ES2222733T3 - Composiciones farmaceuticas micronizadas. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas micronizadas.Info
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Abstract
Partículas micronizadas de sulfometato de colistina sódica, en ausencia de líquido libre, en las que al menos el 90% en volumen de las partículas micronizadas tiene un diámetro de menos de 10 micrómetros para su uso en el tratamiento de una infección pulmonar por inhalación de polvo, en las que el sulfometato de colistina sódica no se separa en forma de componentes y está presente como polvo.
Description
Composiciones farmacéuticas micronizadas.
La presente invención se refiere a mejoras en, o
relativas a, composiciones farmacéuticas que comprenden sulfometato
de colistina sódica micronizado.
La colistina es un polipéptido cíclico catiónico
antibacteriano que pertenece al grupo polimixina. Se produce en
forma de un metabolito secundario de Bacillus polymyxa var.
colistinus. El tratamiento a base de colistina con formaldehído y
bisulfito de sodio da como resultado la producción de sulfometato de
colistina sódica. Este se describe en la patente japonesa 4898/1957.
El producto es un polvo cristalino que es soluble en agua.
El sulfometato de colistina sódica es una
combinación del ión cargado negativamente de sulfometato de
colistina con iones positivos de sodio. No se debe confundir con el
sulfato de colistina. Ambos se describen en la Farmacopea
europea.
La colistina es un beneficio si particularmente
en el tratamiento de infecciones graves producidas por patógenos
bacterianos tales como Pseudomonas seruginosa, Escharichia coli
y Klebsiella sp. Una propiedad importante de la colistina es
que las bacterias que son sensibles al fármaco no se hacen
fácilmente resistentes. La colistina como producto farmacéutico se
puede preparar en nuevas y diferentes preparaciones, por ejemplo
tópica, cistoclisis, orales tales como comprimidos, o como
inyecciones intravenosas o intramusculares.
El sulfato de colistina se puede preparar a
partir de colistina. Se utiliza normalmente para tratar las
infecciones gram negativas del cuerpo tales como las infecciones
intestinales debidas a diversos microorganismos y, normalmente
conjuntamente con otros antibióticos para la supresión de la flora
digestiva. Como se ha indicado anteriormente, el sulfato de
colistina no se debe confundir con el sulfometato de colistina
sódica.
También se puede preparar sulfometato de
colistina sódica. Existe en forma de un polvo higroscópico blanco a
ligeramente amarillo. Se suministra comercialmente con una
dimensión particular de 100-200 \mum de diámetro
medio de masa. El polvo es altamente soluble en agua y se utiliza
tal cual por vía parenteral. En forma de polvo, el sulfometato de
colistina sódica se puede almacenar en contenedores herméticos al
aire, preferiblemente protegidos de la luz. Se usa el sulfometato
de colistina sódica en el tratamiento de infecciones en pacientes
que sufren de fibrosis cística, una enfermedad genética que afecta
diversos sistemas corporales, y que se desarrolla a una temprana
edad. Diversas glándulas del cuerpo no funcionan debidamente. La
enfermedad se caracteriza por un malfuncionamiento de las glándulas
en el revestimiento de los tubos bronquiales. En lugar de producir
su mucosidad fina y normal, las glándulas bronquiales producen una
mucosidad espesa y pegajosa que se estanca en los tubos. Los
microbios pueden multiplicarse fácilmente, produciendo graves
infecciones respiratorias que conducen finalmente a fallos
respiratorios. Se sabe que el sulfometato de colistina sódica es
eficaz en el tratamiento de infecciones producidas por los
microbios, por ejemplo Pseudomonas aeruginosa. La forma
habitual de administración es una solución para inhalación después
de una nebulización. La solución nebulizada se prepara tomando un
vial en el que hay una dosificación conocida de sulfometato de
colistina sódica en polvo, inyectando agua en el vial e inhalando la
solución en los pulmones a través del nebulizador. El sulfometato
de colistina sódica es escasamente absorbido por el torrente
sanguíneo. Esto se prefiere cuando las bacterias pueden ser
atacadas en la mucosidad que reviste los pulmones durante la
enfermedad.
Mientras la terapia de nebulización por
pulverización ha mostrado tener éxito, la técnica de nebulización
tiene diversos inconvenientes. Los nebulizadores por pulverización
utilizan gases comprimidos (normalmente aire) para convertir una
solución farmacológica en una pulverización. El aire comprimido pasa
a través de un estrecho orificio de Venturi y se crea una presión
negativa. Se retira el líquido de un depósito de fluido a través de
un tubo de alimentación, los fragmentos tienen forma de gotitas, y
se acelera a una velocidad suficiente para que más del 99% de la
masa de gotitas se una y se vierta en el depósito de fluido.
Únicamente el 1% de la masa de aerosol sale directamente del
nebulizador. El aire saliente se satura con el agua derivada de
líquido retenido en el nebulizador, y esto tiene dos consecuencias
importantes. En primer lugar, el nebulizador se enfría y alcanza
una temperatura de equilibrio, aproximadamente 10ºC por debajo de
la temperatura ambiente, de manera que el paciente inhala una
pulverización relativamente fría. En segundo lugar, la evaporación
de agua hace que la concentración de solutos se incrementa con el
tiempo.
Existen diversos diseños diferentes de
nebulizadores disponibles que utilizan diferentes caudales de gas
comprimido. La producción de estos nebulizadores también será
diferente y por consiguiente es difícil para un paciente garantizar
la administración de una dosis constante. Los propios nebulizadores
son voluminosos debido a la necesidad de compresores. Aunque se
describe como transportable, el sistema nebulizador/compresor no es
verdaderamente transportable. Cuando están bajo tratamiento, los
pacientes necesitan permanecer conectados a la boquilla del
nebulizador durante aproximadamente 20 minutos para completar la
terapia y para garantizar la administración de la dosis correcta.
Se necesita una fuente de alimentación eléctrica para que funcione
el nebulizador.
De lo anteriormente descrito se observa que,
aunque el sulfometato de colistina sódica es un producto
farmacéutico valioso en el tratamiento de infecciones que se
producen durante la fibrosis cística y otras infecciones
bacterianas, existen numerosas desventajas, lo cual significa que no
está ampliamente aceptado como régimen de tratamiento,
particularmente para niños. Se ha determinado que muchos de los
problemas se originan a partir de los métodos preferidos de
distribución descritos anteriormente, es decir en forma de un
líquido nebulizador.
El documento WO 95/00128 (Astra) describe la
distribución a los pulmones de polipéptidos en polvo seco. Se usa un
compuesto potenciador para promover la absorción dentro de la
circulación sistémica. En contraste con lo anterior, se usa el
sulfometato de colistina sódica muy localmente. En los pulmones, la
absorción por el torrente sanguíneo no es un objetivo.
El documento
US-A-5.767.068 (Pathogenesis)
describe la separación y el uso de componentes individuales de
sulfato de colistina. El sulfato de colistina se separa en
componentes individuales en forma de bases libres. Dichos
componentes se describen por Ebverdam, Larsen and Lund (Journal
of Chromatography, 218 (1981) 653-661).
El documento
WO-A-98/20836 se ha de considerar
como publicación internacional equivalente al documento
US-A 5..767.068.
El J. of Clinical Pharmacology y el J. of New
drugs, 1970(10), 274-281, describen
aerosoles de colistimetato de sodio para usar en el tratamiento de
infecciones de gram negativo del aparato respiratorio. El aerosol se
prepara disolviendo polvo estéril de colistimetato de sodio en agua
estéril. Cuando se administra a través de un nebulizador apropiado,
el aerosol tiene una dimensión particular de 1-7
micrones.
Archives of Diseases in Childhood, 68,
1993, 788-792 describe el tratamiento de la
fibrosis cística usando aerosoles. El documento se refiere a la
distribución de gentamicina micronizada en polvo usando un Rotahaler
(marca comercial registrada. Se ha descubierto que el polvo
producía tos. El documento concluye que las formas de aerosol de
fármacos distribuidos a través de un nebulizador son más apropiadas
para el tratamiento de la fibrosis cística.
Actualmente se ha descubierto que el sulfometato
de colistina sódica micronizado en forma de polvo se puede
administrar a las vías respiratorias de un paciente usando un
dispositivo de inhalación de dosis de polvo. La colistina
micronizada se puede usar sola o junto con un excipiente, tal como
la lactosa.
La invención proporciona partículas micronizadas
de sulfometato de colistina sódica según se reivindica en la
reivindicación 1.
Según la presente invención, se proporciona en
primer lugar el uso de sulfometato de colistina sódica micronizado
en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano,
particularmente en el tratamiento de infecciones bacterianas del
sistema pulmonar, más en particular en el tratamiento de infecciones
secundarias en paciente que sufre de fibrosis cística, por
inhalación en polvo.
Según otro aspecto de la presente solicitud, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende sulfometato
de colistina sódica micronizado y un excipiente de polvo, en
ausencia de líquido libre, en forma de
polvo.
polvo.
Según otro aspecto más de la presente invención,
se proporciona una forma de dosificación farmacéutica apropiada
para usar con un inhalador de polvo seco que comprende sulfometato
de colistina sódica micronizado, opcionalmente junto con un
excipiente de polvo, y un contenedor. El contenedor es
preferiblemente una cápsula.
El sulfometato de colistina sódica micronizado se
puede definir como un polvo en el que al menos el 90% en volumen
del polvo comprende partículas que tienen un diámetro inferior a 10
micrómetros. Más preferiblemente, al menos el 50% de las partículas
tienen un diámetro inferior a 8 micrómetros. Más preferiblemente
aún, al menos el 25% de las partículas tienen un diámetro inferior a
6 micrómetros.
La figura 1 muestra un análisis de dimensión
particular de sulfometato de colistina sódica micronizado.
Los medicamentos para administración por
inhalación han de tener una dimensión particular controlada para
conseguir una penetración máxima en los pulmones, una dimensión
particular apropiada que varía entre 0,01 y 10, normalmente entre 1
y 8 micrómetros. Las dimensiones particulares se pueden medir
mediante numerosos métodos, por ejemplo por difracción láser o
análisis al microscopio.
El sulfometato de colistina sódica micronizado se
puede preparar por molino de chorro, molino de bolas, secado por
pulverización o precipitación. El sulfometato de colistina sódica
se puede administrar conjuntamente co un excipiente. El excipiente
puede ser cualquier material no tóxico que sea químicamente inerte
al sulfometato de colistina sódica y que sea aceptable para la
inhalación o para la administración. Los ejemplos de excipientes que
se pueden usar incluyen las sales inorgánica, por ejemplo cloruro
sódico o carbonato cálcico; sales orgánica, por ejemplo tartrato
sódico o lactato cálcico; compuestos orgánicos, por ejemplo urea;
monosacáridos, por ejemplo lactosa, arabinosa o dextrosa;
disacáridos, por ejemplo almidones y dextrano. Un excipiente
particularmente preferido es una lactosa, por ejemplo lactosa
cristalina.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para preparar una composición de la invención que
comprende mezclar juntos el sulfometato de colistina sódica
micronizado y un excipiente. El sulfometato de colistina sódica y
el excipiente se pueden mezclar en un mezclador de tambor, de fleje
o de cono en forma de Y conocidos por la técnica.
El excipiente tiene porque tener la misma
especificación de dimensión particular que el sulfometato de
colistina sódica. El excipiente puede, de hecho, generalmente tener
una mayor dimensión particular que la del sulfometato de colistina
sódica par facilitar la distribución desde el dispositivo de
inhalación y no depositarse en las vías respiratorias finas de
pulmones. La inclusión de un excipiente puede facilitar la
dosificación del producto farmacéutico y del excipiente en
cápsulas. Preferiblemente, al menos el 50%, y más deseablemente al
menos el 70% en volumen de las partículas de excipiente tienen un
dimensión particular eficaz que varía entre 30 y 150, especialmente
entre 30 y 80 micrómetros. La mezcla del producto farmacéutico y del
excipiente puede contener hasta el 75% en peso, más preferiblemente
hasta el 50% en peso de excipiente. Generalmente, la proporción de
sulfometato de colistina sódica variará entre 5:1 y 1:2,
preferiblemente entre 4:1 y 1:1 en peso.
El sulfometato de colistina sódica es un ión
molecular cargado negativamente con contraiones de sodio cargados
positivamente. La figura 2 muestra la estructura. Existen cinco
grupos sulfometato (CH_{2}-OSO_{2}-). Por contra
las patogénesis producen una base neutra mostrada en la figura 3,
el documento US-A-5.767.068 se
refiere a los grupos variables R_{1} y R_{2}; R_{1} se
identifica como 6-metiloctanoilo o
6-metilheptanoilo, y R_{2} como secbutilo,
isobutilo o isopropilo. Se ha descubierto ahora de manera
sorprendente que el ión de sulfometato de colistina cargado
negativamente (preferiblemente en su forma de sodio) se puede
distribuir a los pulmones. Como no se desea la absorción en la
sangre, se prefiere el ión cargado negativamente a la base de
colistina.
Se ha descubierto que el sulfometato de colistina
sódica es una mezcla de al menos diez componentes. Los ensayos
realizados sobre las mezclas de componentes encontrados en el
sulfometato de colistina sódica muestran una sinergia de actividad
contra los organismos microbianos gram negativos.
Se ha descubierto de manera sorprendente que la
absorción de agua de un polvo micronizado es comparativamente baja,
por ejemplo, aproximadamente entre 5 y 7% en peso en condiciones
atmosféricas normales. También se ha descubierto que los polvos
micronizados no se pegan entre sí. En los polos que tienen una gran
dimensión particular, las partículas se pueden pegar entre sí a
causa de las fuerzas estáticas. Esta unión se produce con colistina
y sulfato de colistina. Sin embargo, no se ha descubierto en el
sulfometato de colistina sódica de la presente invención. También
es sorprendente la ventaja de la presente solicitud.
Además del sulfometato de colistina sódica y,
opcionalmente, el excipiente, la composición puede contener otros
ingredientes, tales como materia colorante o agentes aromatizantes
tales como sacarina, que puede estar presente en las composiciones
de inhalación. También se pueden añadir agentes antiestáticos, por
ejemplo tal como se describe en el documento
GB-A-2269992
(Rhone-Poulenc Rorer Ltd). Se prefiere utilizar el
mínimo de dichos otros ingredientes.
La formulación en polvo puede contener otros
ingredientes farmacéuticos tales como broncodilatadores por ejemplo
salbutamol. Dichos otros ingredientes farmacéuticos, tienen
preferiblemente una dimensión particular eficaz similar a la de la
colistina. El fármaco broncodilatador se suministrará en muy
pequeñas cantidades (microgramos). Por ejemplo una cápsula puede
contener entre 50 y 150, por ejemplo 125 miligramos de sulfometato
de colistina sódica y entre 1 y 250, por ejemplo 200 microgramos de
salbutamol.
El polvo micronizado se puede distribuir a los
pulmones a través de un dispositivo de inhalación de polvo
especializado. El más preferido es la localización de los productos
farmacéuticos dentro de una cápsula dura o un envase en forma de
blister. La cápsula o blister se rompe o parte dentro del
dispositivo inhalador, permitiendo de este modo que se aspire el
polvo a inhalar a través de la boquilla en forma de aire.
También se proporciona, por lo tanto, como una
característica adicional de la invención, una unidad de dosificación
que comprende una cápsula que contiene sulfometato de colistina
sódica, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica de
la presente invención. La cápsula se puede formar a partir de
gelatina o un material plástico.
Controlando cuidadosamente las condiciones en las
que las cápsulas y los blisteres se rellenan, el nivel de humedad
final en el producto puede mantenerse por debajo del 15% en peso,
preferiblemente por debajo del 5% en peso. EL nivel de humedad es
preferiblemente inferior al 25% de HR, más preferiblemente se
encuentra por debajo del 15% de HR. El bajo nivel de humedad es
importante para la estabilidad del producto, y permite que el
producto sea rellenado con los mínimos efectos estáticos. Se mejora
también el flujo de la cápsula o blister.
Mediante una cuidadosa selección de las cápsulas
y los componentes de embalaje, se puede controlar la estabilidad y
la dosificación. El nivel de lubricante se mantiene bajo
(preferiblemente por debajo del 0,2% en peso). Las cápsulas para
uso oral contienen normalmente entre 2 y 3% en peso de lubricante.
El lubricante del molde puede interactuar con el polvo seco. La
integridad de la cápsula es importante y por consiguiente se
prefiere una tapa pelable para el envase de blister al cierre
convencional de "tirar". El blister puede por ejemplo ser
aluminio (espesor de (40-50 \mum) laminado con PVC
(espesor de 50-70 \mum) y Pa (espesor de
20-30 \mum). El cierre pelable se puede formar a
partir de aluminio blando (espesor de 18-22 \mum)
laminado con PE7 (espesor de 20-25 \mum.
La cantidad de composición contenida en la
cápsula dependerá, por supuesto, de la dosificación deseada. Sin
embargo, la cápsula contiene apropiadamente entre 18 y 200
miligramos, más preferiblemente entre 30 y 150 miligramos de
sulfometato de colistina sódica. El sulfometato de colistina sódica
se puede distribuir con o sin un excipiente. Si se usa un
excipiente, entonces se necesita evidentemente una mayor cantidad
de fármaco de la mezcla de excipiente y producto farmacéutico que
la cantidad que se suministrará de hecho a los pulmones. Las
dosificaciones se expresan normalmente en "unidades". 80 mg de
sulfometato de colistina es equivalente a un millón de unidades de
sulfometato de colistina. Una unidad de sulfometato de colistina
está contenida en 0,00007874 mg de la primera Preparación de
Referencia Internacional (1966) de sulfometato de colistina. Los
niños con fibrosis cística pueden ser tratados con sulfometato de
colistina sódica nebulizado con un nivel de 500.000 unidades dos
veces al día. La fracción respirable de un nebulizador convencional
(CR 50 system 22) es aproximadamente 9 mg de sulfometato de
colistina sódica de una dosis de 500.000 unidades. Esto se puede
ensayar usando un impactador multietapas y midiendo la masa
recogida en las etapas 3 y 4.
Un dispositivo preferido para distribuir la
composición farmacéutica según la presente invención es el
Turbospin (Marca comercial registrada) de la sociedad PH & T.
Este dispositivo usa una cápsula de gelatina que se perfora en su
parte inferior con una sencilla aguja de metal. Cuando el paciente
inhala a través de la boquilla, el aire se extrae a través de las
hendiduras dispuestas tangencialmente alrededor de la cámara. Esto
hace girar la cápsula y expulsa el contenido dentro del flujo de
aire. Un accesorio contenedor sobre el dispositivo permite
almacenar hasta tres cápsulas de repuesto. Otro dispositivo
preferido para distribuir la composición farmacéutica es el
Aerohaler (Marca comercial registrada) de Boehringer Ingelheim.
Este dispositivo usa una cápsula dura de gelatina que se perfora
mediante dos agujas metálicas en el lateral de una cápsula. Cuando
el paciente inhala a través de la boquilla, el aire entra en el
fondo de la cámara haciendo que la cápsula gire y expulse su
contenido dentro del flujo de aire. La unidad lleva seis cápsulas
en un cartucho de carrusel. Cuando se han utilizado las seis
cápsulas, la unidad se cierra y se debe recargar. Se pueden
utilizar otro dispositivo conocido en la técnica para la
distribución de polvos encapsulados por inhalación.
La cápsula mantiene el polvo seco y de este modo
en forma fluible. Las cápsulas se diseñan preferiblemente para
proteger su contenido de la luz, por ejemplo deberían ser opacas o
las cápsulas pueden envasarse y/o almacenarse en contenedores
opacos, por ejemplo de contendores de color o revestidos, o una
hoja metálica.
La invención se describe además con referencia a
los siguientes ejemplos, ilustrados para las siguientes figuras.
La figura 1 muestra un análisis de dimensión
particular de sulfometato de colistina sódica micronizado.
La figura 2 muestra la estructura de sulfometato
de colistina con los iones de sodio acompañantes.
La figura 3 muestra una base de colistina
neutralizada, tal como se describe en el documento
US-A-5.767.068.
El sulfometato de colistina sódica micronizado se
produce por molino de energía fluida usando un triturado Hosokawa
Alpine de sulfometato de colistina sódica en polvo que tiene una
dimensión particular media de aproximadamente 100 \mum
distribuidos por Dumex Pharmaceuticals. Una muestra del sulfometato
de colistina sódica micronizado se suspendió en cloroformo y la
dimensión particular se analizó mediante un contador láser. La
figura 1 muestra la gama de dimensiones particulares de la
colistina micronizada.
Las cápsulas farmacéuticas de gelatina (dimensión
estándar 2) se obtuvieron a partir de Shionogi Qualicaps. Las
cápsulas se rellenaron usando un dosificador estándar (Zanassi LZ64)
en condiciones controladas de temperatura y humedad (17ºC /10%-15%
HR). El sulfometato de colistina sódica se introdujo en la cápsulas
bien como polvo micronizado puro o junto con un excipiente de
lactosa (grado farmacéutico lactoquímico monohidrato de lactosa de
Borculo Whey Products). Se muestran los rellenos en la Tabla 1.
| Número de serie | Mezcla usada | Relleno total |
| 1 | Colistina | 125 mg |
| 2 | Colistina/Lactosa (1:1) | 165 mg |
| 3 | Colistina/Lactosa (2:1) | 140 mg |
| 4 | Colistina/Lactosa (4:1) | 130 mg |
| 5 | Colistina | 125 mg |
Cuando sólo se usa sulfometato de colistina
sódica, ésta fluye bien. Los pesos de relleno son estándar. Si una
mezcla de colistina con lactosa como en la serie 2 se usa, entonces
el polvo mezclado fluye bien a través de la máquina pero existe
adherencia por parte de los componentes del dosificador. La
adherencia se reduce en el número 3 y 4. La tesis encontró
fracciones respirables en la región de 16 a 20 mg. Esta es la masa
de sulfometato de colistina recogida en las etapas 3 y 4 del
impactador líquido multietapas y se equipara a las partículas que
tienen una dimensión inferior a aproximadamente 3 a 4
micrómetros.
Las cápsulas rellenas producidas de las Serie 1 a
4 anteriores se almacenaron durante 9 meses en diversas condiciones
de humedad. No hubo degradación o aglutinación del sulfometato de
colistina sódica. No hubo aglutinación notable del sulfometato de
colistina sódica sobre las paredes de las cápsulas.
Se realizaron ensayos clínicos. En un ensayo, se
midió la absorción del sulfometato de colistina sódica en polvo
dentro de las vías respiratorias de los pulmones (conductancia
respiratoria específica). Se ha descubierto que el 80% de los
pacientes, que inhalan el sulfometato de colistina sódica en polvo
seco micronizado, fue capaz de movilizar 80 mg del fármaco, es decir
1 mega unidad. Esto es una captación muy elevada y más de las que
se esperaría de un fármaco en polvo. El polvo no produce irritación,
ni por lo tanto construcciones, en los pulmones.
En un segundo ensayo, se dio a los pacientes una
dosis de premedicación de 200 microgramos de salbutamol. Esto
pareció mejorar la conductancia respiratoria.
Un ensayo más comparó la conductancia
respiratoria, tal como se midió por pletismografía de cuerpo
entero, del sulfometato de colistina sódica nebulizado tradicional y
el polvo seco. No pareció haber ninguna diferencia apreciable.
Claims (25)
1. Partículas micronizadas de sulfometato de
colistina sódica, en ausencia de líquido libre, en las que al menos
el 90% en volumen de las partículas micronizadas tiene un diámetro
de menos de 10 micrómetros para su uso en el tratamiento de una
infección pulmonar por inhalación de polvo, en las que el
sulfometato de colistina sódica no se separa en forma de componentes
y está presente como polvo.
2. Partículas micronizadas de sulfometato de
colistina sódica según la reivindicación 1, en las que el polvo
micronizado se mezcla con un excipiente pulverizado.
3. Partículas micronizadas de sulfometato de
colistina sódica según la reivindicación 2, en las que el excipiente
es lactosa.
4. Composición que comprende partículas
micronizadas de sulfometato de colistina sódica según la
reivindicación 1 y un excipiente pulverizado, en ausencia de líquido
libre.
5. Composición según la reivindicación 4, en la
que el excipiente es la lactosa.
6. Composición según la reivindicación 4 o la
reivindicación 5, en la que la relación del sulfometato de colistina
sódica respecto del excipiente varia entre 5:1 y 1:2 en peso.
7. Composición según la reivindicación 4 o la
reivindicación 5, en la que la relación de sulfometato de colistina
sódica respecto del excipiente varía entre 4:1 y 1:1 en peso.
8. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 7, en la que al menos el 50% en volumen de las
partículas del excipiente tienen una dimensión eficaz de partícula
en el intervalo de 30-150 micrómetros.
9. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 8, en la que al menos el 50% en volumen de las
partículas micronizadas de sulfometato de colistina sódica tiene un
diámetro de partícula de menos de 8 micrómetros.
10. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 9, en la que al menos el 25% en volumen de las
partículas micronizadas de sulfometato de colistina sódica tiene un
diámetro de partícula de menos de 6 micrómetros.
11. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 10, en la que el sulfometato de colistina
sódica micronizado se prepara en el intervalo de partículas deseado
por la utilización de un molino de energía fluida.
12. Procedimiento para la preparación de una
composición según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11, que
comprende mezclar el sulfometato de colistina sódica micronizado con
vehículo en polvo.
13. Forma de dosificación farmacéutica apropiada
para su uso con un inhalador de polvo seco, que comprende la
colistina micronizada según la reivindicación 1, o una composición
según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11 y un recipiente,
teniendo dicha dosificación un contenido de manos del 10% en peso de
agua de hidratación, pero en ausencia de líquido libre.
14. Forma de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 13, en la que el recipiente es una cápsula de
gelatina dura.
15. Cápsula que contiene sulfometato de colistina
sódica micronizada según la reivindicación 1.
16. Cápsula según la reivindicación 15, que
contiene entre 10 y 200 microgramos de sulfometato de colistina
sódica micronizada.
17. Cápsula según la reivindicación 15, que
contiene entre 30 y 150 microgramos de sulfometato de colistina
sódica micronizada.
18. Cápsula según una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 17, que comprende además un vehículo.
19. Cápsula según la reivindicación 18, cuando el
vehículo es lactosa.
20. Cápsula según una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 19, que es opaca.
21. Cápsula según una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 19, o composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 11, envasada en un recipiente opaco.
22. Cápsula que contiene sulfometato de colistina
sódica micronizada según la reivindicación 1 en forma de
dosificación unitaria.
23. Cápsula según una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 22, que comprende además un fármaco
broncodilatador micronizado.
24. Cápsula según la reivindicación 23, en la que
el fármaco broncodilatador es salbutamol.
25. Cápsula según la reivindicación 23 o la
reivindicación 24, que comprende entre 5 y 150 miligramos de
sulfometato de colistina sódica y entre 1 y 250 miligramos de
fármaco broncodilatador.
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