ES2223766T3 - Procedimientoparala preparacion 5-formilfthaluro. - Google Patents

Procedimientoparala preparacion 5-formilfthaluro.

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ES2223766T3
ES2223766T3 ES01830518T ES01830518T ES2223766T3 ES 2223766 T3 ES2223766 T3 ES 2223766T3 ES 01830518 T ES01830518 T ES 01830518T ES 01830518 T ES01830518 T ES 01830518T ES 2223766 T3 ES2223766 T3 ES 2223766T3
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Leone Dall'asta
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Abstract

Un procedimiento para la preparación del 5- formilfthaluro de fórmula que comprende someter un haluro de fórmula en la que Hal representa cloro, bromo o yodo, disuelto en un disolvente dipolar aprótico, a hidrogenación.

Description

Procedimiento para la preparación de 5-formilfthaluro.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 5-formilfthaluro o 1-oxo-1,3- dihidro-5-iso-benzofurancarbaldehído por hidrogenación de un haluro de 5-carboxifthaluro.
El 5-formilfthaluro es un compuesto conocido de fórmula
1
usado como compuesto intermedio en diversos procedimientos de síntesis.
Por ejemplo, en la solicitud de patente europea titulada "Process for the preparation of 5-substituted isobenzofurans" ("Proceso para la preparación de isobenzofuranos 5-sustituidos"), presentada simultáneamente en nombre del mismo solicitante, se emplea 5-formilfthaluro como material de partida en la síntesis de 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo, representado mediante la fórmula
2
una sustancia activa conocida por su Nombre internacional no propietario "citalopram", usado en su forma de bromhidrato para la preparación de composiciones farmacéuticas indicadas para el tratamiento de la depresión.
En particular, dicha solicitud describe un procedimiento para la preparación de citalopram que consiste en el tratamiento de 5-formilfthaluro con una hidroxilamina O-sustituida, sometiendo a la oxima O-sustituida así obtenida, estable en las condiciones de la reacción de Grignard, a dos reacciones de Grignard consecutivas, una con un haluro de 4-fluorofenilmagnesio y la otra, sobre el producto así obtenido, con un haluro de [3-(dimetilamino)propil]magnesio.
La 3-hidroximetil-4-[\alpha-hidroxi-\alpha-3-(dimetilamino)-propil-4-fluoro-bencil]benzaldoxima O-sustituida preparada así se cicla, la 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbaldoxima O-sustituida
correspondiente se O-desprotege y la 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbaldoxima así obtenida finalmente se transforma en citalopram. Alternativamente, la 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbaldoxima, O-sustituida con un grupo difenilmetilo o trifenilmetilo, se puede desproteger y convertirse en citalopram simultáneamente en una sola etapa, tratando por ejemplo con anhídrido acético-fórmico.
El único procedimiento descrito en la bibliografía para la preparación de 5-formilfthaluro es aquel descrito en J. Chem. Soc. (1925), 127, 2275-2297, mediante el cual se obtiene el 5-formilfthaluro, en mezcla con ácido 2,4-diformilbenzoico, por cloración de cloruro de 2,4-dimetilbenzoilo y el tratamiento de la mezcla resultante con yeso en agua. Esta síntesis, sin embargo, no permite obtener el producto deseado con rendimientos satisfactorios. Una desventaja adicional viene dada por las dificultades en el aislamiento del producto deseado a partir de la mezcla de reacción compleja.
La bibliografía describe diversos, generalmente procedimientos aplicables para la preparación de aldehídos y, en particular, diversos procedimientos de reducción tales como la reacción de Rosenmund [Encyclopaedia of Organic Reagents for Organic Synthesis, vol. 6, páginas 3861-3865, J. Wiley & Sons (1995)]. Dicha reacción implica la hidrogenación de haluros de acilo, preferentemente cloruros, disueltos en disolventes aromáticos apolares tales como benceno, tolueno o xileno o en éteres tales como tetrahidrofurano o dioxano, en presencia de sistemas catalíticos parcialmente inactivados. La inactivación del catalizador, llevada a cabo por ejemplo mediante la adición de disoluciones de azufre disuelto en quinolina o tiourea, es necesaria para evitar la reducción adicional de la función aldehído al alcohol primario. Sin embargo, dicho procedimiento clásico no se puede usar para la preparación industrial de 5-formilfthaluro. De hecho, debido a la precipitación parcial del producto y de la inactivación consecuente del catalizador que se produce en las condiciones clásicas de Rosenmund, la reacción prosigue más y más lentamente, hasta que se para, antes de completarse. Para llevar los rendimientos de conversión a niveles aceptables, es necesario realizar adiciones repetidas de catalizador fresco, con el incremento consecuente de los costes y mayores dificultades en el aislamiento y consumo del catalizador agotado. Además, la hidrogenación llevada a cabo en disolventes aromáticos apolares o en éteres, a pesar de la inactivación parcial del catalizador, aumenta la formación de cantidades importantes de alcohol que, además de reducir los rendimientos del producto deseado, complica su purificación.
Finalmente, la formación de un precipitado en presencia de un catalizador soportado produce la realización final de la mezcla de reacción y la recuperación del 5-formilfthaluro particularmente difícil.
Ahora hemos encontrado un nuevo procedimiento particularmente simple para la preparación de 5-formilfthaluro de alta pureza con buenos rendimientos, que, con respecto a la reacción clásica de Rosenmund, no sólo resuelve las desventajas de pobre conversión, de formación de alcohol y de dificultad de realización anteriormente mencionadas, sino que también hace posible evitar la inactivación del catalizador y el uso de compuestos básicos adicionales.
Así la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de 5-formilfthaluro de fórmula:
3
que comprende someter un haluro de fórmula
4
en la que Hal representa cloro, bromo o yodo, disuelto en un disolvente dipolar aprótico, a hidrogenación.
El haluro de fórmula II, en cambio, se puede obtener mediante el tratamiento de 5-carboxifthaluro o de una de sus sales alcalinas, con un haluro de fósforo o azufre tal como pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, cloruro de fosforilo, cloruro de sulfurilo o, preferentemente, cloruro de tionilo, en un disolvente orgánico.
Un haluro particularmente preferido de fórmula II es el cloruro que se puede preparar, por ejemplo, como se describe en J. Chem. Soc., (1931), 867-871.
El material de partida 5-carboxifthaluro es conocido en la literatura (EE.UU. 3.607.884 - DE 2.630.097) y se puede preparar fácilmente con buenos rendimientos como se describe por ejemplo en la solicitud de patente italiana MI2000A000050.
Prácticamente, es preferible tratar el 5-carboxifthaluro, opcionalmente disuelto en un disolvente orgánico, con cloruro de tionilo en presencia de cantidades catalíticas de N,N-dimetilformamida, calentando hasta que no se observe la formación de cloruro de hidrógeno. A continuación, el cloruro de fórmula II preferentemente se aísla y se usa en el presente procedimiento.
De acuerdo con la presente invención, el haluro de fórmula II, preferentemente el 5-cloro-carbonilfthaluro, disuelto en un disolvente dipolar aprótico, seleccionado entre N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o, preferentemente, N,N-dimetilacetamida, se hidrogena en presencia de un catalizador de hidrogenación, preferentemente de paladio sobre un soporte. Como soporte adecuado se usa preferentemente carbono o sulfato de bario.
La hidrogenación se puede llevar a cabo a presión ambiente o bajo presión, prácticamente a una presión entre 100 y 500 kPa, preferentemente entre 250 y 350 kPa. La temperatura de reacción puede variar generalmente entre temperatura ambiente y 120ºC, de manera ventajosa entre 40 y 80ºC, preferentemente es de 60ºC aproximadamente.
La concentración del haluro de fórmula II generalmente está comprendida entre 50 y 90 g/l, preferentemente entre 60 y 80 g/l. De manera ventajosa, es de 70 g/l aproximadamente.
El catalizador soportado generalmente se usa en una relación ponderal (p:p), con respecto al haluro de fórmula II, comprendida entre 0,4:1 y 0,01:1, de manera ventajosa entre 0,2:1 y 0,05:1, preferentemente de 0,1:1 aproximadamente.
Tras la eliminación del catalizador, el 5-formilfthaluro (I) se aísla de acuerdo con las técnicas conocidas, por ejemplo evaporando el disolvente, limpiando el residuo con un disolvente adecuado y cristalizando, o diluyendo la mezcla de reacción con un disolvente adecuado y recuperando el producto precipitado.
De acuerdo con el proceso de la presente invención, el 5-formilfthaluro (I) se prepara en un estado suficientemente puro para su uso como compuesto intermedio, y con rendimientos globales satisfactorios, generalmente superiores al 60%.
De acuerdo con su aspecto preferido, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de 5-formilfthaluro (I) que comprende someter el 5-clorocarbonilfthaluro, disuelto en N,N-dimetilacetamida, a hidrogenación en presencia de una relación (p:p) de catalizador Pd/BaSO_{4} al 5%: 5-clorocarbonilfthaluro de 0,1:1 aproximadamente, a una presión de 300 kPa y a una temperatura de 60ºC.
Las condiciones de aislamiento son aquellas ilustradas anteriormente.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin, a pesar de ello, limitarla.
Los espectros de RMN ^{1}H se han obtenido mediante un espectrómetro Varian a 300 MHz en DMSO-d_{6} o CDCl_{3}.
Ejemplo 1 (a) 5-clorocarbonilfthaluro
A una mezcla de 1800 ml de cloruro de tionilo y 8,1 ml de N,N-dimetilformamida se añadió con agitación 750 g (4,21 mol) de 5-carboxifthaluro. La mezcla se calentó lentamente hasta alcanzar una temperatura interna de 60ºC en una hora, y a continuación se mantuvo a esta temperatura durante otra hora y finalmente se llevó a reflujo. Después de calentar a reflujo durante 6 horas, se extrajeron 600 ml aproximadamente de cloruro de tionilo a una temperatura de 80-85ºC, reemplazándolos mediante la adición de tolueno. Se prosiguió con la destilación para un total de 2800 ml con la sustitución concurrente del disolvente mediante la adición de 3800 ml de tolueno. La mezcla se enfrió lentamente y, a 80ºC, comenzó la cristalización de producto. Se enfrió a 10-15ºC continuando con la agitación durante 15 horas. El producto higroscópico se filtró, se lavó con un total de 1500 ml de tolueno, y a continuación se secó sobre vacío a 55ºC para dar 710 g (86%) de 5-clorocarbonilfthaluro con una pureza del 99% (HPLC).
(b) 5-Formilfthaluro: hidrogenación en N,N-dimetilacetamida
Se cargó 23 l de N,N-dimetilacetamida, 1,65 kg (8,39 mol) de 5-clorocarbonilfthaluro y 200 g de Pd/BaSO_{4} al 5% en un hidrogenador, a continuación se cargó hidrógeno en él a 300 kPa y la mezcla se calentó a 60 \pm 3ºC durante un total de 48 horas. La mezcla se enfrió y, tras la eliminación del catalizador por filtración, se concentró sobre vacío a 75ºC para dar un residuo sólido. El producto se trató con 8 l de agua desionizada y, a 5-10ºC con agitación, el pH de la muestra se ajustó a 7,0-7,5 mediante la adición de 2,3 l de una disolución de hidróxido de amonio al 10%. Después de agitar durante 30 minutos, el producto se filtró, se lavó con agua desionizada y se secó sobre vacío a 50ºC para dar 885 g (65%) del producto deseado que tiene un p.f. = 163-165ºC (en J. Chem. Soc. 1925, pág. 2290 se da un p.f. = 159-160ºC).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 5,51 (s, 2H, CH_{2}O), 8,00-8,12 (m, 2H, arom.), 8,18 (s, 1H, arom.), 10,17 (s, 1H, CHO).
Ejemplo 2 5-Formilfthaluro: hidrogenación en N,N-dimetilacetamida
A una disolución de 8,58 g (0,043 mol) de 5-clorocarbonilfthaluro en 120 ml de N,N-dimetilacetamida se añadió 1 g de Pd/BaSO_{4} al 5% en un hidrogenador y se cargó hidrógeno en él a 250 kPa. La mezcla se calentó a 60ºC, se mantuvo a esta temperatura durante 40 horas a 250-300 kPa, a continuación se enfrió, se filtró para eliminar el catalizador y se concentró sobre vacío a 75ºC. El residuo se limpió con 50 ml de agua desionizada, a continuación la suspensión se neutralizó con una disolución de hidróxido de amonio al 10% hasta un pH = 7,5 y el producto se filtró para dar 4,4 g (63%) de 5-formilfthaluro con un p.f. = 162-163ºC.
La mezcla quinolina-azufre usada para inactivar el catalizador parcialmente en los siguientes ejemplos comparativos se preparó de acuerdo con Org. Synth. Coll. 3, 627.
Ejemplo 3
Ejemplo comparativo
Hidrogenación en tolueno
Se cargó en un hidrogenador una mezcla de 7 g (0,036 mol) de 5-clorocarbonilfthaluro, 50 ml de tolueno, 0,1 ml de una mezcla quinolina/azufre y 0,7 g del Pd/BaSO_{4} al 5% previamente reducido. La mezcla se hidrogenó a 80ºC y 350 kPa durante 7 horas. En este punto la reacción no prosiguió debido a la co-precipitación del producto formado. Así, se detuvo y la mezcla se filtró en caliente para volver a poner el producto en disolución. Se añadió una segunda cantidad de 0,7 g de Pd/BaSO_{4} al 5% al filtrado y la hidrogenación comenzó de nuevo en las condiciones anteriormente descritas. Después de 15 minutos, no se observó más absorción de hidrógeno. Se detuvo la hidrogenación y el catalizador se filtró en caliente. Después de enfriar, la disolución se concentró sobre vacío hasta dar un residuo que se limpió con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5%, se concentró hasta un volumen menor y se filtró el producto separado. Se obtuvo 4,2 g de 5-formilfthaluro con una pureza (HPLC) = 42% (30% de rendimiento).
Ejemplo 4
Ejemplo comparativo
Hidrogenación en tetrahidrofurano
Se hidrogenó una mezcla de 7 g (0,036 mol) de 5-clorocarbonilfthaluro, 50 ml de tetrahidrofurano, 0,1 ml de una mezcla quinolina/azufre y 1 g de Pd/C al 10% a 350 kPa y 35-40ºC durante 3 horas. Después de 3 horas se observó una detención en la absorción de hidrógeno. Así, la mezcla se enfrió, se diluyó con diclorometano, se filtró, y se observó mediante control por HPLC la presencia de cantidades equivalentes de alcohol y aldehído. La mezcla se concentró sobre vacío y el residuo se limpió con acetato de etilo. El producto cristalino se filtró y se secó para obtener 4 g de 5-formilfthaluro con una pureza (HPLC) = 44% (30% de rendimiento).
Ejemplo 5
Ejemplo comparativo
Hidrogenación en dioxano
Se cargó en un hidrogenador 8,2 g (0,042 mol) de 5-clorocarbonilfthaluro, 50 ml de dioxano y 0,77 g de Pd/BaSO_{4} al 5% y la mezcla se hidrogenó a 400 kPa y 70ºC durante 7 horas. Después de este periodo de tiempo, la reacción no prosiguió debido a la co-precipitación del producto formado; así, se detuvo la hidrogenación, la mezcla se diluyó con 120 ml de tetrahidrofurano y se agitó a 40ºC durante 20 minutos. El sólido se filtró y la disolución se concentró hasta un volumen menor. El producto cristalino se recuperó por filtración y se secó para dar 3,3 g de 5-formilfthaluro con una pureza (HPLC) = 82% (40% de rendimiento).
Ejemplo 6 Uso de 5-formilfthaluro para la preparación de bromhidrato de citalopram
(a) A una suspensión de 35 g (0,216 mol) de 5-formilfthaluro en 800 ml de diclorometano se añadió 800 ml de una disolución de 65,4 g de trifenilmetoxiamina (0,25 mol) en 350 ml de diclorometano en 45 minutos. Después de 2 horas aproximadamente a 25-27ºC, la disolución obtenida se concentró sobre vacío hasta un volumen de 100 ml aproximadamente, por lo que comenzó la cristalización del producto. Se añadió un volumen de 200 ml de metanol a la mezcla, que se concentró de nuevo hasta un volumen menor, y a continuación se diluyó con 300 ml de metanol adicionales y se mantuvo a 20-25ºC durante 2 horas hasta completar la cristalización. Se añadió un volumen adicional de 700 ml de metanol a la suspensión espesa, la mezcla se agitó a 20-25ºC durante una hora, el producto se filtró, se lavó con 100 ml de metanol y se secó sobre vacío a 40ºC para dar 75,2 g de O-trifenilmetil-2-oxo-1,3-dihidro-5-isobenzo-furancarbaldoxima con un p.f. = 203-206ºC y una pureza (HPLC) = 95,1%. A partir de los líquidos residuales, por concentración hasta un volumen menor, se recuperaron 10,9 g adicionales de producto que tenían una pureza del 98,2%. Rendimiento total: 86,1 g (90%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 5,23 (s, 2H, CH_{2}O), 7,22-7,40 (m, 15H, arom., trifenilmetilo), 7,58 (m, 1H, arom., fthaluro), 7,83 (d, 1H, arom., fthaluro), 8,38 (s, 1H, CH=N).
(b) A una disolución de 25 g (0,06 mol) de O-trifenilmetil-2-oxo-1,3-dihidro-5-isobenzo-furancarbaldoxima en 125 ml de tetrahidrofurano se añadió lentamente durante tres horas y media 92,8 ml de una disolución de bromuro de 4-fluoro-fenilmagnesio en tetrahidrofurano al 14,5%, a 15ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de un control por HPLC para verificar que los materiales de partida sin reaccionar estaban por debajo del 2% (área), la mezcla se enfrió lentamente a 10ºC, y a continuación se añadió lentamente en ella 65 ml de una disolución de cloruro de [3-(dimetilamino)propil]-magnesio en tetrahidrofurano al 30% a 5-10ºC. Después de que un control por HPLC mostrara que el contenido en diol era de 23,1 g, se añadió a la mezcla 1400 g de una disolución acuosa de cloruro de amonio al 15% a 5-10ºC con agitación. Dicha mezcla se agitó durante 30 minutos, y a continuación se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con 150 + 130 ml de tolueno, la fase orgánica se concentró y finalmente el residuo se limpió con 200 ml de tolueno. Se recogieron las fases de tolueno, se trataron con 200 ml de agua desionizada y el pH se ajustó a 3,0 mediante la adición de ácido acético. Las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo con una mezcla de 120 ml de ácido acético y 190 ml de agua desionizada. La fase acuosa que contenía el diol en forma de su sal se recogió y, con agitación, se le añadió 300 ml de tolueno, y a continuación el pH de la muestra se llevó hasta 10 aproximadamente mediante la adición de hidróxido de amonio acuoso al 30%. Las fases se separaron, la fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con 2 x 60 ml de tolueno. Las fases de tolueno recogidas se lavaron con 3 x 60 ml de agua desionizada. La fase orgánica se concentró sobre vacío a 50ºC aproximadamente y se obtuvo 27,2 g (75%) de O-trifenilmetil-3-hidroximetil-4-[\alpha-hidroxi-\alpha-3-(dimetilamino)-propil-4-fluoro-bencil]benzaldoxima como un producto amarillo claro con una pureza (HPLC) = 94,5%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,45-1,75 (2m, 2H, CH_{2}-CN), 4,07 y 4,31 (2d, 2H, CH_{2}O), 6,92 (pseudo t, 2H, H en orto al F), 7,20-7,40 (m, 20H, arom.), 8,22 (s, 1H, CH=CN).
(c) A una disolución de 23,3 g (0,039 mol) de O-trifenilmetil-3-hidroximetil-4-[\alpha-hidroxi-\alpha-3-(dimetilamino)-propil-4-fluoro-bencil]benzaldoxima en 260 ml de diclorometano se añadió 25,5 ml de trietilamina. La mezcla se enfrió a 5ºC y se le añadió lentamente una disolución de 6 ml de cloruro de metanosulfonilo en 300 ml de diclorometano (en 3 horas), manteniendo la temperatura a 5-7ºC. Después de que un control por HPLC mostrara un contenido en diol inferior al 2%, se añadió a la mezcla de reacción 230 ml de NaOH 0,1 N, manteniendo su temperatura a 0-5ºC. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó tres veces con una mezcla de 300 ml de agua desionizada y 25 ml de una disolución de cloruro sódico al 20%. La fase acuosa se descartó, y la fase orgánica se recogió y se concentró sobre vacío para dar un residuo sólido. Así, se obtuvo 22,3 g (97%) de O-trifenilmetil-1-[3-(dimetilamino)-propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbaldoxima como un producto amarillo pálido con una pureza (HPLC) = 90,8%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,15-1,55 (2m, 2H, CH_{2}-C-N), 2,15 (s, 6H, N(CH_{3})_{2}), 2,15-2,35 (m, 4H, CH_{2}-C-CH_{2}-N), 5,08 (2d, 2H, CH_{2}-O), 6,93 (pseudo t, 2H, H en orto al F), 7,20-7,50 (m, 20H, arom.), 8,23 (s, 1H, CH=N).
(d) Una mezcla de 640 ml de anhídrido acético y 220 ml de ácido fórmico al 98% se calentó durante una hora a 110ºC, a continuación se enfrió a 60ºC y se le añadió 17,6 g (0,03 mol) de O-trifenilmetil-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbaldoxima. La mezcla obtenida se calentó a 120ºC durante 5 horas. Después de que un control por HPLC mostrara una conversión en citalopram del 88,2% (área), la mezcla se concentró sobre vacío a 60ºC para dar un aceite que se limpió con 170 ml de acetato de etilo y 350 ml de agua desionizada (pH = 4 aproximadamente). El pH se ajustó a 2,1 mediante la adición de 10 ml aproximadamente de HCl al 10%. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con 170 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se descartaron y el pH de la fase acuosa se llevó hasta 8,5 mediante la adición de 45 ml aproximadamente de hidróxido de amonio acuoso al 10%; se le añadió 90 ml de tolueno y la mezcla se mantuvo con agitación durante 2 horas. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 3 x 100 ml de tolueno. Las fases de tolueno se recogieron y se concentraron sobre vacío a 50ºC para dar un residuo sólido que se limpió con 35 ml de diclorometano y se cargaron en una columna de SiO_{2} eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol = 9/1. Mediante la concentración del eluido se obtuvo 7,1 g (73%) de base de citalopram con una pureza (HPLC) = 98,2%.
(e) A una disolución de 7,1 g de base de citalopram en 35 ml de diclorometano se añadió una disolución de 7 g de metabisulfito sódico en 25 ml de agua desionizada. El pH de la mezcla se llevó hasta 6,0 mediante la adición de hidróxido de amonio acuoso al 5%, a continuación se descartó la fase orgánica, y la fase acuosa se llevó hasta pH = 7,0 mediante la adición de bicarbonato sódico y se extrajo con 2 x 10 ml de tolueno. Los extractos orgánicos se concentraron sobre vacío a 50ºC para dar 6,9 g de base de citalopram con una pureza (HPLC) = 99,8% (área). Estos 6,9 g de base de citalopram se disolvieron en 30 ml de acetona y se añadió a la disolución HBr al 48% hasta un pH de 4-5. La disolución obtenida se evaporó sobre vacío a 45ºC y el residuo se cristalizó con acetona para dar 5,6 g de bromhidrato de citalopram con una pureza (HPLC) = 99,4% (área) y un p.f. de 185-187ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,30-1,60 (m, 2H, C-CH_{2}-C-N), 2,21 (t, 2H, CH_{2}-C-C-N), 2,66 (s, 6H, N(CH_{3})_{2}), 3,01 (t, 2H, CH_{2}-N), 5,20 (2d, 2H, CH_{2}-O), 7,18 (pseudo t, 2H, H en orto al F), 7,55-7,62 (dd, 2H, H en meta al F), 7,27-7,83 (m, 3H, H arom., fthaluro), 9,22 (sa, 1H, NH intercambiado con D_{2}O).

Claims (11)

1. Un procedimiento para la preparación del 5-formilfthaluro de fórmula
5
que comprende someter un haluro de fórmula
6
en la que Hal representa cloro, bromo o yodo, disuelto en un disolvente dipolar aprótico, a hidrogenación.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho disolvente dipolar aprótico se selecciona del grupo compuesto por N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO) y acetonitrilo.
3. El procedimiento de la reivindicación 2 en el que dicho disolvente dipolar aprótico es N,N-dimetilacetamida.
4. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de un catalizador de hidrogenación.
5. El procedimiento de la reivindicación 4 en el que dicho catalizador de hidrogenación es paladio sobre carbono (Pd/C) o sobre sulfato de bario (Pd/BaSO_{4}).
6. El procedimiento de la reivindicación 4 en el que dicho catalizador de hidrogenación se usa, comparado con el haluro de fórmula II en una relación ponderal comprendida entre 0,2:1 y 0,05:1, preferentemente de 0,1:1 aproximadamente.
7. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que el haluro de fórmula II es el 5-clorocarbonilfthaluro.
8. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que la concentración del haluro de fórmula II está comprendida entre 60 y 80 g/l, preferentemente 70 g/l aproximadamente.
9. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que la hidrogenación se lleva a cabo a una presión entre 100 y 500 kPa, preferentemente entre 250 y 350 kPa.
10. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que la hidrogenación se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 120ºC, preferentemente entre 40 y 80ºC.
11. Uso de 5-formilfthaluro como compuesto intermedio de la preparación de citalopram.
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