ES2223143T3 - Derivados de 5-(2-imidazolinilamino)-bencimidazol, preparacion y uso de los mismos como agonistas de adrenorreceptores alfa con estabilidad metabolica mejorada. - Google Patents

Derivados de 5-(2-imidazolinilamino)-bencimidazol, preparacion y uso de los mismos como agonistas de adrenorreceptores alfa con estabilidad metabolica mejorada.

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ES2223143T3 ES98959512T ES98959512T ES2223143T3 ES 2223143 T3 ES2223143 T3 ES 2223143T3 ES 98959512 T ES98959512 T ES 98959512T ES 98959512 T ES98959512 T ES 98959512T ES 2223143 T3 ES2223143 T3 ES 2223143T3
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Sophie Lee Bogdan
Nicholas Nikolaides
Sheri Ann Gilbert
Michael Gazda
Roy Lee Martin Dobson
Charles Andrew Cruze, Iii
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo consistente en: 7-Ciano-5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbencimidazol; 2, 4-Dimetil-5-(imidazolinila-mino)bencimidazol; 7Eiano-1, 4-dimetil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol; 7-Ciano-2, 4-dimetil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol; 2Amino-4, 6-dimetil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol; 2-Amino-6-bromo-5-(2-imidazolinilamino)-4-memidazol; 2-Ciano-4, 6-dimetil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol; 6-Bromo-2-ciano-5-(2-imidazolinilametilbencimidazol; 2-Fluoro-7-ciano-5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbencimidazol; 4-Etil-2-fluoro-5-(2-imilamino)bencimidazol; y compuestos de la siguiente fórmula general: **(Fórmula)** en la que R1 R2 R3 R4 son como se define en la siguiente tabla. **(Tabla)**, cualquier tautómero de los compuestos anteriores, o una sal suya farmacéuticamente aceptable.

Description

Derivados de 5-(2-imidazolinilamino)-bencimidazol, preparación y uso de los mismos como agonistas de adrenorreceptores alfa con estabilidad metabólica mejorada.
Campo técnico
La invención expuesta está dirigida a ciertos compuestos de bencimidazol sustituido que tienen una resistencia mejorada al metabolismo en primates. Los compuestos expuestos son agonistas de adrenorreceptores alfa, y son útiles en el tratamiento de desórdenes asociados con agonistas alfa.
Fundamentos de la invención
Se describen receptores adrenérgicos alfa, agonistas, antagonistas, y compuestos relacionados en estructura con los de esta invención, en las siguientes referencias: Timmermans, P. B. M. W. M., A. T. Chiu y M. J. M. C. Thoolen, "12.1 \alpha-Adregenic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistry, Vol. 3, Membranes y Receptors, P. G. Sammes y J. B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), págs. 133-185; Timmermans, P. B. M. W. M. y P. A. van Zwieten, "\alpha-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Drugs of the Future, Vol. 9, Nº 1, (Enero 1984), págs. 41-55; Megens, A. A. H. P., J. E. Leysen, F. H. L. Awouters y C. J. E. Niemegeers, "Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assesing the \alpha1 and \alpha2-Selectivity of Test Compounds: (2) \alpha-Adrenoceptors Agonists", European Journal of Pharmacology, Vol. 129 (1986), págs. 57-64; Timmermans, P. B. M. W. M., A de Jonge, M. J. M. C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink y P. A. van Zwieten, "Quantitative Relationships between \alpha-Adrenergic Activity and Binding Affinity of \alpha-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27 (1984) págs. 495-503; van Mel, J. C. A., A. de Jonge, P. B. M. W. M. Timmermans yP. A. van Zwieten, "Selectivity of Some Alpha Adrenorreceptors Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 219, Nº 3 (1981), págs. 760- 767; Chapleo, C. B., J. C. Doxey, P. L. Myers, M. Myers, C. F. C. Smith y M. R. Stillings, "Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard \alpha-Adrenorreceptor Agents", European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 24 (1989), págs. 619-622; Chapleo, C. B., R. C. M. Butler, D. C. England, P. l. Myers, A. G. Roach, C. F. C. Smith, M. R. Stillings y I. F. Tulloch, "Heteroaromatic Analogues of the \alpha2-Adrenorreceptor Partial Agonist Clonidine", J. Med. Chem., Vol. 32 (1989), págs. 1627-1630; Clare, K. A., M. C. Scrutton y N. T. Thompson, "Effects of \alpha2-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adelynate Cyclase Activity in Human Platelets", Br.J.Pharmac., Vol. 82 (1984), págs. 467-476; la Patente U.S. Nº 3.890.319, expedida a Danielewicz, Snarey y Thomas el 17 de Junio de 1975; y la Patente U.S. Nº 5.091.528, expedida a Gluchowski el 25 de Febrero de 1992. Las solicitudes PCT (WO-A-95 16685), (WO-A-96 04270) y (WO-A-98 46595) describen derivados del bencimidazol como receptores alfa-2.
Los agonistas alfa-2 adrenérgicos son útiles para tratar diversos desórdenes, que incluyen: desórdenes respiratorios (p. ej., asma, congestión nasal, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), tos, fibrosis quística), desórdenes gastrointestinales (p. ej., diarrea, síndrome del intestino irritable), desórdenes oculares (p. ej., glaucoma), desórdenes cardiovasculares (p. ej., isquemia miocárdica, shock, arritmias, angina, fallo congestivo cardíaco), hipertrofia prostática benigna y migraña. Sin embargo, muchos compuestos descritos en la técnica y relacionados en estructura con los de esta invención no son selectivos al adrenorreceptor alfa-2 (p. ej., interactúan con otros receptores alfa, tales como adrenorreceptores alfa-1). La selectividad al adrenorreceptor alfa-2 es deseable cuando se tratan desórdenes asociados o mediados por el alfa-2. Por ejemplo, se sabe que los agonistas alfa-2 adrenergicos que poseen efectos adrenergicos alfa-1 significativos causan efectos secundarios cardiovasculares, tales como hipertensión. Además, muchos compuestos descritos en la técnica y relacionados en estructura con los de esta invención poseen una significativa actividad sobre el sistema nervioso central (SNC) que puede conducir a efectos secundarios indeseables, tales como sedación
grave.
También se ha observado que algunos agonistas alfa adrenérgicos sufren una extensa transformación metabólica en primates. Tal transformación metabólica da como resultado la inactivación del compuesto parental, o la formación de un metabolito activo con un perfil farmacológico diferente del compuesto parental. De particular importancia para la presente invención es la transformación metabólica que se produce en algunos bencimidazoles alfa adrenergicos que son agonistas selectivos al adrenorreceptor alfa-2 y que actúan periféricamente. La N-metilación metabólica en el anillo del bencimidazol puede dar como resultado compuestos que (1) son inactivos, (2) son antagonistas de los adrenorreceptores alfa-2; (3) poseen una actividad potenciada en otros receptores indeseados, tales como en adrenorreceptores alfa-1; y/o (4) tienen un potencial incrementado para la actividad sobre el SNC. Así, hay una continua necesidad de compuestos selectivos alfa-2 adrenérgicos periféricamente activos que tengan una menor actividad sobre el SNC y que resistan la transformación metabólica en compuestos indeseables.
Sumario de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos que tienen las siguientes fórmulas:
7-Ciano-5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbencimidazol; 2,4-Dimetil-5-(imidazolinilamino)bencimidazol; 7-Ciano-1,4-dimetil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol; 7-Ciano-2,4-dimetil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol; 2-Amino-4,6-dimetil-5-(2-imidazolinilami-no)bencimidazol; 2-Amino-6-bromo-5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbencimidazol; 2-Ciano-4,6-dimetil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol; 6-Bromo-2-Ciano-5-(2-imidazo-linilamino)-4-metilbencimidazol; 2-Fluoro-7-ciano-5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbenci-midazol; 4-Etil-2-fluoro-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol, y compuestos de la siguiente fórmula general:
1
en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la siguiente tabla:
2
cualquier tautómero de los compuestos anteriores, o una sal suya farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de muchos desórdenes médicos, que incluyen, por ejemplo, desórdenes respiratorios, desórdenes oculares, desórdenes gastrointestinales, desórdenes asociados con la actividad del sistema nervioso simpático, migraña, dolor periférico, y desórdenes donde la vasoconstricción proporcionaría un beneficio. De acuerdo con esto, la invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. La memoria descriptiva proporciona además métodos de tratamiento que usan estos compuestos o las composiciones que los contienen.
Descripción detallada de la invención Términos y definiciones
"Sal farmacéuticamente aceptable" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (p. ej., carboxilo), o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (p. ej., amino). Se conocen en la técnica muchas sales tales, como se describe en la Publicación de Patente Mundial 87/05297, Johnston et al., publicada el 11 de Septiembre de 1987, incorporada como referencia en la presente memoria. Las sales catiónicas preferidas incluyen sales de metales alcalinos (tales como sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (tales como magnesio y calcio) y sales orgánicas. Las sales aniónicas preferidas incluyen haluros, sulfonatos, carboxilatos, fosfatos, y similares. Contempladas claramente en tales sales están las sales de adición, que pueden proporcionar un centro óptico donde antes no había ninguno. Por ejemplo, se puede preparar una sal de tartrato quiral a partir de los compuestos de esta invención, y esta definición incluye tales sales quirales.
"Primate" incluye los seres humanos.
La invención incluye los tautómeros de la estructura anterior. Por ejemplo, cuando se muestra el tautómero D de una molécula (véase más adelante), se entiende que incluye el tautómero E. Así, la descripción de una forma tautómera describe todos y cada uno de los tautómeros.
3
La invención también incluye las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de la estructura anterior.
Los compuestos de la invención son lo suficientemente básicos para formar sales de adición ácida. Los compuestos son útiles tanto en la forma de la base libre como en la forma de sales de adición ácida, y ambas formas están dentro del alcance de la invención. Las sales de adición ácida son, en algunos casos, una forma más conveniente de uso. En la práctica, el uso de la forma salina viene a ser, de manera inherente, igual al uso de la forma básica del principio activo. Los ácidos usados para preparar sales de adición ácida incluyen, preferiblemente, los que producen, cuando se combinan con la base libre, sales medicinalmente aceptables. Estas sales tienen aniones que son relativamente inocuos para el organismo animal, tal como un mamífero, en dosis medicinales de las sales, para que la propiedad beneficiosa inherente en la base libre no sea viciada por ningún efecto secundario atribuible a los aniones del
ácido.
Los ejemplos de sales de adición ácida apropiadas incluyen hidrocloruro, hidrobromuro, hidroioduro, sulfato, hidrogenosulfato, acetato, trifluoroacetato, nitrato, maleato, citrato, fumarato, formiato, estearato, succinato, malato, malonato, adipato, glutarato, lactato, propionato, butirato, tartrato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluensulfonato, dodecilsulfato, ciclohexanosulfamato, y similares. Sin embargo, otras sales medicinalmente aceptables apropiadas, dentro del alcance de la invención, son las derivadas de otros ácidos minerales y ácidos orgánicos. Estas sales de adición ácida de los compuestos básicos se preparan por varios métodos. Por ejemplo, la base libre se puede disolver en una disolución alcohólica acuosa que contiene el ácido apropiado, y la sal es aislada por evaporación de la disolución. Alternativamente, se pueden preparar haciendo reaccionar la base libre con un ácido en un disolvente orgánico para que la sal se separe directamente. Cuando la separación de la sal es difícil, se puede precipitar con un segundo disolvente orgánico, o se puede obtener por concentración de la disolución.
Aunque se prefieren las sales medicinalmente aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición ácida están dentro del alcance de la presente invención. Todas las sales de adición ácida son útiles como fuente de la forma básica libre, aun cuando la sal particular per se sólo se desee como producto intermedio. Por ejemplo, cuando la sal se forma sólo para propósitos de purificación o identificación, o cuando se usa como un intermedio en la preparación de un sal medicinalmente aceptable por procedimientos de intercambio iónico, estas sales están contempladas claramente como parte de esta invención.
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de diversas enfermedades, desórdenes, y dolencias que están modulados por adrenorreceptores alfa-2 o por la actividad de adrenorreceptores alfa-2. Como se usa en la presente memoria, los términos "enfermedad", "desorden", y "dolencia" se usan de manera intercambiable. Como se usa en la presente memoria, un desorden descrito por los términos "modulado por adrenorreceptores alfa-2", o "modulado por la actividad de adrenorreceptores alfa-2" se refiere a un desorden, dolencia o enfermedad donde la actividad de los adrenorreceptores alfa-2 es un medio eficaz de aliviar el desorden o una o más manifestaciones biológicas de la enfermedad o desorden; o interfiere con uno o más puntos en la cascada biológica que conduce al desorden o es responsable del desorden subyacente; o alivia uno o más síntomas del desorden. Así, los desórdenes sujetos a "modulación" incluyen aquellos para los cuales:
\bullet
La falta de actividad alfa-2 es una "causa" del desorden o una o más de las manifestaciones biológicas, ya esté la actividad alterada genéticamente, por infección, por irritación, por estímulo interno o por alguna otra causa;
\bullet
La enfermedad, o desorden, o la manifestación o manifestaciones observables de la enfermedad o desorden se alivian por la actividad alfa-2. La falta de actividad alfa-2 no necesita estar relacionada de manera causal con la enfermedad o desorden o sus manifestaciones observables;
\bullet
La actividad alfa-2 interfiere con parte de la cascada bioquímica o celular que da como resultado o está relacionada con la enfermedad o desorden. A este respecto, la actividad alfa-2 altera la cascada, y controla así la enfermedad, dolencia o desorden.
Los compuestos de la invención son agonistas selectivos de manera periférica de adrenorreceptores alfa-2. Los adrenorreceptores alfa-2 están distribuidos tanto dentro como fuera del sistema nervioso central. Así, por ejemplo, un compuesto que muestre un grado más alto de actividad en el sistema nervioso central, se prefiere usar, pero no está limitado a ello, en indicaciones del sistema nervioso central, tales como ciertos desórdenes cardiovasculares (p. ej., hipertensión), dolor, abuso de sustancias y/o síndrome de abstinencia. Por actuar de manera central se quiere decir que tienen alguna acción en los adrenorreceptores alfa-2 en el sistema nervioso central además de su acción en los adrenoreceptores alfa-2 periféricos.
Los compuestos que actúan periféricamente se prefieren, pero sin estar limitado a ello, para el tratamiento de desórdenes respiratorios, desórdenes oculares, migraña, ciertos desórdenes cardiovasculares, y ciertos desórdenes gastrointestinales. Por actuar periféricamente se quiere decir que estos compuestos no cruzan fácilmente la barrera sangre-cerebro, y, así, actúan principalmente sobre adrenorreceptores alfa-2 en la periferia. Además, se puede conseguir más especificidad de acción de estos compuestos administrando el agente a la región donde se desea la actividad (por ejemplo, administración tópica al ojo, mucosa nasal o tracto respiratorio), reduciendo de este modo la exposición sistémica. Tales compuestos periféricamente selectivos tienen unos potenciales de efectos secundarios sobre el SNC reducidos, particularmente con respecto a la sedación. Están disponibles en la técnica métodos para determinar qué compuestos son menos activos de manera central que otros.
Los compuestos de la presente invención no tienen, o tienen sólo una débil actividad agonista alfa-1, y tienen poco o ningún efecto sobre el sistema nervioso central, incluso cuando se dosifican sistémicamente.
Así, los compuestos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de desórdenes respiratorios, que incluyen congestión nasal asociada con alergias, resfriados, y otros desórdenes nasales, (así como las secuelas de la congestión de las membranas mucosas, por ejemplo, sinusitis y otitis media), tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma. En dosis eficaces, se ha encontrado que se pueden evitar efectos secundarios indeseados.
Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento de desórdenes oculares, tales como hipertensión ocular, glaucoma, hiperemia, conjuntivitis, y uveitis.
Los compuestos de la invención también son útiles para controlar desórdenes gastrointestinales, tales como diarrea, síndrome del intestino irritable, hiperclorhidria y úlcera péptica.
Los compuestos de la invención también son útiles para enfermedades y desórdenes asociados con la actividad del sistema nervioso simpático, que incluyen hipertensión, isquemia miocárdica, lesión por reperfusión cardíaca, arritmia cardíaca, fallo cardíaco e hipertrofia prostática benigna.
Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento profiláctico o agudo de la migraña.
Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento de estados de dolor periférico asociados con diversos desórdenes (por ejemplo, neuralgia periférica).
Los compuestos de la invención también son útiles para otras enfermedades y desórdenes donde la vasoconstricción, particularmente de venas, proporcionaría un beneficio, que incluyen shock séptico o cardiogénico, presión intracraneal elevada, hemorroides, insuficiencia venosa, venas varicosas, y enrojecimiento menopáusico.
La actividad y selectividad farmacológica de estos compuestos se puede determinar usando procedimientos de ensayo publicados. La selectividad alfa-2 de los compuestos se determina midiendo las afinidades de unión con el receptor y las potencias funcionales in vitro en diversos tejidos que se sabe que poseen receptores alfa-2 y/o alfa-1. (Véase, p. ej., The Alpha-2 Adrenergic Receptors, L. E. Limbird, ed., Humana press, Clifton, NJ). Los siguientes ensayos in vivo se dirigen típicamente en roedores u otras especies. La actividad en el sistema nervioso central se determina midiendo la actividad locomotora como un índice de sedación. (Véase, p. ej., Spyraki, C. y H. Fibiger, "Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors", Journal of Neural Transmission, Vol. 54 (1982), págs. 153-163). La actividad descongestionante nasal se mide usando rinomanometría como una estimación de la resistencia de la vía respiratoria nasal. (Véase, p. ej., Salem, S. y E. Clemente, "A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity", Archives of Otolaryngology, Vol. 96 (1972), págs. 524-529). La actividad antiglaucoma se determina midiendo la presión intraocular. (Véase, p. ej., Potter, D., "Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics", Pharmacological Reviews, Vol. 13 (1981), págs. 133-153). La actividad antidiarreica se determina midiendo la capacidad de los compuestos de inhibir la diarrea inducida por prostaglandinas. (Véase, p. ej., Thollander, M., P. Hellstrom y T. Svensson, "Supression of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists", Alimentary Pharmacology and Therapeutics, Vol. 5 (1991), págs. 255-262). La eficacia en el tratamiento del síndrome del intestino irritable se determina midiendo la capacidad de los compuestos de reducir el incremento inducido por fuerza en la salida fecal. (Véase, p. ej., Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro y H. Ormsbee III, "Cold-restraint Stress increases rat fecal pellet output and colonic transit", American Journal of Physiology, Vol. 258 (1990), págs. G329-G337). La eficacia antiulcerosa y de la reducción de la hiperclorhidria se determinan midiendo la reducción en la secreción de ácido gástrico producida por estos compuestos (Véase, p. ej., Tazi-Saad, K., J. Chariot, M. Del Tacca y C. Roze, "Effect of \alpha2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat", British Journal of Pharmacology, Vol. 106 (1992), págs. 790-796). La actividad antiasma se determina midiendo el efecto del compuesto sobre la broncoconstricción asociada con desafíos pulmonares, tales como antígenos inhalados. (Véanse, p. ej., Chang, J., J. Musser y J. Hand, "Effects of a Novel Leukotriene D_{4} Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45.911, on Leukotriene-D_{4} and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig", International Archives of Allergy and Applied Inmunology, Vol. 86 (1988), págs. 48-54; y Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson y W. Abraham, "The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep", American Reviews of Respiratory Disease, Vol. 130 (1984), págs. 748-754). La actividad en la tos se determina midiendo el número y estado latente de la respuesta de tos a desafíos respiratorios, tales como ácido cítrico inhalado. (Véase, p. ej., Callaway, J. y R. King, "Effects of Inhaled \alpha2-Adrenoceptor and GABA_{B} Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs", European Journal of Pharmacology, Vol., 220 (1992), págs. 187-195). La actividad simpatolítica de estos compuestos se determina midiendo la reducción de las catecolaminas en el plasma (Véase, p. ej., R. Urban, B. szabo y K. Starke, "Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rilmenidine and UK 14.304", European Journal of Pharmacology, Vol. 282 (1995), págs. 29-37) o la reducción en la actividad del nervio simpático renal (Véase, p. ej., Feng, Q., S. Carlsson, P. Thoren y T. Hedner, "Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats", Journal or Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 261 (1992), págs. 1129-1135), que proporciona la base para su beneficio en fallos cardíacos e hipertrofia prostática benigna. El efecto hipotensivo de estos compuestos se mide directamente como una reducción en la presión sanguínea media (Véase, p. ej., Timmermans, P. y P. Van Zwieten, "Central and peripheral \alpha-adrenergic effects of some imidazolidines", European Journal of Pharmacology, Vol. 45 (1977), págs. 229-236). Estudios clínicos han demostrado el efecto beneficioso de agonistas alfa-2 en la prevención de la isquemia miocárdica durante la cirugía (Véase, p. ej., Talke, P., J. Li, U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg y D. Mangano, "Effects of Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery", Anesthesiology, Vol 82 (1995), págs. 620-633) y en la prevención de la angina (Véase, p. ej., Wright, R.A., P. Decroly, T. Kharkevitch y M. Oliver, "Exercise Tolerance in Angina is Improved by Mivazerol-an \alpha2-Adrenoceptor Agonist", Cardiovascular Drugs and Therapy, Vol. 7 (1993), págs. 929-934). La eficacia de estos compuestos en la lesión por reperfusión cardíaca se demuestra midiendo la reducción de la necrosis cardíaca y la infiltración de neutrófilos (Véase, p. ej., Weyrich, A., X. Ma, y A. Lefer, "The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Cat", Circulation, Vol. 86 (1992), págs. 279-288). El efecto antiarrítmico cardíaco de estos compuestos se demuestra midiendo la inhibición de arritmias inducidas por ouabaína (Véanse, p. ej., Thomas, G. y P. Stephen, "Effects of Two imidazolines (ST-91 and ST-93) on the Cardiac Arrythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig", Asia-Pacific Journal of Pharmacology, Vol. 8 (1993), págs. 109-113; y Samson, R., J. Cai, E. Shibata, J. Martins y H. Lee, "Electrophysiological effects of \alpha2-aderenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers", American Journal of Physiology, Vol. 268 (1995), págs. H2024-H2035). La actividad vasoconstrictora de estos compuestos se demuestra midiendo las propiedades contráctiles en arterias y venas aisladas in vitro (Véase, p. ej., Flavahan, N., T. Rimele, J. Cooke y M. Vanhorutte, "Characterization of Postjunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 230 (1984), págs. 699-705). La eficacia de estos compuestos en reducir la presión intracraneal se demuestra por la medida de esta propiedad en un modelo canino de hemorragia subaracnoide (Véase, p. ej., McCormick, J., P. McCormick, J. Zabramski y R. Spetzler, "Intracranial pressure reduction by a central alpha-2 adrenoreceptor agonist after subarachnoid hemorrhage", Neurosurgery, Vol. 32 (1993), págs. 974-979). La inhibición del enrojecimiento menopáusico se demuestra midiendo la reducción del flujo sanguineo facial en la rata (Véase, p. ej., Escott, K., D. Beattie, H. Connor y S. Brain, "The modulation of the increase in rat facial skin blood flow observed after trigeminal ganglion stimulation", European Journal of Pharmacology, Vol. 284 (1995), págs. 69-76) como se demuestra para agonistas alfa-2 adrenérgicos en el flujo de sangre cutáneo en el rabo (Véase, p. ej., Redfern, W., M. MacLean, R. Clague y J. McGrath, "The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail", British Journal of Pharmacology, Vol 114 (1995), págs. 1724-1730). El efecto antimigraña de estos compuestos se demuestra midiendo la reducción de la inflamación neurogénica dural a la estimulación ganglionar trigémina en la rata (Véase, p. ej., Matsubara, T., M. Moskowitz y Z. Huang. "UK-14.304, R(-)-alpha-methyl-histamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage witihin dura mater by prejunctional mecanisms" European Journal of Pharmacology, Vol. 224 (1995), págs. 145-150).
Estabilidad metabólica
Se ha observado que algunos bencimidazoles agonistas adrenérgicos selectivos al alfa-2, que actúan periféricamente, que parecen metabólicamente estables in vitro e in vivo en roedores, están sujetos a transformación metabólica en primates (es decir, monos y seres humanos), por N-metilación en el anillo del bencimidazol. Se ha demostrado que tal transformación metabólica altera el perfil de estos bencimidazoles, de tal modo que pueden ser metabolizados a compuestos que (1) son inactivos; (2) son antagonistas del adrenorreceptor alfa-2; (3) poseen una actividad potenciada en otros receptores indeseados, tal como en adrenorreceptores alfa-1; y/o (4) tienen un potencial incrementado para la actividad sobre el SNC. Los compuestos de la presente invención son compuestos alfa-2 adrenérgicos selectivos que actúan periféricamente, que tienen una actividad sobre el SNC más baja y que resisten la transformación metabólica en tales compuestos indeseables.
La estabilidad metabólica de los compuestos descritos anteriormente se evalúa in vitro en un ensayo en rodajas de hígado cortadas con precisión, y, en vivo, en estudios farmacocinéticos en primates. El ensayo en rodajas de hígado cortadas con precisión es un modelo in vitro bien reconocido, validado, para estudiar el metabolismo xenobiótico en especies animales y seres humanos. (Véase Ekins, S. "Past, present, and future applications of precision-cut liver slices for in vitro xenobiotic metabolism" (Department of Medicine and Therapeutics, University of Aberdeen, UK.) Drug-Metab-Rev. (Noviembre, 1996) Vol. 28, Nº 4: págs. 591-623). Este ensayo se usa para evaluar la actividad metabólica de agonistas alfa-2 adrenérgicos. El ensayo proporciona datos sobre las biotransformaciones que tienen lugar dentro de hepatocitos intactos de la especie de interés. Así, es posible el cumplimiento total de las enzimas metabólicas de fase I y fase II para metabolizar el fármaco, como es el caso de in vivo.
Para los estudios farmacocinéticos, los compuestos se administran por vía oral a monos cynomolgus, y se hacen medidas de los compuestos de bencimidazol administrados y los correspondientes N-metil metabolitos usando alícuotas de 100 \mul de orina recogida durante varios periodos de tiempo posteriores a la dosis. Típicamente, se añade un homólogo químico o patrón interno marcado con un isótopo estable a cada muestra, y después se diluye 100x en agua. Se analizan después diez \mul de muestra preparada por CLAP de gradiente, con detección tándem por espectrometría de masas. Se emplean esquemas de control de reacción de ión único para detectar de manera selectiva el compuesto de ensayo, su N-metil metabolito (si está presente), y el patrón interno.
Los compuestos de la presente invención muestran de poca a ninguna N-metilación metabólica en estos ensayos. En contraste, se encontraron N-metil metabolitos para otros compuestos de bencimidazol selectivos al alfa-2, tales como 5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbencimidazol y 4-etil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol. El 5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbencimidazol proporciona un perfil farmacológico muy similar al del 7-ciano-5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbencimidazol (véase el Ejemplo 1 más adelante). Esto es, ambos compuestos son agonistas alfa-2 adrenérgicos muy potentes y selectivos, con una actividad muy baja en el SNC. En el ensayo sobre rodajas de hígado cortadas con precisión, no hay pruebas del metabolito metílico para el 7-ciano-5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbencimidazol. Sin embargo, el 5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbencimidazol es rápidamente metabolizado en este ensayo, y se encontró que su metabolito es un agonista alfa-2 adrenérgico con un potencial significativamente más alto para la actividad sobre el SNC que el compuesto parental. El 4-etil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol, otro agonista alfa-2 adrenérgico selectivo, es rápida y extensamente N-metilado en los primates. Su metabolito es un antagonista alfa-2 muy potente, en lugar de un agonista alfa-2.
Los resultados indican que la transformación metabólica de bencimidazoles mediante N-metilación puede conducir a la rápida formación de metabolitos indeseados que tiene diferentes efectos farmacólogicos respecto al compuesto parental, y que estos efectos no son fácilmente predecibles. Sin estar atado a la teoría, se contempla que el factor que afecta favorablemente a la estabilidad metabólica de los compuestos de bencimidazol de esta invención es el impedimento estérico proporcionado por los sustituyentes en cercana proximidad a los nitrógenos del bencimidazol.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar usando síntesis orgánicas convencionales. Las síntesis particularmente preferidas se llevan a cabo usando los siguientes esquemas generales, Esquemas 1-5. En los siguientes esquemas generales de reacción, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define de aquí en adelante: R1 es alquilo; R2 se selecciona del grupo consistente en: hidrógeno, alquilo, metoxilo, ciano y halo; R3 se selecciona del grupo consistente en: hidrógeno, metilo, hidroxilo, ciano y halo; R4 se selecciona del grupo consistente en: hidrógeno, metilo, etilo e isopropilo; R5 se selecciona del grupo consistente en: hidrógeno, metilo, amino, metoxilo, hidroxilo, ciano y halo; a condición de que al menos uno entre R2, R3, R4 o R5 sea distinto de hidrógeno o flúor; a condición de que cuando R1 es metilo y tanto R2 como R5 son hidrógeno, R3 sea distinto de metilo o halo; a condición de que cuando R3 es ciano, R1 sea metilo. Por claridad, R1, R2, R3, R4, y/o R5 no aparecen en los intermedios dentro de un esquema específico a no ser que se preparen o se necesiten en ese esquema específico. Preferiblemente, R1 es parte del material de partida (véase el Esquema 1). R2 puede ser parte del material de partida o ser introducido por aminación o bromación, seguido de manipulación del grupo funcional (véase el Esquema 2). R3 puede ser parte del material de partida (véase el Esquema 1) o ser obtenido por manipulación de un ácido carboxílico (véase el Esquema 3). R4 se introduce por alquilación de un sustrato de anilina antes de la formación del anillo de bencimidazol (véase el Esquema 1). R5, o un precursor directo de R5, se introduce durante la formación del anillo de bencimidazol (véase el Esquema 4). Finalmente, el grupo 5-(2-imididazolinilamino) se obtiene de manera conveniente a partir de los aminobencimidazoles preparados según los Esquemas 1-4 (véase el Esquema 5).
Los materiales de partida representados dentro de los esquemas están disponibles comercialmente, o se preparan a partir de materiales de partida disponibles comercialmente y de métodos conocidos por alguien de experiencia corriente en la técnica. El técnico experto puede cambiar la temperatura, presión, astmósfera, disolventes, o el orden de las reacciones según sea apropiado. Adicionalmente, el técnico experto puede usar grupos protectores para bloquear reacciones secundarias o incrementar rendimientos según sea apropiado. Todas tales modificaciones pueden ser llevadas a cabo fácilmente por el técnico experto en la técnica de la química orgánica, y, así, están dentro del alcance de la invención.
Esquema 1
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4 
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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Esquema 5
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran los compuestos de la presente invención.
Ejemplo 1
9
7-Ciano-5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbencimidazol
Ácido 2,6-dinitro-p-toluico. A un matraz de fondo redondo de 500 ml se le añaden 120 ml de ácido sulfúrico concentrado. Esto se enfría hasta 0ºC y a esto se le añade ácido p-toluico (30 g, 0,22 moles). A esta mezcla se le añade lentamente una mezcla de ácido nítrico fumante (25 ml) y ácido sulfúrico concentrado (100 ml) por un embudo de adición. La mezcla resultante se agita entonces a 0ºC durante 10 minutos, se calienta, lentamente primero, hasta temperatura ambiente, después hasta 90ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte en hielo/agua. El sólido resultante se filtra después y se seca para proporcionar Ácido 2,6-dinitro-p-toluico como un sólido blancuzco.
2,6-Dinitro-p-toluico carboxamida. Una mezcla de ácido 2,6-dinitro-p-toluico (15,14 g, 66,9 mmol) y sulfamida (14,79 g, 153,8 mmol) en piridina anhidra (80 ml) se agita bajo una atmósfera de argón a 100ºC durante 3 horas. La mezcla se vierte en hielo/agua y el precipitado resultante se filtra y se lava con agua para proporcionar 2,6 dinitro-p-toluico carboxamida como un sólido blancuzco.
3-Amino-2,6-dinitro-p-toluico carboxamida. En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 1 l, equipado con un agitador mecánico, se coloca 2,6-dinitro-p-toluico carboxamida (4,0 g, 18 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (3,3 g, 48 mmol) en etanol (550 ml) y agua (24 ml). La mezcla se enfría hasta 0ºC y se trata gota a gota con una disolución saturada de hidróxido potásico en metanol (80 ml) durante un periodo de 1,5 horas. La mezcla resultante se vierte en un matraz de fondo redondo de 2 l y se diluye con 400 ml de agua. El metanol y etanol se retiran entonces por evaporación rotatoria. Se formó un precipitado amarillo, que se filtra para dar lugar a 3-amino-2,6-dinitro-p-toluico carboxamida como finas agujas amarillas.
2,3-Diamino-6-nitro-p-toluico carboxamida. A una mezcla de 3-amino-2,6-dinitro-p-toluico carboxamida (2,2 g, 9,2 mmol) en etanol (200 ml) a 80ºC se le añade gota a gota una disolución de sulfuro sódico (2,2 g, 28 mmol) en agua (80 ml) durante un periodo de una hora. La mezcla se agita a 80ºC durante otras 2 horas, después se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se vierte en hielo. La mezcla se extrae con acetato de etilo (5x300 ml). Los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan por rotación para dar lugar a 2,3-diamino-6-nitro-p-toluico carboxamida como un sólido rojo/marrón. El compuesto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
7-(4-Metil-5-nitrobencimidazolil)carboxamida. Una disolución de 2,3-diamino-6-nitro-p-toluico carboxamida
(1,49 g, 7,1 mmol) en ácido fórmico (10 ml) se agita a 100ºC durante dos horas. Se enfría la disolución hasta temperatura ambiente y se vierte en hielo, y se basifica hasta pH=10 con hidróxido amónico concentrado. Se forma un precipitado marrón que se filtra para proporcionar 7-(4-metil-5-nitrobencimidazolil)carboxamida como un sólido de color canela.
7-Ciano-4-metil-5-nitrobencimidazol. Una mezcla de 7-(4-metil-5-nitrobenzi-midazolil)carboxamida (1,5 g, 7,0 mmol) en oxicloruro fosforoso (20 ml) y tolueno (20 ml) se calienta a reflujo bajo una atmósfera de argón durante dos horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se vierte en hielo y se basifica hasta pH=10 con hidróxido amónico concentrado. La mezcla resultante se extrae con cloruro de metileno/alcohol isopropílico 3:1 (6x100 ml), y los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan por rotación. El residuo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice, se eluye con cloroformo:metanol:hidróxido amónico 9:1:0,1 para proporcionar 7-ciano-4-metil-5-nitrobencimidazol como un sólido amarillo.
5-Amino-7-ciano-4-metilbencimidazol. Una mezcla de 7-ciano-4-metil-5-nitro-bencimidazol (0,91 g, 4,5 mmol) y paladio sobre carbón 10% (100 mg) en metanol (200 ml) se trata con una atmósfera de hidrógeno (1 atm, globo) durante 14 horas. La mezcla resultante se filtra a través de Celite® y se evapora por rotación. El residuo se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo:metanol 95:5) para proporcionar 5-amino-7-ciano-4-metilbencimidazol.
7-Ciano-5-isotiocianato-4-metilbencimidazol. A una disolución de tiono-carbonato de di-2-piridilo (1,02 g, 3,1 mmol) (1,02 g, 3,1 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (25 mg, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano (350 ml) se le añade gota a gota una disolución de 5-amino-7-ciano-4-metilbencimidazol (0,36 g, 2,1 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). La disolución se agita durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora por rotación y el residuo se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo 100%) para dar 7-ciano-5-isotiocianato-4-metilbencimidazol como un sólido blancuzco.
N-5-(7-ciano-4-metilbencimidazolil)-N'-2-aminoetiltiourea. Una disolución de 7-ciano-5-isotiocianato-4-metilbencimidazol (0,29 g, 1,35 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añade gota a gota a una disolución de etilendiamina (0,41 g, 6,8 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml). Se forma un precipitado blanco después de que la disolución se ha agitado a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se evapora por rotación para proporcionar N-5-(7-ciano-4-metilbencimidazolil)-N'-2-aminoetiltiourea como un sólido blancuzco.
7-Ciano-5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbencimidazol. A un matraz de fondo redondo de 500 ml se le añade metanol (150 ml) y N-5-(7-ciano-4-metilbencimidazolil)-N'-2-aminoetiltiourea (0,31 g, 1,1 mmol). Esta mezcla se calienta lígeramente con una pistola de calor para proporcionar una mezcla homogénea. A esta mezcla se le añade acetato mercúrico (0,39 g, 1,2 mmol). La mezcla resultante se agita durante 4 horas a temperatura ambiente, después se filtra a través de Celite® y se concentra para proporcionar 7-ciano-5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbencimidazol como una espuma blanca.
Ejemplo 2
(No acorde con la invención)
10
4-Etil-5-(2-imidazolinilamino)-7-metilbencimidazol
3-(1-Hidroxietil)-6-metilanilina. A una disolución enfriada en hielo de 4-metil-3-nitroacetofenona (25 g, 139 mmol) en metanol (200 ml) se le añade borohidruro sódico (6,2 g, 163 mmol) durante 15 minutos. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se enfría con agua. La mezcla se evapora por rotación y el residuo se reparte entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca (sulfato de magnesio) y se evapora por rotación para proporcionar un aceite viscoso marrón claro. El aceite se diluye con acetato de etilo (200 ml), se añade paladio sobre carbón 5% (5 g) y la mezcla se trata con hidrógeno a 276 kPa durante 18 horas. La mezcla se filtra después sobre Celite® y el filtrado se evapora por rotación para proporcionar 3-(1-hidroxietil)-6-metilanilina como un sólido amarillo claro, pastoso.
3-Etil-6-metilacetanilida. Una mezcla de 3-(1-hidroxietil)-6-metilanilina (21,3 g, 139 mmol), anhídrido acético (28 ml, 296 mmol), trietilamina (41 ml, 296 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,5 g, 4 mmol) en cloruro de metileno (200 ml) se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añade metanol (50 ml) y la mezcla se evapora por rotación. El residuo se reparte entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, ácido clorhídrico 1 N, agua y salmuera, después se seca (sulfato de magnesio) y se evapora por rotación. El residuo se diluye con ácido trifluoroacético (100 ml) y se enfría en un baño de hielo. Se añade dietilsilano (35 ml, 270 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evapora por rotación y el residuo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (hexano:acetato de etilo 3:1) para proporcionar 3-etil-6-metilacetanilida como un sólido blanco espumoso.
2,4-Dinitro-3-etil-6-metilacetanilida. A una mezcla enfriada en hielo de 3-etil-6-metilacetanilida (11,5 g, 64,8 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (90 ml) se le añade lentamente ácido nítrico fumante (7 ml). La mezcla se agita durante 30 minutos en el baño de hielo, después durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en hielo, y el sólido que se forma se recoge por filtración, se lava con agua y se seca a vacío. La mezcla de 2,4-dinitro-3-etil-6-metilacetanilida y 4,5-dinitro-3-etil-6-metil-acetanilida se separa por cromatografía flash en gel de sílice (gradiente hexano:acetato de etilo de 4:1 a 2:3).
2,4-Dinitro-3-etil-6-metilanilina. Una mezcla de 2,4-dinitro-3-etil-6-metilacetanilida (4,0 g, 14,9 mmol), carbonato potásico (2,6 g, 19 mmol) y ácido clorhídrico 6 N (40 ml) en metanol (100 ml) se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se lleva a pH 9 con hidróxido amónico y se evapora por rotación. El residuo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (cloroformo:metanol 9:1) para proporcionar 2,4-dinitro-3-etil-6-metilanilina como un sólido amarillo.
4-Etil-5-formamido-7-metilbencimidazol. Una mezcla de 2,4-dinitro-3-etil-6-metilanilina (2,0 g, 8,9 mmol) y polvo de hierro (5,0 g, 90 mmol) en ácido fórmico 90% (36 ml) se calienta a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con metanol (75 ml) y se filtra a través de Celite®. El filtrado se evapora por rotación y el residuo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (cloroformo:metanol 9:1) para proporcionar 4-etil-5-formamido-7-metilbencimidazol como un sólido de color canela.
5-Amino-4-etil-7-metilbencimidazol. Una mezcla de 4-etil-5-formamido-7-metilbencimidazol (1,7 g, 8,36 mmol), carbonato de potasio (2,0 g, 14,4 mmol) y ácido clorhídrico 6 N (34 ml) en metanol (34 ml) se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se lleva a pH 9 con hidróxido amónico y se evapora por rotación. El residuo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (cloroformo:metanol 9:1) para proporcionar 5-amino-4-etil-7-metilbencimidazol como un sólido de color canela.
4-Etil-5-isotiocianato-7-metilbencimidazol. A una mezcla de tionocarbonato de di-2-piridilo (0,72 g, 3,11 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,02 g) en acetato de etilo (50 ml) se le añade gota a gota una disolución de 5-amino-4-etil-7-metilbencimidazol (0,42 g, 2,39 mmol) en acetato de etilo (20 ml) y metanol (5 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, después se evapora por rotación. El residuo se purifica por filtración en una lámina corta de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, para proporcionar 4-etil-5-isotiocianato-7-metilbencimidazol como un sólido de color canela.
4-Etil-5-(2-imidazolinilamino)-7-metilbencimidazol, sal del ácido trifluoroacético. A una mezcla de etilendiamina (0,65 ml, 9,66 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) se le añade una suspensión de 4-etil-5-isotiocianato-7-metilbencimidazol (0,42 g, 1,93 mmol) en cloruro de metileno (50 ml). La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, después se evapora por rotación. El residuo se diluye con metanol (100 ml) y se añade acetato mercúrico (0,74 g, 2,32 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtra en Celite® con un lavado en metanol de los sólidos. El filtrado se evapora por rotación y el residuo se purifica por Cromatografía Líquida de Alta Presión (CLAP) preparativa (columna C18; caudal 45 ml/min; gradiente del disolvente: ácido trifluoroacético 0,1% (en agua)/acetonitrilo, empezando en 95/5 y yendo hasta 0/100 durante 45 minutos) para proporcionar 4-etil-5-(2-imidazolinilamino)-7-metilbencimidazol como una sal del ácido trifluoroacético.
Ejemplo 3
(No acorde con la invención)
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4-Ciclopropil-5-(2-imidazolinilamino)-7-metilbencimidazol
Se trata ácido 1-(4-metilfenil)-1-ciclopropano carboxílico, disponible comercialmente, con tetrafluoroborato de nitronio en sulfolano, para proporcionar ácido 1-(4-metil-3-nitrofenil)-1-ciclopropano carboxílico. Este se convierte en 1-(4-metil-3-nitrofenil)-1-bromociclopropano por tratamiento con óxido mercúrico y bromo en cloruro de metileno. La reducción con polvo de cinc en presencia de cloruro de calcio en etanol acuoso proporciona 5-ciclopropil-2-metilanilina. La conversión a 4-ciclopropil-5-(2-imidazolinilamino)-7-metilbencimidazol se completa de la misma manera que el 4-etil-5-(2-imidazolinilamino)-7-metilbencimidazol (véase el Ejemplo 2).
Ejemplo 4
(No acorde con la invención)
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12
7-Hidroxi-5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbencimidazol
Se prepara (2-imidazolinilamino)-7-metoxi-4-metilbencimidazol de la misma manera que el 4-etil-5-(2-imidazolinilamino)-7-metilbencimidazol, excepto que se usa 2-metoxi-5-metilacetanilida en lugar de 3-etil-6-metilacetanilida (véase el Ejemplo 2). La escisión del éter metílico se consigue con hidrocloruro de piridinio, para proporcionar 7-hidroxi-5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbencimidazol.
Ejemplo 5
(No acorde con la invención)
13
4,6-Dimetil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol
5-Cloro-2,4-dinitro-m-xileno. A ácido sulfúrico concentrado enfriado en hielo se le añade 5-cloro-m-xileno (10,0 g, 71 mmol). Con agitación vigorosa, se añade lentamente nitrato potásico sólido (14,35 g, 0,14 mmol) durante 30 minutos. Tras el término de la adición, la mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. El sólido que se ha formado se filtra y se recristaliza desde etanol/agua. Este material se purifica adicionalmente por cromatografía flash en gel de sílice (hexano:acetato de etilo 95:5) para proporcionar 5-cloro-2,4-dinitro-m-xileno como un sólido cristalino blanco.
5-Azido-2,4-dinitro-m-xileno. Una mezcla de 5-cloro-2,4-dinitro-m-xileno (707 mg, 3,1 mmol), azida sódica (219 mg, 3,37 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se calienta a 80ºC durante 45 minutos, después se enfría hasta temperatura ambiente, se vierte en hielo/agua y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan (sulfato de magnesio), se filtran, y se concentran por evaporación rotatoria, para proporcionar 5-azido-2,4-dinitro-m-xileno como un sólido amarillo/marrón.
4,6-Dimetil-5-nitrobencimidazol. Una mezcla de 5-azido-2,4-dinitro-m-xileno (650 mg, 2,7 mmol), paladio sobre carbón 10% (100 mg) y ácido fórmico 80% (10 ml) se calienta hasta 80ºC durante 30 minutos, se enfría hasta temperatura ambiente, y se filtra a través de un tapón de gel de sílice (eluyendo con agua). El filtrado se basifica (- - pH 10) con hidróxido amónico 28% y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan (sulfato de magnesio), se filtran, y se concentran para proporcionar 4,6-dimetil-5-nitrobencimidazol como un aceite amarillo.
5-Amino-4,6-dimetilbencimidazol. Una mezcla heterogénea de 4,6-dimetil-5-nitrobencimidazol (410 mg, 2,14 mmol) y paladio sobre carbón 10% (50 mg) en metanol (25 ml) se trata con una atmósfera de hidrógeno (1 atm, globo) durante 16 horas. La mezcla resultante se filtra a través de Celite® y se evapora por rotación. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol 95:5) para proporcionar 5-amino-4,6-dimetilbencimidazol como un sólido blanco.
4,6-Dimetil-5-isotiocianatobencimidazol. Una mezcla de 5-amino-4,6-dimetil-bencimidazol (265 mg, 1,64 mmol), tetrahidrofurano (20 ml), tionocarbonato de di-2-piridilo (584 mg, 1,81 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (20 mg, 0,016 mmol) se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evapora por rotación y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo 50:50) para proporcionar 4,6-dimetil-5-isotiocianatobencimidazol como un sólido blancuzco.
4,6-Dimetil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol. Una disolución de 4,6-dimetil-5-isotiocianatobencimidazol
(250 mg, 1,23 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se añade gota a gota a una disolución de etilendiamina (370 mg, 6,2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). La disolución resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se evapora por rotación. El residuo se disuelve en metanol (10 ml) y a esta disolución se le añade acetato mercúrico (390 mg, 1,23 mmol). La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtra a través de una placa de gel de sílice y se evapora por rotación. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico 70:30:0,5) para proporcionar 4,6-dimetil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol como un sólido blanco.
Ejemplo 6
(No acorde con la invención)
14
6-Bromo-5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbencimidazol
Se convierte 2,6-dinitrotolueno, disponible comercialmente, en 5-amino-4-metilbencimidazol según el esquema 1. La bromación se consigue por tratamiento con bromo en ácido acético. La síntesis se completa después según el esquema 5.
Ejemplo 7
15
7-Ciano-1,4-dimetil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol
Este compuesto se prepara según una combinación de los esquemas 1 y 3, usando 3-amino-2,6-dinitro-p-toluico carboxamida preparada en el Ejemplo 1.
Ejemplo 8
(No acorde con la invención)
16
1,7-Dimetil-4-etil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol
Este compuesto se prepara según el Esquema 1. Se trata 2,4-dinitro-3-etil-6-metilanilina con paraformaldehído en ácido sulfúrico concentrado para proporcionar N-metil-2,4-dinitro-3-etil-6-metilanilina. La síntesis se completa de la misma manera que el 4-etil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol (véase el Ejemplo 2).
Ejemplo 9
17
2,4-Dimetil-5-(imidazolinilamino)bencimidazol
2,3-Diamino-6-nitrotolueno. A una disolución de 3-metil-2,4-dinitroanilina (30 g) en etanol en ebullición (750 ml) se le añade gota a gota durante 90 minutos una disolución de sulfuro sódico nonahidrato (109,6 g) en agua (750 ml). Al final de la adición, la mezcla se calienta a reflujo durante 30 minutos, después se vierte en hielo (2000 g) y se deja reposar hasta que todo el hielo se ha fundido. La mezcla se extrae después con cloruro de metileno, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora por rotación. El residuo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno, para proporcionar 2,3-diamino-6-nitrotolueno como un sólido naranja.
2,4-Dimetil-5-nitrobencimidazol. Una mezcla de 2,3-diamino-6-nitrotolueno (0,945 g, 5,65 mmol), ácido clorhídrico conc. (5 ml) y ácido acético glacial (30 ml) se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, después se vierte en una mezcla de hielo machacado (100 ml) e hidróxido amónico (100 ml), y se extrae con metanol 20% en cloroformo (2 x 400 ml). Los extractos combinados se secan sobre carbonato potásico y se evaporan por rotación, para proporcionar 2,4-dimetil-5-nitrobencimidazol como un sólido marrón. El producto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1-t-Butoxicarbonil-2,4-dimetil-5-nitrobencimidazol. Una mezcla de 2,4-dimetil-5-nitrobencimidazol (0,63 g, 4,3 mmol), dicarbonato de di-t-butilo (0,24 g, 10,8 mmol), trietilamina (0,725 ml, 5,2 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,05 g) en acetato de etilo (45 ml) se agita a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla se evapora por rotación, y el residuo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo 10% en hexano, para proporcionar 1-t-butoxicarbonil-2,4-dimetil-5-nitrobencimidazol como un sólido blanco.
5-Amino-1-t-butoxicarbonil-2,4-dimetilbencimidazol. A una disolución de 1-t-butoxicarbonil-2,4-dimetil-5-nitrobencimidazol (1,26 g, 4,32 mmol) en metanol (15 ml)/acetato de etilo (100 ml) se añade paladio sobre carbón 10% (0,1 g) y formiato amónico (1,09 g, 17,3 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, después se filtra en Celite® con un lavado en metanol de los sólidos. El filtrado se evapora por rotación y el residuo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo 20% en hexano, para proporcionar 5-amino-1-t-butoxicarbonil-2,4-dimetilbencimidazol como un sólido blanco.
1-t-Butoxicarbonil-2,4-dimetil-5-isotiocianatobencimidazol. Una disolución de 5-amino-1-t-butoxicarbonil-2,4-dimetilbencimidazol (1,1 g, 4,2 mmol) en cloruro de metileno (60 ml) se añade gota a gota durante 30 minutos a una disolución de tionocarbonato de di-2-piridilo (1,9 g, 8,2 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,1 g) en cloruro de metileno (150 ml). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, después se evapora por rotación. El residuo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo 10%/hexano, para proporcionar 1-t-butoxicarbonil-2,4-dimetil-5-isotiocianatobencimidazol como un sólido blanco.
N-(1-t-Butoxicarbonil-2,4-dimetil-5-bencimidazolil)-N'-2-aminoetiltiourea. Una disolución de 1-t-butoxicarbonil-2,4-dimetil-5-isotiocianatobencimidazol (1,15 g, 3,8 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) se añade gota a gota durante 15 minutos a 1,2-etilendiamina (1,26 ml, 18,9 mmol) en disolución en cloruro de metileno (200 ml). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evapora por rotación, y el residuo se tritura con éter (150 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. El sólido se filtra y se seca in vacuo para proporcionar N-(1-t-butoxicarbonil-2,4-dimetil-5-bencimidazolil)-N'-2-aminoetiltiourea.
2-4-Dimetil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol. Una mezcla de N-(1-t-butoxi-carbonil-2,4-dimetil-5-bencimidazolil)-N'-2-aminoetiltiourea (1,33 g, 3,66 mmol) y acetato mercúrico (1,45 g, 4,54 mmol) en metanol (150 ml) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla negra resultante se filtra en Celite® con un lavado en metanol de los sólidos. El filtrado se evapora por rotación, y el residuo se purifica por cromatografía flash en una placa corta de gel de sílice, eluyendo con metanol 10%/cloroformo que contiene 1% de hidróxido amónico. Las fracciones que contienen el producto se recogen y se evaporan por rotación, para proporcionar 2,4-dimetil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol como un sólido blanco.
Ejemplo 10
18
7-Ciano-2,4-dimetil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol
Este compuesto se prepara según el Esquema 4 a partir de 3-amino-2,6-dinitro-p-toluico carboxamida, preparada en el Ejemplo 1.
Ejemplo 11
19
2-Amino-4,6-dimetil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol
N-acetil-3,5-dimetilanilina. Una mezcla de 3,5-dimetilanilina (20 g, 165 mmol), anhídrido acético (24 ml, 247 mmol) y trietilamina (70 ml, 495 mmol) en cloruro de metileno (300 ml) se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lava con agua, se seca (sulfato de magnesio) y se evapora por rotación. El residuo se tritura con hexano y se filtra, para proporcionar N-acetil-3,5-dimetilanilina (25 g).
N-acetil-3,5-dimetil-2,4-dinitroanilina. A una disolución fría (hielo) de N-acetil-3,5-dimetilanilina (25 g, 153 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (500 ml) se le añade nitrato potásico (48 g, 474 mmol). La mezcla se agita durante 45 minutos a 0ºC, después 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en hielo/agua y se extrae con cloroformo. El extracto se seca (sulfato de magnesio) y se evapora por rotación. El residuo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (acetato de etilo 30%/hexano), para proporcionar N-acetil-3,5-dimetil-2,4-dinitroanilina (14,6 g).
3,5-Dimetil-2,4 dinitroanilina. Una mezcla de N-acetil-3,5-dimetil-2,4-dinitroanilina (14,6 g, 57 mmol) y metóxido sódico (disolución 25% en peso en metanol) (26 ml) y metanol (200 ml) se calienta a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se evapora por rotación, y el residuo se reparte entre agua y cloroformo. La capa orgánica se seca (sulfato de magnesio) y se evapora por rotación. El residuo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (acetato de etilo 25%/hexano), para proporcionar 3,5-dimetil-2,4-dinitroanilina (8,0 g) como un sólido naranja.
1,2-Diamino-3,5-dimetil-4-nitrobenceno. Una disolución de 3,5-dimetil-2,4-dinitroanilina (1,5 g, 7 mmol) en acetato de etilo (100 ml) se trata con hidrógeno a presión atmosférica durante 2 horas. La mezcla se filtra en Celite® y el filtrado se evapora por rotación, para proporcionar 1,2-diamino-3,5-dimetil-4-nitrobenceno (1,25 g) como un sólido rojo.
2-Amino-4,6-dimetil-5-nitrobencimidazol. Una mezcla de 1,2-diamino-3,5-dimetil-4-nitrobenceno (0,87 g, 4,83 mmol) y bromuro de cianógeno (0,87 g, 7,73 mmol) en metanol (50 ml) se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evapora por rotación, para proporcionar 2-amino-4,6-dimetil-5-nitroben-zimidazol. El producto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
2-(t-Butoxicarbonil)amino-4,6-dimetil-5-nitrobencimidazol. Una mezcla de 2-amino-4,6-dimetil-5-nitrobencimidazol (1,3 g, 6,31 mmol), dicarbonato de di-t-butilo (2,5 ml de disolución 1 M en tetrahidrofurano, 7,56 mmol), trietilamina (2,6 ml, 18,9 mmol) y dimetilaminopiridina (0,1 g) en metanol 20%/acetato de etilo (60 ml) se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evapora por rotación. El residuo se reparte entre cloroformo y carbonato sódico acuoso 3%. La capa orgánica se seca (sulfato de magnesio) y se evapora por rotación. El residuo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (acetato de etilo 30%/hexano), para proporcionar 2-(t-butoxicarbonil)amino-4,6-dimetil-5-nitrobencimidazol.
5-Amino-2-(t-butoxicarbonil)amino-4,6-dimetilbencimidazol. Una suspensión de 2-(t-butoxicarbonil)amino-4,6-dimetil-5-nitrobencimidazol (0,625 g, 2,04 mmol) en etanol (70 ml) se trata con hidrógeno a 310 kPa durante 15 horas. La mezcla se filtra en Celite® y el filtrado se evapora por rotación, para proporcionar 5-amino-2-(t-butoxicarbonil)amino-4,6-dimetilbencimidazol (0,5 g).
2-Amino-4,6-dimetil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol. Una mezcla de 5-amino-2-(t-butoxicarbonil)amino-
4,6-dimetilbencimidazol (0,4 g, 1,44 mmol), tionocarbonato de di-2-piridilo (1,0 g, 4,32 mmol) y dimetilaminopiridina (0,1 g) en cloruro de metileno (40 ml) y metanol (2 ml) se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. Esta mezcla se añade después lentamente a una disolución de 1,2-etilendiamina (0,6 ml, 8,97 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evapora por rotación, y el residuo se tritura con acetato de etilo y se filtra. El sólido se suspende en metanol (300 ml), se añade acetato mercúrico (0,56 g, 1,75 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se filtra a través de Celite® y el filtrado se evapora por rotación. El residuo se purifica por CLAP preparativa (columna C4, gradiente de disolventes: ácido trifluoroacético 0,1% (en agua)/aceto-nitrilo, empezando en 95/5 y yendo hasta 0/100) para proporcionar 2-amino-4,6-dimetil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol como sal del ácido trifluoro- acético.
Ejemplo 12
20
2-Amino-6-bromo-5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbencimidazol
Este compuesto se prepara por una combinación de los Esquemas 1 y 4. El 2,6-dinitrotolueno, disponible comercialmente, se convierte en 2,3-diamino-6-nitrotolueno según el esquema 2. La reacción con bromuro de cianógeno proporciona 2-amino-4-metil-5-nitrobencimidazol. Después de la protección del grupo amino con un grupo terc-butoxicarbonilo, el compuesto se reduce por hidrogenación (paladio sobre carbón) y se broma (bromo, acetato sódico, ácido acético), para proporcionar 5-amino-6-bromo-2-terc-butoxicarbonilamino-4-metilbencimidazol. La formación del grupo 5-(2-imidazolinilamino) se completa de la manera usual, y el grupo terc-butoxicarbonilo se escinde por tratamiento con ácido bromhídrico para proporcionar 2-amino-6-bromo-5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbencimidazol.
Ejemplo 13
21
2-Ciano-4,6-dimetil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol
El 2-amino-4,6-dimetil-5-nitrobencimidazol (preparado en el Ejemplo 11) se convierte en 2-ciano-4,6-dimetil-5-nitrobencimidazol por tratamiento con nitrito sódico y ácido tetrafluorobórico, seguido de reacción con cianuro de cobre. La síntesis del 2-ciano-4,6-dimetil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol se completa después según el Esquema 5.
Ejemplo 14
22
6-Bromo-2-ciano-5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbencimidazol
El 2-amino-4-metil-5-nitrobencimidazol (véase el Ejemplo 12) se convierte en 2-ciano-4-metil-5-nitrobencimidazol tratando primero con nitrato sódico y ácido tetrafluorobórico para formar la sal de diazonio, seguido de reacción con cianuro de cobre. La reducción del grupo 5-nitro seguido de bromación (bromo, ácido acético) proporciona 5-amino-6-bromo-2-ciano-4-metilbencimidazol. La síntesis se completa según el Esquema 5.
Ejemplo 15
23
2-Fluoro-7-ciano-5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbencimidazol
La 3-amino-2,6-dinitro-p-toluico carboxamida se convierte en tetrafluoroborato de 7-carboxamido-2-diazo-4-metil-5-nitrobencimidazol según el Esquema 4. La conversión en 7-carboxamido-2-fluoro-4-metil-5-nitrobencimidazol se consigue por descomposición térmica de la sal de diazonio. La síntesis se completa después de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Ejemplo 16
24
4-Etil-2-fluoro-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol
Se trata 2,4-dinitro-3-etil-6-metilanilina (véase el Ejemplo 2) con sulfuro sódico para proporcionar 1,2-diamino-3-etil-6-metil-4-nitrobenceno. El tratamiento con bromuro de cianógeno proporciona 2-amino-4-etil-7-metil-5-nitrobencimidazol. Este se convierte en tetrafluoroborato de 2-diazo-4-etil-7-metil-5-nitrobencimidazol con nitrito sódico y ácido tetrafluorobórico. La descomposición térmica de la sal de diazonio da 4-etil-2-fluoro-7-metil-5-nitrobencimidazol. La conversión en 4-etil-2-fluoro-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol se completa según el Esquema 5.
Ejemplos 17-39
Los compuestos de la fórmula
25
en la que R1, R2, R3, R4 y R5 se especifican en la siguiente tabla. Los compuestos de los Ejemplos 17-39 se preparan usando los métodos explicados y ejemplificados anteriormente.
26
Composiciones
Otro aspecto de esta invención son unas composiciones que comprenden una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención, o una sal suya farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente memoria, "cantidad segura y eficaz" significa una cantidad del compuesto de la invención suficiente para inducir significativamente una modificación positiva en la dolencia a ser tratada, pero lo suficientemente baja para evitar efectos secundarios serios (en una relación beneficio/riesgo razonable), dentro del alcance de un juicio médico acertado. Una cantidad segura y eficaz del compuesto de la invención variará con la edad y el estado físico del paciente que se trata, la gravedad de la dolencia, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el excipiente farmacéuticamente aceptable particular utilizado, y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del médico que le atiende.
Las composiciones de esta invención comprenden preferiblemente de alrededor de 0,0001% a alrededor de 99% en peso del compuesto de la invención, más preferiblemente de alrededor de 0,01% a alrededor de 90%; también, preferiblemente, de alrededor de 10% a alrededor de 50%, también preferiblemente de alrededor de 5% a alrededor de 10%, también preferiblemente de alrededor de 1% a alrededor de 5%, y también preferiblemente de alrededor de 0,1% a alrededor de 1%.
Además del compuesto de la invención, las composiciones de esta invención contienen un excipiente farmacéuticamente aceptable. El término "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, significa uno o más diluyentes de relleno líquidos o sólidos, compatibles, o sustancias de encapsulación, que son adecuadas para la administración a un ser humano o un animal inferior. El término "compatible", como se usa en la presente memoria, significa que los componentes de la composición son capaces de ser mezclados con el compuesto de la invención, y con cualquier otro, de manera tal que no haya una interacción que reduzca sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo situaciones de uso normales. Los excipientes farmacéuticamente aceptables deben, por supuesto, ser de una pureza suficientemente alta y una toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para la administración al ser humano o animal inferior que se trata.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como excipientes farmacéuticamente aceptables o componentes suyos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuete, aceite de semillas de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles, tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol, y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, tales como los Tweens®; agentes humectantes, tales como laurilsulfato sódico; agentes colorantes; agentes aromatizantes; agentes formadores de comprimidos; estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua libre de pirógenos; suero salino isotónico; y disoluciones de tampón fosfato.
La elección de un excipiente farmacéuticamente aceptable para ser usado en conjunción con el compuesto de la invención se determina básicamente por la manera en que se va a administrar el compuesto.
Si el compuesto de la invención es para ser inyectado, el excipiente farmacéuticamente aceptable preferido es, suero salino fisiológico, estéril, con un agente de suspensión compatible con la sangre, el pH del cual ha sido ajustado a alrededor de 7,4.
El modo preferido de administrar el compuesto de la invención es por vía peroral. Las formas de dosificación unitaria preferidas son, por consiguiente, comprimidos, cápsulas, pastillas, comprimidos masticables, y similares. Tales formas de dosificación unitaria comprenden una cantidad segura y eficaz del compuesto de la invención, que es preferiblemente de alrededor de 0,01 mg a alrededor de 200 mg, más preferiblemente de alrededor de 0,1 mg a alrededor de 50 mg, más preferiblemente aún de alrededor de 0,5 mg a alrededor de 25 mg, también preferiblemente de alrededor de 1 mg a alrededor de 10 mg. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas de dosificación unitaria para la administración peroral se conocen bien en la técnica. Los comprimidos comprenden típicamente adyuvantes farmacéuticamente compatibles convencionales como diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes, tales como almidón, gelatina y sacarosa; desintegrantes, tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Se pueden usar agentes potenciadores de la fluidez, tales como dióxido de silicio, para mejorar las características de fluidez de la mezcla en polvo. Se pueden añadir agentes colorantes, tales como los tintes FD&C (Food, Drug and Cosmetics), para mejorar la apariencia. Edulcorantes y agentes aromatizantes, tales como aspartamo, sacarina, mentol, hierbabuena, y aromas frutales, son adyuvantes útiles para los comprimidos masticables. Las cápsulas comprenden típicamente uno o más diluyentes sólidos, descritos anteriormente. La selección de los componentes del excipiente depende de consideraciones secundarias, tales como sabor, coste, y estabilidad propia, que no son críticos para los propósitos de esta invención, y se puede hacer fácilmente por una persona experta en la técnica.
Las composiciones perorales también incluyen disoluciones líquidas, emulsiones, suspensiones, y similares. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de tales composiciones son bien conocidos en la técnica. Tales composiciones orales líquidas comprenden, preferiblemente, de alrededor de 0,001% a alrededor de 5% del compuesto de la invención, más preferiblemente de alrededor de 0,01% a alrededor de 0,5%. Los componentes típicos de excipientes para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, Avicel® RC-591, tragacanto y alginato sódico; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservantes típicos incluyen metilparabeno y benzoato sódico. Las composiciones líquidas perorales pueden contener también uno o más componentes tales como edulcorantes, agentes aromatizantes y colorantes, descritos anteriormente.
Otros modos de administración útiles para alcanzar el reparto sistémico de los compuestos de la invención incluyen formas de dosificación subcutáneas, intravenosas, sublinguales y bucales. Tales composiciones comprenden, típicamente, una o más entre las sustancias de relleno solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como acacia, celulosa microcristalina, carboxi-metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los potenciadores de la fluidez, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes aromatizantes descritos anteriormente también pueden estar incluidos.
Un modo preferido de administrar el compuesto de la invención es por vía tópica en el sitio donde se desea la actividad: dosis intranasales para la descongestión nasal, inhaladores para el asma, gotas oculares, geles y cremas para los desórdenes oculares.
Las composiciones intranasales preferidas de esta invención incluyen disoluciones acuosas que comprenden una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención. Tales composicones comprenden, preferiblemente, de alrededor de 0,001% a alrededor de 5% de un compuesto de la invención, más preferiblemente de alrededor de 0,01% a alrededor de 0,5%. Tales composiciones también incluyen típicamente cantidades seguras y eficaces de conservantes, tales como cloruro de benzalconio y timerosal; tampones, tales como fosfato y acetato; agentes de tonicidad, tales como cloruro sódico; antioxidantes, tales como ácido ascórbico; agentes aromáticos; y ácidos y bases para ajustar el pH de estas composiciones acuosas según se necesite.
Las composiciones de inhalación/atomización preferidas de esta invención incluyen disoluciones acuosas, suspensiones, y polvos secos que comprenden una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención. Tales composiciones comprenden, preferiblemente, de alrededor de 0,1% a alrededor de 50% de un compuesto de la invención, más preferiblemente de alrededor de 1% a alrededor de 20%. Tales composiciones están contenidas típicamente en un recipiente con medios de atomización incorporados. Tales composiciones también incluyen, típicamente, propelentes, tales como clorofluorocarbonos 12/11 y 12/114; disolventes, tales como agua, glicerol y etanol; estabilizantes, tales como ácido ascórbico, metabisulfito sódico; conservantes, tales como cloruro de cetilpiridinio y cloruro de benzalconio; ajustadores de la tonicidad, tales como cloruro sódico; y agentes aromatizantes, tales como sacarina
sódica.
Las composiciones intraoculares preferidas de esta invención incluyen disoluciones acuosas que comprenden una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención. Tales composiciones comprenden, preferiblemente, de alrededor de 0,0001% a alrededor de 5% de un compuesto de la invención, más preferiblemente de alrededor de 0,01% a alrededor de 0,5%. Tales composiciones también incluyen, típicamente, uno o más conservantes, tales como cloruro de benzalconio, timerosal, acetato fenilmercúrico; vehículos, tales como poloxámeros, celulosas modificadas, povidona y agua purificada; ajustadores de la tonicidad, tales como cloruro sódico, manitol y glicerina; tampones, tales como acetato, citrato, fosfato y borato; antioxidantes, tales como metabisulfito sódico, hidroxitolueno butilado y acetilcisteína; se pueden usar ácidos y bases para ajustar el pH de estas formulaciones según se necesite.
Fármacos activos adicionales
Las composiciones de esta invención pueden incluir opcionalmente otros fármacos activos. Los ejemplos no limitantes de fármacos activos que se pueden incorporar en estas composiciones incluyen:
Antihistaminas: Hidroxicina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 25 a alrededor de 400 mg; Doxilamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 3 a alrededor de 75 mg; Pirilamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 6,25 a alrededor de 200 mg; Clorfeniramina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 1 a alrededor de 24 mg; Fenindamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 6,25 a alrededor de 150 mg; Dexclorfeniramina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 0,5 a alrededor de 12 mg; Dexbromfeniramina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 0,5 a alrededor de 12 mg; Clemastina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 1 a alrededor de 9 mg; Difenhidramina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 6,25 a alrededor de 300 mg; Azelastina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 140 a alrededor de 1.680 \mug (cuando se dosifica por vía intranasal); de 1 a alrededor de 8 mg (cuando se dosifica por vía oral); Acrivastina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 1 a alrededor de 24 mg; Levocarbastina (que puede dosificarse como un medicamento intranasal u ocular), preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 100 a alrededor de 800 \mug; Mequitazina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 5 a alrededor de 20 mg; Astemizol, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 5 a alrededor de 20 mg; Ebastina, Loratadina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 5 a alrededor de 40 mg; Cetirizina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 5 a alrededor de 20 mg; Terfenadina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 30 a alrededor de 480 mg; Metabolitos de la terfenadina; Prometazina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 6,25 a alrededor de 50 mg; Dimenhidrinato, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 12,5 a alrededor de 400 mg; Meclizina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 6,25 a alrededor de 50 mg; Tripelenamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 6,25 a alrededor de 300 mg; Carbinoxamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 0,5 a alrededor de 16 mg; Ciproheptadina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 2 a alrededor de 20 mg; Azatadina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 0,25 a alrededor de 2 mg; Bromfeniramina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 1 a alrededor de 24 mg; Triprolidina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 0,25 a alrededor de 10 mg; Ciclizina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 12,5 a alrededor de 200 mg; Tonzilamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 12,5 a alrededor de 600 mg; Feniramina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 3 a alrededor de 75 mg; Ciclizina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 12,5 a alrededor de 200 mg, y otros.
Antitusivos: Codeína, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 2,5 a alrededor de 120 mg; Hidrocodona, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 2,5 a alrededor de 40 mg; Dextrometorfano, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 2,5 a alrededor de 120 mg; Noscapina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 3 a alrededor de 180 mg; Benzonatato, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 100 a alrededor de 600 mg; Difenhidramina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 12,5 a alrededor de 150 mg; Clofedianol, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 12,5 a alrededor de 100 mg; Clobutinol, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 20 a alrededor de 240 mg; Fominobeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 80 a alrededor de 480 mg; Glaucina; Folcodina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 1 a alrededor de 40 mg; Zipeprol, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 75 a alrededor de 300 mg; Hidromorfona, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 0,5 a alrededor de 8 mg; Carbetapentano, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 15 a alrededor de 240 mg; Caramifeno, Levopropoxifeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 25 a alrededor de 200 mg y
otros.
Antiinflamatorios, preferiblemente Antiinflamatorios No Esteroideos (AINE): Ibuprofeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 50 a alrededor de 3.200 mg; Naproxeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 62,5 a alrededor de 1.500 mg; Naproxeno sódico, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 110 a alrededor de 1.650 mg; Ketoprofeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 25 a alrededor de 300 mg; Indoprofeno, Indometacina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 25 a alrededor de 200 mg; Sulindaco, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 75 a alrededor de 400 mg; Diflunisal, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 125 a alrededor de 1.500 mg; Ketorolaco, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 10 a alrededor de 120 mg; Piroxicam, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 10 a alrededor de 40 mg; Aspirina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 25 a alrededor de 400 mg; Meclofenamato, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 25 a alrededor de 400 mg; Benzidamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 25 a alrededor de 200 mg; Carprofeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 75 a alrededor de 300 mg; Diclofenaco, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 25 a alrededor de 200 mg; Etodolaco, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 200 a alrededor de 1.200 mg; Fenbufeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 300 a alrededor de 900 mg; Fenoprofeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 200 a alrededor de 3.200 mg; Flurbiprofeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 50 a alrededor de 300 mg; ácido mefenámico, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 250 a alrededor de 1.500 mg; Nabumetona, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 250 a alrededor de 2.000 mg; Fenilbutazona, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 100 a alrededor de 400 mg; Pirprofeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 100 a alrededor de 800 mg; Tolmetina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 200 a alrededor de 1.800 mg, y otros.
Analgésicos: Acetaminofeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 80 a alrededor de 4.000 mg; y otros, incluyendo analgésicos narcóticos y no narcóticos.
Expectorantes/mucolíticos: Guaifenesina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 50 a alrededor de 2.400 mg; N-acetilcisteína, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 100 a alrededor de 600 mg; Ambroxol, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 15 a alrededor de 120 mg; Bromhexina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 4 a alrededor de 64 mg; Terpina hidrato, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 100 a alrededor de 1.200 mg; Ioduro de potasio, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 50 a alrededor de 250 mg, y otros.
Atropínicos, preferiblemente atropínicos por vía intranasal u oral: Ipratropio (preferiblemente por vía intranasal), preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 42 a alrededor de 252 \mug; Sulfato de Atropina (preferiblemente por vía oral), preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 10 a alrededor de 1000 \mug; Belladona (preferiblemente como un extracto), preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 15 a alrededor de 45 mg equivalentes; Escopolamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 400 a alrededor de 3.200 \mug; Metobromuro de escopolamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 2,5 a alrededor de 20 mg; Metobromuro de homatropina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 2,5 a alrededor de 40 mg; Hiosciamina (preferiblemente por vía oral), preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 125 a alrededor de 1.000 \mug; Isopropramida (preferiblemente por vía oral), preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 5 a alrededor de 20 mg; Orfenadrina (preferiblemente por vía oral), preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 50 a alrededor de 400 mg; Cloruro de benzalconio (preferiblemente por vía nasal), preferiblemente una disolución de 0,005 a alrededor de 0,1%, y otros.
Estabilizadores de mastocitos, preferiblemente estabilizadores de mastocitos por vía intranasal u oral: Cromalina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 10 a alrededor de 60 mg; Nedocromilo, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 10 a alrededor de 60 mg; Oxatamida, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 15 a alrededor de 120 mg; Ketotifeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 1 a alrededor de 4 mg; Lodoxamida, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 100 a alrededor de 3.000 \mug, y otros.
Antagonistas LT: Zileuton y otros.
Metilxantinas: Cafeína, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 65 a alrededor de 600 mg; Teofileno, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 25 a alrededor de 1.200 mg; Enprofilina; Pentoxifilina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 400 a alrededor de 3.600 mg; Aminofilina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 50 a alrededor de 800 mg; Difilina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 200 a alrededor de 1.600 mg, y otros.
Antioxidantes o inhibidores de radicales: Ácido ascórbico, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 50 a alrededor de 10.000 mg; Tocoferol, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 50 a alrededor de 2.000 mg; Etanol, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 500 a alrededor de 10.000 mg, y otros.
Esteroides, preferiblemente esteroides administrados por vía intranasal: Beclometasona, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 84 a alrededor de 336 \mug; Fluticasona, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 50 a alrededor de 400 \mug; Budesonida, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 64 a alrededor de 256 \mug; Mometasona; Triamcinolona, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 110 a alrededor de 440 \mug; Dexametasona, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 168 a alrededor de 1.008 \mug; Flunisolida, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 50 a alrededor de 300 \mug; Prednisona (preferiblemente por vía oral), preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 5 a alrededor de 60 mg; Hidrocortisona (preferiblemente por vía oral), preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 20 a alrededor de 300 mg, y otros.
Broncodilatadores, preferiblemente para inhalación: Albuterol, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 90 a alrededor de 1.080 \mug; de 2 a alrededor de 16 mg (si se dosifica por vía oral); Epinefrina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 220 a alrededor de 1.320 \mug; Efedrina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 15 a alrededor de 240 mg (si se dosifica por vía oral); de 250 a alrededor de 1.000 \mug (si se dosifica por vía intranasal); Metaproterenol, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 65 a alrededor de 780 \mug o de 10 a 80 \mug si se dosifica por vía oral; Terbutalina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 200 a alrededor de 2.400 \mug; de 2,5 a alrededor de 20 mg si se dosifica por vía oral; Isoetarina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 340 a alrededor de 1.360 \mug; Pirbuterol, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 200 a alrededor de 2.400 \mug; Bitolterol, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 370 a alrededor de 2.220 \mug; Fenoterol, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 100 a alrededor de 1.200 \mug; de 2,5 a alrededor de 20 mg (si se dosifica por vía oral); Rimeterol, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 200 a alrededor de 1.600 \mug; Iprattropium, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 18 a alrededor de 206 \mug (inhalación), y otros.
Antivirales: Amantadina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 50 a alrededor de 200 mg; Rimantadina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 50 a alrededor de 200 mg; Enviroxima; Nonoxinoles, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 2 a alrededor de 20 mg (preferiblemente una forma intranasal); Aciclovir, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 200 a alrededor de 2.000 mg (vía oral); de 1 a alrededor de 10 mg (preferiblemente una forma intranasal); Alfa-interferón, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 3 a alrededor de 36 MIU; Beta-interferón, preferiblemente en un intervalo de dosificación de alrededor de 3 a alrededor de 36 MIU, y otros.
Fármacos activos oculares: Inhibidores de la acetilcolinesterasa, p. ej., ecotiofato, de alrededor de 0,03% a alrededor de 0,25% en solución tópica, y otros; y
Principios activos gastrointestinales: antidiarreicos, p. ej., Loperamida, de alrededor de 0,1 mg a alrededor de 1,0 mg por dosis, y subsalicilato de bismuto, de alrededor de 25 mg a alrededor de 300 mg por dosis, y otros.
Un principio activo puede ser útil para más de uno de los usos anteriores, y estos usos están claramente contemplados también. Esta coincidencia parcial está reconocida en la técnica, y las dosificaciones de ajuste y similares para adecuar la indicación está bien dentro de la capacidad del practicante médico experto.
Métodos de uso
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de muchos desórdenes médicos, que incluyen, por ejemplo, desórdenes respiratorios, desórdenes oculares, desórdenes gastrointestinales, desórdenes asociados con la actividad del sistema nervioso simpático, migraña, dolor periférico, y desórdenes donde la vasoconstricción proporcionaría un beneficio.
Las rutas preferidas de administración son la peroral, intranasal, parenteral, subcutánea y tópica.
Esta memoria descriptiva también describe métodos para prevenir o tratar la congestión nasal, administrando una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención a un ser humano o un animal inferior que experimenta o está en riesgo de experimentar congestión nasal. Tal congestión nasal puede estar asociada con enfermedades humanas o desórdenes que incluyen, pero no están limitados a ellos, rinitis alérgica estacional, infecciones virales agudas del tracto respiratorio superior, sinusitis, rinitis perineal, y rinitis vasomotora. Cada administración de una dosis del compuesto de la invención administra preferiblemente una dosis dentro del intervalo de alrededor de 0,001 mg/kg a alrededor de 10 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente de alrededor de 0,01 mg/kg a alrededor de 5 mg/kg, aún más preferiblemente de alrededor de 0,1 mg/kg a alrededor de 1 mg/kg. Se prefiere la administración peroral o intranasal de tales dosis. La frecuencia de administración de un compuesto de la materia acorde con esta invención es, preferiblemente, de alrededor de una vez a alrededor de seis veces al día, más preferiblemente de alrededor de 2 veces a alrededor de 4 veces al día. Tales dosis y frecuencias también se prefieren para tratar otros dolencias respiratorias, tales como otitis media, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma.
Esta menoria descriptiva proporciona, además, métodos para prevenir o tratar el glaucoma, administrando una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención a un mamífero que experimenta o está en riesgo de experimentar glaucoma. Si se administra sistémicamente, cada administración de una dosis del compuesto de la invención administra preferiblemente una dosis dentro del intervalo de alrededor de 0,0001 mg/kg a alrededor de 5 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente de alrededor de 0,001 mg/kg a alrededor de 0,5 mg/kg. Si se usa una dosificación intraocular, entonces se administra preferiblemente un volumen típico (por ejemplo, 1 ó 2 gotas) de una composición líquida, que comprende de alrededor de 0,0001 % a alrededor de 5% de un compuesto de la invención, más preferiblemente de alrededor de 0,01% a alrededor de 0,5% del compuesto. La determinación de la dosificación y régimen exactos está dentro del alcance del técnico experto. Se prefiere la administración intraocular de tales dosis. La frecuencia de administración de un compuesto acorde con esta invención es, preferiblemente, de alrededor de una vez a alrededor de seis veces al día, más preferiblemente de alrededor de una vez a alrededor de 4 veces al día.
Esta memoria descriptiva describe métodos para prevenir o tratar la migraña, administrando una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención a un ser humano o un animal inferior que experimenta o está en riesgo de experimentar migraña. Cada administración de una dosis del compuesto de la invención administra preferiblemente una dosis dentro del intervalo de alrededor de 0,001 mg/kg a alrededor de 10 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente de alrededor de 0,01 mg/kg a alrededor de 5 mg/kg, aún más preferiblemente de alrededor de 0,1 mg/kg a alrededor de 1 mg/kg. Se prefiere la administración por vía peroral o intranasal de tales dosis. La frecuencia de administración de un compuesto acorde con esta invención es, preferiblemente, de alrededor de una vez a alrededor de seis veces al día, más preferiblemente de alrededor de 2 veces a alrededor de 4 veces al día.
Esta memoria descriptiva también describe métodos para prevenir o tratar desórdenes intestinales funcionales, tales como diarrea, administrando una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención a un ser humano o un animal inferior que experimenta o está en riesgo de experimentar diarrea. Cada administración de una dosis del compuesto de la invención administra preferiblemente una dosis dentro del intervalo de alrededor de 0,001 mg/kg a alrededor de 10 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente de alrededor de 0,01 mg/kg a alrededor de 5 mg/kg, aún más preferiblemente de alrededor de 0,1 mg/kg a alrededor de 1 mg/kg. Se prefiere la administración por vía peroral de tales dosis. La frecuencia de administración de un compuesto acorde con esta invención es, preferiblemente, de alrededor de una vez a alrededor de seis veces al día, más preferiblemente de alrededor de 2 veces a alrededor de 4 veces al día.
Las dosificaciones se pueden variar basándose en el paciente que se trata, la dolencia que se trata, la gravedad de la dolencia que se trata, la ruta de administración, etc., para conseguir el efecto deseado.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Las siguientes composiciones y ejemplos de métodos no limitan la invención, pero proporcionan una guía al técnico experto para preparar y usar los compuestos, composiciones y métodos de esta invención. En cada caso, otros compuestos dentro de la invención pueden ser sustituidos por el compuesto de ejemplo mostrado más adelante, con resultados similares. El practicante experto apreciará que los ejemplos proporcionan una guía y se pueden variar basándose en la dolencia que se trata y el paciente.
Ejemplo A Composición de comprimido oral
Ingrediente Cantidad por comprimido (mg)
Compuesto del Ejemplo 1 20,0
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102®) 80,0
Fosfato dicálcico 96,0
Sílice pirógena (Cab-O-Sil®) \hskip1mm 1,0
Estearato de magnesio \hskip1mm 3,0
Total = \hskip-3mm \overline{200,0}
Un paciente con congestión nasal ingiere un comprimido. La congestión disminuye sustancialmente.
Ejemplo B
(No acorde con la invención)
Composición de comprimido masticable
Ingrediente Cantidad por comprimido (mg)
Compuesto del Ejemplo 2 \hskip1mm 15,0
Manitol 255,6
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101®) 100,8
Sacarosa dextrinizada 199,5
Aroma de imitación a la naranja \hskip2mm 4,2
Sacarina sódica \hskip2mm 1,2
ácido esteárico \hskip1mm 15,0
Estearato de magnesio \hskip2mm 3,0
Colorante FD \textamp C amarillo Nº 6 \hskip2mm 3,0
Sílice pirógena (Cab-O-Sil®) \hskip2mm 2,7
Total = \hskip-3mm \overline{600,0}
Un paciente con congestión nasal mastica e ingiere un comprimido. La congestión se reduce sustancialmente.
Ejemplo C
(No acorde con la invención)
Composición de comprimido sublingual
Ingrediente Cantidad por comprimido (mg)
Compuesto del Ejemplo 3 2,00
Manitol 2,00
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101®) \hskip-2mm 29,00
Aromatizantes de menta 0,25
Sacarina sódica 0,08
Total = \hskip-2mm \overline{33,33}
Se coloca un comprimido bajo la lengua de un paciente con congestión nasal y se deja disolver. La congestión disminuye rápida y sustancialmente.
Ejemplo D
(No acorde con la invención)
Composición de disolución intranasal
Ingrediente Composición (% peso/volumen)
Compuesto del Ejemplo 4 0,20
Cloruro de benzalconio 0,02
Timerosal \hskip1mm 0,002
d-Sorbitol 5,00
Glicina 0,35
Aromáticos \hskip1mm 0,075
Agua purificada c.s.
Total = \hskip-4mm \overline{100,00}
Una décima parte de un ml de la composición se pulveriza desde un dispositivo de bombeo en cada orificio nasal de un paciente con congestión nasal. La congestión disminuye sustancialmente.
Ejemplo E
(No acorde con la invención)
Composición de gel intranasal
Ingrediente Composición (% peso/volumen)
Compuesto del Ejemplo 5 0,10
Cloruro de benzalconio 0,02
Timerosal \hskip1mm 0,002
Hidroxipropilmetilcelulosa (Metolose 65SH4000®) 1,00
Aromáticos 0,06
Cloruro sódico (0,65%) c.s.
Total = \hskip-5mm \overline{100,0}
Una quinta parte de un ml de la composición se aplica como gotas desde un gotero en cada orificio nasal de un paciente con congestión nasal. La congestión se reduce sustancialmente.
Ejemplo F Composición de aerosol para inhalación
Ingrediente Composición (% peso/volumen)
Compuesto del Ejemplo 1 5,0
Alcohol \hskip-2mm 33,0
Ácido ascórbico 0,1
Mentol 0,1
Sacarina sódica 0,2
Propelente (F12, F114) c.s.
Total = \hskip-4mm \overline{100,0}
Dos pulverizaciones de la composición de aerosol son inhaladas desde un inhalador con medición de dosis por un paciente con asma. La dolencia asmática es aliviada eficazmente.
Ejemplo G Composición oftálmica tópica
Ingrediente Composición (% peso/volumen)
Compuesto del Ejemplo 7 0,10
Cloruro de benzalconio 0,01
AEDT 0,05
Hidroxietilcelulosa (Natrosol M®) 0,50
Metabisulfito sódico 0,10
Cloruro sódico (0,9%) c.s.
Total = \hskip-5mm \overline{100,0}
Se administra una décima parte de un ml de la composición directamente en cada ojo de un paciente con glaucoma. La presión intraocular se reduce sustancialmente.
Ejemplo H Composición líquida oral
Ingrediente Cantidad/dosis de 15 ml
Compuesto del Ejemplo 1 15 mg
Maleato de clorfeniramina 4 mg
Propilenglicol 1,8 g
Etanol (95%) 1,5 ml
Metanol 12,5 mg
Aceite de eucalipto 7,55 mg
Aromatizantes 0,05 ml
Sacarosa 7,65 g
Carboximetilcelulosa 7,5 mg
Celulosa microcristalina y CMC sódica 187,5 mg
(Avicel RC 591®)
Polisorbato 80 3,0 mg
Glicerina 300 mg
Sorbitol 300 mg
Colorante FD \textamp C rojo Nº 40 3 mg
Sacarina sódica 22,5 mg
Fosfato sódico monobásico 44 mg
Citrato sódico monohidrato 28 mg
Agua purificada c.s.
Total = \overline{15 \; ml}
Una dosis de 15 ml de la composición líquida es ingerida por un paciente con congestión nasal, secreción nasal y estornudos debidos a rinitis alérgica. La congestión, la secreción nasal y los estornudos se reducen eficazmente.
Ejemplo J Composición líquida oral
Ingrediente Cantidad/dosis de 15 ml
Compuesto del Ejemplo 7 30 mg
Sacarosa 8,16 g
Glicerina 300 mg
Sorbitol 300 mg
Metilparabeno 19,5 mg
Propilparabeno 4,5 mg
Mentol 22,5 mg
Aceite de eucalipto 7,5 mg
Aromatizantes 0,07 ml
Colorante FD \textamp C rojo Nº 40 3,0 mg
Sacarina sódica 30 mg
Agua purificada c.s.
Total = \overline{15 \; ml}
Una dosis de 15 ml de la medicación líquida libre de alcohol es ingerida por un paciente con congestión nasal. La congestión disminuye sustancialmente.
\newpage
Ejemplo K
(No acorde con la invención)
Composición de comprimido oral
Ingrediente Cantidad por comprimido (mg)
Maleato de clorfeniramina, FEU \hskip2mm 4,0
Compuesto del Ejemplo 8 \hskip2mm 4,0
Celulosa microcristalina, FN 130,0
Almidón 1500, FN 100,0
Estearato de magnesio, FEU \hskip2mm 2,0
Total = \overline{240,0}
Para el alivio de la congestión nasal debida al resfriado común, fiebre del heno, u otras alergias respiratorias superiores, o asociada con sinusitis; alivia la secreción nasal, los estornudos, y los ojos irritados y llorosos, como puede suceder en la rinitis alérgica. Restaura la libre respiración a través de la nariz. Los adultos mayores de 12 años toman un comprimido cada cuatro horas.
Ejemplo L Composición de comprimido oral
Ingrediente Cantidad por comprimido (mg)
Loratadina \hskip1mm 5,0
Compuesto del Ejemplo 9 12,0
Hidroxipropilmetilcelulosa FEU 12,0
Estearato de magnesio, FEU \hskip1mm 2,0
Lactosa anhidra, FEU \hskip-2mm 200,0
Total = \hskip-2mm \overline{231,0}
Para el alivio de los síntomas asociados con rinitis alérgica tales como estornudos, rinorrea, y congestión nasal. Los adultos mayores de 12 años toman un comprimido cada doce horas.
Ejemplo M Composición de capsulita oral
Ingrediente Cantidad por capsulita (mg)
Naproxeno sódico anhidro, FEU \hskip-2mm 220,0
Compuesto del Ejemplo 10 \hskip1mm 6,0
Hidroxipropilmetilcelulosa, FEU \hskip1mm 6,0
Estearato de magnesio, FEU \hskip1mm 2,0
Povidona K-30, FEU 10,0
Talco, FEU 12,0
Celulosa microcristalina, FN 44,0
Total = \hskip-2mm \overline{300,0}
Para el alivio de los síntomas asociados con el resfriado común, sinusitis, o gripe, que incluyen congestión nasal, dolor de cabeza, fiebre, dolores corporales, y molestias. Los adultos mayores de 12 años toman dos capsulitas cada doce horas.
Ejemplo N Composición de comprimido oral
Ingrediente Cantidad por comprimido (mg)
Acetaminofeno, FEU 500,0
Compuesto del Ejemplo 1 \hskip2mm 6,0
Hidroxipropilmetilcelulosa, FEU \hskip2mm 6,0
Dióxido de silicio, coloidal, FN \hskip1mm 30,0
Almidón pregelatinizado, FN \hskip1mm 50,0
Estearato de magnesio, FEU \hskip2mm 4,0
Total = \hskip-1mm \overline{596,0}
Para el alivio de la congestión y presión nasal/de los senos, dolor de cabeza y de los senos asociado con sinusitis, fiebre del heno, alergias respiratorias de las vías superiores, o el resfriado común. Los adultos mayores de 12 años toman un comprimido cada seis horas.
Ejemplo O
(No acorde con la invención)
Composición de capsulita oral
Ingrediente Cantidad por capsulita (mg)
Naproxeno sódico anhidro, FEU 220,0
Loratadina \hskip2mm 2,5
Compuesto del Ejemplo 3 \hskip2mm 6,0
Hidroxipropilmetilcelulosa, FEU \hskip2mm 6,0
Estearato de magnesio, FEU \hskip2mm 2,0
Povidona K-30, FEU \hskip1mm 10,5
Talco, FEU \hskip1mm 12,0
Celulosa microcristalina, FN \hskip1mm 44,0
Total = \hskip-1mm \overline{303,0}
Para el alivio de los síntomas asociados con la rinitis alérgica, tales como estornudos, rinorrea, congestión nasal, dolor de senos, y dolor de cabeza. Los adultos mayores de 12 años toman dos capsulitas cada doce horas.
Ejemplo P
(No acorde con la invención)
Composición de comprimido oral
Ingrediente Cantidad por comprimido (mg)
Naproxeno sódico anhidro, FEU 220,0
Maleato de clorfeniramina, FEU \hskip2mm 6,0
Compuesto del Ejemplo 2 \hskip2mm 6,0
Hidroxipropilmetilcelulosa, FEU \hskip1mm 12,0
Estearato de magnesio, FEU \hskip2mm 2,0
Povidona K-30, FEU \hskip1mm 10,0
Talco, FEU \hskip1mm 12,0
Celulosa microcristalina, FN \hskip1mm 44,0
Total = \hskip-1mm \overline{312,0}
Para el alivio de los síntomas debidos al resfriado común, gripe, fiebre del heno, u otras alergias respiratorias superiores, o asociados con sinusitis; alivia la secreción nasal, los estornudos, y los ojos irritados y llorosos, como puede ocurrir en la rinitis alérgica. Alivia el dolor de cabeza, fiebre, dolores corporales, y molestias. Restaura la libre respiración a través de la nariz. Los adultos mayores de 12 años toman dos comprimidos cada doce horas.
Ejemplo Q
(No acorde con la invención)
Composición de comprimido oral
Ingrediente Cantidad por comprimido (mg)
Acetaminofeno, FEU 500,0
Loratadina \hskip2mm 1,3
Compuesto del Ejemplo 4 \hskip2mm 3,0
Hidroxipropilmetilcelulosa, FEU \hskip2mm 3,0
Dióxido de silicio, coloidal, FN \hskip1mm 30,0
Almidón pregelatinizado, FN \hskip1mm 50,0
Estearato de magnesio \hskip2mm 2,7
Total = \hskip-1mm \overline{590,0}
Para el alivio de los síntomas asociados con la rinitis alérgica, tales como estornudos, rinorrea, congestión nasal, dolor de senos, y dolor de cabeza. Los adultos mayores de 12 años toman dos comprimidos cada seis horas.
Ejemplo R Composición de comprimido oral
Ingrediente Cantidad por comprimido (mg)
Compuesto del Ejemplo 1 20,0
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102®) 80,0
Fosfato dicálcico 96,0
Sílice pirógena (Cab-O-Sil®) \hskip1mm 1,0
Estearato de magnesio \hskip1mm 3,0
Total = \hskip-2mm \overline{200,0}
Un paciente con migraña ingiere un comprimido. El dolor y aura de la migraña disminuyen sustancialmente.
Ejemplo S Composición de comprimido oral
Ingrediente Cantidad por comprimido (mg)
Compuesto del Ejemplo 1 20,0
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102®) 80,0
Fosfato dicálcico 96,0
Sílice pirógena (Cab-O-Sil®) \hskip1mm 1,0
Estearato de magnesio \hskip1mm 3,0
Total = \hskip-2mm \overline{200,0}
Un paciente con diarrea ingiere un comprimido. La diarrea disminuye sustancialmente.
Se contemplan otros ejemplos de combinación de principios activos. Los ejemplos de medicamentos que se pueden combinar con el principio activo principal están incluidos en la Patente U.S. Nº 4.552.899, de Sunshine et al., incorporada en la presente memoria como referencia. Todas las otras referencias hechas a lo largo de toda esta memoria descriptiva están incorporadas en esta memoria como referencia.

Claims (6)

1. Un compuesto seleccionado del grupo consistente en:
7-Ciano-5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbencimidazol; 2,4-Dimetil-5-(imidazolinila-mino)bencimidazol; 7-Ciano-1,4-dimetil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol; 7-Ciano-2,4-dimetil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol; 2-Amino-4,6-dimetil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol; 2-Amino-6-bromo-5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbencimidazol; 2-Ciano-4,6-dimetil-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol; 6-Bromo-2-ciano-5-(2-imidazolinilamino)-4-
metilbencimidazol; 2-Fluoro-7-ciano-5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbencimidazol; 4-Etil-2-fluoro-5-(2-imidazolinilamino)bencimidazol; y compuestos de la siguiente fórmula general:
27 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la siguiente tabla:
28
cualquier tautómero de los compuestos anteriores, o una sal suya farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es el 7-ciano-5-(2-imidazolinilamino)-4-metilbencimidazol.
3. Una composición farmacéutica, que comprende:
(a)
una cantidad segura y eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y
(b)
un excipiente farmacéuticamente aceptable.
4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3, que comprende además uno o más principios activos elegidos del grupo consistente en un principio activo antihistamínico, antitusivo, estabilizador de mastocitos, antagonista de LT, expectorante/mucolítico, antioxidante o inhibidor de radicales, esteroide, broncodilatador, antiviral, analgésico, antiinflamatorio, gastrointestinal y ocular.
5. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la fabricación de un medicamento para tratar desórdenes mediados por alfa-2 en un ser humano u otro mamífero.
6. El uso de la reivindicación 5, caracterizado porque el desorden se selecciona del grupo consistente en: desorden respiratorio, desorden ocular, desorden gastrointestinal, un desorden asociado con la actividad del sistema nervioso simpático, migraña, dolor periférico, y un desorden en el que la vasoconstricción proporcionaría un beneficio.
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