ES2223620T3 - Benzoxa- y benzotiazolil sulfamatos y su uso como inhibidores de esteroide sulfatasa. - Google Patents

Benzoxa- y benzotiazolil sulfamatos y su uso como inhibidores de esteroide sulfatasa.

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ES2223620T3
ES2223620T3 ES00981270T ES00981270T ES2223620T3 ES 2223620 T3 ES2223620 T3 ES 2223620T3 ES 00981270 T ES00981270 T ES 00981270T ES 00981270 T ES00981270 T ES 00981270T ES 2223620 T3 ES2223620 T3 ES 2223620T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Fórmula)** en donde X es O o S; R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo, o bien uno de ellos es hidrógeno y el otro es acilo o alcoxicarbonilo; y R3 es alquilo; alquenilo, alquinilo; cicloalquilo seleccionado entre adamantilo y hexahidro-2, 5-metanopentalenilo; c i-cloalquenilo; arilo; cicloalquilalquilo seleccionado entre adamantilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono en su parte alquileno y diciclohexilmetilo; cicloalquilalquenilo (incluyendo cicloalcanilidenalquilo) seleccionado entre adamantanilidenalquilo(C1-4), cicloalquiliden(C4-12)alquilo(C1-4), biciclo[3.3.1]nonilidenmetilo, dimetilciclohexilidenmetilo, alcoxi(C1-4)ciclohexilidenmetilo, alquil(C1-4)ciclohexilidenmetilo, tetraalquil (C1-4)ciclohexilidenmetilo, 1, 4-dioxaespiro[4.5] dec-8-ilidenmetilo, 3, 3-dimetil-1, 5-dioxaespiro[5.5]undec9-ilidenmetilo y octahidronaftalilidenmetilo; cicloalquenilalquilo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; alcoxicarbonilaminoalquilo; hidroxicicloalquilalquilo; cicloalcanilidencicloalcanilidenalquilo; heteroarilo; o heteroarilalquilo; en forma libre o en forma de sal.

Description

Benzoxa-y benzotiazolil sulfamatos y su uso como inhibidores de esteroide sulfatasa.
La invención se refiere a derivados de benzoxa-y benzotiazol. La invención tiene que ver con un benzoxa-o benzotiazol sustituido en la posición 2 y que porta un grupo éster de ácido sulfámico enlazado por vía de oxígeno a la parte fenilo de la estructura del anillo, abreviado de aquí en adelante como "un compuesto de la invención".
Más concretamente, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I
1
en donde
X es O o S;
R_{1} y R_{2} son independientemente hidrógeno o alquilo, o bien uno de ellos es hidrógeno y el otro es acilo o alcoxicarbonilo; y
R_{3} es alquilo; alquenilo, alquinilo; cicloalquilo elegido entre adamantilo y hexahidro-2,5-metanopentalenilo; cicloalquenilo; arilo; cicloalquilalquilo elegido entre adamantilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono en su parte alquileno y diciclohexilmetilo; cicloalquilalquenilo (incluyendo cicloalcanilidenalquilo) elegido entre adamantanilidenalquilo(C_{1-4}), cicloalquiliden(C_{4-12})alquilo(C_{1-4}), biciclo[3.3.1]nonilidenmetilo, dimetilciclohexilidenmetilo, alcoxi(C_{1-4})ciclohexilidenmetilo, alquil(C_{1-4})ciclohexilidenmetilo, tetraalquil(C_{1-4})ciclohexilidenmetilo, 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilidenmetilo, 3,3-dimetil-1,5-dioxaespiro[5.5] undec-9-ilidenmetilo y octahidronaftalilidenmetilo; cicloalquenilalquilo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; alcoxicarbonilaminoalquilo; hidroxicicloalquilalquilo; cicloalcanilidencicloalcanilidenalquilo; heteroarilo; o heteroarilalquilo;
en forma libre o en forma de sal.
La mitad sulfamoiloxi en la fórmula I está enlazada al sistema de anillo en la posición 5 ó 6, preferentemente 6.
Alquilo como un grupo R_{1} o R_{2} es preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono y en especial es metilo. Acilo como un grupo R_{1} o R_{2} es preferentemente formilo o alcoxicarbonilo que en conjunto tiene de 2 a 5 átomos de carbono, siendo especialmente acetilo. Alcoxicarbonilo como un grupo R_{1} o R_{2} tiene preferentemente en conjunto de 2 a 5 átomos de carbono y en especial es metoxicarbonilo.
En el significado de R_{3}:
- alquilo como tal o como parte de un sustituyente tal como cicloalquilalquilo incluye alquilo(C_{1-22}), por ejemplo alquilo(C_{1-16}) y alquilo(C_{1-4});
- alquenilo como tal o como parte de un sustituyente tal como cicloalquilalquenilo incluye alquenilo(C_{2-22}), por ejemplo alquenilo(C_{2-16}) y alquenilo(C_{2-4}); cuando forma parte de cicloalcanilidenalquilo el doble enlace está unido directamente a la mitad cicloalquilo y, de este modo, la parte alquenilo de dicho grupo cicloalquilalquenilo ha de considerarse como teniendo solo un átomo de carbono;
- alquinilo como tal o como parte de un sustituyente tal como arilalquinilo incluye alquinilo(C_{2-22});
- cicloalquinilo como tal o como parte de cicloalquenilalquilo incluye cicloalquenilo(C_{4-12}), tal como ciclohexenilo; puede ser policíclico tal como, por ejemplo, en decahidrofenantrenilo, y puede estar sustituido, por ejemplo con 1 a 3 grupos alquilo(C_{1-4});
- arilo como tal o como parte de arilalquilo, arilalquenilo o arilalquinilo incluye arilo(C_{5-18}), por ejemplo arilo(C_{5-12}), tal como fenilo o tetrahidronaftalinilo, y puede estar sustituido, por ejemplo, por alquilo; puede estar constituido por hasta 3 mitades arilo, preferentemente 1 mitad arilo, cuando el arilo forma parte de un sustituyente, tal como en di-o trifenilmetilo;
- acilo incluye el residuo de un ácido carboxílico, en particular un ácido alquil-, aralquil-o aril-carboxílico, por ejemplo un ácido alquil-, aralquil-o aril-carbocíclico;
- cicloalquilalquenilo incluye, por ejemplo, un grupo cicloalcanilidenalquilo de fórmula i
2
en donde R_{4} es hidrógeno o alquilo, por ejemplo alquilo(C_{1-4}), especialmente metilo, y
R_{5} y R_{6} junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman cicloalquilo;
- cicloalquenilalquilo es, por ejemplo, ciclohexenilmetilo;
- alcoxicarbonilaminoalquilo es, por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropilo;
- en hidroxicicloalquilalquilo el grupo hidroxi está enlazado preferentemente a la parte cicloalquilo en el mismo átomo de carbono que está enlazado a la parte alquileno de la mitad hidroxicicloalquilalquilo;
- cicloalcanilidencicloalcanilidenalquilo es, por ejemplo, biciclobutilidenilidenmetilo;
- heteroarilo como tal o como parte de heteroarilalquilo es preferentemente piridilo o tienilo.
Preferentemente X es oxígeno. Preferentemente R_{1} y R_{2} son hidrógeno. Preferentemente R_{3} es alquilo; cicloalquilalquilo; cicloalquenilalquilo; alcoxicarbonilaminoalquilo; o cicloalquilalquenilo, por ejemplo, un grupo de fórmula i como se ha definido anteriormente.
Un subgrupo de compuestos de la invención consiste en los compuestos de fórmula I en donde X se define como anteriormente; R_{1} y R_{2} son hidrógeno; y R_{3} es alquilo, alquenilo, cicloalquilo como se han definido anteriormente o cicloalquenilo, en forma libre o en forma de sal.
Otro subgrupo de compuestos de la invención consiste en los compuestos de fórmula Is
3
en donde X, R_{4}, R_{5} y R_{6} se definen como anteriormente; en forma libre o en forma de sal.
Un subgrupo más de compuestos de la invención consiste en los compuestos de fórmula It
4
en donde X, R_{1}, R_{2} y R_{4} se definen como anteriormente, en forma libre o en forma de sal; por ejemplo, éster de 2-(adamantan-2-ilidenmetil)benzoxazol-6-ilo de ácido sulfámico en forma libre o en forma de sal.
Otro subgrupo de compuestos de la invención consiste en los compuestos de fórmula Ip_{1}
5
en donde
o bien R_{1p} y R_{2p} tienen los significados indicados anteriormente para R_{1} y R_{2}; y
R_{3p1} es alquilo; alquenilo; alquinilo; cicloalquilo como se ha definido anteriormente; cicloalquilalquilo como se ha definido anteriormente; arilaquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; heteroarilo; o heteroarilalquilo;
o bien R_{1p} y R_{2p} son hidrógeno; y
R_{3p1} es adamantan-2-ilidenmetilo;
en forma libre o en forma de sal.
Un subgrupo más consiste en los compuestos de fórmula Ip_{2}
6
en donde
R_{1} y R_{2} se definen como anteriormente; y
R_{3p2} es alquilo; alquenilo; alquinilo; cicloalquilo como se ha definido anteriormente; cicloalquilalquilo como se ha definido anteriormente; adamantilalquenilo, incluyendo adamantanilidenalquilo; arilaquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; heteroarilo; o heteroarilalquilo;
en forma libre o en forma de sal.
Otro subgrupo consiste en los compuestos de fórmula Iq
7
en donde X se define como anteriormente y
R_{3p} es:
-
alquilo (C_{1-13});
-
alquenilo (C_{10-16});
-
cicloalquilo seleccionado entre adamantilo y hexahidro-2,5-metanopentalenilo;
-
la mitad cicloalquenilo 7-isopropil-1,4a-dimetil-1,2,3,4,4a,4b,5,6,10, 10a-decahidrofenantren-1-ilo;
-
una mitad arilo 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo;
-
cicloalquilalquilo seleccionado entre adamantilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono en su parte alquileno y diciclohexilmetilo;
-
cicloalquilalquenilo (incluyendo cicloalcanilidenalquilo) seleccionado entre adamantanilidenalquilo(C_{1-4}), cicloalquiliden(C_{4-12}) alquilo(C_{1-4}), biciclo[3.3.1]nonilidenmetilo, dimetilciclohexilidenmetilo, alcoxi(C_{1-4})ciclohexilidenmetilo, alquil(C_{1-4})ciclohexilidenmetilo, tetraalquil(C_{1-4})ciclohexilidenmetilo, 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilidenmetilo, 3,3-dimetil-1,5-dioxaespiro[5.5] undec-9-ilidenmetilo y octahidronaftalilidenmetilo;
-
ciclohexenilalquilo (C_{1-4});
-
arilaquilo seleccionado entre di-o trifenilalquilo (C_{1-4});
-
alcoxi(C_{1-4})carbonilaminoalquilo (C_{1-6});
-
hidroxicicloalquilalquilo seleccionado entre: (2-hidroxiadamant-2-il)alquilo(C_{1-6}); (9-hidroxibiciclo[3.3.1] non-9-ilalquilo(C_{1-4}); y
1-hidroxi-2,2-dimetilciclohexilalquilo(C_{1-4}); o
-
una mitad cicloalcanilidencicloalcanilidenalquilo biciclobutilidenmetilo;
en forma libre o en forma de sal.
Un compuesto de la invención incluye un compuesto en cualquier forma, por ejemplo, en forma libre, en forma de una sal, en forma de un solvato y en forma de una sal solvatada.
Una sal de un compuesto de la invención incluye una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una sal de adición de ácido. Un compuesto de la invención en forma libre se puede convertir al correspondiente compuesto en forma de una sal y viceversa. Un compuesto de la invención en forma de un solvato en forma libre o en forma de sal se puede convertir al correspondiente compuesto en forma libre o en forma de sal en una forma no solvatada y viceversa.
Un compuesto de la invención puede existir en forma de isómeros y mezclas de los mismos; por ejemplo, un compuesto de la invención puede contener sustituyentes que exhiben isomerismo geométrico y/o átomos de carbono asimétricamente sustituidos y, de este modo, puede existir en forma de isómeros y/o diastereoisómeros y mezclas de los mismos. Las mezclas isómeras se pueden separar de manera convencional para obtener isómeros o diastereoisómeros puros, respectivamente. La invención incluye un compuesto de la presente invención en cualquier forma isómera y/o diastereoisómera pura y en forma de cualquier mezcla isómera y/o diastereoisómera.
La invención incluye además un procedimiento para la preparación de un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente, que comprende sulfamoilar el correspondiente benzoxa-o benzotiazol sustituido en la posición 2 y que lleva un grupo hidroxi en la parte fenilo de la estructura del anillo.
Más concretamente, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, en forma libre o en forma de sal, que comprende
a) cuando R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno,
sulfamoilar un compuesto de fórmula II
8
en donde X y R_{3} se definen como anteriormente, o
b) cuando uno o ambos de R_{1} y R_{2} son distintos de hidrógeno,
N-sustituir adecuadamente un compuesto de fórmula I en donde R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno,
y recuperar el compuesto resultante de fórmula I en forma libre o en forma de sal.
El procedimiento de la invención se puede efectuar de manera convencional.
La variante a) del procedimiento se puede efectuar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
a1) con cloruro de sulfurilo y azida sódica o potásica, y reduciendo el grupo azida a un grupo amino-NH_{2} en el compuesto resultante de fórmula III
9
en donde X y R_{3} se definen como anteriormente; o
a2) con Cl-SO_{2}-NCO y sometiendo el producto obtenido a hidrólisis acuosa; o
a3) con un compuesto de fórmula IV
10
en donde R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno y L es un grupo saliente, por ejemplo, halógeno, preferentemente cloro; tal como H_{2}N-SO_{2}Cl;
por ejemplo, en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida o dimetilacetamida, con o sin adición de una base orgánica, tal como una amina terciaria orgánica, o una base inorgánica, por ejemplo, un (hidrógeno)carbonato de metal alcalino o hidruro de metal alcalino, preferentemente hidruro sódico.
La variante b) del procedimiento se puede efectuar por N-alquilación, N-acilación o N-alcoxicarbonilación empleando, por ejemplo para la N-alquilación, alquilo activado, por ejemplo halogenuros de alquilo, tal como yoduros de alquilo, sulfatos de alquilo o mesi(tosi)latos de alquilo; para la N-acilación, halogenuros de acilo; y para la N-alcoxicarbonilación, haluros de alcoxicarbonilo, preferentemente cloruros. La reacción se efectúa convenientemente en presencia de una base adecuada, con preferencia un carbonato de metal alcalino o hidruro de metal alcalino, preferentemente en un disolvente inerte, con preferencia polar, tal como acetona o dimetilformamida, a temperaturas entre
-20º y-120ºC aproximadamente, con preferencia entre la temperatura ambiente y 60ºC aproximadamente.
El compuesto resultante de la invención se puede recuperar de la mezcla de reacción y aislarse y purificarse de manera convencional. Los isómeros, tales como isómeros geométricos o enantiómeros o diastereoisómeros, se pueden obtener de manera convencional, por ejemplo, por cristalización fraccionada o por síntesis asimétrica a partir de los correspondientes materiales de partida asimétricamente sustituidos, por ejemplo, ópticamente activos.
Los materiales de partida se pueden preparar también de manera convencional. Un compuesto de fórmula II se puede obtener, por ejemplo, mediante
\alpha) reacción de un compuesto de fórmula V
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en donde X se define como anteriormente, con un compuesto de fórmula R_{3}-COHal en donde Hal es halógeno, por ejemplo cloro, y R_{3} se define como anteriormente y, si se desea, el compuesto resultante de fórmula II se hace reaccionar adicionalmente con cloruro de sulfurilo y azida sódica o potásica para obtener un compuesto de fórmula III; o
\beta) para la producción de un compuesto de fórmula IIa
12
en donde X, R_{4}, R_{5} y R_{6} se definen como anteriormente, se hace reaccionar un compuesto de fórmula IIb
13
en donde R_{4} y X se definen como anteriormente, con un compuesto de fórmula VI
14
en donde R_{5} y R_{6} se definen como anteriormente, por ejemplo, en presencia de cloruro de trimetilsililo (TMSCl), N-etildiisopropilamina y bis(trimetilsilil)amida sódica en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, a temperaturas bajas, por ejemplo alrededor de-70ºC, y deshidratación del compuesto resultante de fórmula IIc
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en donde X, R_{4}, R_{5} y R_{6} se definen como anteriormente, por ejemplo, por tratamiento con ácido trifluoracético en un disolvente inerte tal como tolueno.
La variante a3) del procedimiento anterior está también indicada para la preparación de un compuesto de fórmula I en donde R_{1} y R_{2} son hidrógeno, X se define como anteriormente y R_{3} es un grupo de fórmula i como se ha definido anteriormente, a partir del correspondiente compuesto de fórmula IIc y deshidratación del compuesto resultante de fórmula I en donde R_{3} es hidroxicicloalquilalquilo como se ha descrito en \beta) anteriormente.
Alternativamente, se puede obtener un compuesto de fórmula II por reacción de un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula R_{3}COOH, convenientemente en presencia de anhídrido de ácido propilfosfónico y N-etil-diisopropilamina; o 2,2'-ditiopiridina y trifenilfosfano; preferentemente en un disolvente inerte, por ejemplo cloruro de metileno, y ciclación del compuesto resultante de fórmula VII
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en donde X y R_{3} se definen como anteriormente, por ejemplo en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina, en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, por ejemplo a temperatura ambiente.
Alternativamente, se puede obtener un compuesto de fórmula IIa por reacción de un compuesto de fórmula VIII
17
en donde X y R_{4} se definen como anteriormente y Alk es alquilo, preferentemente metilo, con un compuesto de fórmula VI, por ejemplo, en presencia de butil-litio en un disolvente inerte, por ejemplo, tetrahidrofurano, convenientemente a temperaturas bajas, tal como alrededor de-70ºC, para obtener un compuesto de fórmula IX
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en donde Alk, X, R_{4}, R_{5} y R_{6} se definen como anteriormente; y o bien
- desalquilación para obtener un compuesto de fórmula IIc y posterior deshidratación, por ejemplo como se ha descrito en \beta) anteriormente, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula IIa; o bien
- deshidratación en primer lugar, por ejemplo como se ha descrito en \beta) anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula X
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en donde Alk, X, R_{4}, R_{5} y R_{6} se definen como anteriormente; y posterior desalquilación para obtener el correspondiente compuesto de fórmula IIa, por ejemplo en presencia de piridina y HCl, convenientemente a temperaturas elevadas, tal como por encima de 100ºC aproximadamente, por ejemplo, alrededor de 200ºC.
Muchos materiales de partida y compuestos intermedios son conocidos o bien pueden ser preparados según métodos conocidos o de manera análoga a como se describe en los ejemplos.
Los compuestos de fórmulas IIa, IIc, IX y X en forma libre o en forma de sal son nuevos y forman también parte de la invención.
Han sido citados los siguientes documentos como antecedentes del estado de la técnica:
D1:
US-A-4.472.418 (Woltersdorf); en donde se describen 2-sulfamoilbenzotiazol-5,6-sulfamatos preparados a partir de los correspondientes derivados hidroxi, para el tratamiento de la presión intraocular elevada;
D2:
WO 99/027935 (Imperial College); en donde se describen derivados de esteroide 3-O-sulfamatos como inhibidores de estrona sulfatasa; y
D3:
L. Woo et al., J. Med. Chem. 41(1998) 1068-1083; en donde se describen vías de síntesis para preparar diversos inhibidores esteroidales y no esteroidales de esteroide sulfatasa, por ejemplo, cumarina, tetralona e indanona sulfamatos.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Las temperaturas se ofrecen en grados Celsius. Los valores NMR son para espectros ^{13}C-NMR a 62,9 MHz en CDCl_{3} salvo que se indique lo contrario. Se emplean las siguientes abreviaturas:
DMA = dimetilamida
DMSO = dimetilsulfóxido
Ej. = Ejemplo
p.f. = punto de fusión
Ejemplo 1 Ester de 2-(adamantan-1-ilmetil)benzoxazol-6-ilo de ácido sulfámico
[X = O; R_{1}= R_{2}= H; R_{3}= adamantan-1-ilmetilo;
mitad sulfamoiloxi en la posición 6] [variante a) del procedimiento]
Se añaden 74 mg de 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina y 83 mg de cloruro de amidosulfonilo a una solución de 50 mg de 2-(adamantan-1-ilmetil)benzoxazol-6-ol (fórmula II) en 5 ml de una mezcla de diclorometano y dimetilformamida y la mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente durante 2 horas aproximadamente. El disolvente se separa por evaporación y el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 2/1). Se obtiene el compuesto del título (cristales; p.f. 147-150º); ^{13}C-NMR: 166.556, 150.344, 147.020, 139.886, 119.423, 118.873, 105.526, 42.977, 42.300, 36.477, 33.977, 28.441.
\newpage
Ejemplos 1a y 1b
Ester de 2-[1-(2-hidroxiadamantan-2-il)pentil]-benzoxazol-6-ilo de ácido sulfámico y, respectivamente, éster de 2-[1-(adamantan-2-iliden)pentil]benzoxazol-6-il de ácido sulfámico
[X = O; R_{1} = R_{2} = H; R_{3} = 1-(2-hidroxiadamantan-2-il) pentilo y,
respectivamente, 1-(adamantan-2-iliden)pentilo;
mitad sulfamoiloxi en la posición 6] [variante a) del procedimiento]
A una solución de 100 mg de 2-[1-(2-hidroxiadamantan-2-il) pentil]benzoxazol-6-ol (fórmula II) en 2 ml de DMA seca se añaden 100 mg de cloruro de sulfamoilo y la mezcla de reacción se agita a 60ºC aproximadamente durante alrededor de 30 minutos. A la mezcla resultante se añaden 6 ml de una solución acuosa de acetato sódico (13,1 g en 60 ml) y 10 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante unos cuantos minutos. Las dos fases formadas se separan, se lava la fase orgánica con solución de acetato sódico y salmuera y se seca. De la solución seca se separa el disolvente por evaporación y el residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice; acetato de etilo/ciclohexano 1/2). Se obtienen el compuesto del título del ejemplo 1a y el compuesto del título del ejemplo 1b, como aceites; ^{13}C-NMR:
-Ejemplo 1a:
170.909, 149.692, 146.899, 139.651, 119.899, 118.934, 105.730, 76.199, 44,068, 38.109, 37.509, 34.199, 33.774, 33.588, 32.876, 27.069, 26.965, 22.584, 13.848;
-Ejemplo 1b:
(125.8 MHz, d_{6}-DMSO) 166.091, 158.038, 149.590, 147.630, 119.957, 119.610, 116.214, 105.746, 39.393, 36.636, 35.022, 34.091, 31.971, 29.783, 27.643, 26.799, 22.203.
Se obtienen los siguientes compuestos de fórmula I de manera análoga empleando los materiales de partida adecuados de fórmula II:
20
21
22
23
24
25
Ejemplo 8:
166.745, 155.558, 150.600, 149.648, 147.269, 120.358, 119.394, 105.693, 64.292, 57.866, 35.634, 28.333, 26.318, 14.102.
Ejemplo 12:
168.446, 146.658, 140.656, 119.420, 118.622, 105.099, 103.659, 41.770, 40.197,39.233, 36.789, 33.951, 27.851.
Ejemplo 28:
(125.8 MHz) 164.389, 160.842, 149.534, 146.796, 140.860, 119.638, 118.531, 110.406, 105.023, 38.294, 32.437, 30.581, 30.030, 22.869, 22.406, 13.866, 13.835.
Ejemplo 29:
(125.8 MHz) 160.874, 146.784, 140.909, 119.643, 118.522, 110.396, 105.037, 38.574, 32.674, 31.955, 31.506, 28.017, 27.538, 22.460, 22.277, 13.919.
Ejemplo 30:
(125.8 MHz) 160.924, 146.798, 140.770, 119.592, 118.590, 110.348, 105.036, 38.639, 32.736, 31.575, 29.427, 29.003, 28.333, 27.849, 22.529, 22.496, 14.006, 13.976.
Ejemplo 31:
(125.8 MHz) 160.870, 146.764, 140.969, 119.653, 118.499, 110.392, 105.021, 38.609, 32.702, 31.736, 29.733, 29.298, 29.050, 28.378, 27.886, 22.614, 14.008.
Ejemplo 35:
(125.8 MHz. D_{6}-DMSO) 167.336, 157.635, 154.176, 149.395, 132.640, 130.962, 123.041, 120.036, 118.927, 115.893.
Ejemplo 57:
(d_{6}-DMSO) 165.887, 162.639, 151.553, 147.166, 134.719, 122.842, 121.308, 115.533, 110.953, 40.749, 38.615, 36.358. 33.594, 27.502.
Los materiales de partida y compuestos intermedios se pueden obtener como sigue:
A) 2-(adamantan-1-ilmetil)benzoxazol-6-ol (fórmula II)
A una mezcla de 424 mg de 2-(adamantan-1-il)-N-(2,4-dihidroxi-fenil)acetamida (fórmula VII) y 1,18 g de trifenilfosfano en 15 ml de tetrahidrofurano seco, se añaden gota a gota 0,7 ml de azodicarboxilato de dietilo (DEAD). La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente, se separa el disolvente por evaporación y el residuo se purifica por cromatografía. Se obtiene el compuesto del título (p.f. 247-251º).
B) 2-terc-butil-benzoxazol-6-ol (fórmula II)
Una mezcla de 1,01 ml de cloruro de pivaloilo, 800 mg de hidrocloruro de 2,4-dihidroxianilina (fórmula V) y 0,4 ml de piridina se calienta a 210º aproximadamente durante alrededor de 18 horas. La mezcla obtenida se dispersa en una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo y se purifica por cromatografía. Se obtiene el compuesto del título (p.f. 204-210º).
C) 2-(adamantan-2-ilidenmetil)benzoxazol-6-ol (fórmula IIa) y 2-(2-hidroxiadamantan-2-ilmetil)benzoxazol-6-ol (fórmula IIc)
A una solución de 6,6 g de 2-metil-benzoxazol-6-ol (fórmula IIb) en 100 ml de tetrahidrofurano seco, enfriada a 0º, se añaden N-etildiisopropilamina y cloruro de trimetilsililo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante alrededor de 2 horas, se enfría a-78º y se añade en porciones una solución de bis(trimetilsilil)amida sódica. A la mezcla obtenida se añade 2-adamantanona (fórmula VI) sólida y la mezcla se mantiene a-78º durante alrededor de una hora. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se vierte en 300 ml de solución de 1 M NaHSO_{4}. La mezcla se extrae con acetato de etilo y la capa orgánica se seca sobre sulfato sódico. El disolvente se separa por evaporación y el residuo se purifica por cromatografía. Se obtienen los compuestos del título anteriores (p.f., respectivamente, 248-253º y 238-240º).
Alternativamente, con el fin de lograr el máximo rendimiento del primer compuesto del título anterior, el residuo de evaporación obtenido se trata con 240 ml de tolueno, se añaden 3,1 ml de ácido trifluoracético y la mezcla de reacción se calienta a 115º aproximadamente durante alrededor de 7 horas y se enfría. Se presenta la cristalización. Se obtiene el primer compuesto del título anterior en forma de una sal cristalina con ácido trifluoracético. Este compuesto se recristaliza en etanol. Se obtiene el compuesto en forma libre (p.f. 248-253º).
D) 2-(adamantan-2-ilidenmetil)benzotiazol-5-ol (fórmula IIa)
Se calientan a 200º aproximadamente durante alrededor de 30 minutos, 300 mg de 2-(5-metoxi-benzotiazol-2-ilmetil)adamantan-2-ol (fórmula IX) y 527 mg de hidrocloruro de piridina. La masa fundida obtenida se disuelve en 100 ml de acetato de etilo, se extrae la mezcla con agua, solución de acetato sódico 2,5 M y salmuera, se seca la fase orgánica y el disolvente se separa por evaporación. El residuo obtenido en la evaporación se somete a cromatografía. Se obtiene el compuesto del título (p.f. 156-158º).
E) 2-(cicloheptilidenmetil)benzotiazol-5-ol (fórmula IIa)
Haciendo reaccionar 120 mg de 2-(cicloheptilidenmetil)-5-metoxibenzotiazol (fórmula X) como se ha descrito en D) anteriormente, se obtiene el compuesto del título (p.f. 105-120º).
De manera análoga a la descrita en A) a E) anteriormente y empleando los materiales de partida adecuados, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula II:
- 2-(2,2-dimetilpropil)benzoxazol-6-ol (p.f. 176-184º);
- 2-(adamantan-1-il)benzoxazol-6-ol (p.f. 260-265º);
- 2-tridecil-benzoxazol-6-ol (p.f. 72-73º);
- 2-(2,2-difeniletil)benzoxazol-6-ol (p.f. 182-206º);
- 2-(2,2,2-rrifeniletil)benzoxazol-6-ol (p.f. 150-155º);
- 2-diciclohexilmetil-benzoxazol-6-ol (p.f. 196-204º);
- éster de terc-butilo de ácido [1-(6-hidroxi-benzoxazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]carbámico (m,p. 131-160º);
- 2-(hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-il)benzoxazol-6-ol (p.f. 241-243º);
- 2-(7-isopropil-1,4a-dimetil-1,2,3,4,4a,4b,5,6,10,10a-decahidrofenantren-1-il)-benzoxazol-6-ol (p.f. 90-95º);
- 2-(ciclohexilidenmetil)benzoxazol-6-ol (p.f. 158-162º);
- 2-(ciclobutilidenmetil)benzoxazol-6-ol (p.f. 200-203º);
- 2-(ciclopentilideninetil)benzoxazol-6-ol(p.f. 168-172º);
- 2-(cicloheptilidenmetil)benzoxazol-6-ol (p.f. 141-142º);
- 2-(ciclododecanilidenmetil)benzoxazol-6-ol (p.f. l55-157º);
- 2-(biciclo[3.3.1]non-9-ilidenmetil)benzoxazol-6-ol (p.f. 221-223º);
- 2-(9-hidroxi-biciclo[3.3.1]non-9-ilmetil)benzoxazol-6-ol (p.f. 221-223º);
- 2-(2,2-dimetil-ciclohexilidenmetil)benzoxazol-6-ol (^{13}Cl3-NMR [CDCl_{3}/CD_{3}OD]: 163.552, 162.497, 154.865, 150.599, 134.691, 119.197, 112.951, 106.621, 97.295, 41.928, 38.100, 27.979, 27.915, 26.931, 22.141);
- 2-(2-metoxi-ciclohex-(Z)-ilidenmetiI)benzoxazol-6-ol (p.f. 157-160º);
- 2-(2-metoxi-ciclohex-(E)-ilidenmetil)benzoxazol-6-ol (p.f. 148-150º);
- 2-(4-etilciclohexilidenmetil)benzoxazol-6-ol (p.f. 137-139º);
- 2-(3,3,5,5-tetrametilciclohexilidenmetil)benzoxazol-6-ol (p.f. 161-163º);
- 2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-ilidenmetil)benzoxazol-6-ol (p.f. 154-156º);
- 2-(3,3-dimetil-1,5-dioxa-spiro[5,5]undec-9-ilidenmetil)benzoxazol-6-ol (p.f. 194-196º);
- 2-(octahidronaftal-1-ilidenmetil)benzoxazol-6-ol (p.f. 160-162º);
- 2-(2-butilhex-1-iliden)benzoxazol-6-ol (p.f. 76-80º);
- 2-(2-pentilhept-1-iliden)benzoxazol-6-ol (^{13}C-NMR [CDC1_{3}/CD_{3}OD]: 162.626, 158.774, 156.116, 151.451, 134.282, 119.369, 113.678, 111.164, 97.619, 39.046, 32.974, 32.458, 32.018, 28.723, 28.150, 22.974, 22.857, 14.188);
- 2-(2-hexiloct-1-iliden)benzoxazol-6-ol (^{13}C-NMR [CDC1_{3}/CD_{3}OD]: 125º MHz]: 162.307, 158.269, 154.347, 150.785, 135.067, 119.352, 113.021, 110.771, 97.518, 38.504, 32.597, 31.645, 31.576, 29.409, 28.981, 28.410, 27.883, 22.511, 13.979);
- 2-(2-heptilnon-1,2-iliden)benzoxazol-6-ol (^{13}C-NMR [CDCl_{3}/CD_{3}OD]: 162.640, 158.877, 156.143, 151.466, 134.266, 119.355, 113.694, 111.165, 97.638, 39.091, 33.033, 32.283, 30.194, 29.800, 29.643, 29.563, 29.075, 28.495, 23.106, 14.256);
- 2-[1-(2-hidroxiadamantan-2-il)etil]benzoxazol-6-ol (^{13}C-NMR[CDCl_{3}/CD_{3}OD]: 119.169, 112.873, 97.4021, 38.110, 37.333, 36.660, 34.264, 33.568, 33.126, 32.878, 32.681, 26.978, 12.195);
- 2-(1-adamantan-2-iliden-etil)ben2oxazol-6-ol (aceite);
- 2-[1-(2-hidroxiadamantan-2-il)pentil]benzoxazol-6-ol (^{13}C-NMR: 119.037, 113.029, 97.790, 31.204, 28.435, 26.423,22.184, 13.797);
- 2-(1-adamantan-2-iliden-pentil)benzoxazol-6-ol (aceite);
- 2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalin-l-il)benzoxazol-6-ol (p.f. 120-122º);
- 2-(ciclobutilidenmetil)benzoxazol-5-ol (p.f. 169-170º);
- 2-(biciclobutiliden-(2E)-ilidenmetil)benzoxazol-5-ol (aceite);
- 2-(Ciclopentilidenmetil)benzoxazol-5-ol (p.f. 174-175º);
- 2-(ciclohexilidenmetil)benzoxazol-5-ol (p.f. 144-145º);
- 2-(ciclohex-1-enilmetil)benzoxazol-5-ol (aceite);
- 2-(cicloheptilidenmetil)benzoxazol-5-ol (p.f. 93-95º);
- 2-(ciclododecanilidenmetil)benzoxazol-5-ol (p.f. 170-172º);
- 2-(biciclo[3.3.1]non-9-ilidenmetil)benzoxazol-5-ol (p.f. 177-178º);
- 2-(9-hidroxi-biciclo[3.3.1]non-9-ilmetil)benzoxazol-5-ol (p.f. 218-219º);
- 2-(1-hidroxi-2,2-dimetilciclohexilmetil)benzoxazol-5-ol (p.f. 166-168º);
- 2-(2,2-dimetilciclohexilidenmetil)benzoxazol-5-ol (aceite);
- 2-(2-metoxiciclohex-(Z)-ilidenmetil)benzoxazol-5-ol (^{13}C-NMR; 125.8 MHz: 162.709, 155.743, 153.888, 144.335, 142.170, 113.849, 112.059, 110.422, 105.244, 73.709, 55.602, 33.297, 32.882, 28.577, 20.122);
- 2-(2-metoxiciclohex-(E)-ilidenmetil)benzoxazol-5-ol (p.f. 141-144º);
- 2-(4-etilciclohexilidenmetil)benzoxazol-5-ol (^{13}C-NMR [CDCl_{3}/CD_{3}OD]: 165.203, 160.259, 155.998, 145.294, 142.867, 114.835, 111.739, 109.631, 105.497, 40.269, 38.948, 35.672, 34.921, 31.423, 30.305, 12.672);
- 2-(3,3,5,5-tetrametilciclohexilidenmetil)benzoxazol-5-ol (p.f. 138-139º);
- 2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-ilidenmetil)benzoxazol-5-ol (p.f. 160-162º);
- 2-(3,3-dimetil-1,5-dioxa-spiro[5.5]undec-9-ilidenmetil)benzoxazol-5-ol (p.f. 137-140º);
- 2-(adamantan-2-ilidenmetil)benzoxazol-5-ol (p.f. 160-162º);
- 2-(l-(2-hidroxiadamantan-2-il)etil)benzoxazol-5-ol (p.f. 125-130º);
- 2-(1-adamantan-2-iliden-etil)benzoxazol-5-ol (aceite); y
- 2-(adamantan-2-ilidenmetil)benzotiazol-6-ol (p.f. 289-293º).
F) 2-(adamantan-1-il)-N-(2,4-dihidroxi-fenil)acetamida (fórmula VII)
Se añaden 1,05 ml de N-etil-diisopropilamina a una solución de 323 mg de hidrocloruro de 2,4-dihidroxianilina (fórmula V), 338 mg de ácido (adamantan-1-il)acético (fórmula R_{3}COOH) y 1,2 ml de anhídrido propilfosfónico (50% en acetato de etilo) en 20 ml de diclorometano seco a 0º. La mezcla obtenida se agita durante alrededor de 18 horas a temperatura ambiente y el disolvente se separa por evaporación. El residuo se disuelve en 50 ml de acetato de etilo y se extrae con ácido clorhídrico acuoso 1 M, solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La capa orgánica se seca y el disolvente se separa por evaporación. Se obtiene el compuesto del título (p.f. 195-197º).
G) 2-(adamantan-2-iliden)-N-(2,4-dihidroxifenil)acetamida (fórmula VII)
Se agitan a temperatura ambiente, durante la noche, 3 g de ácido (adamantan-2-iliden)acético (fórmula R_{3}COOH), 5,91 g de trifenilfosfano y 4,95 g de disulfuro de dipiridilo, disueltos en 100 ml de diclorometano. A la mezcla obtenida se añaden 5,13 ml de N-etil-diisopropilamina y 4,83 g de hidrocloruro de 2,4-dihidroxianilina (fórmula V) y la mezcla se agita durante 24 horas aproximadamente, se separa el disolvente por evaporación, se disuelve el residuo de la evaporación en acetato de etilo y se extrae con una solución acuosa saturada de NaH_{2}PO_{4} y salmuera. La capa orgánica se seca, se separa el disolvente por evaporación y el residuo se purifica por cromatografía. Se obtiene el compuesto del título (p.f. 166-169º).
Se obtienen los siguientes compuestos de fórmula VII de manera análoga a la descrita en F) y G) anteriormente:
- N-(2,4-dihidroxifenil)-3,3-dimetil-butiramida: [^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 7,41 (s, 1HH), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 2,7 + 8,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 1H), 1,10 (s, 9H)];
- (2,4-dihidroxifenil)amida de ácido adamantan-1-carboxílico (p.f.108-110º);
- (2,4-dihidroxifenil)amida de ácido tetradecanoico (p.f. 110-112º);
- N-(2,4-dihidroxifenil)-3,3-difenil-propionamida (p.f. 206-208º);
- N-(2,4-dihidroxifenil)-3,3,3-trifenil-propionamida (p.f. 234-235º);
- 2,2-diciclohexil-N-(2,4-dihidroxifenil)acetamida (p.f. 179-181º);
- éster de terc-butilo de ácido [1-(2,4-dihidroxi-fenilcarbamoil)-2,2-dimetilpropil]carbámico (p.f. 88-91º);
- (2,4-dihidroxifenil)amida de ácido hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-carboxílico (p.f. 204-206º);
- (2,4-dihidroxifenil)amida de ácido 7-isopropil-1,4a-dimetil-1,2,3,4,4a,4b,5,6,10,10a-decahidrofenantren-1-carboxílico (p.f. 200-207º);
- 2-ciclohexiliden-N-(2,4-hidroxifenil)acetamida [^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 2,7 + 8,6 Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 2,82 (bm, 2H), 2,16 (bm, 2H), 1,60 (s, 6H)]; y
- (2,4-dihidroxifenil)amida de ácido 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-carboxílico (p.f. 168-174º).
H) 2-(cicloheptan-2-ilidenmetil)-5-metoxi-benzotiazol (fórmula X)
Se añaden 187 \mul de cloruro de metansulfonilo a una mezcla de 350 mg de 2-(5-metoxibenzotiazol-2-ilmetil)cicloheptan-2-ol (fórmula IX), 665 \mul de trietilamina y una cantidad catalítica de 4-N,N-dimetilaminopiridina en 12 ml de diclorometano seco a 0º aproximadamente. La mezcla se agita durante alrededor de 12 horas a temperatura ambiente, se añaden 187 \mul de cloruro de metansulfonilo y 665 \mul de trietilamina y la mezcla de reacción resultante se agita a 40º aproximadamente durante alrededor de 48 horas. La mezcla se diluye con 100 ml de acetato de etilo y luego se extrae con ácido clorhídrico acuoso 1 M, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La fase orgánica se seca y el disolvente se separa por evaporación. El residuo se somete a cromatografía. Se obtiene el compuesto del título [^{13}C-NMR (125.8 MHz): 166.528, 158.978, 155.645, 154.597, 126.878, 121.337, 119.750, 114.743, 105.127, 55.561, 39.394,33.143, 29.921, 29.344, 28.775, 26.435].
I) 2-(5-metoxibenzotiazol-2-ilmetil)adamantan-2-ol (fórmula IX)
Se añaden gota a gota 2,5 ml de una solución de n-butil-litio 1,6 M en hexano a una solución de 358 mg de 5-metoxi-2-metilbenzotiazol (fórmula VIII) en 5 ml de THF seco, enfriada a-78º aproximadamente, y la mezcla obtenida se agita durante 1 hora aproximadamente. Se añade 2-adamantanona sólida (fórmula VI) y la mezcla se mantiene a-78º durante 1 hora aproximadamente. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se añaden 400 \mul de ácido acético. La mezcla resultante se diluye con 60 ml de acetato de etilo y se extrae con una solución saturada de NaH_{2}PO_{4}. El disolvente de la fase orgánica se separa por evaporación y el residuo obtenido se somete a cromatografía. Se obtiene el compuesto del título (p.f. 140-142º).
Se obtienen los siguientes compuestos de fórmula IX de manera análoga a la descrita en I) anteriormente:
- 2-(5-metoxi-benzotiazol-2-ilmetil)cicloheptan-2-ol [^{13}C-NMR (125.8 MHz): 169.841, 159.007,154.324, 121.540, 115.095, 105.275, 75.529, 55.605, 46.163, 41.063, 29.655, 22.300]; y
- 2-(6-metoxi-benzotiazol-2-ilmetil)adamantan-2-ol (p.f. 161-163º).
Los compuestos de la invención, en particular los compuestos de fórmula I, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, incluyendo los solvatos, abreviados de aquí en adelante como "los agentes de la invención", poseen actividad farmacológica. Los mismos están indicados para utilizarse como productos farmacéuticos. En particular dichos agentes inhiben la actividad de esteroide sulfatasa.
Las hormonas esteroidales, en particular los tejidos, están asociadas con varias enfermedades, tales como tumores de mama, endometrio y próstata. Los precursores importantes para la producción local de estas hormonas esteroidales son los esteroide 3-O-sulfatos que son desulfatados por la enzima esteroide sulfatasa en los tejidos diana. La inhibición de dicha enzima se traduce en niveles locales reducidos, terapéuticamente relevantes, de las correspondientes hormonas esteroidales activas. Además, los inhibidores de esteroide sulfatasa pueden ser también inmunosupresivos y mejoran la memoria cuando se administran al cerebro.
Los agentes de la invención reducen los niveles endógenos y andrógenos y/o estrógenos en la piel y, de este modo, están particularmente indicados para utilizarse en la prevención o tratamiento de trastornos dependientes de andrógenos de la unidad pilosebácea, tales como acné, seborrea, alopecia andrógena e hirsutismo, así como en el tratamiento tópico de carcinoma de células escamosas.
Por tanto, los agentes de la invención están indicados para utilizarse como inhibidores de esteroide sulfatasa, particularmente en la prevención y tratamiento de enfermedades sensibles a la inhibición de esteroide sulfatasa, tales como enfermedades en donde juegan un papel los productos esteroidales de la disociación de sulfatasa, en particular en la prevención y tratamiento de los siguientes estados específicos: trastornos, dependientes de los andrógenos, de la unidad pilosebácea, tales como acné, seborrea, alopecia andrógena e hirsutismo; cáncer, especialmente tumores dependientes de los estrógenos y andrógenos tales como tumores de mama, endometrio y próstata, y carcinoma de células escamosas; enfermedades inflamatorias y autoinmunes tales como artritis reumatoide, diabetes de tipo I y II, lupos eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, miastemia grave, tiroiditis, vasculitis, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn; trastornos de la piel tales como psoriasis, eczema y dermatitis de contacto; enfermedad de injerto versus hospedante; asma; rechazo de órganos después del transplante; y para mejorar la función cognitiva, tal como en demencia senil, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, al aumentar los niveles de DHEAS (dehidroepiandrosterona) en el sistema nervioso central.
Las actividades anteriores pueden ser demostradas, por ejemplo, en los siguientes ensayos:
1. Inhibición in vitro de esteroide sulfatasa
La esteroide sulfatasa humana se obtiene en forma pura en la forma descrita en WO 99/52890 y el ensayo se efectúa como sigue:
La esteroide sulfatasa humana purificada no solo es capaz de disociar esteroide sulfatos, sino también de disociar fácilmente aril sulfatos, tal como sulfato de p-nitrocatecol como el aquí utilizado. Las mezclas de ensayo se preparan dispensando de manera consecutiva las siguientes soluciones en los pocillos de placas de microvaloración de fondo plano:
1)
50 \mul de dilución de inhibidor en tampón (= 0,1 M tris-HCl, pH 7,5, 0,1% Triton X-100);
2)
50 \mul de sustrato (= 20 mM de sulfato de p-nitrocatecol en tampón);
3)
50 \mul de dilución de la enzima para proporcionar una concentración final de 75 nM de esteroide sulfatasa.
Las placas se incuban a 37ºC durante 30 minutos. Se detiene el ensayo por adición de 100 \mul de 1 N NaOH y se mide la densidad óptica en un lector de microplacas a 492 nm. Se añaden los compuestos a partir de soluciones madre en etanol; la concentración final de etanol no excede de 0,1%. Se calculan los valores IC_{50} mediante regresión no lineal de los datos de concentración/densidad óptica utilizando el programa Grafit (Erithacus Ltd.). Los valores registrados son el resultado de tres determinaciones.
A partir de los datos de la intensidad de fluorescencia (I) obtenidos a diferentes concentraciones (c) del compuesto del ensayo, se calcula la concentración que inhibe la actividad enzimática en un 50% (IC_{50}) empleando la ecuación
I = \frac{I_{100}}{1+(c/IC_{50})^{5}}
en donde I_{100} es la intensidad observada en ausencia de inhibidor y s es el factor de pendiente.
El estrona-3-O-sulfamato sirve como compuesto de referencia y se determina su valor IC_{50} en paralelo a los compuestos del ensayo, siendo de alrededor de 60 nM. Los valores relativos de IC_{50} (IC_{50}/rel) se definen como sigue:
IC_{50} \ rel= \frac{IC_{50} \ del \ compuesto \ del \ ensayo}{IC_{50} \ de \ estrona \ sulfamato}
En este ensayo, los agentes de la invención inhiben la esteroide sulfatasa con valores IC_{50} rel del orden de 0,1 a 30 aproximadamente.
2. Inhibición de esteroide sulfatasa en el ensayo CHO/STS
En placas de microvaloración se siembran células CHO transfectadas de forma estable con esteroide sulfatasa humana (CHO/STS). Después de alcanzar una confluencia del 90% aproximadamente, las mismas se incuban durante la noche con concentraciones graduadas de las sustancias del ensayo. Se fijan entonces con 4% de paraformaldehído durante 10 minutos a temperatura ambiente y se lavan 4 veces con PBS antes de la incubación con 100 \mul/pocillo de sulfato de 4-metillumbeliferilo (MUS) 0,5 mM disuelto en 0,1 M Tris-HCl, pH 7,5. La reacción enzimática se efectúa a 37ºC durante 1 hora. Se añaden entonces 50 \mul/pocillo de solución de parada (1 M Tris-HCl, pH 10,4). Las soluciones de la reacción enzimática se transfieren a placas blancas (Microfluor, Dynex, Chantilly, VA, USA) y se leen en un lector de placas de microvaloración por fluorescencia Fluoroskan II. Los controles reactivos se restan de todos los valores. Para el ensayo del fármaco, las unidades de fluorescencia (FU) se dividen por las lecturas de densidad óptica después de colorear la proteína celular con sulforodamina B (OD_{550}) con el fin de corregir las variaciones en el número de células. Se determinan los valores IC_{50} por interpolación lineal entre dos puntos de orquilla. En cada ensayo con inhibidores, se trabaja con estrona 3-O-sulfamato como compuesto de referencia y los valores IC_{50} son normalizados con respecto a estrona 3-O-sulfamato:
IC_{50} \ relativa \ = \ IC_{50} \ compuesto/IC_{50} \ estrona \ 3\text{-}O\text{-}sulfamato.
En este ensayo, los agentes de la invención inhiben la esteroide sulfatasa con valores IC_{50} rel del orden de 0,8-165, correspondientes a valores IC_{50} absolutos del orden de 32 nM a 7.800 nM.
Para el uso anterior en la inhibición de esteroide sulfatasa, la dosificación empleada variará, como es lógico, en función, por ejemplo, del agente particular utilizado, del modo de administración y del tratamiento deseado. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los agentes se administran a una dosis diaria de alrededor de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del animal, suministrada convenientemente en dosis divididas 2 a 4 veces al día. Para los mamíferos más grandes, la dosificación diaria total es de alrededor de 5 a 500 mg, administrada convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta 4 veces al día o en forma retardada. Las formas de dosificación unitarias comprenden, por ejemplo, de alrededor de 1,25 a 2.000 mg de los agentes en mezcla con al menos un vehículo o diluyente sólido o líquido, farmacéuticamente aceptable.
Los agentes de la invención se pueden administrar de manera similar a las referencias conocidas de utilidad en dichas indicaciones. Los agentes de la invención se pueden mezclar con vehículos y diluyentes quimioterapéuticamente aceptables convencionales y opcionalmente con otros excipientes, y administrarse, por ejemplo por vía oral, tal como en forma de formulaciones, por ejemplo en forma de comprimidos y cápsulas.
Alternativamente, los agentes se pueden administrar por vía tópica, por ejemplo, en forma de formulaciones, tales como lociones, soluciones, ungüentos o cremas; o por vía parenteral o intravenosa. La concentración de sustancia activa variará, como es lógico, por ejemplo en función del agente utilizado, del tratamiento deseado y de la naturaleza de la forma o formulación utilizada. En general, se obtienen resultados satisfactorios, por ejemplo en formulaciones tópicas, con concentraciones de alrededor de 0,05 a 5%, en particular de alrededor de 0,1 a 1% en peso.
Por tanto, la invención proporciona también:
-
un agente de la invención para utilizarse como un producto farmacéutico, en especial como un inhibidor de esteroide sulfatasa;
-
una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable;
-
un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que contiene un agente de la invención junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, que comprende mezclar un agente de la invención junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y
-
el uso de un agente de la invención en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedades sensibles a la inhibición de esteroide sulfatasa.
La invención incluye los agentes de la invención para utilizarse en particular en la prevención o tratamiento de trastornos, dependientes de los andrógenos, de la unidad pilosebácea, tales como acné, seborrea, alopecia andrógena e hirsutismo, y en el tratamiento tópico de carcinoma de células escamosas, así como para utilizarse en la mejora de la función cognitiva.
Los agentes de la invención resultan particularmente beneficiosos con respecto al perfil de efectos secundarios y estabilidad química y, de este modo, son muy adecuados, por ejemplo, para el almacenamiento a largo plazo de formas galénicas tópicas.
El compuesto del ejemplo 12, concretamente el éster de 2-(adamantan-2-ilidenmetil)benzoxazol-6-ilo de ácido sulfámico, es el agente más preferido de la invención en las indicaciones anteriores. Por ejemplo, se ha determinado que en el ensayo 1 anterior, este agente tiene un valor IC_{50} rel de 4,6 y un valor IC_{50} absoluto de alrededor de 0,97 \muM, y en el ensayo 2 anterior, un valor IC_{50} rel de 1,25.

Claims (8)

1. Un compuesto de fórmula I
26
en donde
X es O o S;
R_{1} y R_{2}
son independientemente hidrógeno o alquilo, o bien uno de ellos es hidrógeno y el otro es acilo o alcoxicarbonilo; y
R_{3} es alquilo; alquenilo, alquinilo; cicloalquilo seleccionado entre adamantilo y hexahidro-2,5-metanopentalenilo; cicloalquenilo; arilo; cicloalquilalquilo seleccionado entre adamantilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono en su parte alquileno y diciclohexilmetilo; cicloalquilalquenilo (incluyendo cicloalcanilidenalquilo) seleccionado entre adamantanilidenalquilo(C_{1-4}), cicloalquiliden(C_{4-12})alquilo(C_{1-4}), biciclo[3.3.1]nonilidenmetilo, dimetilciclohexilidenmetilo, alcoxi(C_{1-4})ciclohexilidenmetilo, alquil(C_{1-4})ciclohexilidenmetilo, tetraalquil(C_{1-4})ciclohexilidenmetilo, 1,4-dioxaespiro[4.5] dec-8-ilidenmetilo, 3,3-dimetil-1,5-dioxaespiro[5.5]undec-9-ilidenmetilo y octahidronaftalilidenmetilo; cicloalquenilalquilo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; alcoxicarbonilaminoalquilo; hidroxicicloalquilalquilo; cicloalcanilidencicloalcanilidenalquilo; heteroarilo; o heteroarilalquilo;
en forma libre o en forma de sal.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 de fórmula Ip_{1}
27
en donde
o bien R_{1p} y R_{2p} tienen los significados indicados en la reivindicación 1 para R_{1} y R_{2}; y
R_{3p1} es alquilo; alquenilo; alquinilo; cicloalquilo como se ha definido anteriormente; cicloalquilalquilo como se ha definido anteriormente; arilaquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; heteroarilo; o heteroarilalquilo;
o bien R_{1p} y R_{2p} son hidrógeno; y
R_{3p1} es adamantan-2-ilidenmetilo; o
de fórmula Ip_{2}
28
en donde
R_{1} y R_{2} se definen como en la reivindicación 1; y
R_{3p2} es alquilo; alquenilo; alquinilo; cicloalquilo como se ha definido anteriormente; cicloalquilalquilo como se ha definido anteriormente; adamantilalquenilo, incluyendo adamantanilidenalquilo; arilaquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; heteroarilo; o heteroarilalquilo;
en forma libre o en forma de sal.
3. Ester de 2-(adamantan-2-ilidenmetil)benzoxazol-6-ilo de ácido sulfámico en forma libre o en forma de sal según la reivindicación 1.
4. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1 en forma libre o en forma de sal, que comprende
a) cuando R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno,
sulfamoilar un compuesto de fórmula II
29
en donde X y R_{3} se definen como en la reivindicación 1, o
b) cuando uno o ambos de R_{1} y R_{2} son distintos de hidrógeno,
N-sustituir adecuadamente un compuesto de fórmula I en donde R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno,
y recuperar el compuesto resultante de fórmula I en forma libre o en forma de sal.
5. Un compuesto de fórmula IIa
30
en donde
X se define como en la reivindicación 1;
R_{4} es hidrógeno o alquilo; y
R_{5} y R_{6} junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman cicloalquilo;
o de fórmula IIc
31
en donde X se define como en la reivindicación 1 y R_{4}, R_{5} y R_{6} se definen como en esta reivindicación;
o de fórmula IX
32
en donde X se define como en la reivindicación 1, Alk es alquilo y R_{4}, R_{5} y R_{6} se definen como en esta reivindicación;
o de fórmula X
33
en donde X se define como en la reivindicación 1 y Alk, R_{4}, R_{5} y R_{6} se definen como en esta reivindicación;
en forma libre o en forma de sal.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable para utilizarse como producto farmacéutico.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
8. Procedimiento para la preparación de la composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto según la reivindicación 1 en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
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