ES2149767T5 - Nuevo uso medico para antagonistas de taquiquininas. - Google Patents
Nuevo uso medico para antagonistas de taquiquininas.Info
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Abstract
ESTE INVENTO MUESTRA EL USO DE ANTAGONISTAS DE TAQUIQUININA, INCLUYENDO ANTAGONISTAS DE SUSTANCIA P Y OTROS ANTAGONISTAS DE NEUROQUININA, EN EL TRATAMIENTO DE EMESIS. TAMBIEN SE DESCRIBEN NUEVOS ANTAGONISTAS DE TAQUIQUININA DE FORMULA (I), PROCESOS PARA SU PREPARACION, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SU USO MEDICO. DONDE R REPRESENTA EL ANILLO A O 2 DE ATOMOS HALOGENOS Y GRUPOS ALQUILO C1 4, ALCOXI C1 LUOROMETILO, Y S(O)NC1 DIFERENTES, CADA UN INDEPENDIENTEMENTE ESTAN SELECCIONADOS DE HIDROGENO Y ATOMOS HALOGENOS Y GRUPOS ALQUILO C1 VATOS Y SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES CONSIGUIENTES.
Description
Nuevo uso médico para antagonistas de
taquiquininas.
La presente invención se refiere al uso de
ciertos antagonistas de taquiquininas, en particular, ciertos
antagonistas de NK_{1}, en el tratamiento de la emesis.
Los antagonistas de taquiquininas son conocidos
como compuestos útiles en el tratamiento de una variedad de
trastornos, entre los que se incluyen dolor, enfermedades
inflamatorias, trastornos alérgicos, trastornos del SNC, trastornos
de la piel, tos y trastornos gastrointestinales tales como colitis
ulcerosa y enfermedad de Crohn.
Se ha encontrado ahora que ciertos antagonistas
de neuroquinina-1, son útiles en el tratamiento de
la emesis.
Consecuentemente, la invención proporciona el uso
de un antagonista de NK_{1} como se define más ampliamente a
continuación en la preparación de un medicamento para uso en el
tratamiento de la emesis.
En un aspecto alternativo u otro más de la
invención, se ha proporcionado un método para el tratamiento en un
mamífero, incluido el hombre, que sufre de emesis o es susceptible a
la emesis, método que comprende la administración de una cantidad
efectiva de un antagonista de NK_{1} como se describe.
Se apreciará que, en cuanto al tratamiento, se
quiere incluir tanto la profilaxis como el alivio de síntomas
establecidos.
Se ha demostrado que los antagonistas de
taquiquininas, inclusive antagonistas de sustancia P y otros
antagonistas de neuroquinina, tienen una actividad antiemética como
lo indica, por ejemplo, su capacidad de inhibir la emesis inducida
por cisplatina en el hurón.
El tratamiento de la emesis mencionado incluye el
tratamiento de náuseas, arcadas y vómitos. La emesis incluye emesis
aguda, emesis demorada y emesis anticipada. Los antagonistas de
taquiquininas, inclusive antagonistas de sustancia P y otros
antagonistas de neuroquinina, son útiles sin embargo en el
tratamiento de la emesis inducida. Por ejemplo, la emesis puede ser
inducida por fármacos tales como agentes quimioterapéuticos para el
cáncer tales como agentes de alquilación, por ejemplo,
ciclofosfamida, carmustina, lomustina y cloroambucil; antibióticos
citotáxicos, por ejemplo, dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina C
y bleomicina; antimetabolitos, por ejemplo, citarabina, metotrexato
y 5-fluorouracil; alcaloides vinca, por ejemplo,
etoposida, vinblastina y vincristina; y otros tales como cisplatina,
dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y combinaciones de ellos;
enfermedad por radiaciones; terapia por radiaciones, por ejemplo,
irradiación del tórax o abdomen, como en el tratamiento de cáncer;
venenos; toxinas tales como toxinas causadas por trastornos
metabólicos o por una infección, por ejemplo, gastritis; embarazo;
trastornos vestibulares tales como dolencia causada por movimientos;
enfermedad postoperativa; obstrucción gastrointestinal; motilidad
gastrointestinal reducida; dolor visceral, por ejemplo, infarto de
miocardio o peritonitis; migraña; presión intercraneal aumentada;
presión intercraneal aminorada (por ejemplo, malestar debido a la
altitud); y analgésicos opioideos tales como morfina.
Se ha encontrado que los antagonistas de
taquiquininas que actúan en receptores NK_{1} son particularmente
útiles en el tratamiento de la emesis.
Los antagonistas específicos de NK_{1} para uso
en la presente invención incluyen los descritos genérica y
específicamente en el documento WO 90/05729, esto es, derivados de
quinucledina de las fórmulas
inclusive sus sales
farmacéuticamente aceptables, fórmulas en las que Ar es tienilo,
fenilo, fluorofenilo, clorofenilo o bromofenilo; R es hidrógeno o
alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono; R^{1} es
cicloalquilo que tiene de cinco a siete átomos de carbono,
norbornilo, pirrolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo,
tienilo, alcoxitienilo que tiene de uno a tres átomos de carbono en
el resto alcoxi, piridilo, hidroxipiridilo, quinolinilo, indolilo,
naftilo, alcoxinaftilo que tiene de uno a tres átomos de carbono en
el resto alcoxi, bifenilo 2,3-metilendioxifenilo, o
fenilo opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes
seleccionados entre ciano, nitro, amino,
N-monoalquilamino que tiene de uno a tres átomos de
carbono en el resto alquilo, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo,
alquilo que tiene de uno a tres átomos de carbono, alcoxi que tiene
de uno a tres carbonos, aliloxi, hidroxi, carboxi,
alcoxi-carbonilbenciloxi que tiene de uno a tres
átomos de carbono en el resto alcoxi, carboxamido o
N,N-dialquilcarboxamido que tiene de uno a tres
átomos de carbono en el resto alquilo; y R^{11} es alquilo de
cadena ramificada que tiene de tres a cuatro átomos en el resto
alquilo, alquenilo de cadena ramificada que tiene de cinco a seis
átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de cinco a siete átomos de
carbono, furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo, o fenilo
opcionalmente sustituido con hasta como máximo dos sustituyentes
seleccionados entre flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo
que tiene de uno a tres átomos de carbono, alcoxi que tiene de uno a
tres átomos de carbono, carboxi, alcoxi-carbonilo
que tiene de uno a tres átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo
que tiene de uno a tres átomos de carbono en el resto alcoxi o
benciloxicarbonilo, con la condición de que R^{11} sea siempre un
radical que no sea fenilo sustituido, fluorofenilo, clorofenilo,
bromofenilo o alquilfenilo cuando R^{1} es fenilo, pirrolilo o
tienilo no sustituido y Ar no sea
tienilo;
por ejemplo
cis-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-2-bencihidril-quinuclidina;
WO 91/18899, esto es, compuestos de la
fórmula
en la que R^{1} es hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{6}, R^{2} es fenilo,
piridilo, tienilo o furilo, y R^{2} opcionalmente puede estar
sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, cloro, flúor, bromo, yodo o
trifluorometilo; R^{3} es fenilo, naftilo, piridilo, tienilo o
furilo, y R^{3} opcionalmente puede estar sustituido con uno a
tres sustituyentes seleccionadoe independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, cloro, flúor, bromo, yodo y
trifluorometilo; y las sales farmacéuticamente aceptables de tales
compuestos;
WO 92/01689, esto es, compuestos de las
fórmulas
en las que Y es
(CH_{2})_{m}, siendo m un número entero de 1 a 3, o Y es
un grupo de la
fórmula
P es un número entero de 0 a 1;
Z es oxígeno, azufre, amino,
N-alquil C_{1}-C_{4} amino o
-(CH_{2})_{n}- y n es 0, 1 ó 2;
Ar es tienilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo
o bromofenilo; R^{1} es cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de
carbono, pirrolilo, tienilo, piridilo, fenilo o fenilo sustituido,
seleccionándose el sustituyente del mencionado fenilo sustituido
entre flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo que tiene de 1 a
3 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
carboxi, alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 3 carbonos en el resto
alcoxi y benciloxicarbonilo; y
R^{2} es furilo, tienilo, piridilo, indolilo,
bifenilo, fenilo o fenilo sustituido, seleccionándose el
sustituyente del mencionado fenilo sustituido entre flúor, cloro,
bromo, trifluorometilo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de
carbono, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi,
alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono en el resto
alcoxi y benciloxicarbonilo,
o una sal de él farmacéuticamente aceptable; por
ejemplo,
8-bencihidril-n-fenilmetil-9-azatriciclo[4,3-1,0^{4,9}]decan-7-amina;
8-bencihidril-n-[(2-clorofenil)metil]-9-azatriciclo[4,3-1,0^{4,9}]decan-7-amina;
8-bencihidril-n-[(4-trifluorometilfenil)metil]-9-azatriciclo[4,3-1,0^{4,9}]decan-7-amina;
o
8-bencihidril-n-[(2-metoxifenil)metil]-9-azatriciclo[4,3-1,0^{4,9}]decan-7-amina.
WO 92/06079, esto es, compuestos de fórmula
en la
que
X es un número entero de 0 a 4;
Y es un número entero de 0 a 4;
z es un número entero de 1 a 6;
el anillo que contiene (CH_{2})_{z}
puede contener de 0 a 3 dobles enlaces, y uno de los carbonos de
(CH_{2})_{z} opcionalmente puede estar reemplazado por
oxígeno, azufre o nitrógeno;
m es un número entero de 0 a 12 y uno cualquiera
de los enlaces simples de (CH_{2})_{m} opcionalmente
puede estar reemplazado por un doble enlace o un triple enlace
carbono-carbono y uno cualquiera de los átomos de
carbono de dicho (CH_{2})_{m} opcionalmente puede estar
sustituido con R^{8};
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con
hidroxi, alcoxi o flúor;
R^{2} es un radical seleccionado entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{7} en el que
uno de los átomos de carbono opcionalmente puede estar reemplazado
por nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado entre fenilo y
naftilo; heteroarilo seleccionado entre indanilo, tienilo, furilo,
piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenil alquilo
C_{2}-C_{6}, bencihidrilo y bencilo, en los que
cada uno de los mencionados grupos arilo y heteroarilo y los restos
fenilo de los mencionados grupos bencilo, fenilo alquilo
C_{2}-C_{6} y bencihidrilo opcionalmente pueden
estar sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados entre halo, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, amino, alquil
C_{1}-C_{6} amino, alquil
C_{1}-C_{6}-O-C(O)-,
alquil
C_{1}-C_{6}-O-C(O)
alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}-CO_{2}-, alquil
C_{1}-C_{6}-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{6}-O-, alquil
C_{1}-C_{6}-C(O)-, alquil
C_{1}-C_{6}-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{6}-, di-alquil
C_{1}-C_{6} amino, -CONH-alquilo
C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-CONH-alquilo
C_{1}-C_{6}, -NHC(O)H y
-NHC(O) alquilo C_{1}-C_{6});
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
o R^{2} y R^{5} junto con el carbono al que
están unidos forman un anillo carboxílico saturado que tiene de 3 a
7 átomos de carbono, pudiendo estar opcionalmente reemplazado uno de
dichos átomos de carbono por oxígeno, nitrógeno o azufre;
R^{3} es arilo seleccionado entre fenilo y
naftilo; heteroarilo seleccionado entre indanilo, tienilo, furilo,
piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; o cicloalquilo que tiene de 3 a
7 átomos de carbono, pudiendo estar uno de los mencionados átomos de
carbono opcionalmente reemplazado por nitrógeno, oxígeno o azufre;
pudiendo estar cada uno de los mencionados grupos arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y
dicho cicloalquilo C_{3}-C_{7} opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes, sustituyentes que se
seleccionan independientemente entre halo, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, amino, fenilo,
alquil C_{1}-C_{6} amino,
-CONH-alquilo C_{1}-C_{6},
alquil
C_{1}-C_{6}-CONH-alquilo
C_{1}-C_{6}, -NHC(O)H y
-NHC(O)-alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4} puede estar unido a cualquier átomo del
anillo que contiene nitrógeno que tenga disponible un sitio de
enlace, y R^{7} puede estar unido a cualquier átomo del anillo que
contiene (CH_{2})_{z} que tiene disponible un sitio de
enlace;
R^{4}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se
seleccionan, cada uno independientemente, entre hidrógeno, hidroxi,
halo, amino, carboxi, carboxialquilo, alquil
(C_{1}-C_{6}) amino, di-alquil
C_{1}-C_{6} amino, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-O-C(O)-,
alquil
C_{1}-C_{6}-O-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{6},
alquiloC_{1}-C_{6}-CO_{2},
alquil
C_{1}-C_{6}-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{6}-O-alquilo
(C_{1}-C_{6})-C(O)-,
alquil C_{1}-C_{6}-C(O)
alquilo C_{1}-C_{6} y los radicales
considerados en la definición de R^{2}, con la condición de que
(a) cuando m es 0, R^{8} está ausente, (b) ni R^{4}, ni R^{6},
ni R^{7}, ni R^{8} pueden formar, junto con el carbono al que
está unido, un anillo con R^{5}, y (c) R^{4} y R^{7} no pueden
estar unidos al mismo átomo de carbono;
o una sal de él farmacéuticamente aceptable, por
ejemplo,
[1\alpha, 3\alpha, 4\alpha,
5\alpha]-4-(2-metoxibencil)amino-3-fenil-2-azabiciclo
[3.3.0]octano;
4-(2-metoxibencil)amino-3-fenil-2-azabiciclo[4.4.0]decano;
o
4-(2-metoxibencil)amino-4-bencihidril-3-azabiciclo[4.1.0]heptano.
EP 0499313, esto es, compuestos de la fórmula
en la
que
Q es el resto de un sistema en anillo
azabicíclico opcionalmente sustituido;
X representa oxa o tia;
Y representa H o hidroxi;
R_{1} y R^{2} representan independientemente
fenilo o tienilo, cualquiera de cuyos grupos opcionalmente puede
estar sustituido por halo o trifluorometilo;
R^{3}, R^{4} y R^{5} representan
independientemente H, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
halo, ciano, trifluorometilo, trimetilsililo, OR^{a}, SCH_{3},
SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}COR^{b},
NR^{a}CO_{2}R^{b}, CO_{2}R^{a} o CONR^{a}R^{b}; y
- R^{a} y R^{b} representan independientemente H, alquilo C_{1-6}, fenilo o trifluorometilo;
o una sal o prefármaco de
él,
por ejemplo,
cis-(2S,3S)-3-[3,5-bis(trifluorometil)benciloxi]-2-(difenilmetil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano.
EP 0436334, esto es, compuestos de la fórmula
en la
que
Y es (CH_{2})_{n}, siendo n un número
entero de 1 a 4; pudiendo estar uno cualquiera de los enlaces
simples carbono-carbono de (CH_{2})_{n}
opcionalmente reemplazado por un doble enlace
carbono-carbono; y pudiendo estar uno cualquiera de
los átomos de carbono de (CH_{2})_{n} opcionalmente
sustituido con R^{4} y uno cualquiera de los átomos de carbono de
(CH_{2})_{n} con R^{7};
Z es (CH_{2})_{m}, siendo m un número
entero de 0 a 6; pudiendo estar uno cualquiera de los enlaces
simples carbono-carbono de (CH_{2})_{m}
opcionalmente reemplazado por un doble enlace
carbono-carbono o un triple enlace
carbono-carbono y pudiendo estar uno cualquiera de
los átomos de carbono de (CH_{2})_{m} opcionalmente
sustituido con R^{8};
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido con hidroxi,
alcoxi C_{1-4} o flúor;
R^{2} es un radical seleccionado entre
hidrógeno, alquilo C_{1-6} de cadena recta o
ramificada, cicloalquilo C_{3-7} en el que uno de
los grupos (CH_{2}) en el mencionado cicloalquilo opcionalmente
puede estar reemplazado por NH, oxígeno o azufre; arilo seleccionado
entre fenilo y naftilo; heteroarilo seleccionado entre indanilo,
tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenil alquilo
C_{2-6}, bencihidrilo y bencilo, en los que cada
uno de los mencionados grupos arilo y heteroarilo y los restos
fenilo del bencilo, fenil alquilo C_{2-6} y
bencihidrilo mencionados, opcionalmente puede estar sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,
nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, trifluorometilo, amino, alquil
C_{1-6} amino, alquil
C_{1-6}-O-C(O)-,
alquil
C_{1-6}-O-C(O)-alquilo
C_{1-6}, alquil C_{1-6}
-C(O)-O-, alquil
C_{1-6}-C(O)-, alquil
C_{1-6}-O-, alquil
C_{1-6} -C-(O)-, alquil
C_{1-6}-C(O)-alquilo
C_{1-6}-, di-alquil
C_{1-6} amino, -CONH-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-CONH-alquilo
C_{1-6}, NHC(O)H y
-NHC(O)-alquilo C_{1-6}; en
los que uno de los restos fenilo del mencionado bencihidrilo
opcionalmente puede estar reemplazado por naftilo, tienilo, furilo o
piridilo;
R^{5} es hidrógeno, fenilo o alquilo C_{-6};
o
R^{2} y R^{5} junto con el carbono al que
están unidos forman un anillo saturado que tiene de 3 a 7 átomos de
carbono, pudiendo uno de los grupos CH_{2} del mencionado anillo
estar opcionalmente reemplazado por oxígeno, NH o azufre;
R^{3} es arilo seleccionado entre fenilo y
naftilo; heteroarilo seleccionado entre indanilo, tienilo, furilo,
piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; y cicloalquilo que tiene de 3 a
7 átomos de carbono, pudiendo estar opcionalmente reemplazado uno de
los grupos CH_{2} de dicho cicloalquilo por NH, oxígeno o azufre;
pudiendo opcionalmente estar sustituido cada uno de los mencionados
grupos arilo y heteroarilo con uno o más sustituyentes, y estar
opcionalmente sustituido el mencionado cicloalquilo
C_{3-7} con uno o dos sustituyentes,
seleccionándose cada uno de los mencionados sustituyentes
independientemente entre halo, nitro, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
trifluorometilo, amino, alquil C_{1-6} amino,
-CONH- alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}-C(O)-NH-alquilo
C_{1-6}, -NHC(O)H y
-NHC(O)-alquilo C_{1-6}:
y
R^{4} y R^{7} se seleccionan, cada uno
independientemente, entre hidroxi, hidrógeno, halo, amino, oxo,
ciano, metileno, hidroximetilo, halometilo, alquil
C_{1-6} amino, di-alquil
C_{1-6} amino, alcoxi C_{1-6},
alquil
C_{1-6}-O-C(O)-,
alquil
C_{1-6}-O-C(O)-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-C(O), alquil
C_{1-6}-C-(O)-alquilo
C_{1-6}-O, alquil
C_{1-6}-C(O), alquil
C_{1-6}-C(O)-alquilo
C_{1-6}-, y los radicales indicados en la
definición de R^{2},
R^{6} es NHC(O)R^{9},
-NHCH_{2}R^{9}, SO_{2}R^{9} o uno de los radicales
indicados en cualquiera de las definiciones de R^{2}, R^{4} y
R^{7};
R^{8} es oximino (=NOH) o uno de los radicales
indicados en cualquiera de las definiciones de R^{2}, R^{4} y
R^{7};
R^{9} es alquilo C_{1-6},
hidrógeno, fenilo o fenil alquilo C_{1-6};
con la condición de que (a), cuando m es 0,
R^{8} está ausente, (b) cuando R^{4}, R^{6}, R^{7} o R^{8}
es lo definido en R^{2}, no puede formar, junto con el carbono al
que está unido, un anillo con R^{5}, y (c) cuando R^{4} y
R^{7} están unidos al mismo átomo de carbono, cada uno de R^{4}
y R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno, flúor y
alquilo C_{1-6}, o R^{4} y R^{7}, junto con el
carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado
C_{3-6} que forma un compuesto espiro con el
anillo que contiene nitrógeno al que están unidos; y sales de
adición de ellos farmacéuticamente aceptables;
en particular,
cis-3-(2-metoxibencilamino)-2-fenil
piperidina, más en particular, su enantiómero (2S,3S) o (+).
Por consiguiente, los antagonistas de NK_{1}
más preferidos para uso en la presente invención se encuentran
dentro de los documentos WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/ 18899, WO
92/01688, WO 92/06079, EP 0499313 y, más preferiblemente, EP
0436334, esto es, compuestos de las fórmulas A, B, C, D, E, F, G, H,
V' y, más preferibemente, W según lo que se ha definido en lo que
antecede.
Los antagonistas de NK_{1} pueden administrarse
como producto químico en bruto, pero los ingredientes activos se
presentan preferiblemente como una formulación farmacéutica. Se
describen formulaciones farmacéuticas adecuadas en las memorias de
patentes referenciadas antes.
Así, los antagonistas pueden formularse para
administración oral, bucal, parenteral, de liberación lenta o
rectal, o en una forma adecuada para administración por inhalación o
insuflación (oral o nasal). Se prefieren las formulaciones orales y
parenterales.
Para administración oral, las formulaciones
farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o
cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglomerantes (por
ejemplo, almidón de maíz pregelatinado, polivinilpirrolidona o
hidroximetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa
microcristalina o hidrogenofosfato cálcico); lubricantes (por
ejemplo, estearato magnésico, talco o sílice); desintegrantes (por
ejemplo, almidón de patata o glicolato de almidón sódico); o agentes
humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Los comprimidos
pueden revestirse por métodos bien conocidos en la técnica. Las
preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la
forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden
presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro
disolvente adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas
pueden prepararse por medios convencionales con aditivos
farmacéuticamente aceptables tales como agentes suspensivos (por
ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas
hidrogenadas comestibles); agentes emulsivos (por ejemplo, lecitina
o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra,
ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados);
y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de
metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden
contener sales tampón, agentes saboreadores, colorantes y
edulcorantes según sea apropiado.
Para administración oral, las preparaciones
pueden formularse adecuadamente para que den una liberación
controlada del compuesto activo.
Para administración bucal, la composición puede
tomar la forma de comprimidos o losanges formulados de manera
convencional.
Los antagonistas pueden formularse para
administración parenteral mediante inyección de bolos o infusión
continua. Las formulaciones para inyección puede presentarse en
forma de unidad de dosis, por ejemplo, en ampollas o en recipientes
multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden
tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en
vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de
formulación tales como agentes suspensivos, estabilizadores y/o
dispersivos. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en
forma de polvo para constitución, antes del uso, con un vehículo
adecuado, por ejemplo, agua estéril exenta de pirógenos.
Los antagonistas pueden formularse para
administración tópica en forma de ungüentos, cremas, geles,
lociones, pesarios, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas para ojos,
oído o nariz). Los ungüentos o cremas pueden formularse, por
ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de un agente
espesativo y/o de formación de gel. Los ungüentos para
administración ocular pueden prepararse de forma estéril usando
componentes esterilizados.
Las lociones pueden formularse con una base
acuosa u oleosa y por lo general contendrán también uno o más
agentes emulsivos, agentes estabilizadores, agentes dispersivos,
agentes suspensivos, agentes espesativos o agentes colorantes. Las
gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que
comprende también uno o más agentes dispersivos, agentes
estabilizadores, agentes solubilizantes o agentes suspensivos.
Pueden contener también un conservante.
Los antagonistas pueden formularse también en
composiciones rectales tales como supositorios o enemas de
retención, por ejemplo, que contienen bases convencionales de
supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los antagonistas pueden formularse también como
preparaciones de liberación controlada. Tales formulaciones, que
actúan durante un prolongado período de tiempo, pueden administrarse
por implantación (por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente)
o por inyección intramuscular. Así por ejemplo, los compuestos de la
invención pueden formularse con materiales polímeros o hidrófobos
adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o
con resinas de cambio iónico, o como derivados escasamente solubles,
por ejemplo, una sal escasamente soluble.
Para administración intranasal, los antagonistas
pueden formularse como soluciones para administración mediante un
dispositivo adecuadamente aforado o de unidad de dosis o,
alternativamente, como una mezcla de polvo con un vehículo adecuado
para administración usando un dispositivo adecuado de
suministro.
En las memorias de patentes antes referenciadas
se describen también las dosis adecuadas; esto es, los compuestos
pueden usarse como antieméticos en las dosis apropiadas para otras
condiciones para las que es conocido que los antagonistas de
taquiquinina son útiles. Se apreciará que puede ser necesario hacer
variaciones rutinarias en la dosis dependiendo de la edad y
condiciones del paciente, y la dosis precisa estará finalmente a
discreción del médico o veterinario que atienda al paciente. La
dosis dependerá también de la vía de administración y el compuesto
particular elegido. Una franja de dosificación adecuada es de, por
ejemplo, 0,1 mg/kg a aproximadamente 400 mg/kg de peso corporal por
día.
Si se desea, los antagonistas pueden
administrarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos
adicionales y formularse para administración por cualquier vía
conveniente de manera convencional. Los expertos en la materia
apreciarán fácilmente las dosis apropiadas. Por ejemplo, los
antagonistas pueden administrarse en combinación con un
corticoesteroide sistémico antiinflamatorio tal como metil
prednisolona o dexametasona, o un antagonista de 5HT_{3} tal como
ondansetrón, granisetrón o metoclopramida.
La técnica relativa a loa antagonistas de
taquiquininas se ha discutido en lo que antecede, véase por ejemplo,
documento WO 90/05729 referente a derivados de quinuclidina y el
documento EP 0436334.
La invención se ilustra adicionalmente con los
Ejemplos siguientes, que no suponen una limitación de la
invención.
Se demostró la actividad antiemética del
compuesto a ensayar (+)
cis-3-(2-metoxibencilamino)-2-fenilpiperidina
por su capacidad para inhibir la emesis del hurón inducida por
cisplatina.
En este modelo de emesis, el inicio de arcadas y
vómitos se presenta aproximadamente 1 hora después de la
administración de cisplatina (200 mg/m^{2} i. p.). A la primera
arcada respuesta a la cisplatina, se administró el compuesto a
ensayar (por ejemplo, i.p., p.o., i.v., s.c., i.c.v.) y se determinó
su efecto sobre la emesis por comparación con controles apropiados
(por ejemplo, agua).
El compuesto a ensayar presentó actividad
antiemética cuando se administró a una dosis de 3 mg/kg i.p.
El compuesto a ensayar considerado (3 mg/kg i.p.)
también presentó actividad antiemética seguidamente a la
administración simultánea con los emetógenos ciclofosfamida (200
mg/kg i.p.), morfina (0,5 mg/kg s.c.), ipecacuana (2 mg/kg, p.o.) y
sulfato de cobre (40 mg/kg i.p.).
El enantiómero (2S,3S) del compuesto a ensayar
cis-3-(2-metoxibencilamino)-2-fenilpiperidina
inhibió la hemesis inducida en el hurón cuando se administró a una
dosis de 3 mg/kg i.p. El enantiómero (2R,3R) del compuesto en
consideración, que es 1000 veces menos activo como antagonista del
receptor NK_{1} que el enantiómero (2S,3S), resultó inactivo en la
prueba de emesis.
Claims (9)
1. El uso de un antagonista de NK_{1} de
fórmula A, B, C, D, E, F, G, H o V' según se ha definido en la
descripción, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la
preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de la
emesis.
2. El uso de un antagonista de NK_{1} de
fórmula W según se ha definido en la descripción o una sal de
adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable en la
preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de la
emesis.
3. El uso de acuerdo con la Reivindicación 3, en
el que el antagonista de NK_{1} es
(2S,3S)-3-(2-metoxibencilamino)-2-fenil-piperidina
o una sal de adición de ácido de la misma farmacéuticamente
aceptable.
4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la emesis es inducida por agentes
quimioterapéuticos del cáncer, enfermedad debida a radiaciones,
terapia por radiaciones, venenos, toxinas, embarazo, trastornos
vestibulares, enfermedad postoperatoria, obstrucción
gastrointestinal, motilidad gastrointestinal reducida, dolores
viscerales, migraña, presión intercraneal aumentada, presión
intercraneal reducida o analgésicos opioides.
5. El uso de acuerdo con la Reivindicación 4, en
el que la mencionada emesis está inducida por un agente
quimioterapéutico del cáncer.
6. El uso de acuerdo con la Reivindicación 5, en
el que el mencionado agente quimioterapéutico del cáncer se
selecciona entre ciclofosfamida, carmustina, lomustina,
cloroambucil, dactinomicina, doxorrubicina,
mitomicina-C, bleomicina, citarabina, metotrexato,
5-fluorouracil, etoposida, vinblatina, vincristina,
cisplatina, dacarbazina, procarbazina, hidroxiurea y combinaciones
de ellos.
7. El uso de acuerdo con la Reivindicación 6, en
el que la mencionada emesis es inducida por cisplatina.
8. El uso de acuerdo con la Reivindicación 6, en
el que la mencionada emesis es inducida por ciclofosfamida.
9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la mencionada emesis es inducida
por morfina, ipecacuana o sulfato de cobre.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 533280 Country of ref document: ES |