ES2282365T3 - Metodo para la preparacion de citalopram. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula IV donde R es alquilo C1-6, acilo, alquil C1-6-sulfonilo o arilsulfonilo, preferiblemente pivaloílo, acetilo o benzoílo opcionalmente sustituido.
Description
Método para la preparación de citalopram.
La presente invención se refiere a un método
para la preparación del fármaco antidepresivo, muy conocido,
citalopram,
1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo.
El citalopram es un fármaco antidepresivo muy
conocido que está comercializado desde hace algunos años y que tiene
la siguiente estructura:
Es un inhibidor selectivo de la recaptación de
la serotonina (5-hidroxitriptamina;
5-HT) que actúa a nivel del sistema nervioso
central, por lo que tiene actividades antidepresivas. La actividad
antidepresiva del compuesto ha sido descrita en varias
publicaciones, por ejemplo, J. Hyttel, Prog.
Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat.,
1982, 6, 277-295 y A. Gravem, Acta
Psychiatr. Scand., 1987, 75,
478-486. Se ha descrito también que el compuesto es
efectivo en el tratamiento de la demencia y de los trastornos
cerebrovasculares, EP-A 474580.
El citalopram fue descrito por primera vez en el
documento DE 2.657.271, correspondiente a la patente US 4.136.193.
Esta publicación de patente describe la preparación de citalopram
por un método y resume otro método que se puede usar para preparar
el citalopram.
De acuerdo con el procedimiento descrito, se
hace reaccionar el correspondiente
1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo
con cloruro de 3-(N,N-dimetilamino)propilo en
presencia de metilsulfinilmetiluro como agente condensante. Se
preparó el material de partida a partir del correspondiente derivado
de 5-bromo por reacción con cianuro cuproso.
De acuerdo con el método, que sólo se describe
en términos generales, el citalopram se puede obtener por cierre del
anillo del compuesto:
en presencia de un agente
deshidratante y subsiguiente intercambio del grupo
5-bromo por cianuro cuproso. El material de partida
de la fórmula II se obtiene a partir de la
5-bromoftalida por dos reacciones sucesivas de
Grignard, esto es con cloruro de
4-fluorofenil-magnesio y cloruro de
N,N-dimetilaminopropil-magnesio,
respectivamente.
Un nuevo y sorprendente método y un intermedio
para la preparación de citalopram están descritos en la patente de
Estados Unidos No 4.650.884 de acuerdo con la cual un intermedio de
la fórmula
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se somete a una reacción de cierre
del anillo por deshidratación con ácido sulfúrico concentrado para
obtener el citalopram. El intermedio de la fórmula III se preparó a
partir de la 5-cianoftalida por dos reacciones
sucesivas de Grignard, esto es con halogenuro de
4-fluorofenil-magnesio y halogenuro
de N,N-dimetilaminopropil-magnesio,
respectivamente.
En las solicitudes de patentes internacionales
Nos. WO 98019511, WO 98019512 y WO 98019513, se describen otros
procedimientos. Las solicitudes WO 98019512 y WO 98019513 se
refieren a métodos en los que una 5-amino-,
5-carboxi- o
5-(sec-aminocarbonil)-ftalida se
somete a dos reacciones sucesivas de Grignard, al cierre del anillo
y a la conversión del derivado de
1,3-dihidroisobenzofurano resultante en el
correspondiente compuesto de 5-ciano, esto es, el
citalopram. La solicitud de patente internacional No. WO 98019511
describe un procedimiento para la fabricación de citalopram en el
que un compuesto
(4-sustituido-2-hidroximetilfenil-(4-fluorofenil)metanol
se somete a un cierre del anillo y el
1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano
sustituido en la posición 5 resultante, se convierte en el
correspondiente derivado de 5-ciano, que se alquila
con un halogenuro de (3-dimetilamino)propilo
para obtener citalopram.
Finalmente, en la patente de Estados Unidos No.
4.943.590 se describen métodos para preparar los enantiómeros
individuales de citalopram a partir de los cuales parece que también
se puede realizar el cierre del anillo del intermedio de la fórmula
III por medio de un éster lábil con una base.
Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que
se puede fabricar citalopram por un procedimiento nuevo favorable y
seguro usando materiales de partida convenientes.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a un nuevo método para la preparación de citalopram que
comprende la reacción de un compuesto de la fórmula IV
donde R es alquilo
C_{1-6}, acilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo o arilsulfonilo
con un haluro de
3-(N,N-dimetilamino)propil-magnesio,
preferiblemente cloruro de
3-(N,N-dimetilamino)propil-magnesio,
para dar
citalopram
que se aísla como la base o una de
sus sales farmacéuticamente
aceptables.
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En otro aspecto, la presente invención
proporciona los nuevos intermedios de Fórmula IV.
En un aspecto más, la invención se refiere a
métodos para preparar los intermedios de la fórmula IV.
En otro aspecto adicional de la invención, ls
compuestos de fórmula IV se usan para la preparación del compuesto
racémico de fórmula III.
Aún en otro aspecto, la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica antidepresiva que comprende
citalopram fabricado por el procedimiento de la invención.
Por el procedimiento de la invención, se obtiene
citalopram por medio de una reacción de Grignard de una sola etapa a
partir de los compuestos de la fórmula IV, donde R es alquilo
C_{1-6}, acilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo o
arilsulfonilo.
Sorprendentemente, el producto de la reacción de
Grignard cierra el anillo espontáneamente y directamente hasta
citalopram, y por tanto la reacción del compuesto de la fórmula IV
con el reactivo de Grignard lleva al citalopram en una etapa.
Además, de acuerdo con la invención los
compuestos de la fórmula IV se pueden preparar por tres métodos
diferentes.
Uno de estos métodos incluye la protección del
hidroximetilalcohol del
(4-ciano-2-hidroximetilfenil)(4-fluorofenil)metanol
de la fórmula VI:
seguida por una oxidación para
obtener los compuestos de la fórmula IV, donde R es alquilo
C_{1-6}, acilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo o
arilsulfonilo.
La oxidación de los compuestos de la fórmula V,
se puede realizar por cualquier agente de oxidación conveniente,
preferiblemente se realiza por Na_{2}WO_{4}.
El material de partida del compuesto de la
fórmula VI se puede preparar como se describe en la solicitud de
patente internacional No. PCT/DK97/00511.
Otro método para preparar los compuestos de la
fórmula IV incluye la reacción de la 5-cianoftalida
con un haluro de 4-fluorofenilmagnesio,
preferiblemente bromuro de 4-fluorofenilmagnesio,
seguida por la reacción con R-X, donde R es como se
ha definido antes y X es un grupo lábil, preferiblemente
R-X es cloruro de pivaloílo, cloruro de
3,5-dimetoxibenzoílo, iodur de metilo, bromuro de
etilo, cloruro de tosilo, Me_{2}SO_{4} o MeSO_{2}Cl.
La reacción se ilustra a continuación:
El material de partida,
5-cianoftalida, se puede preparar como se describe
en Tirouflet, J.; Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35.
De acuerdo con el tercer método para preparar el
compuesto de la fórmula IV, uno de los enantiómeros del compuesto de
la fórmula III, esto es, el enantiómero R, se somete a protección y
deshidratación para dar el compuesto de la fórmula VII, que se oxida
para dar la cetona de la fórmula IV.
De este modo, el enantiómero R de la fórmula III
se puede usar en la preparación del citalopram racémico.
La escisión oxidativa del compuesto de la
fórmula VII se efectúa por oxidación, realizada preferiblemente por
MnO4- (permanganatos), o por ozono, RuCl_{3}, OsO_{4}.
El citalopram está en el mercado como un fármaco
antidepresivo en forma del racemato. Sin embargo, en un futuro
cercano el enantiómero S activo de citalopram también va a
comercializarse.
El enantiómero S activo de citalopram puede
prepararse a partir del compuesto de Fórmula III mediante separación
del enantiómero S y el enantiómero R seguido de cierre del anillo
del enantiómero S como se describe en la patente de EE.UU. No
4.943.590. El enantiómero R del compuesto de Fórmula III no se ha
usado previamente después de la separación.
Además, según un aspecto adicional de la
invención, después de la conversión del enantiómero R de fórmula III
al compuesto no ópticamente activo de Fórmula IV, el compuesto
racémico de fórmula III puede prepararse según se ilustra a
continuación:
El compuesto racémico de Formula III puede
separarse en los enantiómeros ópticamente activos mediante el
procedimiento descrito en la patente de EE.UU. No 4.943.590,
obteniendo así el enantiómero S del compuesto de Fórmula III, que se
usa en la preparación de S-citalopram. El
enantiómero R del compuesto de fórmula III puede reciclarse una vez
más alciclo del procedimiento descrito anteriormente.
De esta forma, el enantiómero R de Fórmula III
puede convertirse en S-citalopram.
Otras condiciones de reacción, disolventes, etc.
para la reacciones descritas antes son las condiciones
convencionales para tales reacciones y pueden ser determinadas
fácilmente por un experto en la técnica.
A lo largo de la memoria descriptiva y
reivindicaciones, el término alquilo C_{1-6}
indica un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de uno
a seis átomos de carbono inclusive, tales como metilo, etilo,
1-propilo, 2-propilo,
1-butilo, 2-butilo,
2-metil-2-propilo,
2,2-dimetil-1-etilo
y
2-metil-1-propilo.
El término arilo indica un grupo aromático
carbocíclico monocíclico o bicíclico, tal como fenilo y naftilo, en
particular fenilo o fenilo sustituido en el anillo.
El término heteroarilo indica un grupo aromático
heterocíclico monocíclico o bicíclico, tal como indolilo, tienilo,
pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
imidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, piridilo, y furanilo, en
particular pirimidilo, indolilo, y tienilo.
El término acilo se usa con el significado de
alquil C_{1-6}- o aril- o heteroarilcarbonilo
donde alquilo C_{1-6} y arilo y heteroarilo son
como se han definido antes.
El término halógeno significa cloro, bromo o
yodo.
Preferiblemente un grupo lábil significa
halogenuro o sulfonato.
En una realización preferida de la invención, R
es acilo, preferiblemente pivaloilo, acetilo o benzoilo
opcionalmente sustituido.
La invención se ilustra además por los
siguientes ejemplos.
A una solución en agitación de
(4-ciano-2-hidroximetilfenil)(4-fluorofenil)metanol
(9,2 g, 0,037 mol) y trietilamina (4,0 g, 0,04 mol), se añadió
cloruro de pivaloilo (4,2 g, 0,39 mol). Después de agitar durante 60
minutos la mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se extrajo con
éter dietílico (2 x 75 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a
presión reducida para dar un aceite incoloro (12,0 g). El compuesto
se purificó por cromatografía (eluyente hexano/acetato de etilo 1:9)
para dar el compuesto del epígrafe (8,2 g, 70%).
1H NMR (DMSO-D6): 1,1 (s, 9H),
5,15 (m, 2H), 6 (bs, 1H), 6,25 (d, J = 6 Hz, 1H),
7,1-7,2 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H),
7,7-7,9 (m, 3 H).
A una solución en agitación del éster
5-ciano-2-[1-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-metil]-bencílico
del ácido 2,2-dimetil-propiónico
(8,0 g, 0,025 mol) en acetato de etilo (20 ml), se añadieron una
solución al 30% en peso de peróxido de hidrógeno (10 g, 0,079 mol),
Na_{2}WO_{4},2H_{2}O (0,15 g, 0,0005 mol), y
(n-octil)3NCH_{3},HSO_{4} (0,23 g, 0,0005
mol). Se calentó entonces la mezcla a reflujo durante 4 horas, se
dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió sobre HCl diluido,
se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a presión reducida para dar el compuesto cetona del
epígrafe (7,8 g, 97,5%).
Método
3A
Se añadió anhídrido acético (103 g, 1 mol) gota
a gota a una solución en agitación de
4-[4-dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo
(72 g, 0,21 mol) en acetonitrilo (438 g) a 20ºC. Una vez que se
hubo completado la adición se añadió cloruro de trimetilsililo (5,5
g, 0,05 mol) gota a gota (dando como resultado una reacción
exotérmica y la temperatura subió de 20 a 28ºC) y se agitó durante
la noche. Se añadió entonces a la mezcla de reacción H_{2}SO_{4}
concentrado (14,5 g, 0,14 mol) y la mezcla de reacción se calentó
después a 50ºC durante 30 minutos (la HPLC indicó cuando se hubo
completado la reacción). Después de enfriamiento se concentró la
mezcla de reacción a presión reducida y se neutralizó con solución
acuosa de amoniaco (al 23%) y se extrajo con tolueno (2 veces). La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida
para dar el compuesto del epígrafe como un aceite de color naranja
pálido (69,5 g, 85%).
Se caracterizó como la sal oxalato. Una solución
caliente de ácido oxálico (1 g, 0,0177 mol) en metanol (50 ml) se
añadió a una solución en agitación del compuesto alqueno del
epígrafe (6,63 g, 0,0173 mol) en metanol (50 ml). Después de dejar
enfriar, se aislaron los cristales por filtración (7,4 g) y se
lavaron con metanol frío (10 ml). Punto de fusión, 168ºC.
1H NMR (DMSO-D6): 1,9 (s, 3H),
2,2 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 3,1 (t, J = 6,2 Hz 2H), 4,8 (s, 2H), 6,35
(t, J = 7Hz, 1H) 7,1-7,25 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7
Hz, 1H), 7,9-8 (m, 2H).
13C; NMR (DMSO-D6) : 20,35,
24,98, 42,16, 55,54, 62,51, 111,17, 115,25, 115,59, 118,51, 124,85,
128,0, 128,18, 131,32, 132,43, 132,73, 135,65, 135,99, 138,68,
142,9, 164,72, 169,96.
Análisis calculado para
C_{24}H_{25}N_{2}O_{6}F: C, 63,4; H, 5,53; N, 6,14.
Encontrado: C, 63,1; H, 5,58; N, 6,12.
Método
3B
Se añadió anhídrido acético (1112 g, 10,8 mol)
gota a gota a una solución en agitación de
4-[4-dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo
(1000 g, 2,9 mol) en acetonitrilo (1000 g) a 20ºC (dando como
resultado una reacción exotérmica y la temperatura subió de 20 a
50ºC) y se agitó durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de reacción
H_{2}SO_{4} concentrado (300 g, 3 mol) y la mezcla de reacción
se calentó entonces a 50ºC durante 3 horas (la HPLC indicó cuando se
hubo completado la reacción). Después de enfriar se neutralizó la
mezcla de reacción con solución acuosa de amoniaco (al 25%) y se
extrajo con tolueno (2 veces). La fase orgánica se secó (MgSO_{4})
y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del epígrafe
como un aceite de color naranja pálido (1023 g, 92%).
Método
4A
Se añadió una solución de cloruro de pivaloilo
(26,0 g, 0,215 mol) a una solución en agitación de
4-[4-dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo
(72 g, 0,21 mol) y trietilamina (25,0 g, 0,247 mol) en acetonitrilo
(438 g) a 20ºC. Después de 60 minutos, se añadió H_{2}SO_{4}
concentrado (40 ml) gota a gota y se calentó la mezcla de reacción a
70ºC durante 180 minutos. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, se neutralizó con amoniaco acuoso (al 25%) y
se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4})
y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del epígrafe
como un aceite amarillo (82 g, 96%).
Caracterizado como la sal oxalato, (acetona).
Punto de fusión 188ºC.
1H NMR (DMSO-D6) : 1,07 (s, 9H),
2,2 (m, 2H), 2,6 (s, 6H), 3,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,725 (d, J = 12
Hz, 1H), 4,85 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,3 (t, J = 6,3 Hz, 1H)
7,1-7,3 m, 4H), 7,42 (d, J = 7 Hz, 1 H),
7,9-8 (m, 2H).
13C; NMR (DMSO-D6): 25,1, 26,71,
42,3, 55,67, 62,55, 111,21, 115,3, 115,64, 128,17, 131,33, 132,28,
136,13, 138,58, 142,76, 164,4.
Análisis calculado para
C_{27}H_{31}N_{2}O_{6}F: C, 65,04; H, 6,28; N, 5,62.
Encontrado: C, 64,86; H, 6,63; N, 5,6.
Método
4B
Se añadió una solución de cloruro de pivaloilo
(30,1 g, 0,25 mol) a una solución en agitación de
4-[4-dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo
(85,5 g, 0,21 mol) en acetonitrilo (290 ml) a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante 60 minutos adicionales, antes de añadir
H_{2}SO_{4} concentrado (32,5 g, 0,33 mol). Una vez que la
adición fue completa, se calentó la reacción a 70ºC durante 180
minutos. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura
ambiente, y se separó el acetonitrilo (220 ml) a presión reducida
antes de neutralización con amoniaco acuoso (al 23%) y extracción
con éter dietílico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a presión reducida para dar un aceite rosa del compuesto
del epígrafe (102,1 g).
Una solución del compuesto II alqueno del
epígrafe (50,0 g, 0,11 mol) en metanol, se añadió a una solución en
agitación de HCl anhidro en metanol (200 ml). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 30 minutos se separó el disolvente a
presión reducida, se añadió éter dietílico y el sólido blanco
resultante se filtró y se lavó con éter dietílico para dar la sal
HCl (48,1 g). Punto de fusión = 165ºC.
Método
4C
Se añadió una solución de cloruro de pivaloilo
(29 g, 0,24 mol) a una solución en agitación de
4-[4-dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo
(85,5 g, 0,21 mol) en acetonitrilo (290 ml) a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante 60 minutos adicionales, antes de añadir
H_{2}SO_{4} concentrado (32,5 g, 0,33 mol). Una vez que la
adición fue completa, se calentó la reacción a 70ºC durante 180
minutos. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura
ambiente, y se separó el acetonitrilo a presión reducida, se añadió
tolueno (200 ml) y se separó a presión reducida para dar el
compuesto del epígrafe como un aceite de color rosa pálido (112,4
g).
Método
4D
Se añadió cloruro de pivaloilo (7,6 g, 0,63 mol)
gota a gota a una solución en agitación de
4-[4-dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrilo
(21,35 g, 0,052 mol) en acetonitrilo (21,35 g) a temperatura
ambiente. Una vez que la adición fue completa, se añadió una
solución de cloruro de metanosulfonilo (6,1 g, 0,053 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml), seguido por la adición de trietilamina
(10,6 g, 0,105 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante 30
minutos más, se vertió sobre agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2},
se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró a presión
reducida. El aceite resultante se disolvió entonces en etanol
anhidro/HCl, se concentró a presión reducida y se trató con éter
dietílico, y se filtró para dar la sal HCl del alqueno (22,6 g,
98%).
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Método
5A
A una solución en agitación de la sal HCl del
alqueno éster
5-ciano-2-[4-dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-but-1-enil]-bencílico
del ácido 2,2-dimetil-propiónico
(165 g, 0,337 mol) en H_{2}O (1100 ml), se añadió una solución de
NaMnO_{4} en H_{2}O (40% v/v) (3,7 mol) a una velocidad tal que
la temperatura de reacción se mantuvo entre 45-50ºC.
Una vez que la adición fue completa, se dejó enfriar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y se filtró. El sólido filtrado se
lavó con agua fría (3 x 150 ml), y el residuo sólido se agitó en
acetona (2000 ml) y se filtró. Por evaporación se obtuvo la cetona
cruda que se purificó por filtración a través de un cilindro de
sílice (eluyente hexano:acetato de etilo 8:2) para dar la cetona del
epígrafe como un compuesto puro (82 g, 75%). Punto de fusión
= 81ºC.
= 81ºC.
1H NMR (DMSO-D6): 0,9 (s, 9H),
5,1 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 3H), 7,65 (d, J = 7 Hz
1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (s, 1 H).
13C; NMR (DMSO-D6): 26,5, 63,01,
113,183, 116,0, 116,36, 118,02, 129,35, 132,19, 132,58, 133,03,
133,18, 133,34, 135,98, 141,7, 163,62, 167,65, 176,87, 193,94.
Análisis calculado para C20H18NO3F: C, 70,79; H,
5,35; N, 4,13. Encontrado: C, 70,49; H, 5,30; N, 4,07.
Método
5B
Se hizo burbujear ozono en O_{2} a través de
una solución en agitación del alqueno éster
5-ciano-2-[4-dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-but-1-enil]-bencílico
del ácido 2,2-dimetil-propiónico
(38,0 g, 0,093 mol) en H_{2}O (1300 ml) y HCl concentrado (70 ml),
con seguimiento de la reacción por HPLC. Durante la reacción, se
formó un precipitado blanco, y al final de la reacción se filtró el
sólido blanco, se lavó con agua y se secó a presión reducida para
dar la cetona del epígrafe protegida como un compuesto puro (22,5 g,
72%).
Método
5C
A una suspensión del alqueno éster
5-ciano-2-[4-dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-but-1-enil]-bencílico
del ácido 2,2-dimetil-propiónico y,
H_{2}SO_{4} (11,0 g, 0,022 mol) en agua (250 ml) y acetato de
etilo (100 ml), se añadieron NalO_{4} (30 g, 0,14 mol) y
RuCl_{3}, hidrato (0,35 g). Se agitó la suspensión vigorosamente
durante 16 horas a temperatura ambiente. La suspensión resultante se
filtró a través de un cilindro de sílice. Se separó la fase orgánica
y se lavó con agua (50 ml). Por evaporación del disolvente en vacío
se obtuvo el compuesto del epígrafe como un aceite que cristalizó en
reposo. Rendimiento: 7,4 g (99%).
Una solución de bromuro de
4-fluorofenilmagnesio, preparada a partir de
4-fluorobromobenceno, (19,2 g, 0,11 mol) y limaduras
de magnesio (3,2 g, 0,13 mol) en THF seco (100 ml), se añadió gota a
gota a una suspensión de 5-cianoftalida (15,9 g, 0,1
mol) en THF seco (150 ml). La temperatura se mantuvo por debajo de
5ºC. Una vez que la adición fue completa, se agitó la mezcla de
reacción durante la noche a temperatura ambiente.
Se añadió cloruro de pivaloilo (13,3 g, 0,11
mol) a la mezcla de reacción y la temperatura se elevó a 60ºC
durante 2 horas. La solución resultante se añadió a una solución
saturada de NH_{4}Cl (100 ml, acuosa) y hielo (50 g). Se añadió
éter dietílico (100 ml) y se separaron las fases. Se lavó la fase
orgánica con NaOH 0,1 N (2 x 100 ml) y agua (100 ml) y la fase
orgánica se secó con MgSO_{4} (20 g). Por evaporación de los
disolventes se obtuvo el compuesto del epígrafe crudo (29,8 g, 88%)
como un aceite que fue considerado suficientemente puro para la
siguiente reacción.
Por cristalización en
EtOAc/n-heptano (1:9) se obtiene una muestra pura.
El compuesto del epígrafe se obtiene como cristales de color blanco
sucio.
A una solución de éster
5-ciano-2-[1-(4-fluoro-fenil)-metanoil]-bencílico
del ácido 2,2-dimetil-propiónico
(28,5 g, 0,084 mol) en THF anhidro (150 ml) a 0ºC, se añadió una
solución de cloruro de
3-(N,N-dimetilamino)propil-magnesio
(2,2 equivalentes) y se hizo seguimiento de la reacción por HPLC.
Después de 1 hora a 0ºC, se añadió cloruro de amonio saturado, y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró a presión reducida para dar el compuesto del epígrafe
como un aceite, (28,0 g, (pureza 87% por HPLC)). La sal oxalato se
obtiene por cristalización en acetona.
El éster
5-ciano-2-[1-(4-fluoro-fenil)-metanoil]-bencílico
del ácido 2,2-dimetil-propiónico
cetona (20 g, 0,061 mol) se añadió a metóxido de Na recién preparado
(0,25 g de sodio, en 100 ml de metanol) y se agitó a temperatura
ambiente (la HPLC indicó cuando se hubo completado la reacción). Se
eliminó entonces el metanol a baja presión, se disolvió en MTBE, se
lavó con cloruro de amonio saturado y se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a presión reducida para dar la cetona desprotegida del
compuesto del epígrafe (14,6g).
A una disolución de
4-[1-(4-fluoro-fenil)-metanoil]-3-hidroximetil-benzonitrilo
cetona (15,0 g, 0,046 mol) en THF anhidro a 0ºC se añadió una
disolución de cloruro de
3-(N,N-dimetilamino)propil magnesio (2,2
equivalentes) y se hizo seguimiento de la reaccion mediante HPLC.
Después de 1 hora a 0ºC, se añadió cloruro de amonio saturado y la
mezcla se extrajo con MTBE (MgSO_{4}) y se concentró a baja
presión para proporcionar el compuesto del epígrafe como un aceite
(16,7g (pureza 85%)).
Claims (6)
1. Un compuesto de fórmula IV
donde R es alquilo
C_{1-6}, acilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo o arilsulfonilo,
preferiblemente pivaloílo, acetilo o benzoílo opcionalmente
sustituido.
2. Un método para la preparación de escitalopram
a partir del compuesto de la reivindicación 1 que comprende las
etapas de
a) desproteger un compuesto de fórmula IV
en el que R se define en la
reivindicación
1
b) hacer reaccionar el compuesto resultante de
Fórmula VIII
con haluro de
3-(N,N-dimetilamino)propil-magnesio,
preferiblemente cloruro de
3-(N,N-dimetilamino)propil-magnesio
para preparar el compuesto racémico de fórmula
III
\global\parskip0.970000\baselineskip
seguido
de
c) separación del enantiómero R y S del
compuesto de Fórmula III,
d) cerrado del anillo del enantiómero S del
compuesto de la fórmula III y aislamiento del escitalopram o una de
sus sales.
3. El método de la reivindicación 2, en el que
el enantiómero R del compuesto de fórmula III obtenido en la etapa
c) se convierte en el compuesto de fórmula IV mediante:
e) protección del enantiómero R del compuesto de
fórmula III seguido de deshidratación para formar un compuesto de
fórmula
f) escisión oxidativa del compuesto
de fórmula VII para formar un compuesto de fórmula
IV;
y a continuación repetir opcionalmente las
etapas a) a f) tanto como se desee.
4. El método de la reivindicación 3, en el que
la escisión oxidativa de lcompuesto de fórmula VII se realiza
mediante oxidación realizada por MnO_{4}^{-} (permanganatos),
ozono, RuCl_{3} u OsO_{4}.
5. Un método para la preparación de citalopram a
partir del compuesto de la reivindicación 1 que comprende las etapas
de
a) desproteger un compuesto de fórmula IV
en el que R se define en la
reivindicación
1
\global\parskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar el compuesto resultante de
Fórmula VIII
con haluro de
3-(N,N-dimetilamino)propil-magnesio,
preferiblemente cloruro de
3-(N,N-dimetilamino)propil-magnesio
para preparar el compuesto racémico de fórmula
III
seguido de cerrado del anillo del
compuesto racémico de Fórmula III y aislamiento del citalopram
racémico o una de sus
sales.
6. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que R es acilo,
preferiblemente pivaloílo, acetilo o benzoílo opcionalmente
sustituido.
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