido duro o blando o una combinación de los mismos. Los agentes promotores del crecimiento de tejido adecuados incluyen, por ejemplo, fibronectina (FN), factor de crecimiento endotelial (ECGF), extractos del dispositivo de cemento (CAE), hormona de crecimiento humana (HGH), factor de crecimiento de células del ligamento periodontal, factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), hormonas de crecimiento animales, factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento proteico interleucina-1 (IL-1), factor de crecimiento transformante (TGF beta-2), factor de crecimiento de tipo insulínico II (ILGF-II), alpha trombina humana (HAT), factor osteoinductor (OIF), proteína morfogenética ósea (BMP) o proteínas derivadas de los mismos, matriz ósea desmineralizada y factores de liberación de la misma. Además, el agente puede ser una sustancia promotora del crecimiento óseo como hidroxiapatita, fosfato tricálcico, un ácido di- o polifosfónico, un anti-estrógeno, una preparación de fluoruro de sodio, una sustancia con una relación fosfato calcio similar a la del hueso natural, y similares. Una sustancia promotora del crecimiento óseo puede estar en forma de, por ejemplo, astillas de hueso, cristales de hueso o fracciones minerales de hueso y/o dientes, de hidroxiapatita sintética, u otra forma adecuada. Además, el agente puede ser capaz de tratar trastornos metabólicos del hueso como el metabolismo anormal del calcio y el fosfato inhibiendo, por ejemplo, la resorción ósea, promoviendo la mineralización ósea o inhibiendo la calcificación. Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Número 4.939.131 de Benedict y col., la Patente de Estados Unidos Número 4.942.157 de Gall y col., la Patente de Estados Unidos Número 4.894.373 de Young, la Patente de Estados Unidos Número 4.904.478 de Walsdorf y col., la Patente de Estados Unidos Número 4.911.931 de Baylink, la Patente de Estados Unidos Número 4.916.241 de Hayward y col., la Patente de Estados Unidos Número 4.921.697 de Peterlik y col., la Patente de Estados Unidos Número 4.902.296 de Bolander y col., la Patente de Estados Unidos Número 4.294.753 de Urist, la Patente de Estados Unidos Número 4.455.256 de Urist, la Patente de Estados Unidos Número 4.526.909 de Urist, la Patente de Estados Unidos Número 4.563.489 de Urist, la Patente de Estados Unidos Número 4.596.574 de Urist, la Patente de Estados Unidos Número 4.619.989 de Urist, la Patente de Estados Unidos Número 4.761.471 de Urist, la Patente de Estados Unidos Número 4.789.732 de Urist, la Patente de Estados Unidos Número 4.795.804 de Urist y la Patente de Estados Unidos Número 4.857.456 de Urist, las descripciones de las cuales están incorporadas como referencia en la presente memoria descriptiva.
Además, el agente biológicamente activo o agente bioactivo puede ser un agente antineoplásico, antitumoral o anticanceroso.
El agente biológicamente activo se puede incluir en las composiciones en forma, por ejemplo, de una molécula sin carga, un complejo molecular, una sal, un éter, un éster, una amida, u otra forma para proporcionar la actividad biológica o fisiológica eficaz.
Con respecto a los agentes biológicamente activos útiles en la práctica de esta invención, también se hace referencia a las solicitudes de Estados Unidos y PCT de Williams y Chern, "Long Acting Injectable Formulations Containing Hydrogenated Castor Oil", presentada el 14 de septiembre, 1998, número de serie de Estados Unidos 09/15277 y número de solicitud PCT US98/190 y prioridad de reivindicación de la solicitud de Estado Unidos con número de serie 60/067.374, incorporada en la presente memoria descriptiva como referencia.
De todo lo anterior, el agente bioactivo puede variar. La cantidad adecuada para su uso en una formulación de acuerdo con la invención puede ser determinada por el experto en la materia, sin ninguna experimentación indebida, por su conocimiento de la materia y esta descripción, teniendo en cuenta los factores generalmente considerados por los expertos en medicina, veterinaria y farmacia, como las especies implicadas, la edad, el peso, el estado general de salud y el sexo del huésped o paciente o animal o humano; la dolencia a tratar; la DL_{50} y otras características de la(s) sustancia(s) bioactiva(s).
De este modo, la administración de la composición de la invención se llevará a cabo, en última instancia, de acuerdo con el conocimiento y el protocolo del profesional que se ocupa de la asistencia sanitaria del paciente o huésped o animal o humano, como un médico o un veterinario o, si es adecuado, un dentista. La elección de la composición concreta dependerá de la enfermedad o dolencia a tratar; dicha elección la hará el profesional que se ocupa de la asistencia sanitaria. La administración se puede realizar con una jeringuilla u otro medio para aplicar un líquido a o en el interior de un tejido. Las cantidades y concentraciones de composición administradas al paciente, huésped, animal y hombre serán generalmente suficientes para llevar a cabo la tarea que se pretende. Para la administración del agente bioactivo, las cantidades y las tasas de liberación seguirán las recomendaciones del fabricante del agente bioactivo. Generalmente, la concentración de agente bioactivo en la formulación polimérica líquida puede ir desde 0,01 mg por g de mezcla a 400 mg por g de mezcla.
En ciertas formas de realización, la presente invención proporciona una composición polimérica líquida para la liberación controlada de sustancias bioactivas hidrófobas que comprende:
(a)
1 a 30% p/v de una sustancia bioactiva hidrófoba;
(b)
1 a 20% p/v de un copolímero poli(láctido-co-glicólido);
(c)
una mezcla de disolventes hidrófilo y lipófilo en la que la relación volumétrica entre los disolventes hidrófilo y lipófilo va de 80:20 a 5:95, y/o en la que el disolvente lipófilo está presente en una cantidad de al menos el 16,5% en peso.
En una determinada forma de realización preferida, la sustancia bioactiva, por ejemplo, al menos una sustancia bioactiva hidrófoba, está presente en una concentración de 1 a 10% p/v; más preferiblemente 5 a 10% p/v.
En otra forma de realización preferida, el polímero, por ejemplo, el copolímero poli(láctido-co-glicólido), está presente en una concentración de 1 a 10% p/v, más preferiblemente 1 a 5% p/v.
En otra forma de realización preferida, la relación ponderal entre el polímero, por ejemplo, el copolímero poli(láctido-co-glicólido), y la sustancia bioactiva, por ejemplo, al menos una sustancia bioactiva hidrófoba, es 1:1 o menos; más preferiblemente 0,5:1 a 1:1.
En otra forma más de realización preferida, la relación volumétrica entre los disolventes hidrófilo y lipófilo va de 65:35 a 35:65.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición polimérica líquida para la liberación controlada de sustancias bioactivas hidrófobas que comprende:
(a)
una sustancia bioactiva hidrófoba;
(b)
un poli(láctido-co-glicólido);
(c)
una mezcla de glicerol formal y triacetina.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de una composición polimérica líquida, descrita en la presente memoria descriptiva, para la fabricación de un medicamento para la liberación controlada de al menos una sustancia bioactiva, por ejemplo, al menos una sustancia bioactiva hidrófoba.
Además de lo anterior, los siguientes términos, tal como se usan en la presente memoria descriptiva, se definen como a continuación, a menos que se especifique lo contrario:
"Polímero" incluye los "copolímeros"; un "copolímero" es un polímero procedente de la polimerización de al menos dos monómeros; y, de este modo, un "copolímero" puede incluir un "terpolímero" o un polímero de dos, tres o más monómeros.
"Sustancia bioactiva hidrófoba" hace referencia a compuestos útiles para la salud en humanos o animales, con una solubilidad en agua <2%, preferiblemente <1%, a temperatura ambiente. Ejemplos de sustancias bioactivas hidrófobas adecuadas para la presente invención incluyen, pero no se encuentran limitados a, avermectinas (por ejemplo, ivermectina, eprinomectina, etc.), milbemicinas, fenilpirazoles, ácido nodulispórico y sus derivados como los que están descritos en la Patente de Estados Unidos 5.399.582 y el documento WO 96/29073, benzoato de estradiol, acetato de trenbolone, progesterona, noretisterona, AINES insolubles en agua, etc.
"Poli(láctido-co-glicólido)" hace referencia a un copolímero de ácidos láctico y glicólico con una relación láctido: glicólido de 95:05 a 50:50, preferiblemente 75:25 a 65:35. El ácido láctico puede ser d- o l- o dl-. El copolímero puede ser un único copolímero o una mezcla de copolímeros dentro de los parámetros definidos más arriba.
"Disolvente hidrófilo" hace referencia a disolventes miscibles en agua, preferiblemente aquellos que cuando se mezclan con agua en una relación de 1:9 a 9:1 forman una solución monofásica. Ejemplos de disolventes hidrófilos adecuados para la presente invención incluyen, pero no se encuentran limitados a, glicerol formal, glicofurol, N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona, isopropilidenglicerol, di(propilenglicol) metil éter y una mezcla de los mismos.
"Disolvente lipófilo" hace referencia a disolventes inmiscibles en agua, preferiblemente con una solubilidad en agua menor del 10% a temperatura ambiente. Ejemplos de disolventes lipófilos adecuados para la presente invención incluyen, pero no se encuentran limitados a, triacetina, benzoato de bencilo y mezclas de los mismos.
La composición líquida de la presente invención es capaz de proporcionar la liberación prolongada de un medicamento una vez que se ha inyectado, sin la liberación repentina del medicamento típica de las formulaciones líquidas inyectables existentes. Sin estar ligado a una teoría, existe la hipótesis de que tras la inyección la formulación líquida de la presente invención forma inicialmente un depósito con un revestimiento hecho con el polímero que rodea un núcleo líquido (que puede aparecer como semi-sólido), mientras que algo del disolvente hidrófilo difunde desde el depósito llevando el compuesto bioactivo disuelto con él. La liberación inicial del medicamento a partir del depósito se produce esencialmente por permeación a través del revestimiento. La permeabilidad del revestimiento y la tasa de liberación inicial del medicamento se controlan mediante las proporciones de los disolventes hidrófilo y lipófilo en el vehículo líquido, para unas concentraciones dadas de polímero y medicamento. Con el tiempo, el depósito pierde sus vehículos líquidos y la degradación del polímero se convierte gradualmente en un mecanismo significativo de liberación del medicamento. Un ajuste adecuado de la composición de la formulación líquida permite, de este modo, superponer la liberación del medicamento controlada por permeación y la controlada por la erosión y da como resultado un perfil nivelado y prolongado de liberación del medicamento a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Y de este modo, el depósito se biodegrada, sin querer estar necesariamente ligado a una teoría concreta, sin formar necesariamente un sólido u otra forma física asociada a composiciones de técnicas anteriores.
La presencia del disolvente lipófilo en la composición líquida de la presente invención disminuye la liberación inicial de compuesto bioactivo, eliminando así la liberación repentina del medicamento típica de las formulaciones líquidas inyectables existentes, en las que se usa una gran cantidad de vehículo hidrófilo. La presencia del disolvente hidrófilo facilita la formación del revestimiento de polímero mientras que previene la precipitación del compuesto bioactivo, permitiendo así un nivel mucho mayor de liberación del medicamento del que es posible cuando se usan solamente vehículos lipófilos. En la presente invención, la relación disolvente hidrófilo: lipófilo preferida está entre 80:20 y 20:80, más preferiblemente entre 65:35 y 35:65.
Otros factores que pueden influir en la realización de la presente formulación líquida incluyen: (1) el polímero, por ejemplo, la concentración de polímero PLGA, (2) la proporción relativa del compuesto bioactivo y el polímero, (3) el comonómero, por ejemplo, láctido: glicólido en el polímero, y (4) el peso molecular del polímero. Los factores (3) y (4) son bien conocidos en la materia (véanse los documentos citados en la presente memoria descriptiva). Sin embargo, esta invención difiere considerablemente de las técnicas existentes, especialmente en los aspectos (1) y (2).
La formulación líquida de la presente invención no contiene más de un 20% de polímero, por ejemplo, polímero PLGA; contiene, preferiblemente, menos del 10% de polímero, con objeto de mantener una tasa relativamente constante de liberación del medicamento asegurando, al mismo tiempo, una duración razonablemente prolongada de liberación del medicamento (mayor de 3 meses). La concentración de polímero, por ejemplo, PLGA, en la presente formulación contrasta, por lo tanto, claramente con las formulaciones conocidas, en las que está establecida una proporción sustancialmente mayor de polímero, como polímero PLGA. La concentración de sustancia bioactiva en la formulación líquida puede ir de 1% a 30%. Preferiblemente, la proporción de polímero, por ejemplo, polímero PLGA, en relación con el compuesto bioactivo en menor o igual a 1:1; una relación que se encuentra también sustancialmente por debajo de la que está comúnmente establecida. Dentro del intervalo descrito en la presente memoria descriptiva, unas concentraciones de polímero mayores disminuyen la tasa de liberación del medicamento y el incremento de la relación polímero: compuesto bioactivo también disminuye la tasa de liberación.
La composición líquida se puede preparar disolviendo todos los ingredientes sólidos en el vehículo, en las condiciones normales de fabricación que se emplean para los productos inyectables estériles. La presente composición puede contener sustancias inertes adicionales usadas comúnmente en las formulaciones para su administración por vía parenteral que incluyen, pero no se encuentran limitadas a, agentes antimicrobianos, antioxidantes y similares.
Las composiciones líquidas presentes se administran a un animal de sangre caliente como el hombre, ganado bovino, ovejas, cerdos, perros, caballos, gatos y similares (por ejemplo, mamíferos como el hombre y animales de compañía y para consumo), mediante una inyección intramuscular o subcutánea. Las formulaciones se prepararán generalmente para que contengan de 1 a 30%, preferiblemente de 1 a 10%, del compuesto bioactivo. Por ejemplo, para un volumen de dosis preferido de aproximadamente 1 ml para tratar una pieza de ganado bovino de 50 kg de peso corporal, la formulación contiene de 50 a 100 mg de compuesto avermectina por ml de solución o aproximadamente 5 a 10% p/v. Sin embargo, dependiendo de la actividad del compuesto y del animal a tratar, se pueden usar concentraciones de compuesto bioactivo tan bajas como un 1%.
Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar la invención y no se deben interpretar, en ningún caso, como limitantes de la invención.
Ejemplo 1 Preparación de una formulación inyectable de larga actuación que contiene 6-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-sulfopentafluorofenil)-4-(trifluorometiltio)pirazol
Se disolvió poli(DL-láctido/glicólido) 75/25 (PLGA, 0,25 g) en una cantidad suficiente de glicerol formal para proporcionar una solución de 2,5 ml. En un matraz diferente se disolvió poli(DL-láctido/glicólido) 75/25 (0,25 g) en triacetina suficiente como para proporcionar 2,5 ml de solución. Las dos soluciones de PLGA se mezclaron bien y se añadieron a un matraz que contenía el compuesto activo (0,50 g). El contenido del matraz se mezcló hasta que el compuesto activo se disolvió y la solución resultante se esterilizó por filtración en un vial y se selló.
Ejemplo 2 Preparación de una formulación inyectable de larga actuación que contiene ivermectina
Se siguió el procedimiento general del Ejemplo 1 para proporcionar las siguientes formulaciones de ivermectina:
\vskip1.000000\baselineskip
4
Con objeto de comparar, es decir, de ilustrar solamente cuánto más disolvente se usa en la presente invención comparado con composiciones de técnicas anteriores: en la preparación 1 de este ejemplo, la triacetina, el disolvente lipófilo, está presente en aproximadamente el 16,45% en peso. En la preparación 2 de este ejemplo, la triacetina, el disolvente lipófilo, está presente en aproximadamente el 29% en peso. En la preparación 3 de este ejemplo, la triacetina, el disolvente lipófilo, está presente en aproximadamente el 42% en peso. En la preparación 4 de este ejemplo, la triacetina, el disolvente lipófilo, está presente en aproximadamente el 43% en peso.
Ejemplo 3 Preparación de una formulación inyectable de larga actuación que contiene eprinomectina
Se siguió el procedimiento general del Ejemplo 1 para proporcionar las siguientes formulaciones de eprinomectina:
5
Con objeto de comparar, es decir, de ilustrar solamente cuánto más disolvente se usa en la presente invención comparado con las composiciones de técnicas anteriores: En la preparación 2 de este ejemplo, la triacetina, el disolvente lipófilo, está presente en aproximadamente el 45%, en porcentaje de peso. Y se observa que el disolvente lipófilo, en preparaciones de acuerdo con esta invención, puede ser el 100% del volumen de los disolventes presentes, tal como se ha mencionado en la descripción general anterior.
Ejemplo 4 Actividad de una formulación inyectable de larga actuación que contiene 6-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-sulfopentafluorofenil)-4-(trifluorometiltio)pirazol frente a pulgas en perros
Se trataron tres perros sabuesos con la formulación del Ejemplo 1 administrándoles una dosis subcutánea única de 10 mg/kg. Los perros se mantuvieron en ayunas durante al menos 6 horas antes y 6 horas después del tratamiento. En el día 1 (día 0 = día de la administración del medicamento) los perros se infestaron con aproximadamente 100 pulgas. Los animales se peinaron y las pulgas se contaron y eliminaron aproximadamente 48 horas tras la infestación. Los animales se infestaron los días 12 y 26 y se peinaron y las pulgas se contaron y eliminaron aproximadamente 48 horas tras la infestación. La infestación y el recuento se repitieron aproximadamente una vez al mes.
Se recogieron muestras de sangre de los animales en el día 0, 1, 2, 3 y 6 horas tras el tratamiento, en el día 1 a las 24 horas del tratamiento y se observó si había emesis. También se recogieron muestras cuando se hicieron las determinaciones de pulgas. Se observó la aparición de emesis en los animales cada hora durante las 6 horas posteriores al tratamiento. Se ha demostrado una eficacia cercana al 100% durante >12 meses, sin la aparición de emesis en los animales tratados. Los perfiles del nivel plasmático en cada perro individualmente se muestran en la Figura 1.
Ejemplo 5 Perfiles del nivel plasmático de formulaciones de larga duración de ivermectina en ganado bovino
Los niveles plasmáticos de ivermectina se determinaron en ganado bovino sano tratado con las formulaciones 1, 2 y 3 del Ejemplo 2. Cada formulación se administró a un grupo de cinco vacas (que pesaban, en general, 125 a 250 kg) en forma de una única inyección subcutánea, a una dosis de 1 mg/kg. Se recogieron muestras de sangre, de 10 ml, heparinizadas de cada animal tratado los días 1-7 (diariamente), 10, 14 y semanalmente de ahí en adelante durante 15 semanas. Los perfiles del nivel plasmático (media de cinco animales en cada grupo) se muestran en la Figura 2.
Ejemplo 6 Perfiles del nivel plasmático de una formulación de larga duración de eprinomectina en cerdos
Se determinaron los niveles plasmáticos de eprinomectina en cerdos tratados con la formulación 2 de eprinomectina del Ejemplo 3. Se inyectó a tres cerdos (inoculados con 2.000 huevos infectivos de Trichuris suis en el día -50 e infectados por vía oral con 15.000 larvas infectivas de Oesophagostotum sp. en el día 0), por vía subcutánea, la formulación 2 del Ejemplo 3 a una dosis de 1,5 ml/kg. Se recogieron muestras de sangre, de 10 ml, de cada animal en los días 3, 7 y semanalmente de ahí en adelante. El perfil del nivel plasmático se muestra en la Figura 3 (con una formulación alternativa de medicamento/PLGA en 100 glicerol formal.

Claims (13)

1. Una composición polimérica líquida que comprende:
(1) 1-30% p/v de al menos una sustancia bioactiva;
(2) 1-20% p/v de al menos un polímero biológicamente aceptable, en la que la relación ponderal entre el polímero y la sustancia bioactiva es 1:1 o menor; y
(3) una mezcla de al menos un disolvente hidrófilo y al menos un disolvente lipófilo, en la que la relación volumétrica entre los disolventes hidrófilo y lipófilo va de 80:20 a 0:100, y/o en la que el disolvente lipófilo está presente en una cantidad de al menos 16,5% en peso.
2. Una composición polimérica líquida según la reivindicación 1 para la liberación controlada de sustancias bioactivas hidrófobas que comprende:
(a) 1-30% p/v de una sustancia bioactiva hidrófoba;
(b) 1-20% p/v de un copolímero poli(láctido-co-glicólido); en la que la relación ponderal entre el copolímero poli(láctido-co-glicólido) y la sustancia bioactiva hidrófoba es 1:1 o menor; y
(c) una mezcla de disolventes hidrófilo y lipófilo, en la que la relación volumétrica entre los disolventes hidrófilo y lipófilo va de 80:20 a 5:95, y/o en la que el disolvente lipófilo está presente en una cantidad de al menos 16,5% en peso.
3. Una composición según la Reivindicación 2 en la que dicha sustancia bioactiva está presente de 1 a 10% p/v.
4. Una composición según la Reivindicación 2 en la que dicho copolímero poli(láctido-co-glicólido) está presente de 1 a 10% p/v.
5. Una composición según la Reivindicación 2 en la que la relación entre dichos disolventes hidrófilo y lipófilo es de 65:35 a 35:65.
6. Una composición según la Reivindicación 2 que comprende:
(a) 1 a 10% p/v de una sustancia bioactiva hidrófoba;
(b) 1 a 10% p/v de un copolímero poli(láctido-co-glicólido), en la que la relación ponderal entre el copolímero poli(láctido-co-glicólido) y la sustancia bioactiva hidrófoba es 1:1 o menor;
(c) una mezcla de disolventes hidrófilo y lipófilo en la que la relación volumétrica entre los disolventes hidrófilo y lipófilo es de 65:35 a 35:65.
7. Una composición según la Reivindicación 2 que comprende:
(a) 5 a 10% p/v de una sustancia bioactiva hidrófoba;
(b) 5 a 10% p/v de un copolímero poli(láctido-co-glicólido), en la que la relación ponderal entre el copolímero poli(láctido-co-glicólido) y la sustancia bioactiva hidrófoba es 1:1 o menor;
(c) una mezcla de disolventes hidrófilo y lipófilo en la que la relación volumétrica entre los disolventes hidrófilo y lipófilo es de 65:35 a 35:65.
8. Una composición según la Reivindicación 2 en la que dicha sustancia bioactiva se selecciona de entre fipronil, avermectivas, ivermectinas, eprinomectina, milbemicinas, ácido nodulispórico y sus derivados, benzoato de estradiol, acetato de trenbolone, progesterona y noretisterona.
9. Una composición según la Reivindicación 2 en la que la relación láctido: glicólido del copolímero poli(láctido-co-glicólido) es de 95:5 a 50:50.
10. Una composición según la Reivindicación 2 en la que la relación láctido: glicólido del copolímero poli(láctido-co-glicólido) es de 75:25 a 65:35.
11. Una composición según la Reivindicación 2 en la que dicho disolvente hidrófilo se selecciona de entre glicerol formal, glicofurol, N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona, isopropilidenglicerol, di(propilenglicol) metil éter y mezclas de los mismos.
12. Una composición según la Reivindicación 2 que comprende:
(a) 5 a 10% p/v de una sustancia bioactiva hidrófoba;
(b) 5 a 10% p/v de un copolímero poli(láctido-co-glicólido), en la que la relación láctido: glicólido del copolímero poli(láctido-co-glicólido) va de 75:25 a 65:35 y la relación ponderal entre el copolímero poli(láctido-co-glicólido) y la sustancia bioactiva hidrófoba es 1:1 o menor;
(c) una mezcla de glicerol formal y triacetina en la que la relación volumétrica entre el glicerol formal y la triacetina va de 65:35 a 35:65.
13. El uso de una composición polimérica líquida según la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2 para la fabricación de un medicamento para la liberación controlada de una sustancia bioactiva hidrófoba.
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