ES2214385T3

ES2214385T3 - Antibioticos ketolidos.

Info

Publication number: ES2214385T3
Application number: ES01301966T
Authority: ES
Inventors: Takushi Kaneko; William Thomas Mcmillen; Wei-Guo Su; Hongjuan Zhao
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2000-03-06
Filing date: 2001-03-05
Publication date: 2004-09-16
Anticipated expiration: 2021-03-05
Also published as: JP2001261694A; DE60102171T2; US6555524B2; PT1132392E; EP1132392A1; US20020065235A1; ATE260928T1; CA2339051A1; TR200400630T4; EP1132392B1; DK1132392T3; DE60102171D1; BR0100850A

Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una de sus sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptable, en la que: X1 es O, -CR4R5- o -NR4-; R1 es H o alquilo C1-C10, en el que 1 a 3 carbonos de dicho alquilo se sustituyen opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, S y -N(R4)-, y dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de -C(O)O(alquilo C1-C10), alcoxi C1-C10, alcanoilo C1-C10, halógeno, nitro, ciano, heterociclo de 4 a 10 miembros, alquilo C1-C10, -NR4R5, arilo C6-C10, - S(O)n(alquilo C1-C10) en el que n es un número entero en el intervalo de 0 a 2, y -SO2NR4R5; R2 es -(CR4R5)n(heterociclo de 4 a 10 miembros) o - (CR4R5)n(arilo C6-C10), en los que n es un número entero de 0 a 6, y en los que 1 a 3 grupos R4 o R5 del resto - (CR4R5)n- de los grupos R2 anteriores están opcionalmente sustituidos con un sustituyente halógeno, y los restos heterociclo y arilo de los grupos R2 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos R3; cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6.

Description

Antibióticos ketólidos.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a compuestos macrólidos que son útiles como agentes antibacterianos y antiprotozoarios en mamíferos, incluyendo el hombre, así como en peces y aves. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y a procedimientos para tratar infecciones bacterianas y protozoarias por administración de los compuestos.

Se sabe que los antibióticos macrólidos son útiles para tratar un amplio espectro de infecciones bacterianas y protozoarias en mamíferos, peces y aves. Dichos antibióticos incluyen derivados de eritromicina A tales como azitromicina que está disponible en el comercio, y a los que se hace referencia en las patentes de Estados Unidos 4.474.768, concedida el 2 de Octubre, 1984, y 4.517.359, concedida el 14 de Mayo, 1985. Se hace referencia a otros antibióticos macrólidos en la solicitud publicada PCT WO 98/56800 (publicada el 17 de Diciembre, 1998); patente de Estados Unidos 5.527.780, concedida el 18 de Junio, 1996; solicitud publicada PCT WO 98/01546 (publicada el 15 de Enero, 1998); solicitud publicada PCT WO 98/01571 (publicada el 15 de Enero, 1998); solicitud publicada EP 949268 (publicada el 13 de Octubre, 1999); y patente de EE.UU. 5.747.467 (concedida el 5 de Mayo, 1998).

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula

1

y a sus sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:

X^{1} es O, -CR^{4}R^{5}- o -NR^{4}-;

R^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{10}, en el que 1 a 3 carbonos de dicho alquilo se sustituyen opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, S y -N(R^{4})-, y dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de -C(O)O(alquilo C_{1}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, alcanoilo C_{1}-C_{10}, halógeno, nitro, ciano, heterociclo de 4 a 10 miembros, alquilo C_{1}-C_{10}, -NR^{4}R^{5}, arilo C_{6}-C_{10}, -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{10}) en el que n es un número entero en el intervalo de 0 a 2, y -SO_{2}NR^{4}R^{5};

R^{2} es -(CR^{4}R^{5})_{n}(heterociclo de 4 a 10 miembros) o -(CR^{4}R^{5})_{n}(arilo C_{6}-C_{10}), en los que n es un número entero de 0 a 6, y en los que de 1 a 3 grupos R^{4} o R^{5} del resto -(CR^{4}R^{5})_{n}- de los grupos R^{2} anteriores están opcionalmente sustituidos con un sustituyente halógeno, y los restos heterociclo y arilo de los grupos R^{2} anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos R^{3};

cada R^{3} se selecciona independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}C(O)NR^{1}R^{7}, -NR^{6}C(O)OR^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}) en el que j es un número entero de 0 a 2, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{4}R^{5})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros), -(CR^{4}R^{5})_{q}C(O)-(CR^{4}R^{5})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{4}R^{5})_{q}C(O)(CR^{4}R^{5})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros), -(CR^{4}R^{5})_{t}O(CR^{4}R^{5})_{q}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{4}R^{5})_{t}O-(CR^{4}R^{5})_{q}(heterociclo de 4 a 10 miembros), -(CR^{4}R^{5})_{q}SO_{2}- (CR^{4}R^{5})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), y - (CR^{4}R^{5})_{q}SO_{2}(CR^{4}R^{5})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los q y t son cada uno independientemente un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo de los restos heterocíclicos de los grupos R^{3} anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclo de los grupos R^{3} anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{4}R^{5})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{4}R^{5})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5;

cada R^{4} y R^{5} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{4} y R^{5} considerados juntos forman un carbociclo C_{3}-C_{7} o anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros;

cada R^{6} y R^{7} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{4}R^{5})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), y - (CR^{4}R^{5})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, arilo y heterociclo de los grupos R^{6} y R^{7} anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, -NR^{4}R^{5}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, hidroxi, y alcoxi C_{1}-C_{6};

R^{8} es H, -C(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), bencilo, benciloxicarbonilo, o (alquil C_{1}-C_{6})_{3}sililo;

R^{9} es H, alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo C_{2}-C_{4}; o alquinilo C_{2}-C_{4}; y

R^{10} se selecciona de cloro, bromo, yodo, flúor y ciano.

Las realizaciones específicas de la presente invención incluyen compuestos de fórmula 2 (que es una realización específica dentro del género de la fórmula 1)

2

en la que R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} se selecciona cada uno independientemente de H, halógeno, metilo y etilo. Realizaciones más específicas incluyen compuestos de fórmula 2, en la que R^{13} y R^{14} son ambos H y R^{11} y R^{12} se selecciona cada uno independientemente de H y metilo. En una realización preferida de los compuestos de fórmula 2, R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno H.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una infección bacteriana o una infección protozoaria, o un trastorno relacionado con una infección bacteriana o protozoaria, en un mamífero, pez o ave, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención también se refiere a un procedimiento para tratar una infección bacteriana o una infección protozoaria, o un trastorno relacionado con una infección bacteriana o protozoaria, en un mamífero, pez o ave, que comprende administrar a dicho mamífero, pez o ave, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención

El término "tratar", tal como se usa en la presente memoria, salvo que se indique lo contrario, significa invertir, aliviar, inhibir el avance, o prevenir el trastorno o estado al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o estado. El término "tratamiento", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al acto de tratar, como se ha definido "tratar" inmediatamente antes.

Tal como se usa en la presente memoria, salvo que se indique lo contrario, los términos o frases "infección(es) bacteriana(s)", "infección(es) protozoaria(s)", y "trastornos relacionados con infecciones bacterianas o infecciones protozoarias" incluyen lo siguiente: neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis, y mastoiditis relacionados con infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus Influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Entemcoccus faecalis, E. faecium, E. casselflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus, o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática y glomerulonefritis relacionados con infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos de los Grupos C y G, Corynebacterium diphtheriae, o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Chlamydia pneumoniae; infecciones de la sangre y tejidos, incluyendo endocarditis y osteomielitis, producidas por S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, incluyendo cepas resistentes a antibacterianos conocidos tales como, pero sin limitar, beta-lactamas, vancomicina, aminoglicósidos, quinolonas, cloranfenicol, tetraciclinas y macrólidos; infecciones y abscesos no complicados del tejido blando y de la piel, y fiebre puerperal relacionados con infección por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa negativos (es decir, S. epidermidis, S. hemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, estreptococos de los Grupos C-F (estreptococos de colonia mínima), estreptococos del grupo viridans, Corynebacterium mintutissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones agudas no complicadas del tracto urinario relacionadas con infección por Staphylococcus aureus, especies de estafilococos coagulasa negativos o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; enfermedades de transmisión sexual relacionadas con infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Umaplasma urealyticum, o Neiserria gonorrheae; enfermedades de toxinas relacionadas con infección por S. aureus (envenenamiento alimentario y síndrome de choque tóxico), o estreptococos de los Grupos A, B y C; úlceras relacionadas con infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados con infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis, y dacriocistitis relacionados con la infección por Chlamydia trachomatis. Neisseria gonorrhoeae, S, aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, o Listeria spp.; enfermedad diseminada por el complejo Mycobacterium avium (MAC) relacionada con infección por Mycobacterium avium, o Mycobacterium intracellulare; infecciones producidas por Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. para tuberculosis, M. kansasii, o M. cheloneil; gastroenteritis relacionada con infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con infección por Cryptosporidium spp.; infección odontogénica relacionada con infección por estreptococos del grupo viridans; tos persistente relacionada con infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con infección por Clostridium pefiringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis o enfermedad cardiovascular relacionada con infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Entre las infecciones bacterianas e infecciones protozoarias, y trastornos relacionados con dichas infecciones, que se pueden tratar o prevenir en animales, se incluyen las siguientes: enfermedad respiratoria bovina relacionada con infección por P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma bovis, o Bordetetla spp.; enfermedad entérica de la vaca relacionada con infección por E. coli o protozoos (es decir, coccidia, Cryptosporidia, etc.): mastitis de vaca lechera relacionada con la infección por S. aureus, Strep, uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium, o Enterococcus spp.; enfermedad respiratoria del cerdo relacionada con infección por A. pleuro., P. multocida, o Mycoplasma spp.; enfermedad entérica del cerdo relacionada con la infección por E. coli, Lawsonia intracellulars, Salmonella, o Serpulina hyodysinteriae; pododermatitis de vaca relacionada con la infección por Fusobacteriurn spp.; metritis de vaca relacionada con infección por E. coli, verrugas peludas de la vaca relacionadas con infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nadosus; ojo rosa de vaca relacionado con infección por Moraxella bovis; aborto prematuro en la vaca relacionado con infección por protozoos (es decir, neosporium); infección del tracto urinario en perros y gatos relacionado con infección por E. coli; infecciones en tejidos blandos y la piel en perros y gatos relacionada con la infección por S. epidermidis, S. intermedius, estafilococos coagulasa negativos o P. multocida; e infecciones dentales y de la boca en perros y gatos relacionadas con infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, o Prevotelta. Se hace referencia a otras infecciones bacterianas e infecciones protozoarias, y trastornos relacionados con dichas infecciones, que se pueden tratar o prevenir de acuerdo con el procedimiento de la presente invención en J. P. Sanford y col., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy," 26th Edition, (Antimicrobial Therapy, inc., 1996).

El término "halógeno", tal como se usa en la presente memoria, salvo que se indique lo contrario, incluye flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos halógeno preferidos con flúor, cloro y bromo.

El término "alquilo", tal como se usa en la presente memoria, salvo que se indique lo contrario, incluye radicales hidrocarbonados saturados monovalentes que tienen restos cíclicos, lineales, y/o ramificados. Se entiende que para que incluya restos cíclicos el grupo alquilo debe incluir al menos 3 átomos de carbono.

El término "alquenilo", tal como se usa en la presente memoria, salvo que se indique lo contrario, incluye grupos alquilo, como se han definido antes, que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono en algún punto en la cadena de alquilo.

El término "alquinilo", tal como se usa en la presente memoria, salvo que se indique lo contrario, incluye grupos alquilo, como se han definido antes, que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono en algún punto en la cadena de alquilo.

El término "arilo", tal como se usa en la presente memoria, salvo que se indique lo contrario, incluye un radical orgánico obtenido de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.

La expresión "heterociclo de 4 a 10 miembros", tal como se usa en la presente memoria, salvo que se indique lo contrario, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N, en los que cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo. Entre los grupos heterocíclicos no aromáticos se incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en sus sistema de anillo. Entre los grupos heterocíclicos se incluyen sistemas de anillos condensados con benzo y sistemas de anillo sustituidos con uno o más restos oxo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es un quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperacinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolicinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolicinilo, ftalacinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos anteriores, como los derivados de los compuestos antes listados, pueden estar unidos por C o unidos por N, cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por N) o pirrol-3-ilo (unido por C).

La frase "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", tal como se usa en la presente memoria, salvo que se indique lo contrario, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de sales con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos de fórmula 1, son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, etil-succinato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexil-resorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metalsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, pligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teociato, tosilato, trietiododo, y valerato.

Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza ácida, pueden formar sales de bases con diferentes cationes farmacológicamente aceptables. Entre los ejemplos de dichas sales se incluyen sales de metal alcalino o alcalinotérreo, y particularmente, las sales de sodio o potasio.

Algunos compuestos de fórmula 1 pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas enantiómeras. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula 1 y sus mezclas. En particular, la invención incluye tanto los isómeros E como Z del grupo -OR^{1} conectado al nitrógeno del resto oxima en C-9 del anillo macrólido de fórmula 1.

La invención incluye tautómeros de los compuestos de fórmula 1.

La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados, y sus sales farmacéuticamente aceptables, que son idénticos a los indicados en la Fórmula 1, salvo por el hecho de que uno o más átomos son sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número atómico diferente de la masa atómica o número atómico encontrado normalmente en la naturaleza. Entre los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención, se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Algunos compuestos de la presente invención isotópicamente marcados, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución en tejidos del fármaco y/o sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y de carbono 14, es decir, ^{14}C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación, y por lo tanto, se pueden preferir en algunas isotópicamente y sus profármacos, en general se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los siguientes Ejemplos y Preparaciones, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible.

Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen, y procedimientos para tratar infecciones bacterianas administrando, profármacos de los compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácidos, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoácido, se une covalentemente por un enlace amida o éster al grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de los compuestos de fórmula 1. Los restos aminoácido incluyen, pero no se limita, los 20 aminoácidos naturales indicados normalmente por símbolos de tres letras, y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina, y metionina-sulfona. También están abarcados tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, los grupos ácido carboxílico libres se pueden derivatizar en forma de amidas o ésteres de alquilo. Los grupos hidroxi libres se pueden derivatizar usando grupos que incluyen, pero no se limitan, hemisuccinatos, ésteres fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se señala en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Los profármacos carbamato de grupos hidroxi o amino también están incluidos, así como profármacos carbonato, ésteres sulfonato y ésteres sulfato de grupos hidroxi. También se abarca la derivatización de grupos hidroxi como éteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo en los que el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, opcionalmente sustituido con grupos que incluyen, pero no se limita, funciones éter, amina o ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se ha descrito antes. Se describen profármacos de este tipo en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también se pueden derivatizar como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos de los profármacos pueden incorporar grupos incluyendo, pero sin limitar, funciones éter, amina y ácido carboxílico.

La preparación de los compuestos de la presente invención se ilustra en los siguientes Esquemas.

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3

La preparación de los compuestos de fórmula 4 sigue el siguiente esquema. La 6-desoxi-eritromicina A 3 se trata con carbonato de etileno en tolueno en presencia de una base, tal como carbonato potásico, de 100 a 110ºC. El alcohol alílico resultante 3a se convierte en el alcohol en C-3 3b por tratamiento con ácido clorhídrico 2N en etanol. Este diol 3b se oxida selectivamente con el reactivo de Dess-Martin para dar el derivado ceto en C-3 3c. El carbamato cíclico en C-11,12 se pone usando un procedimiento convencional, mediante la secuencia química: (1) tratamiento del alcohol alílico 3c con carbonil-diimidazol en presencia de carbonato potásico para formar el acil-imidazol intermedio 3d, y (2) tratamiento de 3d con una amina o hidrazina en un disolvente polar, tal como acetonitrilo de 40 a 80ºC para proporcionar el producto final 4.

Los materiales de partida y/o compuestos finales de fórmula 1, en la que R^{9} es un resto distinto de etilo dentro de la definición de R^{9} proporcionada antes, se pueden preparar como se describe en las solicitudes publicadas PCT WO 98/01571, publicada el 15 de Enero, 1998, y WO 98/01546, publicada el 15 de Enero, 1998. Se hace referencia a otros procedimientos específicos que se refieren a la síntesis de los compuestos de la presente invención en la publicación de solicitud de patente PCT número WO 98/38199 (publicada el 3 de Septiembre, 1998), publicación de solicitud de patente PCT número WO 98/56800 (publicada el 17 de Diciembre, 1998), solicitud de patente provisional de Estados Unidos serie nº 60/101.263 (presentada el 22 de Septiembre, 1998), y solicitud PCT homóloga serie nº PCT/IB99/01502, presentada el 3 de Septiembre, 1999, solicitud de patente provisional de Estados Unidos serie nº 60/111.728 (presentada el 10 de Diciembre, 1998), solicitud de patente Europea EP 487.411, y solicitud de patente Europea 799.833. En los Esquemas anteriores, todos los sustituyentes son como se han definido para la fórmula 1 a la que se ha hecho referencia antes, excepto que se indique lo contrario.

Los materiales de partida pueden requerir protección de grupo funcional adecuada antes de que se lleven a cabo diferentes modificaciones, y desprotección después de completar las modificaciones deseadas. Los grupos hidroxilo en general se protegen como acetatos, carbonatos Cbz o con un grupo trialquilsililo. El grupo hidroxilo de C-2' es un grupo hidroxilo potencialmente reactivo entre los numerosos grupos hidroxilo presentes en los compuestos macrólidos del tipo reivindicado en la presente memoria. El grupo hidroxilo de C-2' se protege selectivamente por tratamiento del compuesto con un equivalente de anhídrido acético en diclorometano en ausencia de base externa. El procedimiento convierte selectivamente el grupo hidroxilo en C-2' en el correspondiente acetato. El grupo protector de hidroxilo se puede eliminar tratando el compuesto con metanol a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a 40ºC a aproximadamente 65ºC, durante 10 a 48 horas. Otros procedimientos de protección y desprotección selectivos son familiares para los expertos en la técnica. Como se indica en la fórmula 1, los compuestos de la invención incluyen dichos compuestos protegidos, por ejemplo, cuando R^{9} es distinto de H.

En relación con el siguiente esquema, el compuesto de fórmula 5, en el que R^{10} es un grupo halógeno y todos los demás sustituyentes son como se han definido antes, se puede preparar por tratamiento del compuesto de fórmula 4 por la secuencia: (1) protección de C-2', tal como acetilación con anhídrido acético, (2) tratamiento con una base, tal como hidruro sódico, hidruro potásico, hexametildisilazida potásica (KHMDS), piridina, carbonato sódico, o diisopropilamiduro de litio, preferiblemente KHMDS, y un agente de halogenación, tal como N-fluorobencenosulfonimida SELECTFLUOR® (comercializado por Air Products and Chemicals, Inc., Altentown, Pensilvania, Estados Unidos de América) para fluoración, bromuro de piridinio o bromuro de cianógeno para bromación, o hexacloroetano para cloración, en un disolvente, tal como en N, N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), CH_{2}Cl_{2}, o N-metilpirrolidina, o una mezcla de los disolventes anteriores, preferiblemente DMF. La temperatura de la reacción, que depende mucho del reactivo usado, puede ser de -78ºC a 60ºC, y (3) desprotección de C-2' para dar el compuesto de fórmula 6 por tratamiento con metanol. El compuesto de fórmula 6 corresponde al compuesto de fórmula 1 en el que R^{9} es H.

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(Esquema pasa a página siguiente)

4

Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Las mezclas de diastereoisómeros se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferentes propiedades físicas por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo las mezclas de enantiómeros en una mezcla de diastereoisómeros por reacción con un compuesto ópticamente activo adecuado (por ejemplo, alcohol) separando los diastereoisómeros, y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Todos dichos isómeros, incluyendo las mezclas de diastereoisómeros y enantiómeros puros, se consideran como parte de la invención.

Cualesquiera compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de sales con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administrar a animales, con frecuencia es conveniente en la práctica aislar inicialmente el compuesto de fórmula 1 de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente no aceptable, y después simplemente volver a convertir ésta última en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir esta última base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Por evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de ácido deseada también se puede precipitar de una solución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la solución un ácido mineral u orgánico adecuado.

Cualesquiera compuestos de fórmula 1 que sean de naturaleza ácida pueden formar sales de bases con diferentes cationes farmacológicamente aceptables. Entre los ejemplos de dichas sales se incluyen las sales de metal alcalino o alcalinotérreo, y particularmente, las sales de sodio o potasio. Estas sales se pueden preparar por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención, son las que forman sales de bases no tóxicas con cualesquiera compuestos ácidos de fórmula 1. Entre dichas sales de bases no tóxicas se incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar tratando los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contenga los cationes farmacológicamente deseados, y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, también se pueden preparar mezclando entre sí soluciones en alcanol inferior de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma forma que antes. En cualquiera de los casos, se usan preferiblemente cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar que se completa la reacción y rendimientos máximos del producto final deseado.

La actividad de un compuesto de la presente invención frente a patógenos bacterianos y protozoos se demuestra por la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento de cepas definidas de patógenos humanos (Ensayo I) o animales (Ensayos II y III).

Ensayo I

El ensayo I, descrito a continuación, usa metodología y criterios de interpretación convencionales, y está diseñado para ensayar la capacidad de los compuestos para actuar frente a cepas bacterianas patógenas, y especialmente cepas resistentes a macrólidos. En el ensayo I, se reúne un panel de cepas bacterianas para que incluye una variedad de especies patógenas diana, incluyendo representantes de mecanismos de resistencia a macrólidos que han sido caracterizados. El uso de este panel permite determinar la relación estructura química/actividad con respecto a la potencia, espectro de actividad, y la capacidad para evitar mecanismos de resistencia. En la siguiente tabla se muestran los patógenos bacterianos que comprenden el panel de cribado. En muchos casos, tanto la cepa parental susceptible a macrólidos como la cepa resistente a macrólidos derivada de ésta, pueden proporcionar una evaluación más precisa de la capacidad de los compuestos para evitar el mecanismo de resistencia. Las cepas que contienen el gen con la denominación ermA/ermB/ermC son resistentes a antibióticos macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B, debido a modificaciones (metilación) de 23S de las moléculas de ARNr por una Erm-metilasa, evitando así en general la unión de las tres clases de antibióticos. Se han descrito dos tipos de genes de flujo externo de macrólidos: msrA codifica un componente de un sistema de flujo externo en estafilococos que previene la entrada de macrólidos y estreptograminas, mientras que mefA/E codifica una proteína de transmembrana que parece que produce flujo externo sólo de macrólidos. La inactivación de los antibióticos macrólidos se puede producir y puede ser mediada por una fosforilación del 2'-hidroxilo (mph) o por escisión de la lactona macrocíclica (estearasa). Las cepas patógenas usadas en este ensayo se pueden caracterizar usando la tecnología convencional de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y/o por secuenciación del determinante de resistencia. El uso de la tecnología de la PCR en esta aplicación es descrita por J. Sutcliffe y col., en "Detection of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR", Antimicrobial Agents and Chemoterapy, 40(11), 2562-2566 (1996). El ensayo se lleva a cabo en bandejas de microvaloración, y se interpreta de acuerdo con Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition: Approved Standard publicado por The National Comittee for Clinical Laboratory Standars (NCCLS) guidelines; se usa la concentración mínima inhibidora (CMI) para comparar cepas. Los compuestos se disuelven inicialmente en dimetilsulfóxido (DMSO) en forma de soluciones madre de 40 mg/ml.

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(Tabla pasa a página siguiente)

5

En ensayo II se usa para ensayar la actividad frente a Pasteurella multocida, y el ensayo III se usa para ensayar la actividad frente a Pasteurella haemolytica.

Ensayo II

Este ensayo se basa en el procedimiento de dilución líquida en formato de microfiltro. Se inocula una sola colonia de P. multocida (cepa 59A067) en 5 ml de caldo de infusión de cerebro y corazón (BHI). El compuesto de ensayo se prepara solubilizando 1 mg del compuesto en 125 \mul de dimetilsulfóxido (DMSO). Se preparan diluciones del compuesto de ensayo usando caldo de BHI no inoculado. Las concentraciones de los compuestos de ensayo usados están en el intervalo de 200 \mug/ml a 0,098 \mug/ml por diluciones seriadas de dos veces. La BHI inoculada con P. multocida se diluye con el caldo de BHI inoculado para hacer una suspensión de 10^{4} células por 200 \mul. Las suspensiones de células en BHI se mezclan con las respectivas diluciones seriadas del compuesto de ensayo, y se incuban a 37ºC durante 18 horas. La concentración mínima inhibidora (CMI) es igual a la concentración del compuesto que presenta 100% de inhibición del crecimiento de P. multocida determinado por comparación con un testigo sin inocular.

Ensayo III

Este ensayo se basa en el procedimiento de dilución en agar usando un replicador de Steers. Se inoculan de dos a cinco colonias de P. haemolytica aisladas de una placa de agar, en caldo de BHI y se incuban toda la noche a 37ºC con agitación (200 rpm). A la mañana siguiente, 300 \mul del precultivo de P haemolytica completamente crecido se inoculan en 3 ml de caldo de BHI reciente, y se incuban a 37ºC con agitación (200 rpm). Se disuelven las cantidades adecuadas de los compuestos de ensayo en etanol y se prepara una serie de diluciones seriadas de dos veces. Se mezclan dos ml de las respectivas diluciones seriadas con 18 ml de agar de BHI fundido y solidificado. Cuando el cultivo inoculado con P. haemolytica alcanza la densidad patrón de McFarland 0,5, se inoculan aproximadamente 5 \mul del cultivo en placas de BHI-agar que contienen diferentes concentraciones del compuesto de ensayo, usando un replicador de Steers y se incuban durante 18 horas a 37ºC. Las concentraciones iniciales del compuesto de ensayo están en el intervalo de 100-200 \mug/ml. La CMI es igual a la concentración del compuesto de ensayo que presenta 100% de inhibición del crecimiento de P. haemolytica determinado por comparación con un testigo sin inocular.

La actividad in vivo de los compuestos de fórmula 1 se puede determinar por estudios de protección de animales convencionales conocidos por los expertos en la técnica, que se llevan a cabo normalmente en ratones. A continuación se da una descripción de un ejemplo de dicho estudio.

Los ratones se distribuyen en jaulas (10 por jaula), y se deja que se aclimaten durante un mínimo de 48 horas antes de usarlos. Se inoculan a los animales 0,5 ml de una suspensión bacteriana de 3 x 10^{3} UFC/ml (P. multocida cepa 59A006) por vía intraperitoneal. Cada experimento tiene al menos 3 grupos testigo no medicados, incluyendo uno infectado con una dosis de estimulación 0,1X y dos infectados con una dosis de estimulación 1X; también se puede usar un grupo de datos de estimulación 10X. En general, todos los ratones en un estudio dado se pueden estimular 30-90 minutos, especialmente si se usa una jeringuilla de repetición (tal como jeringuilla Cornwall®) para administrar el estímulo. Treinta minutos después de haber empezado la estimulación, se da el primer tratamiento con compuesto. La administración se lleva a cabo normalmente por vía oral o subcutánea. Las dosis subcutáneas se administran en la piel flácida en la parte posterior del cuello, mientras que las dosis orales se dan mediante una aguja de alimentación. En ambos casos, se usa un volumen de 0,2 ml por ratón. Los compuestos se administran a los 30 minutos, 4 horas, y 24 horas después de la estimulación. Se incluye en cada ensayo un compuesto testigo de eficacia conocida administrado por la misma vía. Los animales se observan diariamente, y se registra el número de supervivientes en cada grupo. El seguimiento del modelo de P. multocida continua durante 96 horas (cuatro días) después de la estimulación.

La DP_{50} es una dosis calculada a la que el compuesto ensayado protege al 50% de un grupo de ratones frente a la muerte debida a una infección bacteriana que hubiera sido letal en ausencia del compuesto.

Los compuestos de fórmula 1, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo denominados "los compuestos activos"), se pueden administrar por vías oral, parenteral, tópica o rectal en el tratamiento o prevención de infecciones bacterianas o protozoarias. En general, estos compuestos se administran más convenientemente en dosificaciones en el intervalo de aproximadamente 0,2 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día) a aproximadamente 200 mg/kg/día en una sola dosis o en dosis divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día), aunque se producirán necesariamente variaciones dependiendo de la especie, peso y estado del sujeto que se trata y de la vía de administración particular elegida. Sin embargo, se usa más convenientemente un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 4 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día. Sin embargo, se pueden producir variaciones dependiendo de la especie de mamífero, pez o ave tratado, y su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y el periodo e intervaloo de tiempo a los que se lleva a cabo dicha administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado, mientras que en otros casos se pueden usar dosis todavía mayores sin producir ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administrar a lo largo del día.

Los compuestos activos se pueden administrar solos o combinados con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, por las vías previamente indicadas, y dicha administración se puede llevar a cabo en una sola dosis o múltiples dosis. Más particularmente, los compuestos activos se pueden administrar en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, es decir, se pueden combinar con diferentes vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizadores, cremas, bálsamos, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diferentes disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o aromatizar adecuadamente. En general, los compuestos activos están presentes en dichas formas de dosificación con niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% en peso.

Para administración oral, se pueden usar comprimidos que contienen diferentes excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diferentes disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y algunos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, con frecuencia agentes lubricantes tales como estearato magnésico, lauril-sulfato sódico y talco, son muy útiles con el propósito de formar comprimidos. También se pueden usar composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; en relación con esto, los materiales preferidos también incluyen lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para administración oral, el compuesto activo se puede combinar con diferentes edulcorantes o agentes de sabor, materias colorantes o colorantes, y si se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diferentes combinaciones de éstos.

Para administración parenteral, se pueden usar soluciones de un compuesto activo en aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se deben tamponar adecuadamente (preferiblemente pH mayor que 8) si es necesario, y primero hacer isotónico el diluyente líquido. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas patrón conocidas por los expertos en la técnica.

Adicionalmente, también se pueden administrar los compuestos activos de la presente invención por vía tópica, y esto se puede hacer mediante cremas, gelatinas, geles, pastas, parches, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica patrón.

Para administrar a animales distintos de seres humanos, tales como ganado o animales domésticos, los compuestos activos se pueden administrar en la alimentación a los animales o por vía oral como una composición de alimentación para animales.

Los compuestos activos también se pueden administrar en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos activos también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Entre dichos polímeros se pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenilo, polihidroxietilaspartamida-fenol, o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituido con restos palmitoilo. Además, los compuestos activos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico), poliepsilon-caprolactona, poli(ácido hidroxi-butírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloques reticulados o anfipáticos de hidrogeles.

La presente invención se ilustra con los siguientes ejemplos, que se pretende que ejemplifiquen, y no limiten, el alcance de la invención.

Ejemplo 1

En un matraz de fondo redondo equipado con un aparato de separación de agua Dean-Stock, se pusieron 6-desoxi-eritromicina A (718 mg, 1 mmol), carbonato de etileno (8,5 mmoles) y carbonato potásico (5 mmoles) y benceno (20 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se decantó, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y solución saturada de cloruro sódico. El secado sobre sulfato magnésico y evaporación a sequedad dieron el correspondiente producto 10,11-deshidro (602 mg, 86%; Espectro de masas: 701, M+H^{+}).

Ejemplo 2

El producto del Ejemplo 1 (600 mg, 0,86 mmoles) se disolvió en etanol (1 ml), y se trató con HCl acuoso 2 N (1 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se hizo básica con hidróxido sódico 5 M, y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). El secado sobre carbonato potásico, evaporación y purificación por cromatografía en gel de sílice usando metanol-cloruro de metileno al 4% que contenía hidróxido amónico concentrado al 0,3%, dieron el correspondiente alcohol en C-3 en forma de una espuma blanca (311 mg, 67%: Espectro de masas: 542, M+H^{+}).

Ejemplo 3

El producto del Ejemplo 2 (300 mg, 0,55 mmoles) se disolvió en diclorometano (5 ml) y se trató con anhídrido acético (1,05 equivalentes). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de introducir agua. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de carbonato sódico al 5% (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre carbonato potásiico y se concentraron a vacío La purificación por cromatografía en gel de sílice usando metanol en diclorometano al 3% que contenía hidróxido amónico concentrado al 0,3%, dio lugar al correspondiente 2''-acetato (323 mg, 100%: Espectro de masas: 584 M+H^{+}).

Ejemplo 4

El alcohol obtenido en el Ejemplo 3 (323 mg, 0,55 mmoles) se disolvió en diclorometano (5 ml). Se añadió reactivo de Dess-Martin (1,5 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de introducir carbonato sódico al 5%. Después de agitar durante 15 min, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre carbonato potásico, y se concentraron para proporcionar la correspondiente cetona en C-3 (320 mg, 100%, Espectro de masas: 583 M+H^{+}).

Ejemplo 5

El producto del Ejemplo 4 (320 mg, 0,55 mmoles) se disolvió en diclorometano (5 ml). Se le añadió N,N'-carbonil-diimidazol (5 equivalentes) y carbonato potásico (3 equivalentes). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de añadir agua. Después de agitar durante 15 min, las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre carbonato potásico y se concentraron a sequedad para producir el correspondiente derivado 12-acil-imidazol (370 mg, 100%; Espectro de masas: 676 M+H^{+}).

Ejemplo 6

El producto del Ejemplo 5 (370 mg, 0,55 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (5 ml), y después se añadió monohidrato de hidrazina (5 equivalentes). La reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en carbonato sódico al 5% y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre carbonato potásico, se concentraron a vacío, y se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando metanol en diclorometano al 5% que contenía hidróxido amónico concentrado al 0,4%, para dar el correspondiente carbazato cíclico-11,12 (220 mg, 67%; Espectro de masa: 598, M+H^{+}).

Ejemplo 7

El producto del Ejemplo 6 (220 mg, 0,37 mmoles) se disolvió en etanol (3 ml) y se añadió hidrocloruro de benciloxiamina (10 equivalentes). Después de calentar a reflujo durante 6 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se introdujo agua. El pH se ajustó a 9 por adición de hidróxido sódico 1 N. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera. El secado sobre carbonato potásico, evaporación del disolvente y purificación por cromatografía en gel de sílice usando metanol en diclorometano al 5% que contenía hidróxido amónico concentrado al 0,3%, dieron la correspondiente benciloxima en C-9 (129 mg, 55%; Espectro de masas: 703 M+H^{+}).

Ejemplo 8

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 y usando metoxilamina, se preparó la correspondiente metoxima en C-9 con 35% de rendimiento (Espectro de masa: 728 (M+H^{+})).

Ejemplo 9

El producto del Ejemplo 7 (120 mg, 0,17 mmoles) se disolvió en ácido acético y acetonitrilo (relación 5:1, 1 ml). Se le añadió 3-quinolin-4-il-propil-aldehído (1,2 equivalentes) y cianoborohidruro sódico (1,2 equivalentes). Después de agitar a temperatura ambiente durante 0,5 horas, se añadió agua y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. La extracción con diclorometano (3 x 20 ml), lavado de los extractos con salmuera, secado sobre carbonato potásico, concentración y purificación en gel de sílice usando metanol en diclorometano al 5% que contenía hidróxido amónico concentrado al 0,3%, produjo el correspondiente producto N-alquilado (98 mg, 66%; Espectro de masas: 873
M+H^{+}).

Ejemplo 10

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 y usando el producto del Ejemplo 8, se preparó la correspondiente metoxima en C-9 con 50% de rendimiento(Espectro de masas: 796 (M+H^{+})).

Ejemplo 11

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 y usando el producto del Ejemplo 6, se preparó la correspondiente cetona en C-9 con 88% de rendimiento.

Ejemplo 12

El producto del Ejemplo 11 (100 mg, 0,13 mmoles) se disolvió en diclorometano y se trató con anhídrido acético (1,05 equivalentes) a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción resultante se vertió en carbonato sódico al 5% y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre carbonato potásico y se concentraron a sequedad, para proporcionar el correspondiente acetato en 2' (105 mg, 100%; Espectro de masas: 810, M+H^{+}).

Ejemplo 13

El producto del Ejemplo 12 (105 mg, 0,13 mmoles) se disolvió en DMF, y se enfrió a -50ºC. Se le añadieron secuencialmente hidruro sódico (2 equivalentes, 60% en aceite) y SelectFluor (1,05 equivalentes). Después de dos horas, se añadió agua y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en carbonato sódico al 5%, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y purificaron por cromatografía en gel de sílice usando metanol en diclorometano al 5% que contenía hidróxido amónico concentrado al 0,3%, para dar el correspondiente derivado de flúor en C-2 (92 mg, 86%; Espectro de masas: 828,M+H^{+}).

Ejemplo 14

Se disolvió el producto del Ejemplo 13 (92 mg, 0,11 mmoles) en metanol y se dejó reposar durante 16 horas. La concentración dio el correspondiente alcohol en 2' (87 mg, 100%; Espectro de masas: 786 M+H^{+}).

Claims

1. Un compuesto de fórmula

6

o una de sus sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptable, en la que:

X^{1} es O, -CR^{4}R^{5}- o -NR^{4}-;

R^{2} es -(CR^{4}R^{5})_{n}(heterociclo de 4 a 10 miembros) o -(CR^{4}R^{5})_{n}(arilo C_{6}-C_{10}), en los que n es un número entero de 0 a 6, y en los que 1 a 3 grupos R^{4} o R^{5} del resto -(CR^{4}R^{5})_{n}- de los grupos R^{2} anteriores están opcionalmente sustituidos con un sustituyente halógeno, y los restos heterociclo y arilo de los grupos R^{2} anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos R^{3};

cada R^{3} se selecciona independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}C(O)NR^{1}R^{7}, -NR^{6}C(O)OR^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}) en el que j es un número entero de 0 a 2, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{4}R^{5})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros), -(CR^{4}R^{5})_{q}C(O)-(CR^{4}R^{5})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{4}R^{5})_{q}C(O)(CR^{4}R^{5})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros), -(CR^{4}R^{5})_{t}O(CR^{4}R^{5})_{q}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{4}R^{5})_{t}O-(CR^{4}R^{5})_{q}- (heterociclo de 4 a 10 miembros), -(CR^{4}R^{5})_{q}SO_{2}- (CR^{4}R^{5})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{4}R^{5})_{q}SO_{2}(CR^{4}R^{5})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los q y t son cada uno independientemente un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomo de carbono del anillo de los restos heterocíclicos de los grupos R^{3} anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclo de los grupos R^{3} anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{4}R^{5})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{4}R^{5})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5;

R^{10} se selecciona de cloro, bromo, yodo, flúor y ciano.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula

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o una de sus sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptable, en la que R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} se selecciona cada uno independientemente de H, halógeno, metilo y etilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{13} y R^{14} son ambos H, y R^{11} y R^{12} se selecciona cada uno independientemente de H y metilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno H.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, profármacos, solvatos o composiciones farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 5, respectivamente, para su uso como medicamento.

7. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, profármacos, solvatos o composiciones farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 5, respectivamente, para fabricar un medicamento para tratar una infección bacteriana, una infección protozoaria o un trastorno relacionado con una infección bacteriana o infección protozoaria.

8. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{10} es cloro, bromo, yodo o flúor, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, que comprende tratar un compuesto de fórmula

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con un agente de halogenación, siguiendo a dicho procedimiento opcionalmente la conversión del compuesto de fórmula (I) en una de sus sales farmacéuticamente aceptable.