ES2223588T3 - Derivados de imidazolidinona sustituidos. - Google Patents
Derivados de imidazolidinona sustituidos.Info
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Abstract
Compuestos representados por una fórmula general [I] [en la que A, B, C y D son iguales o diferentes y significan un grupo o grupos metino o un átomo de nitrógeno, estando dichos grupo o grupos metino opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxilo o alquilo C1-C6; E significa oxígeno; son iguales y diferentes y significan un grupo o grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno, alifáticos, monocíclicos, C3-C9; R1 significa alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcanoílo C2-C7, alcoxicarbonilo C2-C7, carbamoílo o di(alquil C1-C6)aminosulfonilo o alquil(C1-C6)- sulfonilo que puede estar sustituido con halógeno o alquilo C1-C6 que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, amino, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)-tio, alquil(C1-C6)-sulfonilo y alcoxicarbonilo C2-C7; y R2 significa alquilo C1-C6] o sus sales.
Description
Derivados de imidazolidinona sustituidos.
La presente invención es útil en el campo
medicinal. Más particularmente, los derivados de imidazolidinona
sustituidos de la presente invención tienen una acción para
estimular receptores de acetilcolina muscarínicos M4 y son útiles
como analgésico para enfermedades que conllevan dolor, tales como
dolor canceroso, dolor postoperatorio, migraña, gota, reumatismo
crónico, dolor crónico o neuralgia; o como agentes para tratar la
tolerancia a analgésicos narcóticos representados por la morfina, la
dependencia de analgésicos narcóticos representados por la morfina,
el prurito, la demencia, el síndrome del intestino irritable, la
esquizofrenia, el glaucoma, la polaquiuria, la incontinencia
urinaria, la colelitiasis, la colecistitis, la dispepsia funcional y
la esofagitis por reflujo.
Los agonistas muscarínicos representados por
acetilcolina son los que estimulan receptores de acetilcolina
muscarínicos. Los agonistas muscarínicos exhiben diversas acciones
farmacológicas tales como acción analgésica, acción mnemónica y
acción reductora de la tensión intraocular. De ahí que sean agentes
analgésicos potenciales para mejorar síntomas de demencia, agentes
de tratamiento para el glaucoma o similares. Sin embargo, los
agonistas muscarínicos convencionales exhiben muchos efectos
secundarios y su aplicación clínica es limitada.
Recientemente, se han realizado informes que
sugieren que tales acciones farmacológicas de un agonista de
muscarina se expresan a través del subtipo de receptor M4 entre
receptores de acetilcolina muscarínicos. Por ejemplo, se presentó
que la acción analgésica de los agonistas muscarínicos se bloqueaba
mediante la administración de toxina M4 que es un antagonista
selectivo para M4, y también que la administración intracerebral de
toxina M4 sola provocaba defectos de memoria [cfr.
Neuroreport, Vol. 9, Nº 7, pp. 1407-1411
(1998)]. También se sugiere, además, que los receptores M4
participan en diversas actividades fisiológicas tales como la mejora
de los síntomas de la esquizofrenia, la contracción de la vejiga
urinaria o la relajación del músculo liso de la vejiga [cfr., por
ejemplo, Life Sciences, Vol. 64, Junio-Julio,
pp 527-534 (1999) Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics, Vol. 283, Nº 2, pp.
750-756 (1997); Journal of Autonomic
Pharmacology, Vol. 18, Nº 4, pp. 195-204
(1998)].
Por lo tanto, puede esperarse que las sustancias
que estimulan selectivamente receptores M4 tengan utilidades como,
por ejemplo, analgésico para enfermedades que conllevan dolor, tales
como dolor canceroso, dolor postoperatorio, migraña, gota,
reumatismo crónico, dolor crónico o neuralgia; o como agentes para
tratar la tolerancia a analgésicos narcóticos representados por la
morfina, la dependencia de analgésicos narcóticos representados por
la morfina, el prurito, la demencia, el síndrome del intestino
irritable, la esquizofrenia, el glaucoma, la polaquiuria, la
incontinencia urinaria, la colelitiasis, la colecistitis, la
dispepsia funcional y la esofagitis por reflujo.
Compuestos que son estructuralmente análogos a
los compuestos de la presente invención se describen en
Publicaciones Internacionales, por ejemplo los documentos WO
96/13262 y WO 99/32481. Sin embargo, esas publicaciones de la
técnica anterior no contienen una descripción o sugerencia
específica acerca de los compuestos de la presente invención.
Tampoco muestran nada en absoluto acerca de la acción estimulante de
receptores M4.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar nuevos analgésicos y agentes para tratar la tolerancia
a analgésicos narcóticos representados por la morfina, la
dependencia de analgésicos narcóticos representados por la morfina,
el prurito, la demencia, el síndrome del intestino irritable, la
esquizofrenia, el glaucoma, la polaquiuria, la incontinencia
urinaria, la colelitiasis, la colecistitis, la dispepsia funcional y
la esofagitis por reflujo, que tienen acción estimulante de
receptores M4.
Se ha descubierto que los compuestos
representados por una fórmula general [I]
[en la que A, B, C y D son iguales
o diferentes y significan un grupo o grupos metino o un átomo de
nitrógeno, estando dichos grupo o grupos metino opcionalmente
sustituidos con halógeno, hidroxilo o alquilo
C_{1}-C_{6}; E significa
oxígeno;
son iguales y diferentes y
significan un grupo o grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno,
alifáticos, monocíclicos, C_{3}-C_{9}; R^{1}
significa alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcanoílo
C_{2}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, carbamoílo o di(alquil
C_{1}-C_{6})aminosulfonilo o
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo
que puede estar sustituido con halógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo,
amino, alcoxi C_{1}-C_{6},
alquil(C_{1}-C_{6})-tio,
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo
y alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}; y R^{2}
significa alquilo
C_{1}-C_{6}]
poseen una alta acción estimulante de receptores
M4 y son útiles como analgésico para enfermedades que conllevan
dolor, tales como dolor canceroso, dolor postoperatorio, migraña,
gota, reumatismo crónico, dolor crónico o neuralgia; o como agentes
para tratar la tolerancia a analgésicos narcóticos representados por
la morfina, la dependencia de analgésicos narcóticos representados
por la morfina, el prurito, la demencia, el síndrome del intestino
irritable, la esquizofrenia, el glaucoma, la polaquiuria, la
incontinencia urinaria, la colelitiasis, la colecistitis, la
dispepsia funcional y la esofagitis por reflujo, y se ha completado
la presente invención.
La presente invención se refiere a los compuestos
representados por la Fórmula [I], sus sales, sus procedimientos de
producción y usos.
Se explicarán los símbolos y los términos usados
en la presente memoria descriptiva.
"Halógeno" significa átomos de flúor, cloro,
bromo y yodo.
"Alquilo inferior" significa un grupo
alquilo lineal o ramificado C_{1}-C_{6},
ejemplos del cual incluyen grupos metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
terc-pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo,
1-etilpropilo, hexilo, isohexilo,
1-metilpentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
1,1,2-trimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo
y
1-etil-1-metilpropilo.
"Alquenilo inferior" significa un grupo
alquenilo lineal o ramificado C_{2}-C_{6},
ejemplos del cual incluyen grupos vinilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
isopropenilo, 3-butenilo,
2-butenilo, 1-butenilo,
1-metil-2-propenilo,
1-metil-1-propenilo,
1-etil-1-etenilo,
2-metil-2-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
3-metil-2-butenilo y
4-pentenilo.
"Alquinilo inferior" significa un grupo
alquinilo lineal o ramificado C_{2}-C_{6},
ejemplos del cual incluyen grupos etinilo,
2-propinilo,
1-metil-2-propinilo,
2-butinilo,
1-metil-2-butinilo,
2-pentinilo, 3-pentinilo y
4-pentinilo.
"Ciclo(alquilo inferior)" significa
un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, ejemplos del
cual incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
"Alquil(inferior)-amino"
significa un grupo amino que está mono-sustituido
con un grupo alquilo inferior citado anteriormente, ejemplos del
cual incluyen grupos metilamino, etilamino, propilamino,
isopropilamino, butilamino, sec-butilamino y
terc-butilamino.
"Di(alquil inferior)amino"
significa un grupo amino que está di-sustituido con
el grupo o los grupos alquilo inferior citados anteriormente,
ejemplos del cual incluyen grupos dimetilamino, dietilamino,
etilmetilamino, dipropilamino, metilpropilamino y
diisopropilamino.
"Alquil(inferior)-tio"
significa un grupo alquiltio que tiene un grupo alquilo inferior
citado anteriormente, ejemplos del cual incluyen grupos metiltio,
etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio,
sec-butiltio y terc-butiltio.
"Alquil(inferior)-sulfinilo"
significa un grupo alquilsulfinilo que tiene un grupo alquilo
inferior mencionado anteriormente, ejemplos del cual incluyen grupos
metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo,
butilsulfinilo, sec-butilsulfinilo y
terc-butilsulfinilo.
"Alquil(inferior)-sulfonilo"
significa un grupo alquilsulfonilo que tiene un grupo alquilo
inferior mencionado anteriormente, ejemplos del cual incluyen
metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo,
butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y
terc-butilsulfonilo.
"Alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi
que tiene un grupo alquilo mencionado anteriormente, es decir un
grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, ejemplos del cual
incluyen grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
isobutoxi, terc-butoxi y pentiloxi.
"Alcoxi inferior opcionalmente sustituido con
flúor" significa un grupo alcoxi inferior mencionado
anteriormente cuya posición o posiciones opcionales sustituibles
pueden estar sustituidas con uno o dos o más, preferiblemente
1-3, átomos de flúor, ejemplos de los cuales
incluyen, además de los grupos alcoxi ejemplificados anteriormente,
grupos fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi,
1,2-difluoroetoxi y
2,2-difluoroetoxi.
"Alcanoílo inferior" significa un grupo
alcanoílo que tiene un grupo alquilo inferior mencionado
anteriormente, es decir, un grupo alcanoílo
C_{2}-C_{7}, ejemplos del cual incluyen grupos
acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo y
pivaloílo.
"Alcoxi(inferior)-carbonilo"
significa un grupo alcoxicarbonilo que tiene un grupo alcoxi
inferior mencionado anteriormente, es decir un grupo alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, ejemplos del cual incluyen grupos
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo y pentiloxicarbonilo.
"Alquil(inferior)-carbamoílo"
significa un grupo carbamoílo que está
mono-sustituido con un grupo alquilo inferior
mencionado anteriormente, ejemplos del cual incluyen grupos
metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, propilcarbamoílo,
isopropilcarbamoílo, butilcarbamoílo,
sec-butilcarbamoílo y
terc-butilcarbamoílo.
"Di(alquil
inferior)carbamoílo" significa un grupo carbamoílo que
está di-sustituido con un grupo o grupos alquilo
inferior mencionados anteriormente, ejemplos del cual incluyen
grupos dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, etilmetilcarbamoílo,
dipropilcarbamoílo, metilpropilcarbamoílo y
diisopropilcarbamoílo.
"Alquil(inferior)-aminosulfonilo"
significa un grupo alquilaminosulfonilo que tiene un grupo
alquil(inferior)-amino mencionado
anteriormente, ejemplos del cual incluyen grupos
metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, propilaminosulfonilo,
isopropilaminosulfonilo, butilaminosulfonilo,
sec-butilaminosulfonilo y
terc-butilaminosulfonilo.
"Di(alquil
inferior)aminosulfonilo" significa un grupo
dialquilaminosulfonilo que tiene un grupo di-(alquil
inferior)-amino mencionado anteriormente, ejemplos
del cual incluyen grupos dimetilaminosulfonilo,
dietilaminosulfonilo, etilmetilaminosulfonilo,
dipropilaminosulfonilo, metilpropil-aminosulfonilo y
diisopropilaminosulfonilo.
"Alquil(inferior)-carbamoiloxi"
significa un grupo alquilcarbamoiloxi que tiene un grupo
alquil(inferior)-carbamoílo mencionado
anteriormente, ejemplos del cual incluyen grupos metilcarbamoiloxi,
etilcarbamoiloxi, propilcarbamoiloxi, isopropilcarbamoiloxi,
butilcarbamoiloxi, sec-butilcarbamoiloxi y
terc-butilcarbamoiloxi.
"Di(alquil
inferior)carbamoiloxi" significa un grupo
dialquilcarbamoiloxi que tiene un grupo di-(alquil
inferior)-carbamoílo mencionado anteriormente,
ejemplos del cual incluyen grupos dimetilcarbamoiloxi,
dietilcarbamoiloxi, etilmetilcarbamoiloxi, dipropilcarbamoiloxi,
metilpropilcarbamoiloxi y diisopropilcarbamoiloxi.
"Alcoxi(inferior)-carbonilamino"
significa un grupo amino que está mono-sustituido
con un grupo alcoxi(inferior)-carbonilo
mencionado anteriormente, ejemplos del cual incluyen grupos
metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino,
isopropoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino,
isobutoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino y
pentiloxicarbonilamino.
"[Alquil(inferior)-amino]sulfonilamino"
significa un grupo amino que está mono-sustituido
con un grupo alquil(inferior)-aminosulfonilo
mencionado anteriormente, ejemplos del cual incluyen grupos
(metilamino)sulfonilamino, (etilamino)sulfonilamino,
(propilamino)sulfonilamino,
(isopropilamino)sulfonilamino,
(butilamino)sulfonilamino,
(sec-butilamino)sulfonilamino y
(terc-butilamino)sulfonilamino.
"[Di-alquil(inferior)-amino]sulfonilamino"
significa un grupo amino que está mono-sustituido
con un grupo
di-alquil(inferior)-aminosulfonilo,
ejemplos del cual incluyen grupos
(dimetilamino)sulfonilamino,
(dietilamino)sulfonilamino,
(etilmetilamino)sulfonilamino,
(dipropilamino)sulfonilamino,
(metilpropilamino)sulfonilamino y
(diisopropilamino)sulfonilamino.
"[Alquil(inferior)-aminosulfonil](alquil
inferior)amino" significa un grupo amino que está
sustituido con un grupo
alquil(inferior)-aminosulfonilo mencionado
anteriormente y un grupo alquilo inferior mencionado anteriormente,
ejemplos del cual incluyen grupos
metil(metilaminosulfonil)amino y
(etilaminosulfonil)metilamino.
"[Di-alquil(inferior)-aminosulfonil](alquilo
inferior)amino" significa un grupo amino que está
sustituido con un grupo
di-alquil(inferior)-aminosulfonilo
mencionado anteriormente y un grupo alquilo inferior mencionado
anteriormente, ejemplos del cual incluyen grupos
(dimetilaminosulfonil)metilamino y
(dietilaminosulfonil)metilamino.
"Grupo heterocíclico que contiene nitrógeno,
alifático, monocíclico" significa un grupo monocíclico que es un
grupo heterocíclico alifático saturado que contiene al menos un
átomo de nitrógeno como un miembro formador de anillo, ejemplos del
cual incluyen los grupos expresados por la siguiente fórmula:
(en la que m significa un número
entero de
3-7).
"Alquil(inferior)-sulfonilamino"
significa un grupo amino que está mono-sustituido
por un grupo alquil(inferior)-sulfonilo
mencionado anteriormente, ejemplos del cual incluyen grupos
metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino,
isopropilsulfonilamino, butilsulfonilamino,
sec-butilsulfonilamino y
terc-butilsulfonilamino.
"[Alquil(inferior)-carbamoil]amino"
significa un grupo amino que está mono-sustituido
con un grupo alquil(inferior)-carbamoílo
mencionado anteriormente, ejemplos del cual incluyen grupos
(metilcarbamoil)amino, (etilcarbamoil)amino,
(propilcarbamoil)amino, (isopropilcarbamoil)amino,
(butilcarbamoil)amino,
(sec-butilcarbamoil)amino y
(terc-butilcarbamoil)amino.
"[Di-alquil(inferior)-carbamoil]amino"
significa un grupo amino que está mono-sustituido
con un grupo
di-alquil(inferior)-carbamoílo,
ejemplos del cual incluyen grupos (dimetilcarbamoil)amino,
(dietilcarbamoil)amino, (etilmetilcarbamoil)amino,
(dipropilcarbamoil)amino, (metilpropilcarbamoil)amino
y (diisopropilcarbamoil)amino.
"Sales" de los compuestos que se representan
mediante la fórmula general [I] significa las farmacéuticamente
aceptables habituales, por ejemplo, sales por adición de ácidos en
los grupos heterocíclicos básicos. Como tales sales por adición de
ácidos, por ejemplo, pueden mencionarse sales de ácidos inorgánicos,
por ejemplo hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, nitrato, fosfato,
perclorato y similares; sales de ácidos orgánicos tales como
maleato, fumarato, tartrato, citrato, ascorbato, benzoato,
trifluoroacetato y similares; y sales de ácido sulfónico tales como
metanosulfonato, isetionato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y similares.
"Agente de tratamiento" significa fármacos
que se usan para el tratamiento y/o la profilaxis de diversas
enfermedades.
Para describir los compuestos de la presente
invención, que se representan por la fórmula general [I], más
específicamente, las marcas o símbolos usados en dicha fórmula [I]
se explican con más detalle, en referencia a ejemplos específicos
preferidos.
Los compuestos de la fórmula general [I] de la
presente invención en ocasiones pueden tener estereoisómeros tales
como isómeros ópticos, diastereoisómeros, isómeros geométricos y
similares, dependiendo de las condiciones de sus sustituyentes. Los
compuestos de la fórmula general [I] de la presente invención cubren
todos estos estereoisómeros y sus mezclas.
Para evitar cualquier confusión innecesaria, los
números de las posiciones del resto de anillo de
2-oxoimidazol de los compuestos de la presente
invención se indican como en la siguiente fórmula [a] a lo largo de
la memoria descriptiva, para nombrar compuestos individuales y
proporcionar otras explicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A, B, C y D son iguales o diferentes y significan
un grupo o grupos metino o un átomo de nitrógeno, estando
opcionalmente dichos grupo o grupos metino sustituidos con halógeno,
hidroxilo o alquilo inferior.
Como el sustituyente átomo de halógeno, por
ejemplo, se prefieren átomos de flúor, cloro y bromo.
Como el sustituyente alquilo inferior, por
ejemplo, se prefieren metilo, etilo, propilo, en particular
metilo.
Como A, B, C y D, se prefieren grupos metino
iguales o diferentes que pueden tener grupos sustituyentes citados
anteriormente.
De acuerdo con esto, como los grupos
representados por la fórmula
se prefieren los formados a partir
de, por
ejemplo,
1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
5-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
6-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
7-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
4-cloro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
5-cloro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
6-cloro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
7-cloro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
5-bromo-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
4-hidroxi-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
5-hidroxi-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-one,
6-hidroxi-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-one,
7-hidroxi-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
4-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
5-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
6-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
7-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
4-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
5-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
6-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
7-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
4-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
5-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
6-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
y
7-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
De esos, los grupos formados por
1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
5-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
6-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
5-bromo-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
4-hidroxi-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
5-hidroxi-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
6-hidroxi-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
y
5-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
son particularmente preferidos.
son iguales o diferentes y
significan un grupo o grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno,
alifáticos, monocíclicos,
C_{3}-C_{9}.
se conecta con el grupo vecino que
es expresado
por
en un átomo de carbono de anillo
opcional sustituible, y se conecta con el grupo expresado
por
en un átomo de nitrógeno del
anillo
se conecta con
el
vecino en un átomo de carbono de
anillo opcional sustituible, y se conecta con el grupo expresado
por
en un átomo de nitrógeno del
anillo.
"Un grupo o grupos heterocíclicos que contienen
nitrógeno, alifáticos, monocíclicos,
C_{3}-C_{9}" significa grupos heterocíclicos
que contienen nitrógeno, alifáticos, monocíclicos,
C_{3}-C_{9}, mencionados.
Como grupos heterocíclicos que contienen
nitrógeno, alifáticos, monocíclicos,
C_{3}-C_{9}, de
que pueden ser iguales o
diferentes, se prefieren los grupos representados
por
(en la que m tiene los significados
dados previamente), más específicamente, por ejemplo,
acetidin-1,3-diilo,
piperidin-1,4-diilo y
hexahidroacepin-1,4-diilo. En
particular, se prefiere el grupo
piperidin-1,4-diilo.
Por lo tanto, como
que pueden ser iguales o
diferentes, por ejemplo, se prefieren grupos
acetidin-1,3-diilo,
pirrolidin-1,3-diilo,
piperidin-1,3-diilo,
piperidin-1,4-diilo,
hexahidroacepin-1,3-diilo y
hexahidroacepin-1,4-diilo. En
particular, se prefieren grupos
acetidin-1,3-diilo,
piperidin-1,4-diilo y
hexahidroacepin-1,4-diilo. Se
prefiere particularmente que
tanto
sean grupos
piperidin-1,4-diilo.
R^{1} significa alquenilo inferior, alquinilo
inferior, alcanoílo inferior,
alcoxi(inferior)-carbonilo, carbamoílo o
di(alquil inferior)aminosulfonilo, o
alquil(inferior)-sulfonilo que puede estar
sustituido con halógeno o alquilo inferior que puede tener un
sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno,
hidroxilo, oxo, amino, alcoxi inferior,
alquil(inferior)-tio,
alquil(inferior)-sulfonilo o
alcoxi(inferior)-carbonilo.
Cuando R^{1} es alquenilo inferior, por
ejemplo, se prefieren grupos vinilo, 1-propenilo,
2-propenilo y
3-metil-2-butenilo.
Cuando R^{1} es alquinilo inferior, por
ejemplo, se prefieren grupos etinilo y
2-propinilo.
Cuando R^{1} es alcanoílo inferior, por
ejemplo, se prefieren grupos acetilo y propionilo.
Cuando R^{1} es
alcoxi(inferior)-carbonilo, por ejemplo, se
prefieren grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo e
isopropoxicarbonilo.
Cuando R^{1} es di(alquil
inferior)-aminosulfonilo, por ejemplo, se prefieren
grupos dimetilaminosulfonilo y dietilaminosulfonilo.
"Alquil(inferior)-sulfonilo
que puede estar sustituido con halógeno" como R^{1} significa
grupos alquil(inferior)-sulfonilo no
sustituidos como los mencionados anteriormente, y los grupos
alquil(inferior)-sulfonilo que tienen uno o
dos o más, preferiblemente de uno a tres, sustituyentes que pueden
ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en
halógeno en su posición o posiciones opcionales sustituibles.
Como el sustituyente halógeno, por ejemplo, se
prefiere un átomo de flúor, como el
"alquil(inferior)-sulfonilo" de por sí
de dicho alquil(inferior)-sulfonilo
opcionalmente sustituido, por ejemplo, se prefieren metilsulfonilo,
etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo y
butilsulfonilo.
Por lo tanto, como ejemplos de los
alquil(inferior)-sulfonilos opcionalmente
sustituidos, por ejemplo, pueden mencionarse grupos metilsulfonilo,
etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo,
fluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo,
(2-cloroetil)sulfonilo,
(2,2,2-trifluoroetil)sulfonilo y
(3,3,3-trifluoropropil)sulfonilo. De esos,
los preferidos son grupos metilsulfonilo, etilsulfonilo,
isopropilsulfonilo, butilsulfonilo y
(2,2,2-trifluoroetil)sulfonilo, entre otros
el grupo metilsulfonilo.
"Alquilo inferior que puede tener un
sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno,
hidroxilo, oxo, amino, alcoxi inferior,
alquil(inferior)-tio,
alquil(inferior)-sulfonilo y
alcoxi(inferior)-carbonilo" como R^{1}
significa grupos alquilo inferior no sustituidos como los
mencionados previamente, y los grupos alquilo inferior que tienen
uno, dos o más, preferiblemente uno a tres, sustituyentes que pueden
ser iguales o diferentes, en su posición o posiciones opcionales
sustituibles, seleccionándose dichos sustituyente o sustituyentes
del grupo que consiste en ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, amino,
alcoxi inferior, alquil(inferior)-tio,
alquil(inferior)-sulfonilo y
alcoxi(inferior)-carbonilo.
Como el sustituyente halógeno, por ejemplo, se
prefiere un átomo de flúor.
Como el sustituyente alcoxi inferior, por
ejemplo, se prefieren metoxi, etoxi y propoxi.
Como el sustituyente
alquil(inferior)-tio, por ejemplo, se
prefieren grupos metiltio y etiltio.
Como el sustituyente
alquil(inferior)-sulfonilo, por ejemplo, se
prefieren grupos metilsulfonilo y etilsulfonilo.
Como el sustituyente
alcoxi(inferior)-carbonilo, por ejemplo, se
prefieren grupos metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
Como el sustituyente o los sustituyentes en
R^{1} alquilo inferior, por ejemplo, se prefieren grupos halógeno,
hidroxilo, oxo, amino, alcoxi inferior,
alquil(inferior)-tio,
alquil(inferior)-sulfonilo y
alcoxi(inferior)-carbonilo.
Como alquilo inferior R^{1}, por ejemplo, se
prefieren grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e
isobutilo.
Por lo tanto, como el alquilo inferior
opcionalmente sustituido como R^{1}, por ejemplo, pueden
mencionarse grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, 2-fluoroetilo,
2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
3,3,3-trifluoropropilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-oxopropilo, 2-oxobutilo,
2-aminoetilo, metoximetilo,
2-metoxietilo, 2-etoxietilo,
metiltiometilo, 2-metiltioetilo,
metilsulfonilmetilo, 2-metilsulfoniletilo y
etoxicarbonilmetilo. De esos, se prefieren metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, 2-fluoroetilo,
2,2-difluoroetilo,
3,3,3-trifluoropropilo,
2-hidroxietilo, 2-oxopropilo,
2-oxobutilo, 2-aminoetilo,
2-etoxietilo, metiltiometilo,
2-metiltioetilo, metilsulfonilmetilo,
2-metilsulfoniletilo y etoxicarbonilmetilo.
Como R^{1}, por ejemplo, se prefieren grupos
alquenilo inferior,
alcoxi(inferior)-carbonilo o carbamoílo;
alquil(inferior)-sulfonilo que puede estar
sustituido con halógeno; y grupos alquilo inferior opcionalmente
sustituidos anteriores. En particular, se prefiere
alquil(inferior)-sulfonilo que puede estar
sustituido con halógeno. Más específicamente, por ejemplo, se
prefieren grupos
3-metil-2-butenilo,
etoxicarbonilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo,
butilsulfonilo,
(2,2,2-trifluoroeteil)sulfonilo, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo,
3,3,3-trifluoropropilo,
2-hidroxietilo, 2-oxopropilo,
2-oxobutilo, 2-aminoetilo,
2-etoxietilo, metiltiometilo,
2-metiltioetilo, metilsulfonilmetilo,
2-metilsulfoniletilo y etoxicarbonilmetilo. De esos,
se prefieren particularmente grupos metilo, etilo, propilo y
metilsulfonilo, entre otros metilsulfonilo.
R^{2} significa alquilo inferior.
Como R^{2}, por ejemplo, se prefieren metilo,
etilo, propilo e isopropilo, en particular metilo y etilo.
Como realizaciones preferidas de los compuestos
de la presente invención, por ejemplo, pueden mencionarse aquellas
en las que A, B, C y D son iguales o diferentes y significan un
grupo o grupos metino que pueden estar sustituidos con halógeno,
hidroxilo o alquilo inferior;
son
1,4-piperidindiilo; y R^{1} es un alquenilo
inferior, alcoxi(inferior)-carbonilo o
carbamoílo, o alquil(inferior)-sulfonilo que
puede estar sustituido con halógeno, o alquilo inferior que puede
tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en
halógeno, hidroxilo, oxo, amino, alcoxi inferior,
alquil(inferior)-tio,
alquil(inferior)-sulfonilo o
alcoxi(inferior)-carbonilo.
Como los compuestos de la presente invención, por
ejemplo, se prefieren específicamente los siguientes:
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-propinil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-propenil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-n-butil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metoxicarbonilmetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-oxopropil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-aminoetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(dimetilaminosulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona,
ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-n-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-acetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metoxicarbonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilacetidin-3-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)acetidin-3-il]-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-5-metil-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-4-fluoro-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona,
ona,
1-(1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-imidazol[4,5-b]piridin-2-ona,
1-[1-(1-etoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-fluoroetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2,2-difluoroetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-prenil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(etilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(isopropilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(n-butilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(etoxicarbonilmetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-oxo-n-butil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonilmetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metiltiometil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-metilsulfoniletil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-metiltioetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-etoxietil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-etoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-4-hidroxi-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona,
ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-5-hidroxi-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona,
ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-6-hidroxi-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona,
ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-5-bromo-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona,
ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona,
ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona, y
ona, y
1-[1-(1-etoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(etoxicarbonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
De estos, se prefieren particularmente
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metoxicarbonilmetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-n-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-aminoetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metoxicarbonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(etilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-5-metil-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-4-fluoro-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona,
ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona,
ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona,
ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-fluoroetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
y
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2,2-difluoroetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
Los métodos de producción de los compuestos de la
presente invención se explican más adelante aquí.
Los compuestos de la presente invención que están
representados por la fórmula general [I] pueden prepararse, por
ejemplo, mediante el método de producción 1, 2, 3 ó 4 mostrado en lo
siguiente.
Método de producción
1
Un compuesto representado por la fórmula general
[I] o una de sus sales puede prepararse mediante un procedimiento
que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general
[II]
[en la que a, b, c y d son iguales
o diferentes y significan un grupo o grupos metino o un átomo de
nitrógeno, estando dichos grupo o grupos metino opcionalmente
sustituidos con halógeno, hidroxilo opcionalmente protegido o
alquilo inferior; R^{1p} significa alquenilo inferior, alquinilo
inferior, alcanoílo inferior,
alcoxi(inferior)-carbonilo, carbamoílo o
di(alquilo inferior)aminosulfonilo, o
alquil(inferior)-sulfonilo que puede estar
sustituido con halógeno, o alquilo inferior que puede tener un
sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, oxo,
alcoxi inferior, alquil(inferior)-tio,
alquil(inferior)-sulfonilo,
alcoxi(inferior)-carbonilo;
E y R^{2} tienen los significados dados
previamente] con un compuesto representado por la fórmula general
[III]
[en la que L^{1} significa un
grupo de salida; E y R^{2} tienen los significados dados
previamente]
para formar un compuesto representado por una
fórmula general [IV]
[en la que a, b, c, d,
E,
R^{1p} y R^{2} tienen los significados dados
previamente]
y, si es necesario, retirar el grupo o los grupos
protegidos.
Ejemplos del grupo de salida R^{1} incluyen
átomos de halógeno tales como cloro, bromo o yodo; grupos sulfonilo
orgánicos tales como metanosulfonilo, etanosulfonilo y
bencenosulfonilo; grupos sulfoniloxi orgánicos tales como
metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y
p-toluenosulfoniloxi; y un grupo
1-imidazolilo.
La reacción entre un compuesto de la fórmula [II]
y un compuesto de la fórmula [III] se efectúa habitualmente al usar
cantidades equimolares de los dos o usar uno de ellos en un exceso
molar ligero, en un disolvente inerte que no es perjudicial para la
reacción.
Como el disolvente inerte, por ejemplo, se
prefieren éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano;
hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y
cloroformo; y disolventes polares apróticos tales como
dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y
acetonitrilo.
Se prefiere llevar a cabo la reacción anterior en
presencia de una base. Como la base, por ejemplo, se prefieren bases
orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina,
4-dimetilaminopiridina y diisopropilamida de litio;
o bases inorgánicas tales como hidruro sódico, hidróxido sódico,
carbonato sódico, carbonato potásico e hidrogenocarbonato
sódico.
La cantidad de uso de la base es 1 mol o un
exceso molar, preferiblemente 1 a 3 moles, por mol del compuesto
representado por la fórmula general [II].
La temperatura de reacción es habitualmente de
-78ºC a 150ºC, preferiblemente de 0ºC a 80ºC.
El tiempo de reacción es habitualmente de 5
minutos a 7 días, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
Después de la terminación de la reacción, se
efectúan un tratamiento o tratamientos habituales para proporcionar
producto en bruto de un compuesto de la fórmula general [IV].
Cuando están presentes en la reacción anterior
amino, hidroxilo o un grupo o grupos similares que no participan en
la reacción, tales grupos amino o hidroxilo se protegen
preferiblemente con grupos protectores de amino o hidroxilo
adecuados antes de efectuar la reacción, grupo o grupos protectores
que se retiran después de la reacción.
Como grupos protectores de amino, por ejemplo,
pueden mencionarse grupos aralquilo tales como bencilo,
p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo, benzhidrilo y tritilo; grupos
alcanoílo inferior tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo
y pivaloílo; benzoílo; grupos arilalcanoílo tales como fenilacetilo
y fenoxiacetilo; grupos
alcoxi(inferior)-carbonilo tales como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y
terc-butoxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo
tales como benciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo;
grupos alquil(inferior)-sililo tales como
trimetilsililo y terc-butildimetilsililo; ftaloílo;
y grupos aralquilideno tales como bencilideno,
p-clorobencilideno y
o-nitrobencilideno. En particular, se prefieren
grupos acetilo, pivaloílo, benzoílo, etoxicarbonilo y
terc-butoxicarbonilo.
Como grupos protectores de hidroxilo, por
ejemplo, pueden mencionarse grupos sililo sustituidos, tales como
trimetilsililo, terc-butildimetilsililo y
terc-butildifenilsililo; grupos
alcoxi(inferior)-metilo tales como
metoximetilo y 2-metoxietoximetilo;
tetrahidropiranilo; trimetilsililetoximetilo; grupos aralquilo tales
como bencilo, p-metoxibencilo,
2,3-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo y tritilo; y grupos acilo tales como
formilo y acetilo. En particular, se prefieren grupos metoximetilo,
tetrahidropiranilo, tritilo, trimetilsililetoximetilo,
terc-butildimetilsililo y acetilo.
Cuando un grupo representado por la fórmula
general [IV] contiene un grupo o grupos amino o hidroxilo
protegidos, un compuesto representado por la fórmula general [I]
puede prepararse a partir de él al retirar el grupo o los grupos
protectores. La desprotección de dicho o grupos funcionales puede
efectuarse siguiendo un método conocido de por sí, por ejemplo el
método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis,
T.W. Greene, John Wiley & Sons, (1981) o un método análogo a
este, tal como, por ejemplo, solvolisis usando un ácido o una base,
reducción química usando un complejo de hidruro metálico o
similares, o reducción catalítica usando catalizador de paladio
sobre carbono, catalizador de níquel Raney o similares.
Método de producción
2
Un compuesto representado por la fórmula general
[I] o una de sus sales puede prepararse mediante un procedimiento
que comprende someter un compuesto de una fórmula general [V]
[en la que a, b, c,
d,
y R^{1p} tienen los significados
dados
previamente]
y un compuesto de una fórmula general [VI]
[en la que
E,
y R^{2} tienen los significados
dados
previamente]
a una reacción de aminación reductiva para formar
un compuesto de una fórmula general [IV]
[en la que a, b, c, d,
E,
R^{1p} y R^{2} tienen los significados dados
previamente],
y, si es necesario, retirar el grupo o los grupos
protectores.
La reacción de aminación reductiva entre un
compuesto de la fórmula [V] y un compuesto de la fórmula [VI] se
efectúa habitualmente usando cantidades equimolares de los dos o
usando uno de ellos en un ligero exceso molar.
La reacción se efectúa habitualmente en un
disolvente inerte. Como el disolvente inerte, por ejemplo, pueden
mencionarse alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y
2-propanol; éteres tales como éter etílico,
tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como
cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, clorobenceno y
xileno; disolventes polares apróticos tales como dimetilformamida,
acetato de etilo, acetonitrilo y triamida hexametilfosfórica; y
mezclas de los precedentes.
La temperatura de reacción es habitualmente de
0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente usado,
preferiblemente de temperatura ambiente a 100ºC.
El tiempo de reacción varía habitualmente de 5
minutos a 48 horas, preferiblemente de 10 minutos a 24 horas.
Después de la terminación de la reacción
anterior, el líquido de reacción puede usarse en la reacción de
reducción subsiguiente como tal o separarse por destilación, o un
compuesto que se expresa mediante una fórmula general [X]
[en la
que
significa un grupo heterocíclico
que contiene nitrógeno, alifático, monocíclico,
C_{3}-C_{9}, que tiene un doble enlace entre el
carbono de anillo que se une
con
y otro carbono de anillo adyacente
a dicho carbono; y a, b, c, d,
E,
R^{1p} y R^{2} tienen los significados dados
previamente]
se aísla al usar medios de separación habituales
y se somete a la reacción de reducción subsiguiente.
Dicha reacción de reducción puede realizarse
usando, por ejemplo, complejo de hidruro metálico tal como
borohidruro de litio, borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico,
triacetoxiborohidruro sódico, hidruro de litio y aluminio y
similares, o mediante reducción catalítica usando, por ejemplo,
catalizador de paladio sobre carbono, catalizador de níquel Raney y
similares.
En particular, cuando se usa un agente reductor
que reduce predominantemente imina/enamina, tal como
cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o similares,
el líquido de reacción puede someterse a la reacción de reducción
según está, sin aislar el compuesto representado por la fórmula
general [IX].
Cuando se usa un complejo de hidruro metálico
como el agente reductor, la cantidad de uso del agente reductor
varía habitualmente de 1 mol a un exceso molar, preferiblemente de 1
a 5 moles, por mol de dicha imina.
En dicha reacción de reducción, dependiendo del
tipo de agente reductor usado, puede usarse adecuadamente un
disolvente, por ejemplo un disolvente inerte seleccionado de
alcoholes tales como metanol y etanol; éteres tales como éter
dimetílico, éter etílico, éter diisopropílico, éter dibutílico,
dimetoximetano, dioxano, tetrahidrofurano y diglime; hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y
dicloroetano; hidrocarburos alifáticos tales como pentano, hexano,
heptano y ciclohexano; hidrocarburos aromáticos tales combo benceno
y tolueno; y sus mezclas.
La temperatura de reacción varía habitualmente de
-20ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía habitualmente de 5
minutos a 7 días, preferiblemente de 1 a 6 horas.
Por otra parte, la presión de hidrógeno en la
reacción de reducción catalítica es preferiblemente de atmosférica a
5 atmósferas y la cantidad de uso del catalizador varía
habitualmente de 1/100 a 1, preferiblemente de 1/100 a 1/10, por 1
del compuesto de partida [X], en peso.
Después de la terminación de la reacción, se
efectúan un tratamiento o tratamientos habituales para proporcionar
producto en bruto de un compuesto de la fórmula general [IV].
Cuando un grupo o grupos amino, hidroxilo o
similares que no participan en la reacción están presentes en la
reacción anterior, tales grupos amino o hidroxilo se protegen
preferiblemente con grupos protectores de amino o hidroxilo
adecuados antes de efectuar la reacción, grupo o grupos protectores
que se retiran después de la reacción.
Cuando un compuesto representado por la fórmula
[IV] contiene un grupo o grupos amino o hidroxilo protegidos, un
compuesto representado por la fórmula general [I] puede prepararse a
partir de él al retirar el grupo o los grupos protectores.
Como para los grupos protectores de amino o
hidroxilo y la desprotección, son aplicables los grupos protectores
y los medios de desprotección que se describen en relación con el
método de producción 1.
Método de producción
3
Un compuesto representado por la fórmula general
[I] o una de sus sales puede prepararse mediante un procedimiento
que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por una
fórmula general [VII]
[en la que a, b, c, d,
E,
y R^{2} tienen los significados
dados
previamente]
con un compuesto representado por una fórmula
general [VIII]
[VIII]R^{1p}-L^{2}
[en la que L^{2} significa un
grupo de salida y R^{1p} tiene el significado dado
previamente],
para formar un compuesto representado por la
fórmula general [IV]
[en la que a, b, c, d,
E,
R^{1p} y R^{2} tienen los significados dados
previamente]
y, si es necesario, retirar el grupo o los grupos
protectores.
Como los grupos de salida indicados como L^{2},
pueden mencionarse los grupos de salida que se ejemplifican para el
grupo de salida L^{1}.
La reacción de un compuesto de la fórmula general
[VII] con un compuesto de la fórmula general [VIII] puede realizarse
de una manera análoga a la de un compuesto de la fórmula general
[II] con un compuesto de la fórmula general [III] como en el método
de producción 1, aplicando condiciones de reacción y otras
características similares.
Después de la terminación de la reacción, se
efectúa un tratamiento o tratamientos habituales para proporcionar
producto en bruto de un compuesto de la fórmula general [IV]
Cuando un grupo o grupos amino, hidroxilo o
similares que no participan en la reacción están presentes en la
reacción anterior, tales grupos amino o hidroxilo se protegen
preferiblemente con grupos protectores de amino o hidroxilo
adecuados antes de efectuar la reacción, grupo o grupos protectores
que se retiran después de la reacción.
Cuando un compuesto representado por la fórmula
[IV] contiene un grupo o grupos amino o hidroxilo protegidos, un
compuesto representado por la fórmula general [I] puede prepararse a
partir de él al retirar el grupo o los grupos protectores.
Como para los grupos protectores de amino o
hidroxilo y la desprotección, son aplicables los grupos protectores
y los medios de desprotección que se describen en relación con el
método de producción 1.
Método de producción
4
Un compuesto representado por la fórmula general
[I] o una de sus sales puede prepararse mediante un procedimiento
que comprende hacer reaccionar un compuesto de una fórmula general
[IX]
[en la que a, b, c, d,
E,
R^{1p} y R^{2} tienen los significados dados
previamente],
con un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en carbonildiimidazol, trifosgeno, difosgeno, cloroformiato
de metilo, cloroformiato de etilo, carbonato de dimetilo y carbonato
de dietilo, para formar un compuesto representado por la fórmula
general [IV],
[en la que a, b, c, d,
E,
R^{1p} y R^{2} tienen los significados dados
previamente],
y, si es necesario, retirar el grupo o los grupos
protectores.
La reacción de un compuesto de la fórmula general
[IX] con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
carbonildiimidazol, trifosgeno, bifosgeno, cloroformiato de metilo,
cloroformiato de etilo, carbonato de dimetilo y carbonato de dietilo
se efectúa habitualmente usando un equivalente químico o una
cantidad en exceso del compuesto seleccionado del grupo que consiste
en carbonildiimidazol, trifosgeno, bifosgeno, cloroformiato de
metilo, cloroformiato de etilo, carbonato de dimetilo y carbonato de
dietilo, con respecto al compuesto de la fórmula general [IX].
Esta reacción puede efectuarse en presencia de
una base, si es necesario, incluyendo ejemplos preferidos de la base
bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina y
4-dimetilaminopiridina; y bases inorgánicas tales
como hidruro sódico, carbonato sódico, carbonato potásico e
hidrogenocarbonato potásico.
La reacción se efectúa habitualmente en un
disolvente inerte, incluyendo ejemplos del disolvente inerte
alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y
2-propanol; éteres tales como éter dietílico,
tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como
cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, clorobenceno y
xileno; disolventes polares apróticos tales como dimetilformamida,
acetato de etilo, acetonitrilo y triamida hexametilfosfórica; y
mezclas de los precedentes.
La temperatura de reacción es habitualmente de
0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente usado,
preferiblemente de temperatura ambiente a 100ºC.
El tiempo de reacción varía habitualmente de 5
minutos a 48 horas, preferiblemente de 10 minutos a 24 horas.
Después de la terminación de la reacción, se
efectúan un tratamiento o tratamientos habituales para proporcionar
producto en bruto de un compuesto de la fórmula general [IV].
Cuando un grupo o grupos amino, hidroxilo o
similares que no participan en la reacción están presentes en la
reacción anterior, tales grupos amino o hidroxilo se protegen
preferiblemente con grupos protectores de amino o hidroxilo
adecuados antes de efectuar la reacción, grupo o grupos protectores
que se retiran después de la reacción.
Cuando un compuesto representado por la fórmula
[IV] contiene un grupo o grupos amino o hidroxilo protegidos, un
compuesto representado por la fórmula general [I] puede prepararse a
partir de él retirando el grupo o los grupos protectores.
Como para los grupos protectores de amino o
hidroxilo y la desprotección, son aplicables los grupos protectores
y los medios de desprotección que se describen en relación con el
método de producción 1.
El aislamiento y la purificación de los
compuestos expresados mediante la fórmula general [I], [IV] o [X],
que se obtienen mediante los métodos descritos anteriormente, puede
efectuarse mediante medios de separación habituales tales como
cromatografía en columna usando gel de sílice, resina de adsorción y
similares, cromatografía líquida en columna, extracción o
recristalización con disolventes, reprecipitación y similares,
efectuadas individualmente o en combinación.
Los compuestos expresados mediante la fórmula
general [I] pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables
por medios convencionales. A la inversa, la conversión de tales
sales en compuestos libres puede realizarse por medios
convencionales.
Como los compuestos expresados mediante las
fórmulas generales [II], [III], [V], [VI], [VI], [VIII] o [IX] u
otros compuestos de partida, por ejemplo, pueden usarse los
disponibles comercialmente, o pueden prepararse mediante métodos
mostrados en la literatura [por ejemplo, véanse Tetrahedron,
Vol. 54, p. 487 (1998); Publicación Internacional WO96/13262;
Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John
Wiley & Sons (1981)], métodos análogos a estos o los descritos
en ejemplos de trabajo o referencia.
La utilidad de los compuestos de la presente
invención se prueba, por ejemplo, mediante los siguientes ejemplos
de pruebas farmacológicas.
cDNA que codifica un gen receptor m4 humano [cfr.
Science, Vol. 237, pp. 527-532 (1987)] se
clonó en un vector de expresión pcDNA3 (Invitrogen Co.) en el que el
promotor se modificaba hasta EF-1a humano, para
preparar pEFcDNA3/hm4. Además, cDNA que codifica un gen subunitario
de proteína Gi2 unida a GTP se clonó en un vector de expresión
pIRESpuro (CLONTECH Co.) para preparar pIRESpuro/Gi. A continuación,
se introdujeron pEFcDNA3/hm4 y pIRESpuro/Gi en células CHO, junto
con pCRE-Luc(CLONTECH Co.) y pcDNAhyg
(Invitrogen Co.), para proporcionar una cepa estable
(hm4/Gi/Luc/CHO) que era resistente a los fármacos selectivos G418,
puromicina e higromicina B para la selección.
Esta cepa celular se cultivó durante la noche
hasta la confluencia en placas de observación de 96 pocillos
(PACKARD CO.).
Esta cepa celular se cargó con el indicador de
calcio éster acetoximetílico de Fluo-3 (Molecular
Probes Co.), a continuación se midió la concentración de calcio
intracelular mediante el incremento transitorio y la intensidad de
la fluorescencia intracelular, estimulada por cada compuesto de
prueba en presencia de ATP (10 nM), usando FLIPR™ (Molecular Device
Co.). La intensidad de fluorescencia intracelular máxima de cada
compuesto de prueba (10 mm) se determinó como % de actividad
agonista, fijándose el aumento en la intensidad de fluorescencia
intracelular provocado por carbacol (10 mm) como el fármaco de
control como un valor de 100%. Los resultados se muestran en la
Tabla 1.
| Compuesto | Actividad Agonista (%) |
| Ejemplo 1 | 91 |
| Ejemplo 2 | 96 |
| Ejemplo 3 | 101 |
| Ejemplo 4 | 96 |
| Ejemplo 5 | 90 |
| Ejemplo 6 | 92 |
| Ejemplo 7 | 97 |
| Ejemplo 8 | 95 |
| Ejemplo 10 | 94 |
| Ejemplo 11 | 101 |
| Ejemplo 12 | 95 |
| Ejemplo 13 | 95 |
| Ejemplo 14 | 95 |
| Ejemplo 20 | 94 |
A partir de lo anterior, se demuestra que los
compuestos de la presente invención poseen acción estimulante de
receptores M4.
La acción analgésica de los compuestos de la
invención se evaluó mediante el método del pellizco en la cola
(método de Haffner). En la prueba, se usaron ratones macho de raza
ICR (5-6 semanas de edad, Nippon SLC Co.). Porciones
de la raíz de colas de ratones se pellizcaron con un Klemme arteria,
y se midió la latencia hasta que cada ratón mordía en el Klemme. El
efecto analgésico se registró basándose en la siguiente ecuación.
Para prevenir el daño tisular, el tiempo de parada se fijó para que
fuera de 6 segundos. El efecto analgésico se calculó de acuerdo con
la siguiente ecuación:
Efecto
analgésico (%) = [(Latencia después de la administración del fármaco
- latencia antes de la administración del fármaco)/(tiempo de parada
6 segundos - latencia antes de la administración del fármaco)] x
100.
Los compuestos de prueba se administraron
subcutáneamente en una dosificación de 1 mg/kg cada uno, y su efecto
analgésico se examinó de acuerdo con el método descrito
anteriormente. En consecuencia, por ejemplo, como para los
compuestos de los Ejemplos 4, 10, 11, 13 y 14, se observó 18%-100%
de efecto analgésico.
A partir de los resultados anteriores, se
encuentra que los compuestos de la presente invención estimulan
receptores de acetilcolina muscarínicos M4 y son útiles como, por
ejemplo, analgésicos para enfermedades que conllevan dolor, tales
como dolor canceroso, dolor postoperatorio, migraña, gota,
reumatismo crónico, dolor crónico o neuralgia; o como agentes para
tratar tolerancia a analgésicos narcóticos representados por la
morfina, dependencia de analgésicos narcóticos representados por la
morfina, prurito, demencia, síndrome del intestino irritable,
esquizofrenia, glaucoma, polaquiuria, incontinencia urinaria,
colelitiasis, colecistitis, dispepsia funcional y esofagitis por
reflujo.
Los compuestos representados por la fórmula
general [I] pueden administrarse oralmente o parenteralmente, y
cuando se formulan como formas de preparación adecuadas para tal
administración, pueden ofrecerse como, por ejemplo, analgésico o
como agentes para tratar la tolerancia a analgésicos narcóticos
representados por la morfina, la dependencia de analgésicos
narcóticos representados por la morfina, el prurito, la demencia, el
síndrome del intestino irritable, la esquizofrenia, el glaucoma, la
polaquiuria, la incontinencia urinaria, la colelitiasis, la
colecistitis, la dispepsia funcional y la esofagitis por reflujo. En
el uso clínico de los compuestos de la presente invención, también
es posible añadir adyuvantes farmacéuticamente aceptables de acuerdo
con la forma individual de administración y formularlos como
diversas formas de preparación antes de la administración. Como
adyuvantes, en tales ocasiones, pueden usarse diversos adyuvantes
usados habitualmente en el campo de las preparaciones farmacéuticas,
que incluyen, por ejemplo gelatina, lactosa, azúcar blanco, dióxido
de titanio, almidón, celulosa cristalina,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, almidón de maíz,
cera microcristalina, vaselina blanca,
metasilicato-aluminato magnésico, fosfato cálcico
anhidro, ácido cítrico, citrato trisódico, hidroxipropilcelulosa,
sorbitol, ésteres de ácido graso de sorbitán, polisorbato, ésteres
de ácido graso de sacarosa, polioxietileno, aceite de ricino
endurecido, polivinilpirrolidona, estearato magnésico, anhídrido
silícico ligero, talco, aceite vegetal, alcohol bencílico, goma
arábiga, propilenglicol, polialquilenglicol, ciclodextrina e
hidroxipropilciclodextrina.
Las formas de las preparaciones farmacéuticas
obtenidas en la forma de las mezclas con estos adyuvantes incluyen
preparaciones farmacéuticas sólidas tales como, por ejemplo,
tabletas, cápsulas, gránulos, polvos y supositorios; y preparaciones
farmacéuticas líquidas tales como, por ejemplo, jarabes, elixires y
soluciones parenterales, y pueden prepararse de acuerdo con métodos
convencionales en el campo de las preparaciones farmacéuticas. En el
caso de preparaciones farmacéuticas líquidas, pueden disolverse o
suspenderse en agua u otros medios adecuados en el momento del uso.
Por otra parte, particularmente en el caso de las soluciones
parenterales, pueden disolverse o suspenderse, si es necesario, en
una solución salina fisiológica o una solución de glucosa, y también
puede añadirse un tampón o un conservante.
Estas preparaciones farmacéuticas pueden contener
los compuestos de la presente invención en una proporción de 0,1 a
100% en peso, preferiblemente de 0,1 a 50% en peso basado en todos
los componentes farmacéuticos. Estas preparaciones farmacéuticas
pueden contener otros compuestos que son terapéuticamente
activos.
Cuando los compuestos de la presente invención se
usan como analgésico o agentes para tratar la tolerancia a un
analgésico narcótico representado por la morfina, la dependencia de
un analgésico narcótico representado por la morfina, el prurito, la
demencia, el síndrome del intestino irritable, la esquizofrenia, el
glaucoma, la polaquiuria, la incontinencia urinaria, la
colelitiasis, la colecistitis, la dispepsia funcional y la
esofagitis por reflujo, sus dosificaciones y frecuencia de
administración difieren dependiendo del sexo, la edad, el peso
corporal y las condiciones de los pacientes individuales y también
del tipo y la extensión del efecto terapéutico pretendido. En
general, para la administración oral, se prefiere administrar
0,01-10 mg/kg/día para un adulto en dosis simples o
divididas, y para la administración parenteral,
0,003-3 mg/kg/día, en dosis simples o divididas.
Dependiendo de las condiciones del paciente, es permisible la
administración profiláctica.
La presente invención se explica más
específicamente refiriéndose a ejemplos de trabajo y ejemplos de
referencia, que no debe considerarse que restrinjan el alcance de la
invención de ningún modo.
Se disolvió en 5 ml de dimetilformamida
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(28 mg), que se sintetizaba mediante el método del Ejemplo de
Referencia 1, y a esto se añadían 2,0 mg de hidruro sódico bajo
enfriamiento con hielo, seguido por una agitación de 30 minutos. Se
añadieron 10 mg de bromuro de propargilo al líquido de reacción que
se agitó durante 3 horas más a temperatura ambiente. Después de
añadir solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y concentrar
el líquido de reacción, el residuo resultante se distribuyó entre
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y cloroformo. La capa
se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y el residuo
resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo/metanol = 20/1). Así, se obtuvieron 11,3 mg del
compuesto del epígrafe como un aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,42-1,55(2H, m), 1,76-1,90(4H, m), 2,26-2,30(1H, m), 2,31-2,58(5H, m), 2,77(2H, t ancho, J=11,7Hz), 3,04 (2H, d ancho, J=6,6Hz), 3,69(3H, s), 4,10-4,43(3H, m), 4,68(2H, d, J=2,0Hz), 7,03-7,40(4H, m)
- ESl-MS*(M+H)^{+}: 397
- * espectrometría de masas de ionización con electropulverización, que era igual en todos los espectros siguientes.
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que el bromuro
de propargilo se reemplazó por yoduro de alilo, y el compuesto del
epígrafe se obtuvo como un aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,38-1,56(2H, m), 1,76-1,92(5H, m), 2,30-2,60 (4H, m), 2,77(2H, t ancho, J=12,6Hz), 2,98-3,08 (2H, m), 3,69(3H, s), 4,05-4,47(3H, m), 4,47-4,53(2H, m), 5,17-5,21(1H, m), 5,22-5,25(1H, m), 5,82-5,97(1H, m), 6,93-7,14(3H, m), 7,20-7,38(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 399
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que el bromuro
de propargilo se reemplazó por yoduro de n-butilo, y
el compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta:
1,40(2H, sept, J=7,9Hz), 1,45(1H, dt, J=2,6Hz,
13,3Hz), 1,49(1H, dt, J=2,6Hz, 13,3Hz),
1,70-2,02 (4H, m), 1,72(2H, quint, J=7,6Hz),
2,30-2,58(5H, m), 2,77(2H, t ancho,
J=11,9Hz), 3,04 (2H, d ancho, J=6,9Hz), 3,69(3H, s),
3,86(2H, t, J=7,0Hz), 4,08-4,44 (3H, m),
6,96-7,10(3H, m),
7,26-7,32
\hbox{(1H, m)}
- ESI-MS(M+H)^{+}: 415
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que el bromuro
de propargilo se reemplazó por yoduro de metilo, y el compuesto del
epígrafe se obtuvo como un aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,45(1H, dt, J=3,9Hz, 12,3Hz), 1,49(1H, dt, J=3,9Hz, 11,8Hz), 1,72-1,91(5H, m), 2,29-2,58(4H, m), 2,78(2H, t ancho, J=12,6Hz), 3,04 (2H, d ancho, J=12,6Hz), 3,41(3H, s), 3,69(3H, s), 4,05-4,46(3H, m), 6,95-7,00(1H, m), 7,05(1H, dd, J=1,6Hz, 4,3Hz), 7,08(1H, dd, J=1,9Hz, 4,0Hz), 7,26-7,32(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 373
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que el bromuro
de propargilo se reemplazó por yoduro de
(2,2,2-trifluoroetilo), y el compuesto del epígrafe
se obtuvo como un aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,18-1,40(2H, m), 1,75-1,92(4H, m), 2,20-2,60 (5H,m), 2,77(2H, t ancho, J=11,4Hz), 3,05 (2H, d ancho, J=7,2Hz), 3,69(3H,s), 4,08-4,52(3H, m), 4,45(2H, q, J=8,4Hz), 7,02-7,18(3H, m), 7,18-7,38(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 441
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que el bromuro
de propargilo se reemplazó por bromoacetato de metilo, y el
compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite amarillo claro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,45(1H, dt, J=4,4Hz, 11,9Hz), 1,49 (1H, dt, J=4,4H, 11,9Hz), 1,73-1,98(4H, m), 2,30-2,59 (5H, m), 2,77(2H, t ancho, J=11,9Hz), 3,05(2H, d ancho, J=7,6Hz), 3,69(3H, s), 3,76(3H, s), 4,08-4,44(3H, m), 4,63(2H, s), 6,84-6,92(1H, m), 7,02-7,11(2H, m), 7,26-7,29(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 431
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que el bromuro
de propargilo se reemplazó por 1-(metanosulfoniloxi)acetona,
que se preparó mediante el método del Ejemplo de Referencia 2, y el
compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite amarillo claro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,45(1H, dt, J=3,9Hz, 11,7Hz), 1,49 (1H, dt, J=3,9Hz, 11,7Hz), 1,70-1,94(4H, m), 2,21(3H, s), 2,30-2,60(5H, m), 2,52(2H, t ancho, J=11,5Hz), 3,05 (2H, d ancho, J=7,6Hz), 3,69(3H, s), 4,08-4,43(3H, m), 4,61 (2H, s), 6,75-6,85(1H, m), 6,98-7,15(2H, m), 7,20-7,35(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}:415
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que el bromuro
de propargilo se reemplazó por bromuro de
2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]etilo
y, a partir de 40 mg de
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
se obtuvieron 51 mg de
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-3-{2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
Se añadieron a este compuesto 5 ml de ácido trifluoroacético, se
agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y el ácido
trifluoroacético se separó por destilación. El residuo se distribuyó
entre solución de hidróxido sódico 0,5 N y cloroformo y la capa
orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de
alúmina (cloroformo/metanol = 49/1) para proporcionar 22,3 mg del
compuesto del título como un aceite de color amarillo.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,45(1H, dt, J=4,3Hz, 11,7Hz), 1,49 (1H, dt, J=4,0Hz, 11,4Hz), 1,75-1,93(4H, m), 2,31-2,58 (5H, m), 2,78(2H, t ancho, J=12,3Hz), 2,98-3,13(2H, m), 3,07 (2H, t, J=5,9Hz), 3,69(3H, s), 3,94(2H, t, J=6,3Hz), 4,20 (2H, s ancho), 4,28-4,42(1H, m), 7,01-7,09(3H, m), 7,24-7,28(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}:402
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que el bromuro
de propargilo se reemplazó por cloruro de dimetilsulfamoílo, y el
compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite de color
amarillo.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,44(1H, dt, J=4,0Hz, 12,1Hz), 1,48(1H,dt,J=4,0Hz, 12,1Hz), 1,74-1,87(4H, m), 2,30-2,58 (5H, m), 2,77(2H, t ancho, J=11,7Hz), 2,99-3,12(2H, m), 3,08 (6H, s), 3,69(3H, s), 4,10-4,35(3H, m), 7,06-7,19 (2H, m), 7,21-7,31(1H, m), 7,73-7,79(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 466
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que el bromuro
de propargilo se reemplazó por yoduro de etilo, y el compuesto del
epígrafe se obtuvo como un aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,33(3H, t, J=7,3Hz), 1,45 (1H, dt, J=3,9Hz, 11,2Hz), 1,49(1H, dt, J=5,0Hz, 11,2Hz), 1,71-1,90(5H, m), 2,30-2,59(4H, m), 2,77 (2H, t ancho, J=12,2Hz), 3,05(2H, d ancho, J=6,9Hz), 3,69(3H, s), 3,94(2H, q, J=7,3Hz), 4,05-4,44(3H, m), 6,98-7,020H, m), 7,05 (1H, dd, J=2,3Hz, 4,7Hz), 7,07(1H, dd, J=2,3Hz, 4-7Hz), 7,28-7,33(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 387
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que el bromuro
de propargilo se reemplazó por yoduro n-propilo, y
el compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,97(3H, t, J=6,8Hz), 1,46 (1H, dt, J=3,9Hz, 11,9Hz),
1,49(1H, dt, J=3,9Hz, 11,9Hz), 1,79(2H, sep, J=7,2Hz),
1,75-1,95(4H, m),
2,30-2,58(5H, m), 2,77(2H, t ancho,
J=12,2Hz), 3,05(2H, d ancho, J=6,8Hz), 3,69 (3H, s),
3,83(2H, t, J=7,6Hz), 4,08-4,44(3H,
m), 6,96-7,10(3H, m),
7,27-7,33
\hbox{(1H, m)}
- ESI-MS(M+H)^{+}: 401
Se disolvió
1-[1-(1-Metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(32 mg) en 5 ml de cloroformo y 9 mg de cloruro de acetilo y se
añadieron a la solución 11 mg de trietilamina, seguido por agitación
durante un día a temperatura ambiente. Se añadió al líquido de
reacción solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo
con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro, se
concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 20/1) para
proporcionar 5,1 mg del compuesto del epígrafe como un aceite
incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,38-1,56(2H, m), 1,65-1,93(6H, m), 2,28-2,60 (4H, m), 2,68-2,88(1H, m), 2,75(3H, s), 3,06 (2H, d ancho, J=5,1Hz), 3,70(3H,s), 4,05-4,43(3H, m), 6,95-7,38(3H, m), 8,23(1H, d ancho, J=7,3Hz)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 401
Se repitió el Ejemplo 12, excepto que el cloruro
de acetilo se reemplazó por cloruro de metanosulfonilo, y se obtuvo
el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo claro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,48(1H, dt, J=3,9Hz, 12,6Hz), 1,49 (1H, dt, J=3,9Hz, 12,6Hz), 1,76-1,96(4H, m), 2,26-2,,58 (5H, m), 2,78(2H, t ancho, J=11,7Hz), 3,05(2H, d ancho, J=6,9Hz), 3,50(3H, s), 3,69(3H, s), 4,03-4,40(3H, m), 7,12 (1H, dt, J=1,7Hz, 8,0Hz), 7,19(1H, dt, J=1,6Hz, 7,6Hz), 7,31(1H, d ancho, J 7,9Hz), 7,83(1H, dd, J=2,0Hz, 7,9Hz)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 437
Se repitió el Ejemplo 12, excepto que el cloruro
de acetilo se reemplazó por cloroformiato de metilo, y se obtuvo el
compuesto del epígrafe como un sólido incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,45(1H, dt, J=3,9Hz, 12,3Hz), 1,49 (1H, dt, J=3,9Hz, 12,3Hz), 1,72-1,92(4H, m), 2,32-2,61 (5H, m), 2,78(2H, t ancho, J=12,0Hz), 3,05(2H, d ancho, J=8,1Hz), 3,69(3H, s), 4,06(3H, s), 4,05-4,43(3H, m), 7,12 (1H, dt, J=1,5Hz, 7,5Hz), 7,18(1H, dt,J=1,2Hz, 7,5Hz), 7,24-7,31(1H, m), 7,90-7,95(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 417
Se repitió el Ejemplo 12, excepto que la
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
se reemplazó por
1-[1-(1-metoxicarbonilacetidin-3-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
que se preparó mediante el método del Ejemplo de Referencia 3, y el
cloruro de acetilo se reemplazó por cloruro de metanosulfonilo. El
compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,55-1,93(2H, m), 1,98-2,10(2H, m), 2,39-2,58 (2H, m), 2,90-3,02(2H, m), 3,12-3,25(1H, m), 3,51(3H, s), 3,68(3H, s), 3,82-3,93(2H, m), 3,97-4,09(2H, m), 4,29-4,48(1H, m), 7,10-7,32(3H, m), 7,80-7,98(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 409
Se repitió el Ejemplo 12, excepto que la
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
se reemplazó por
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-acetidin-3-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
que se sintetizó mediante el método del Ejemplo de Referencia 4, y
el cloruro de acetilo se reemplazó por cloruro de metanosulfonilo.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe que era incoloro y amorfo.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,10-2,10(4H, m), 2,40-2,55(1H, m), 2,95-3,10 (2H, m), 3,50(3H, s), 3,70(3H, s), 3,70-3,80(4H, m), 3,80-4,05(2H,m), 4,80-5,00(1H, m), 7,10-7,40(2H, m), 7,48-7,55(1H, m), 7,80-7,85(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 409
Se repitió el Ejemplo 12, excepto que la
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
se reemplazó por
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-5-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
que se sintetizó mediante el método del Ejemplo de Referencia 5, y
el cloruro de acetilo se reemplazó por cloruro de metanosulfonilo.
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,40-1,58(2H, m), 1,77-1,91(4H, m), 2,32-2,64 (5H, m,), 2,40(3H, s), 2,50-2,75(2H, m), 3,00-3,14(2H, m), 3,48(3H, s), 3,70(3H, s), 4,11-4,39(3H, m), 6,93(1H, d, J=8,3Hz), 7,14(1H, s), 7,67(1H, d, J=8,3Hz)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 451
Se repitió el Ejemplo 12, excepto que la
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
se reemplazó por
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
que se sintetizó mediante el método del Ejemplo de Referencia 6, y
el cloruro de acetilo se reemplazó por cloruro de metanosulfonilo.
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,20-1,90(6H, m), 2,30-2,61(5H, m), 2,70-2,84 (2H, m), 3,00-3,12(2H, m), 3,55(3H, s), 3,70(3H, s), 4,06-4,36(3H, m), 6,77-6,97(1H, m), 7,08-7,22(2H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 455
Se repitió el Ejemplo 12, excepto que la
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
se reemplazó por
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona,
mediante el método del Ejemplo de Referencia 7, y el cloruro de
acetilo se reemplazó por cloruro de metanosulfonilo. El compuesto
del epígrafe se obtuvo como un sólido incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,35-1,58(2H, m), 1,58-1,90(4H, m), 2,27-2,45(5H, m), 2,45-2,60(1H, m), 2,60-2,85(2H, m), 2,95-3,10(2H, m), 3,53 (3H, s), 3,69(3H, s), 4,03-4,32(2H, m), 4,30-4,48(1H, m), 7,05(1H, dd, J=5,2Hz, 8,0Hz), 7,94 (1H, dd, J=1,3Hz, 8,0Hz), 8,15(1H, dd, J=1,3Hz, 5,2Hz)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 438
Se disolvieron
di-trifluoroacetato de
1-[1-(piperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(28 mg), que se sintetizó mediante el método del Ejemplo de
Referencia 8, y 33 mg de trietilamina en 2,5 ml de cloroformo y a
esto se añadió otra solución de 15 mg de cloroformiato de etilo en
0,2 ml de cloroformo, seguido por una agitación de 8 horas a
temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla de reacción solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con
cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato sódico, el disolvente
se separó por destilación y el residuo resultante se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo/metanol = 20/1) para proporcionar 18,4 mg del compuesto
del epígrafe como una sustancia amorfa incolora.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,27(3H, t, J=7,1Hz), 1,39-1,55(2H, m), 1,75-1,90(4H, m), 2,30-2,60(5H, m), 2,77 (2H, similar a t, J=11,7Hz), 3,00-3,10(2H, m), 3,50(3H, s), 4,13 (2H, q, J=7,1Hz), 4,15-4,37(3H, m), 7,10-7,22(2H, m), 7,31(1H, d, J=7,7Hz), 7,83(1H, d, J=8,0Hz)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 451
Se repitió el Ejemplo 12, excepto que el cloruro
de acetilo se reemplazó por cloruro de etanosulfonilo. El compuesto
del epígrafe se obtuvo como un sólido amarillo claro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,36-1,56(2H, m), 1,40(3H, t, J=7,7Hz), 1,75-1,94 (4H, m), 2,36-2,66(5H, m), 2,78(2H, t ancho, J=12,6Hz), 3,08(2H, s ancho), 3,69 (3H, s), 3,70(2H, q, J=7,7Hz), 4,10-4,40(3H, m), 7,12(1H, dt, J=1,4Hz, 8,1Hz), 7,19(1H, dt, J=1,4Hz, 8,1Hz), 7,28-7,38(1H, m), 7,78-7,85(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 451
Se repitió el Ejemplo 12, excepto que el cloruro
de acetilo se reemplazó por cloruro de
1-butanosulfonilo. El compuesto del epígrafe se
obtuvo como un sólido amarillo claro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,92(3H, t, J=7,3Hz), 1,34-1,58(4H, m), 1,74-1,94 (6H, m), 2,32-2,70(5H, m), 2,78(2H, t ancho, J=12,2Hz), 3,04-3,20 (2H, m), 3,61-3,72 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,10-4,43(3H, m), 7,07-7,15(1H, m), 7,15-7,23(1H, m), 7,30-7,40(1H, m), 7,77-7,84(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 479
Se repitió el Ejemplo 12, excepto que el cloruro
de acetilo se reemplazó por cloruro de
(2,2,2-trifluoroetanosulfonilo). El compuesto del
epígrafe se obtuvo como un aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,45(1H, dt, J=3,9Hz, 12,8Hz), 1,49 (1H, dt, J=3,9Hz, 12,8Hz), 1,74-1,92(4H, m), 2,32-2,62 (5H, m), 2,78(2H, t ancho, J=11,7Hz), 3,07(2H, d ancho, J=8,5Hz), 3,69(3H, s), 4,10-4,34(3H, m), 4,50(2H, q, J=8,5Hz), 7,15 (1H, dt, J=1,8Hz, 7,9Hz), 7,23(1H,dt, J=1,2Hz, 7,9Hz), 7,32 (1H, d ancho, J=7,9Hz), 7,76-7,81(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 505
Se repitió el Ejemplo 12, excepto que la
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
se reemplazó por
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
que se sintetizó mediante el método del Ejemplo de Referencia 11, y
que el cloruro de acetilo se reemplazó por cloruro de
metanosulfonilo. Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un aceite
incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,22-2,61 (3H, m), 2,69-2,86 (2H, m), 2,95-3,16(2H, m), 3,52(3H, s), 3,70(3H, s), 4,11-4,38(3H, s), 6,96-6,99(1H, m), 7,15-7,31(2H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 455
Se repitió el Ejemplo 12, excepto que la
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
se reemplazó por
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-5-bromo-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
que se sintetizó mediante el método del Ejemplo de Referencia 12, y
que el cloruro de acetilo se reemplazó por cloruro de
metanosulfonilo. Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un aceite
incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,34-1,58(2H, m), 1,67-1,95(4H, m), 2,25-2,60(5H, m), 2,65-2,90(2H, m), 2,95-3,16(2H, m), 3,51(3H,s), 3,69(3H, s), 4,05-4,40(3H, m), 7,18 (1H, d, J=8,5Hz), 7,32(1H, dd, J=1,9Hz,8,5Hz), 7,98(1H, d, J=1,9Hz)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 515 (isótopo ^{79}Br)
Se repitió el Ejemplo 12, excepto que la
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
se reemplazó por
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
que se sintetizó mediante el método del Ejemplo de Referencia 13, y
que el cloruro de acetilo se reemplazó por cloruro de
metanosulfonilo. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite
incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,46(2H, dq, J=4,3Hz, 12,1Hz), 1,66-1,92(4H, m), 2,38-2,60(5H, m), 2,77(2H, t ancho, J=12,1Hz), 2,98-3,13(2H, m), 3,50(3H, s), 3,69(3H, s), 4,10-4,35(3H, m), 6,83(1H, dt, J=2,7Hz, 8,9Hz), 7,07(1H, dd, J=2,7Hz, 8,9Hz), 7,74(1H, dd, J=4,4Hz, 8,9Hz)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 455
Se repitió el Ejemplo 12, excepto que la
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
se reemplazó por
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-6-metoximetoxi-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
que se sintetizó mediante el método del Ejemplo de Referencia 14, y
que el cloruro de acetilo se reemplazó por cloruro de
metanosulfonilo. A continuación, el producto se disolvió en ácido
clorhídrico al 10%-metanol y se agitó durante 12 horas a temperatura
ambiente. A continuación, separando por destilación el disolvente,
se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo
claro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,55-1,83(2H, m), 2,07-2,27(4H, m), 2,60-2,98 (4H, m), 3,15-3,80(5H, m), 3,46(3H, s), 3,66(3H, s), 4,17-5,05(3H, m), 6,69(1H, dd, J=2,2Hz, 8,9Hz), 6,82 (1H, d, J=2,2Hz), 7,52(1H, d, J=8,9Hz)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 453
Después de efectuar la reacción que se describe
en el Ejemplo 12 usando
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-5-metoximetoxi-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
en lugar de
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y cloruro de metanosulfonilo en lugar de cloruro de acetilo, el
producto se disolvió en ácido clorhídrico al 10%-metanol y se agitó
durante 12 horas a temperatura ambiente. A continuación, separando
por destilación el disolvente, se obtuvo el compuesto del epígrafe
como un sólido amarillo claro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,55-1,85(2H, m), 2,08-2,23(4H, m), 2,69-3,81 (9H, m), 3,50(3H, s), 3,70(3H, s), 4,20-4,99(3H, m), 6,70(1H, dd, J=2,5Hz, 8,7Hz), 7,10-7,36(1H, m), 7,30 (1H, d, J=2,5Hz)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 453
Se disolvieron en 4 ml de cloroformo
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(49 mg) y 30 mg de trietilamina, y a esto se añadieron 30 mg de
cloroformiato de (4-nitrofenilo), seguido por una
agitación de 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, el
disolvente se separó por destilación y el residuo resultante se
disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano. Se añadió a la solución 1 ml
de amoníaco acuoso y se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente. A continuación, se añadió agua al líquido de reacción,
seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro,
se concentró y el residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol =
20/1) para proporcionar 38 mg del compuesto del epígrafe como un
sólido incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,38-1,58(2H, m), 1,62-2,00(4H, m), 2,31-2,64 (5H, m), 2,70-2,91(2H, m), 3,00-3,20(2H, m), 3,70(3H, s), 4,04-4,42 (3H, m), 5,28-5,50(1H, m), 7,11-7,40(3H, m), 8,18-8,30(1H, m), 8,60-8,76 (1H,m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 402
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que el bromuro
de propargilo se reemplazó por cloruro de (isopropilsulfonilo), y el
compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,45(1H, dt, J=4,4Hz, 11,9Hz), 1,49 (1H, dt, J=4,4Hz, 11,9Hz), 1,73-1,98(4H, m), 2,30-2,59 (5H, m), 2,77(2H, t ancho, J=11,9Hz), 3,05(2H, d ancho, J=7,6Hz), 3,69(3H, s), 3,76(3H, s), 4,08-4,44(3H, m), 4,63(2H,s), 6,84-6,92(1H, m), 7,02-7,11(2H, m), 7,26-7,29(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 431
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que el bromuro
de propargilo se reemplazó por
3-bromo-1,1,1-trifluoropropano,
y el compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,38-1,56 (2H, m), 1,76-1,91 (4H, m), 2,28-2,68 (7H, m), 2,77(2H, t ancho, J=11,4Hz), 3,05 (2H, d ancho, J=6,7Hz), 3,69(3H, s), 4,02-4,48(5H, m), 6,95-7,01(1H, m), 7,02-7,13(2H, m), 7,28-7,34(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 455
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que el bromuro
de propargilo se reemplazó por
1-bromo-2-fluoroetano,
y el compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite de color
naranja.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,47(2H, dq, J=3,9Hz, 12,3Hz), 1,74-1,94(4H, m), 2,24-2,58(5H, m), 2,77(2H, t ancho, J=12,3Hz), 3,05(2H, d ancho, J=7,9Hz), 3,69 (3H, s), 4,06-4,42(3H, m), 4,17(2H, dt, J=26,1Hz, 4,9Hz), 4,71(2H, dt, J=47,1Hz, 4,9Hz), 7,01-7,13(3H, m), 7,26-7,33(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 405
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que el bromuro
de propargilo se reemplazó por
2-bromo-1,1-difluoroetano,
y el compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite de color
naranja.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,47(2H, dq, J=3,9Hz, 11,8Hz), 1,74-1,92(4H, m), 2,32-2,58(5H, m), 2,78(2H, t ancho, J=12,2Hz), 2,98-3,10(2H, m), 3,69(3H, s), 4,10-4,42(3H, m), 4,21 (2H, dt, J=4,3Hz, 13,8Hz), 6,04(1H, tt, J=4,3Hz, 55,8Hz), 7,02-7,13 (3H, m), 7,25-7,34 (1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 423
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que el bromuro
de propargilo se reemplazó por bromuro de prenilo, y el compuesto
del epígrafe se obtuvo como un aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,30-1,60(2H, m), 1,72(3H, s), 1,75-1,95(8H, m), 2,25-2,60(4H, m), 2,70-2,85(2H, similar a t), 2,95-3,10(2H, m), 3,69(3H, s), 4,10-4,50(3H, m), 4,47 (2H, d, J=6,6Hz), 5,20-5,30(1H, m), 6,90-7,10(3H, m), 7,20-7,35(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 427
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que el bromuro
de propargilo se reemplazó por
etil-(2-bromoetil)-éter, y el compuesto del epígrafe
se obtuvo como un aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,15(3H, t, J=6,8Hz), 1,47(2H, dq, J=3,9Hz, 11,8Hz), 1,74-1,90(4H, m), 2,30-2,58(5H, m), 2,77 (2H, t ancho,J=11,8Hz), 2,98-3,08 (2H, m), 3,48(2H, q, J=6,8Hz), 3,69(3H, s), 3,70(2H, t, J=6,1Hz), 4,05 (2H, t, J=6,1Hz), 4,10-4,42(3H, m), 6,99-7,17(3H, m), 7,25-7,31(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 431
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que el bromuro
de propargilo se reemplazó por bromoacetato de etilo, y el compuesto
del epígrafe se obtuvo como un aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,26(3H, t, J=7,4Hz), 1,38-1,55(2H, m), 1,74-1,92(4H, m), 2,32-2,58(5H, m), 2,78(2H, t ancho, J=11,7Hz), 3,06(2H, d ancho, J=7,1Hz), 3,69(3H, s), 4,12-4,42(3H, m), 4,22(2H, q, J=7,4Hz), 4,61(2H, s), 6,84-6,92(1H, m), 7,02-7,11(2H, m), 7,27-7,34(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 445
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que el bromuro
de propargilo se reemplazó por
1-(metilsulfoniloxi)-2-butanona, y
el compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,09(3H, t, J=7,3Hz), 1,45(1H, dt, J=3,5Hz,11,5Hz), 1,49(1H, dt, J=3,5Hz, 11,5Hz), 1,76-1,92 (4H, m), 2-32-2,58(5H, m), 2,50 (2H, q, J=7,3Hz), 2,78 (2H, t ancho, J=12,2Hz), 3,05(2H, d ancho, J=8,0Hz), 3,69(3H, s), 4,10-4,42(3H, m), 4,61(2H, s), 6,74-6,82(1H, m), 7,00-7,11(2H, m), 7,28-7,34(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 429
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que el bromuro
de propargilo se reemplazó por yoduro de metilo y la
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
se reemplazó por
1-[1-(1-etoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
que se sintetizó mediante el método del Ejemplo de Referencia 16, y
el compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,26(3H, t, J 7,2Hz), 1,40-1,60(2H, m), 1,70-1,90 (4H, m), 2,30-2,60(5H, m), 2,70-2,85(2H, m), 2,98-3,10(2H, m), 3,41(3H, s), 4,13(2H, q, J=7,2Hz), 4,10-4,45(3H, m), 6,90-7,15(3H, m), 7,20-7,31(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 387
Trescientos (300) mg de
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-
bencimidazol-2-ona se disolvieron en
15 ml de tetrahidrofurano y a esto se añadieron 33 mg de hidruro
sódico al 60%. Después de que cesara el desprendimiento de un gas,
se añadieron 93 \mul de acetato de (2-bromoetilo),
se calentó hasta 40ºC y se agitó durante 2 horas. El líquido de
reacción se concentró y la materia restante se distribuyó entre agua
y cloroformo. La capa de cloroformo se separó, se secó sobre sulfato
sódico anhidro, se concentró y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol =
19/1). Así, se obtuvieron 354 mg de
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-3-(2-acetoxietil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
El producto se disolvió en 10 ml de metanol, a lo que se añadieron
35 mg de borohidruro sódico, y se agitó durante 7 horas a
temperatura ambiente. El líquido de reacción se concentró, a esto se
añadió agua y se extrajo con cloroformo. La capa de cloroformo se
secó sobre sulfato sódico anhidro y a continuación se concentró. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo/metanol = 19/1), para proporcionar 246 mg del
compuesto del epígrafe como una sustancia amorfa incolora.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,46(2H, dq, J=4,4Hz, 12,3Hz), 1,82 (4H, d ancho, J=9,4Hz), 2,30-2,58(5H, m), 2,77(2H, d ancho, J=11,9Hz), 3,03(2H, d ancho, J=8,0Hz), 3,28(1H, s ancho), 3,69(3H, s), 3,95 (2H, t, J=4,9Hz), 4,04(2H, t, J=4,9Hz), 4,12-4,42(3H, m), 7,01-7,12(3H, m), 7,27-7,34(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 403
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que el bromuro
de propargilo se reemplazó por sulfuro de (clorometil)metilo,
y el compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite de color
rojo.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,47(2H, dq, J=4,3Hz, 12,5Hz), 1,74-1,90(4H, m), 2,16(3H, s), 2,32-2,58(5H, m), 2,78 (2H, t ancho, J=12,5Hz), 2,96-3,12(2H, m), 3,69(3H, s), 4,10-4,44(3H, m), 4,98(2H, s), 7,06-7,15(3H, m), 7,25-7,33 (1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 419
Se disolvió
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-3-(metiltiometil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(390 mg) en 10 ml de diclorometano y a esto se añadieron 345 mg de
ácido m-cloroperbenzoico, seguido por calentamiento
de una hora bajo reflujo. Después de enfriar el líquido de reacción,
se añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico al
líquido de reacción y se extrajo con cloroformo. La capa de
cloroformo se lavó con solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el
disolvente se separó por destilación. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo/metanol = 20/1) para proporcionar 100 mg del compuesto
del epígrafe como un aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,38-1,56(2H, m), 1,76-1,98(4H, m), 2,32-2,60 (5H, m), 2,78(2H, t ancho, J=12,9Hz), 2,98(3H, s), 3,02-3,10(2H, m), 3,69(3H, s), 3,80-3,96(1H, m,), 4,12-4,38(2H, m), 5,06(2H, s), 7,11-7,19(2H, m), 7,25-7,35(2H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 451
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que el bromuro
de propargilo se reemplazó por éster 2-(metilsulfonil)etílico
de ácido metanosulfónico, y el compuesto del epígrafe se obtuvo como
un aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,47(2H, dq, J=4,2Hz, 12,3Hz), 1,74-1,90(4H, m), 2,30-2,58(5H, m), 2,78(2H, t ancho, J=12,3Hz), 2,91(3H, s), 3,05(2H, d ancho, J=6,8Hz), 3,48(2H, t, J=6,8Hz), 3,69(3H, s), 4,10-4,40(3H, m), 4,36 (2H, t, J=6,8Hz), 7,05-7,18(3H, m), 7,25-7,35(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 465
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que el bromuro
de propargilo se reemplazó por éster 2-(metiltio)etílico de
ácido metanosulfónico, y el compuesto del epígrafe se obtuvo como un
aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,47(2H, dq, J=3,9Hz, 12,2Hz), 1,74-1,90(4H, m), 2,18(3H, s), 2,30-2,58(5H, m), 2,77 (2H, t ancho, J=12,2Hz), 2,84 (2H, t, J=7,2Hz), 3,04(2H, d ancho, J=6,6Hz), 3,69(3H, s), 4,08(2H, t, J=7,2Hz), 4,13-4,42(3H, m), 6,95-7,17(3H, m), 7,20-7,40(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 433
Se disolvió dihidrocloruro de
1-[1-piperidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(37,3 mg) en 3 ml de cloroformo y a esto se añadieron sucesivamente
bajo enfriamiento con hielo 21 \mul de cloroformiato de etilo y 84
\mul de trietilamina, seguido por agitación durante la noche a
temperatura ambiente. Se añadió al líquido de reacción solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó
sobre sulfato sódico anhidro y a continuación el disolvente se
separó por destilación. El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol =
10/1) para proporcionar 41,7 mg del compuesto del epígrafe como un
aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,26(3H, t, J=6,9Hz), 1,48 (3H, t, J=7,2Hz), 1,35-1,55 (1H, m), 1,65-1,90 (5H, m), 2,30-2,60(5H, m), 2,67-2,85(2H, m), 2,98-3,10(2H, m), 4,13(2H, q, J=6,9Hz), 4,05-4,45(3H, m), 4,52(2H, q, J=7,2Hz), 7,05-7,30(3H, m), 7,90-7,95(1H, m)
- ESI-MS(M+H)^{+}: 445
\newpage
Ejemplo de Referencia
1
Se disolvieron 41 mg de
di-trifluoroacetato de
1-[1-piperidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
en 5 ml de cloroformo y a esto se añadieron 25 mg de
diisopropiletilamina y 9,4 mg de cloroformiato de etilo, seguido por
agitación durante la noche. La mezcla de reacción se distribuyó
entre cloroformo y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y
la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de
gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1) para proporcionar 18 mg
del compuesto del epígrafe como una sustancia amorfa incolora.
Ejemplo de Referencia
2
Se disolvieron 37 mg de hidroxiacetona en 2 ml de
cloroformo, y a esto se añadieron 0,078 ml de cloruro de
metanosulfonilo. Después de agitar el líquido de reacción a
temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. El
extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para
proporcionar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo de Referencia
3
En 7 ml de metanol, se disolvieron y se agitaron
durante la noche 217 mg de
1-(piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
300 mg de
1-(difenilmetil)acetidin-2-ona,
94 mg de cianoborohidruro sódico y 102 mg de cloruro de zinc. El
líquido de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico a la que se había añadido cloruro sódico,
y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera
saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo
así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo, cloroformo/metanol = 50/1) para proporcionar 583
mg de
1-[1-[1-(difenilmetil)acetidin-3-il]-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
en bruto.
A partir de dicho producto en bruto, se
recogieron 500 mg y se disolvieron en 10 ml de metanol, a lo que se
añadieron 2 ml de cloruro de hidrógeno al 10%/metanol, y se efectuó
la hidrogenación sobre 150 mg de hidróxido de paladio/carbono, en
una atmósfera de hidrógeno de 3 atmósferas. El líquido de reacción
se filtró, el filtrado se hizo alcalino con solución acuosa 1N de
hidróxido sódico y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó
sobre sulfato sódico, se concentró y el residuo obtenido se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo,
cloroformo/metanol = 20/1) para proporcionar 168 mg de
1-[1-(acetidin-3-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
Se disolvieron 80 mg de dicho producto en 3 ml de
cloroformo, se añadieron 30 mg de cloroformiato de etilo y 60 mg de
diisopropiletilamina, se agitó durante 2 horas y se concentró. El
residuo se distribuyó entre solución acuosa de hidróxido sódico y
cloroformo y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se
concentró. El residuo así obtenido se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo,
cloroformo/metanol = 50/1) para proporcionar 43 mg del compuesto del
epígrafe.
Ejemplo de Referencia
4
En 15 ml, se suspendieron 0,46 ml de
o-nitrofluorobenceno, 1,05 g de
3-amino-1-difenilmetilacetidina
y 1,1 g de carbonato potásico, suspensión que se agitó a temperatura
ambiente durante 17 horas. La solución de reacción se dejó en agua,
se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua tres veces, se lavó
además con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro.
Separando por destilación el disolvente, se obtuvieron 1,6 g de un
residuo de color naranja.
Se añadieron al producto 1,65 g de cloruro
estánnico y juntos se disolvieron en 20 ml de dimetilformamida,
seguido por una agitación de 3 horas a temperatura ambiente. Además,
se añadieron 1,65 g de cloruro estánnico y se agitó durante la
noche. La solución de reacción se vertió en solución acuosa 4N de
hidróxido sódico para hacer el sistema alcalino, seguido por
extracción con cloroformo. Además, la capa orgánica se lavó con agua
y a continuación con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y el disolvente se separó por destilación, dejando 10,6 g de
residuo negro. Sobre el residuo se añadieron 0,71 g de
carbodiimidazol, seguido por agitación durante la noche a
temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y
se secó sobre sulfato sódico anhidro. Separando por destilación el
disolvente, se obtuvieron 1,59 g de residuo negro, que se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo/metanol = 200/1), para proporcionar 630 mg de
1-[1-(difenilmetil)acetidin-3-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
Dicho producto se disolvió en metanol, se
añadieron ácido clorhídrico acuoso 1N y 60 mg de hidróxido de
paladio/carbono y se removió durante la noche en una atmósfera de
hidrógeno de 4 atmósferas. Separando por filtración el catalizador y
separando por destilación el metanol en el filtrado, se obtuvieron
484 mg de residuo negro. Se disolvieron 30 mg del producto en 2 ml
de cloroformo, a lo que se añadieron 36 mg de
1-(metoxicarbonil)piperidona, seguido por agitación de una
hora a temperatura ambiente. Además, se añadieron 42 mg de
triacetoxiborohidruro sódico, seguido por agitación durante la
noche. La solución de reacción se vertió en solución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo tres veces.
El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato
sódico anhidro y el disolvente se separó por destilación para
proporcionar un residuo amarillo. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol =
10/1), para proporcionar 6,1 mg del compuesto de epígrafe.
Ejemplo de Referencia
5
En 20 ml de etanol, se suspendieron 1,55 g de
4-fluoro-3-nitrotolueno,
1,90 g de
4-amino-1-bencilpiperidina
y 1,40 g de carbonato potásico, y se sometieron a reflujo bajo
calentamiento durante 30 minutos. Se añadieron al líquido de
reacción acetato de etilo y salmuera, y se mezclaron mediante
remoción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó
sobre sulfato sódico y se concentró para dar 3,6 g de un aceite de
color naranja, 500 mg del cual se disolvieron en 5 ml de metanol. La
solución se agitó durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno, sobre
50 mg de paladio/carbono. El líquido de reacción se filtró, se
concentró, se disolvió en 15 ml de cloroformo y a esto se añadieron
300 mg de carbonildiimidazol, seguido por una agitación de 30
minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante
se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo, cloroformo/metanol = 100/1) para proporcionar 147 mg de
1-(1-bencilpiperidin-4-il)-5-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
El producto se disolvió en metanol y a esto se añadió una cantidad
catalítica de hidróxido de paladio/carbono, seguido por una
agitación de 0,5 horas en atmósfera de hidrógeno. El líquido de
reacción se filtró y se concentró para dar 95,8 mg de
1-(piperidin-4-il)-5-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
como un aceite gris. Se recogieron 70 mg del aceite en 6 ml de
metanol y a esto se añadieron 300 mg de
1-(metoxicarbonil)piperidona, 170 mg de cianoborohidruro
sódico y 184 mg de cloruro de zinc, seguido por agitación durante la
noche a temperatura ambiente. Se añadieron al líquido de reacción
acetato de etilo y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico, a la que se había añadido cloruro sódico, se removió y se
separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró
y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo, cloroformo/metanol = 50/1)
para proporcionar 71,6 mg del compuesto del epígrafe.
Ejemplo de Referencia
6
Usando
2,6-difluoro-1-nitrobenceno
como el material de partida, el compuesto del epígrafe se obtuvo
siguiendo los procedimientos de los Ejemplos de Referencia 9 y
10.
Ejemplo de Referencia
7
Setenta (70) mg de
2-cloro-3-nitropiridina,
140 mg de hidrogenocarbonato sódico, 35 mg de yoduro potásico y 137
mg de
4-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(metoxicarbonil)piperidina
se agitaron en 5 ml de ciclohexanol a 150ºC durante 4 horas. Después
de enfriar, el líquido de reacción se extrajo con acetato de etilo y
el extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se concentró. El producto en bruto así obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo/metanol = 95/5) para proporcionar 76 mg de
2-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-amino-3-nitropiridina.
Se disolvieron 70 mg de
2-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-amino-3-nitropiridina
en 5 ml de metanol y a esto se añadieron 20 mg de catalizador de
paladio al 10%/carbono para efectuar la reducción catalítica a
temperatura ambiente bajo presión atmosférica de hidrógeno. Después
de separar por filtración el catalizador y secar el filtrado hasta
un sólido, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 95/5) para dar 20
mg de
3-amino-2-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-aminopiridina.
Se disolvieron en 2 ml de tetrahidrofurano 20 mg
de
3-amino-2-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-piperidin-4-il]-aminopiridina
y 18 mg de trifosgeno, y a esto se añadieron 45 \mul de
trietilamina bajo enfriamiento con hielo. El sistema se agitó
adicionalmente a la misma temperatura durante 2 horas y durante 1
hora a temperatura ambiente. A continuación, se añadió agua al
líquido de reacción y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó
sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y el producto en bruto
resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(cloroformo/metanol = 10/1) para dar 12 mg del compuesto del
epígrafe.
\newpage
Ejemplo de Referencia
8
Se suspendieron en 30 ml de cloroformo 1 g de
1-[1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(cfr. la Publicación Internacional WO 96/13262) y 0,53 ml de
trietilamina. Se añadieron a la suspensión 0,29 ml de cloruro de
metanosulfonilo, seguido por agitación de 2 horas a temperatura
ambiente. Se añadió al liquido de reacción solución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato sódico, que se extrajo a continuación con
cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato sódico, se concentró y
el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (cloroformo, cloroformo/metanol = 19/1) para dar
860 mg de
1-[1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-piperidin-4-il]-(3-metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
El producto se disolvió en 25 ml de ácido trifluoroacético, se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente y a continuación el ácido
trifluoroacético se separó por destilación. Se añadieron al residuo
éter y cloroformo y de ese modo los cristales obtenidos se
recuperaron mediante filtración, para dar 860 mg del compuesto del
epígrafe.
Ejemplo de Referencia
9
En 5 ml de etanol, se suspendieron 135 mg de
4-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(metoxicarbonil)piperidina,
115 mg de
1-fluoro-4-(metilsulfonil)-2-nitrobenceno
y 88 mg de carbonato potásico, y se calentaron hasta 75ºC durante 2
horas. El líquido de reacción se enfrió y a esto se añadieron
acetato de etilo y salmuera saturada y se mezclaron mediante
remoción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó
sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo resultante se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo, cloroformo/metanol = 50/1), para dar 207 mg de
4-{4-(4-metilsulfonil-2-nitrofenil)-amino]piperidin-1-il}piperidin-1-carboxilato
de metilo.
Se recogieron 88 mg de dicho producto en 5 ml de
ácido clorhídrico 1N y se añadieron a esto 500 mg de hierro, seguido
por agitación de 2 horas. El líquido de reacción se neutralizó
mediante la adición de solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico
y se concentró para dar 80 mg del compuesto del epígrafe.
Ejemplo de Referencia
10
Se disolvieron en acetato de etilo 80 mg de
4-{4-(4-metilsulfonil-2-aminofenil)amino]piperidin-1-il}piperidin-1-carboxilato
de metilo, que se sintetizó mediante el método del Ejemplo de
Referencia 9, y a esto se añadieron 150 mg de carbonildiimidazol,
seguido por agitación de 3 horas a temperatura ambiente. El líquido
de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo,
cloroformo/metanol = 40/1) para dar 79 mg del compuesto del epígrafe
como un aceite incoloro.
Ejemplo de Referencia
11
Usando
1,4-difluoro-2-nitrobenceno
como el material de partida, se obtuvo el compuesto del epígrafe
siguiendo los procedimientos de los Ejemplos de Referencia 9 y
10.
Ejemplo de Referencia
12
Usando
1-fluoro-2-nitro-4-bromobenceno
como el material de partida, se obtuvo el compuesto del epígrafe
siguiendo los procedimientos de los Ejemplos de Referencia 9 y
10.
Ejemplo de Referencia
13
Usando
1-nitro-2,4-difluorobenceno
como el material de partida, se obtuvo el compuesto del epígrafe
siguiendo los procedimientos de los Ejemplos de Referencia 9 y
10.
\newpage
Ejemplo de Referencia
14
Se disolvieron en cloroformo 300 mg de
2-nitro-5-hidroxi-1-fluorobenceno
y a esto se añadieron 0,17 ml de
clorometil-metil-éter y 0,48 ml de
diisopropiletilamina, seguido por agitación de 30 minutos a 0ºC. El
líquido de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua
y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El
disolvente se concentró y el residuo se hizo reaccionar siguiendo
los procedimientos de los Ejemplos de Referencia 9 y 10, para
proporcionar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo de Referencia
15
Se disolvieron en 30 ml de cloroformo 1,00 g de
2-nitro-4-hidroxi-1-clorobenceno,
y a esto se añadieron 0,50 ml de
clorometil-metil-éter y 1,30 ml de
diisopropiletilamina, seguido por agitación de 30 minutos a 0ºC. El
líquido de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua
y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El
disolvente se concentró y el residuo se hizo reaccionar siguiendo el
Ejemplo de Referencia 5 para proporcionar el compuesto del
epígrafe.
Ejemplo de Referencia
16
Se disolvieron en 5 ml de diclorometano 41 mg de
di-trifluoroacetato de
1-[1-piperidin-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
y a esto se añadieron 25 mg de diisopropiletilamina y 11 mg de
cloroformiato de etilo, seguido por agitación durante la noche. La
mezcla de reacción se distribuyó entre cloroformo y solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre
sulfato sódico, se concentró y el residuo resultante se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo/metanol = 10/1). Así, se obtuvieron 22 mg del compuesto
del epígrafe como una sustancia amorfa incolora.
Los compuestos de la presente invención son
útiles como analgésico para enfermedades que conllevan dolor, tales
como dolor canceroso, dolor postoperatorio, migraña, gota,
reumatismo crónico, dolor crónico o neuralgia; o como agentes para
tratar la tolerancia a analgésicos narcóticos representados por la
morfina, la dependencia de analgésicos narcóticos representados por
la morfina, el prurito, la demencia, el síndrome del intestino
irritable, la esquizofrenia, el glaucoma, la polaquiuria, la
incontinencia urinaria, la colelitiasis, la colecistitis, la
dispepsia funcional y la esofagitis por reflujo.
Claims (15)
1. Compuestos representados por una fórmula
general [I]
[en la que A, B, C y D son iguales
o diferentes y significan un grupo o grupos metino o un átomo de
nitrógeno, estando dichos grupo o grupos metino opcionalmente
sustituidos con halógeno, hidroxilo o alquilo
C_{1}-C_{6}; E significa
oxígeno;
son iguales y diferentes y
significan un grupo o grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno,
alifáticos, monocíclicos, C_{3}-C_{9}; R^{1}
significa alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcanoílo
C_{2}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, carbamoílo o di(alquil
C_{1}-C_{6})aminosulfonilo o
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo
que puede estar sustituido con halógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo,
amino, alcoxi C_{1}-C_{6},
alquil(C_{1}-C_{6})-tio,
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo
y alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}; y R^{2}
significa alquilo
C_{1}-C_{6}]
o sus sales.
2. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que A, B, C y D son iguales o diferentes y
significan un grupo o grupos metino que pueden estar sustituidos con
halógeno, hidroxilo o alquilo C_{1}-C_{6}.
3. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que los grupos heterocíclicos que contienen
nitrógeno, alifáticos, monocíclicos, C_{3}-C_{9}
de
que son iguales o diferentes,
significan grupos acetidin-1,3-diilo
o
piperidin-1,4-diilo.
4. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que tanto
son grupos
piperidin-1,4-diilo.
5. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que R^{1} significa alquenilo
C_{2}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7} o carbamoílo;
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo
que puede estar sustituido con halógeno; o alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo,
amino, alcoxi C_{1}-C_{6},
alquil(C_{1}-C_{6})-tio,
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo
y alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}.
6. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que R^{1} significa
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo
que puede estar sustituido con halógeno.
7. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que A, B, C y D son iguales o diferentes y
significan un grupo o grupos metino, que pueden estar sustituidos
con halógeno, hidroxilo o alquilo C_{1}-C_{6};
tanto
significan
1,4-piperidindiilo; y R^{1} significa un alquenilo
C_{2}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}o carbamoílo, o
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo
que puede estar sustituido con halógeno, o alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo,
amino, alcoxi C_{1}-C_{6},
alquil(C_{1}-C_{6})-tio
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo
y alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}.
8. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que R^{1} significa
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo
que puede estar sustituido con halógeno.
9. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, que son:
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-propinil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-propenil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-n-butil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metoxicarbonilmetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-oxopropil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-aminoetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(dimetilaminosulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-n-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-acetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metoxicarbonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilacetidin-3-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)acetidin-3-il]-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-5-metil-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-4-fluoro-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona,
ona,
1-(1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona,
1-[1-(1-etoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-fluoroetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2,2-difluoroetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-prenil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(etilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(isopropilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(n-butilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(etoxicarbonilmetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-oxo-n-butil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonilmetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metiltiometil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-metilsulfoniletil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-metiltioetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-etoxietil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-etoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-4-hidroxi-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona,
ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-5-hidroxi-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona,
ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-6-hidroxi-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona,
ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-5-bromo-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona,
ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona,
ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona y
ona y
1-[1-(1-etoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(etoxicarbonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
10. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, que son:
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metoxicarbonilmetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-n-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-aminoetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metoxicarbonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(etilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-5-metil-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona,
ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-4-fluoro-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona,
ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona,
ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(metilsulfonil)-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-
ona,
ona,
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2-fluoroetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y
1-[1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)piperidin-4-il]-3-(2,2-difluoroetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
11. Un método para producir un compuesto
representado por la fórmula general [I] según se describe en la
reivindicación 1 o una de sus sales, que comprende hacer reaccionar
un compuesto representado por una fórmula general [VII]
[en la que a, b, c y d son iguales
o diferentes y significan un grupo o grupos metino o un átomo de
nitrógeno, estando dicho grupo o grupos metino opcionalmente
sustituidos con halógeno, hidroxilo opcionalmente protegido o
alquilo C_{1}-C_{6}; E significa
oxígeno;
son iguales o diferentes y
significan un grupo o grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno,
alifáticos, monocíclicos, C_{3}-C_{9}; y R^{2}
es alquilo
C_{1}-C_{6}]
con un compuesto representado por una fórmula
general [VIII]
[VIII]R^{1p}-L^{2}
[en la que L^{2} significa un
grupo de salida y R^{1p} significa alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcanoílo
C_{2}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, carbamoílo o di-(alquil
C_{1}-C_{6})aminosulfonilo, o
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfoniloque
puede estar sustituido con halógeno, o alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en halógeno, oxo, alcoxi
C_{1}-C_{6},
alquil(C_{1}-C_{6})-tio,
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo
y alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, e hidroxilo y
amino opcionalmente
protegidos]
para formar un compuesto representado por una
fórmula general [IV]
[en la que a, b, c, d,
E,
R^{1p} y R^{2} tienen los significados dados
previamente] y, si es necesario, retirar el grupo o los grupos
protectores.
12. Un método para producir un compuesto
representado por la fórmula general [I] de acuerdo con la
reivindicación 1, o una de sus sales, que comprende hacer reaccionar
un compuesto representado por una fórmula general [IX]
[en la que a, b, c y d son iguales
o diferentes y significan un grupo o grupos metino o un átomo de
nitrógeno, estando dicho grupo o grupos metino opcionalmente
sustituidos con halógeno, hidroxilo opcionalmente protegido o
alquilo C_{1}-C_{6}; E significa
oxígeno;
son iguales o diferentes y
significan un grupo o grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno,
alifáticos, monocíclicos, C_{3}-C_{9}; R^{1p}
significa alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcanoílo
C_{2}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}; carbamoílo o di(alquil
C_{1}-C_{6})aminosulfonilo, o
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo
que puede estar sustituido por halógeno, o alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en halógeno, oxo, alcoxi
C_{1}-C_{6},
alquil(C_{1}-C_{6})-tio,
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo
y alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, e hidroxilo y
amino opcionalmente protegidos; y R^{2} significa alquilo
C_{1}-C_{6}]
con un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en carbonildiimidazol, trifosgeno, difosgeno, cloroformiato
de metilo, cloroformiato de etilo, carbonato de dimetilo y carbonato
de dietilo, para formar un compuesto representado por la fórmula
general [IV]
[en la que a, b, c, d,
E,
R^{1p} y R^{2} tienen los significados dados
previamente],
y, si es necesario, retirar el grupo o los grupos
protectores.
13. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto representado por la fórmula general [I] de acuerdo con la
reivindicación 1, o una de sus sales, y al menos un adyuvante
farmacéuticamente aceptable.
14. Un agonista de receptor M4 muscarínico que
contiene como el ingrediente activo un compuesto representado por la
fórmula general [I] de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus
sales.
15. Un analgésico o un agente para tratar la
tolerancia a analgésicos narcóticos representados por la morfina, la
dependencia de analgésicos narcóticos representados por la morfina,
el prurito, la demencia, el síndrome del intestino irritable, la
esquizofrenia, el glaucoma, la polaquiuria, la incontinencia
urinaria, la colelitiasis, la colecistitis, la dispepsia funcional y
la esofagitis por reflujo, que contiene como el ingrediente activo
un compuesto de la fórmula general [I] de acuerdo con la
reivindicación 1, o una de sus sales.
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