ES2234797T3 - Procedimiento para la preparacion de citalopram partiendo de 5-formilftalida. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de citalopram partiendo de 5-formilftalida.

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ES2234797T3 ES01830517T ES01830517T ES2234797T3 ES 2234797 T3 ES2234797 T3 ES 2234797T3 ES 01830517 T ES01830517 T ES 01830517T ES 01830517 T ES01830517 T ES 01830517T ES 2234797 T3 ES2234797 T3 ES 2234797T3
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de citalopram que comprende: (a) tratamiento de 5-formilftalida de fórmula con una hidroxilamina de fórmula R-O-NH2 (II) en la que R representa un átomo de hidrógeno (IIa) o un sustituyente R¿ inerte bajo las condiciones de una reacción de Grignard (IIb); (b) hacer reaccionar la oxima así obtenida de fórmula en la que R es como se definió anteriormente, con un haluro de 4-fluorofenilmagnesio, directamente cuando R=R¿ (IIIb) o tras sustitución de R por R¿ cuando R=H (IIIa); (c) hacer reaccionar la cetona intermedia de fórmula en la que R¿ es como se definió anteriormente y R¿¿ representa MgHal (IVa), en la que Hal es halógeno, o hidrógeno (IVb), con un haluro de [3- (dimetilamino)propil]magnesio; (d) ciclar el diol intermedio de fórmula en la que R¿ es como se definió anteriormente; (e) eliminación del grupo R¿ de la oxima sustituida de fórmula en la que R¿ es como se definió anteriormente; y (f) conversión del grupo oxiimino sustituido de la oxima de fórmula en un grupo nitrilo para dar citalopram (A) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o (e¿) de forma opcional, cuando R¿ es trifenilmetilo o difenilmetilo, directamente conversión del grupo oxiimino sustituido de la oxima de fórmula VI en nitrilo mediante tratamiento con un anhídrido mixto de fórmula H-CO-O-CO-R¿¿¿ (VIII) en la que R¿¿¿ representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo aralquilo o un grupo arilo, para dar citalopram (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Procedimiento para la preparación de citalopram partiendo de 5-formilftalida.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de citalopram y, de forma más particular, a un procedimiento para la preparación de citalopram partiendo de 5-formilftalida.
El citalopram, o el 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo, representado por la fórmula
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es una sustancia activa usada como el bromhidrato, para la preparación de composiciones farmacéuticas indicadas para el tratamiento de la depresión.
El citalopram se describió por vez primera en la patente belga 850.401 y posteriormente, se han descrito varios procedimientos para su preparación.
Por ejemplo, el documento EP 171943 describe la preparación de un diol, precursor del citalopram, de fórmula
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que se obtiene, partiendo de 5-cianoftalida, mediante dos reacciones de Grignard subsiguientes, una con bromuro de 4-fluorofenilmagnesio y la segunda, sobre el derivado de magnesio obtenido, con bromuro de [3-(dimetilamino)propil]magnesio. El grupo ciano, sin embargo, que no es inerte respecto de los reactantes de halomagnesio, da lugar a subproductos de reacción, los cuales son difíciles de separar.
La solicitud de patente WO 01/02383 describe un procedimiento para la preparación de citalopram, el cual consiste en la transformación del 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-5-bromo-1,3-dihidroisobenzofurano en el derivado de magnesio en la posición 5, someter el reactante de Grignard así obtenido a una reacción con una formamida para dar el 1-[(3-dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarboxaldehído, tratamiento de este último compuesto con hidroxilamina y conversión del compuesto así obtenido de fórmula
3
en citalopram mediante tratamiento con anhídrido acético. De acuerdo con este documento el derivado de bromo de partida se obtiene como se describe en el documento GB 1.526.331 (correspondiente a la patente belga 850.401), a saber, sometiendo la 5-bromoftalida a una doble reacción de Grignard, siendo dicha 5-bromoftalida no indiferente a dichos reactantes y siendo así capaz de dar lugar a subproductos de reacción.
La bibliografía describe distintas rutas de síntesis para la preparación de citalopram, las cuales bien reproducen de forma sustancial los esquemas anteriormente mencionados o bien, de forma alternativa, comprenden una primera reacción de Grignard, la reducción y ciclación de la cetona intermedia y, finalmente, la introducción de la cadena de 3-dimetilaminopropilo mediante alquilación (documento WO 98/19511).
En general, las síntesis conocidas usan materiales de partida que están sustituidos con grupos ciano (documento EP 171943), halo (documento WO 00/11926), amino (documento WO 98/19512), aminocarbonilo o alcoxicarbonilo (documento WO 98/19513), oxazolino o tiazolino (documento WO 00/23431) como precursores del grupo ciano del citalopram.
Se ha encontrado ahora de forma sorprendente una ruta alternativa, simple y práctica, para sintetizar el citalopram a partir de un precursor diferente, a saber, de 1-oxo-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarboxaldehído, en lo sucesivo también designado como 5-formilftalida, mediante la preparación de una oxima sustituida en el O, inerte, bajo las condiciones de una reacción de Grignard, cuando se somete a las dos reacciones de Grignard en secuencia y a ciclación, da lugar a una 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbaldoxima sustituida en el O, la cual puede dar fácilmente citalopram, como se describe en la figura 1.
Así pues, la presente invención, de acuerdo con una de sus realizaciones, proporciona un procedimiento para la preparación de citalopram caracterizado por:
(a) tratamiento de 5-formilftalida de fórmula
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con una hidroxilamina de fórmula
(II)R-O-NH_{2}
en la que R representa un átomo de hidrógeno (IIa) o un sustituyente R' inerte bajo las condiciones de una reacción de Grignard (IIb);
(b) hacer reaccionar la oxima así obtenida de fórmula
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en la que R es como se definió anteriormente, con un haluro de 4-fluorofenilmagnesio, directamente cuando R=R' (IIIb) o tras sustitución de R por R' cuando R=H (IIIa);
(c) hacer reaccionar la cetona intermedia de fórmula
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en la que R' es como se definió anteriormente y R'' representa MgHal (IVa), en la que Hal es halógeno, o hidrógeno (IVb), con un haluro de [3-(dimetilamino)propil]magnesio;
(d) ciclar el diol intermedio de fórmula
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en la que R' es como se definió anteriormente;
(e) eliminación del grupo R' de la oxima sustituida de fórmula
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en la que R' es como se definió anteriormente; y
(f) conversión del grupo oxiimino sustituido de la oxima de fórmula
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en un grupo nitrilo para dar citalopram (A) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o
(e') de forma alternativa, cuando R' es trifenilmetilo o difenilmetilo, directamente conversión del grupo oxiimino sustituido del compuesto de fórmula VI en un grupo nitrilo mediante tratamiento con un anhídrido mixto de fórmula
(VIII)H-CO-O-CO-R'''
en la que R''' representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo aralquilo o un grupo arilo, para dar citalopram (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con la presente invención, en la etapa (a) la 5-formilftalida de fórmula I se hace reaccionar con una hidroxilamina de fórmula II.
La 5-formilftalida de partida es un compuesto conocido, obtenible por ejemplo como se describe en J. Chem. Soc., 1925, 2279 - 2290 o mediante hidrogenación de 5-clorocarbonilftalida como se ilustra en la parte experimental de la presente solicitud.
La hidroxilamina II de acuerdo con la presente invención puede estar sustituida en el O (IIb, R=R') o no sustituida (IIa, R=H).
Las hidroxilaminas sustituidas en el O de fórmula IIb (R=R') se pueden preparar fácilmente de acuerdo con procedimientos de la bibliografía convencionales. Las más comunes, en particular la O-trifenilmetoxiamina, son normalmente productos comerciales.
El sustituyente R' de la hidroxilamina sustituida en el O puede ser cualquier sustituyente, procurando que este sea inerte bajo las condiciones de una reacción de Grignard, tal como un alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{3})-alquilo (C_{2}-C_{4}) o, de forma ventajosa, un grupo bencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo, no sustituidos o sustituidos sobre los anillos de benceno con uno o más grupos elegidos independientemente ente alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{3}) y grupos nitro o con un grupo 2,3- ó 3,4-metilendioxi.
Preferiblemente, R' es un grupo trifenilmetilo o difenilmetilo opcionalmente sustituido.
En la etapa (a), la reacción de la 5-formilftalida I con la hidroxilamina IIb sustituida en el O, como tal o como una sal de la misma tal como el clorhidrato o bromhidrato, se lleva a cabo en un disolvente orgánico, por ejemplo, un hidrocarburo tal como el ciclohexano, tolueno, xileno, diclorometano o un éter tal como el éter metil-t-butílico, tetrahidrofurano o dioxano, o un disolvente aprótico dipolar tal como la dimetilacetamida. La hidroxilamina de fórmula II se usa por lo general en una relación molar comprendida entre 1:1 y 2:1, preferiblemente de 1,1:1 respecto de la 5-formilftalida.
Cuando la hidroxilamina (IIb) está en forma de una sal de la misma, es adecuado trabajar en presencia de una base orgánica tal como la trimetilamina o trietilamina, preferiblemente en un exceso molar de 5-10% respecto de la sal de hidroxilamina usada.
Por lo general, cuando R=R', después de la agitación de la mezcla de reacción a una temperatura de 20ºC a la temperatura de reflujo, la 1-oxo-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbaldoxima (IIb) sustituida en el O se aísla de acuerdo con técnicas convencionales, por ejemplo, mediante evaporación de una parte del disolvente, dilución de la mezcla de reacción con agua y aislamiento del producto precipitado, el cual se pueden convertir en una sal del mismo, por ejemplo, el clorhidrato o el bromhidrato.
Por el contrario, cuando en la etapa (a) se hace reaccionar la 5-formilftalida con hidroxilamina no sustituida (IIa, R=H) en forma de una sal, se obtiene la oxima no sustituida IIIa (R=H). En tal caso, antes de llevar a cabo las reacciones de Grignard se prefiere proteger de forma adecuada el hidroxilo libre con un grupo R', obteniendo así la oxima protegida IIIb (R=R').
Por lo general, se hace reaccionar la hidroxilamina como una sal y la 5-formilftalida,normalmente a temperatura ambiente, en una relación molar comprendida entre 2:1 y 1:1, preferiblemente de 1,1:1, en un disolvente aprótico tal como, por ejemplo, la dimetilformamida y en presencia de una base tal como la trietilamina. Luego se procede al aislamiento del compuesto IIIa (R=H), por lo general mediante precipitación con agua, y a la sustitución subsiguiente sobre la oxima para dar el compuesto IIIb (R=R'). Normalmente se disuelven la oxima IIIb y el reactante R'-X, en el que X es un grupo saliente, es decir, un haluro, preferiblemente un cloruro, o un sulfonato, en un disolvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano en presencia de una base tal como, por ejemplo, t-butilato de potasio, carbonato de potasio o piridina, generalmente a temperatura ambiente.
Las oximas de fórmula III preparadas de acuerdo con la etapa (a) descrita anteriormente y en general las oximas derivadas de estas de acuerdo con el presente procedimiento, de fórmula IV, V, VI y VII, pueden obtenerse de manera indiferente en forma de uno de sus regioisómeros E y Z o de mezclas de los mismos.
En las etapas (b) y (c), el compuesto de fórmula IIIb (R=R') así obtenido se somete a dos reacciones de Grignard en secuencia. En particular, el compuesto de fórmula IIIb se hace reaccionar con un haluro de 4-fluorofenilmagnesio, preferiblemente el bromuro, bajo las condiciones usuales de una reacción de Grignard, usando éteres, preferiblemente el tetrahidrofurano, o sus mezclas con disolventes aromáticos tales como tolueno, como un disolvente, mediante adición del reactante a una temperatura de -20 a aproximadamente 20ºC, preferiblemente a aproximadamente 15ºC. El haluro de 4-fluorofenilmagnesio se usa por lo general en una relación molar comprendida entre 1,3:1 y 1:1, preferiblemente de 1,2:1, respecto de la oxima de fórmula IIIb.
Cuando el material de partida IIIb ha reaccionado, aproximadamente después de 10-15 horas con agitación, la mezcla de reacción, que contiene el derivado de magnesio de fórmula IVa, en la que R' es como se definió anteriormente y Hal representa un halógeno, preferiblemente bromo, se trata, generalmente de forma directa, con un haluro de [3-(dimetilamino)propil]magnesio, preferiblemente el cloruro, disuelto en el mismo disolvente usado para la reacción de Grignard previa, preferiblemente tetrahidrofurano, de nuevo bajo las condiciones usuales de una reacción de Grignard (etapa (c)). El haluro de [3-(dimetilamino)propil]magnesio se usa por lo general en una relación molar de 1,5:1 a 1:1, comprendida preferiblemente entre 1,3:1 y 1,1:1 respecto a la oxima de fórmula IIIb.
Así pues, se obtiene un derivado de magnesio que presenta la fórmula
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en la que R' es como se definió anteriormente y Hal representa un halógeno, el cual se descompone normalmente in situ en medio ligeramente ácido, preferiblemente por ácido acético o mediante tratamiento con cloruro de amonio acuoso.
Así pues, se obtiene una solución que contiene el diol de fórmula V, en la que R' es como se definió anteriormente, el cual se puede aislar, como tal o como una sal del mismo, de acuerdo con técnicas convencionales o se transforma en la oxima libre correspondiente mediante eliminación del grupo R' de acuerdo con procedimientos clásicos dependiendo de la naturaleza de dicho grupo (R' = H, Vb).
De forma alternativa la solución que contiene el compuesto de fórmula V se puede someter directamente a la etapa subsiguiente (etapa d).
En la etapa (d), se lleva a cabo la ciclación del compuesto V así obtenido por lo general mediante una reacción de eliminación, por ejemplo, mediante formación de un monoéster activo del diol, de forma ventajoso mediante tratamiento de dicho diol con un alquilo o cloruro de arilsulfonilo para dar un sulfonato tal como el p-toluenosulfonato o, preferiblemente, el metanosulfonato, el cual se comporta como un grupo saliente que se elimina en medio alcalino, por ejemplo, mediante tratamiento con un hidróxido alcalino o con una base terciaria tal como la trimetilamina, trietilamina, N-metilpiperidina o N-metilmorfolina para dar la 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbaldoxima sustituida en el O de fórmula VI, en la que R' es como se definió anteriormente, la cual se aísla por lo general en rendimiento superiores al 90%.
El agente de sulfonación se usa generalmente en una relación molar comprendida entre 4:1 y 1:1, preferiblemente entre 2,5:1 y 1,5:1 respecto del diol de fórmula V. La base se usa por lo general en un exceso respecto del agente de sulfonación, preferiblemente en una relación molar de aproximadamente 2:1.
En la etapa (e), el grupo protector R' se elimina de acuerdo con procedimientos convencionales para dar la 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbaldoxima de fórmula VII, la cual se puede transformar fácilmente en citalopram (etapa (f)), por ejemplo, mediante tratamiento con anhídrido acético, como se describió en la solicitud de patente WO 01/02383.
El procedimiento de eliminación de los sustituyentes R' usados son por lo general procedimientos convencionales, como aquellos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T. Green, P. Wuts, tercera edición, Wiley Interscience.
Por ejemplo, cuando R' es un grupo alquilo o un grupo alcoxialquilo, en particular un grupo metilo, se trabaja por lo general bajo condiciones fuertemente ácidas.
Cuando R' es difenilmetilo o trifenilmetilo, la eliminación tiene lugar preferiblemente con ácido fórmico. Por el contrario, cuando R' representa bencilo, se prefiere la eliminación mediante hidrogenación catalítica.
Sin embargo, los grupos protectores preferidos, a saber, los grupos trifenilmetilo y difenilmetilo, permiten de forma sorprendente y ventajosa una conversión directa del intermedio de fórmula VI en citalopram (etapa (e')).
De forma particular, cuando el sustituyente R' es el grupo trifenilmetilo o difenilmetilo, la preparación de citalopram partiendo de 5-formalftalida puede tener lugar en sólo cuatro o, a lo sumo, cinco etapas, lo cual permite el aislamiento de citalopram en condiciones de pureza muy satisfactorias y en muy buenos rendimientos.
Así pues, es un objeto preferido de la presente invención proporcionar un procedimiento para la preparación de citalopram y de sus sales farmacéuticamente aceptables caracterizado por
(i) tratamiento de la 5-formilftalida I con la O-trifenilmetiloxiamina de fórmula IIb, (R' = trifenilmetilo) o, de forma alternativa, en primer lugar con hidroxilamina (IIa) y subsiguientemente con un agente de alquilación R'-X, en el que R' representa trifenilmetilo;
(ii) someter la O-trifenilmetil-1-oxo-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarboxaldoxima así obtenida de fórmula IIIb
(R' = trifenilmetilo) a dos reacciones de Grignard subsiguientes, la primera con un haluro de 4-fluorofenilmagnesio y la segunda con un haluro de [3-(dimetilamino)propil]magnesio;
(iii) tratamiento secuencial de la O-trifenilmetil-3-hidroximetil-4-[\alpha-hidroxi-\alpha-[3-(dimetilamino)propil]-4-fluorobencil]benzaldoxima así obtenida de fórmula V (R' = trifenilmetilo), con un cloruro de alquil- o arilsulfonilo para dar un monoéster activo del diol, el cual se trata en un medio alcalino;
(iv) hacer reaccionar la O-trifenilmetil-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarboxaldoxima así obtenida de fórmula VI (R' = trifenilmetilo) con un anhídrido mixto de fórmula VIII en el que R''' representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo arilalquilo o un grupo arilo, para dar citalopram (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las etapas (i) y (ii) se llevan a cabo como se describió anteriormente para las etapas (a) y (b), partiendo de 5-formilftalida y O-trifenilmetiloxiamina IIb (R' = trifenilmetilo) o, de forma alternativa, de 5-formilftalida, hidroxilamina y, subsiguientemente, un agente de alquilación R'-X (R' = trifenilmetilo) y el producto de fórmula IIIb (R' = trifenilmetilo) se aísla en muy buenos rendimientos.
En la etapa (iii) tiene lugar la ciclación del diol de fórmula V (R' = trifenilmetilo) preferiblemente mediante tratamiento con cloruro de metanosulfonilo y transformación en un monoéster del mismo y, subsiguientemente, mediante reacción con bases, eliminación del ácido metanosulfónico y cierre del anillo, en una forma análoga a la que se ilustra para la etapa (d).
En el caso específico en el que el grupo saliente sea metanosulfoniloxi, se ha observado que el producto ciclado de fórmula VI (R' = trifenilmetilo) está presente por lo general en una cantidad no inferior al 80% ya al final de la adición de dicho cloruro de metanosulfonilo.
En este punto, de acuerdo con la etapa (iv), se evapora generalmente el disolvente, se añade al anhídrido mixto VIII al residuo y se calienta la mezcla hasta que finalice la reacción.
En general, el anhídrido de fórmula VIII se usa en un gran exceso, preferiblemente como disolvente de reacción.
Los anhídridos mixtos de fórmula VIII se pueden preparar de acuerdo con procedimientos usuales, por ejemplo, mediante tratamiento de una sal del ácido fórmico tal como un formato alcalino, preferiblemente formato de sodio, con un haluro, preferiblemente el cloruro, del otro ácido carboxílico R'''-COCl y aislamiento del anhídrido mixto así obtenido.
De forma alternativa, los anhídridos mixtos VIII se pueden preparar mediante mezcla de cantidad equimolecular de ácido fórmico y del anhídrido del otro ácido carboxílico (R'''-CO)_{2}O obteniendo así una mezcla del anhídrido mixto VIII con el ácido carboxílico correspondiente R'''-COOH. Cuando el ácido R'''-COOH, su anhídrido o su cloruro son productos sólidos, la preparación de los anhídridos mixtos VIII se puede llevar a cabo en un disolvente orgánicos anhidro tal como un hidrocarburo como el ciclohexano, tolueno, xileno, diclorometano o un éter tal como éter metil-t-butílico, tetrahidrofurano o dioxano.
Los anhídridos mixtos preferidos de fórmula VIII son aquellos en los que R''' es un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), bencilo o fenilo, siendo R''' más preferiblemente metilo.
De hecho, de acuerdo con una realización particularmente ventajosa, como anhídrido mixto se usa anhídrido fórmico-acético, sólo o en mezcla con ácido acético o en presencia de un disolvente adecuado. La conversión en un nitrilo con anhídrido fórmico-acético permite la obtención directa de un citalopram fácilmente aislable en un forma particularmente pura. En esta última etapa se forman acetato de trifenilmetanol y ácido fórmico, que evitan la formación de subproductos no deseados tales como, por ejemplo, el aldehído o la oxima libre correspondiente.
En la práctica es posible usar el anhídrido fórmico-acético preparado previamente mediante tratamiento del formato de sodio con cloruro de acetilo y destilación del anhídrido fórmico-acético así obtenido, o mediante reflujo de una mezcla de un mol de ácido fórmico y, preferiblemente, 1,25 moles de anhídrido acético durante aproximadamente una hora para obtener una mezcla de anhídrido fórmico-acético y ácido acético. Puede ser ventajoso dejar que la mezcla así obtenida se enfríe hasta aproximadamente 60ºC y añadirla al residuo que contiene el intermedio ciclado VI (R' = trifenilmetilo) que quedó tras la evaporación. En general, la mezcla de reacción se calienta a una temperatura comprendida entre 80ºC y la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente 120ºC.
Preferiblemente, las etapas (iii) y (iv) anteriormente descritas, se llevan a cabo de forma consecutiva, sin aislamiento de compuestos intermedios.
De forma típica, el diol de fórmula V (R' = trifenilmetilo) se trata con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente orgánico, por ejemplo, un hidrocarburo tal como el ciclohexano, tolueno, xileno o diclorometano, o un éter, por ejemplo, el éter metil-t-butílico, tetrahidrofurano o dioxano, en presencia de trietilamina haciendo una solución (preferiblemente en el mismo disolvente) de cloruro de metanosulfonilo para gotear dentro de la solución enfriada previamente a 0-5ºC que contiene el diol V y la trietilamina, dejando que la mezcla repose durante aproximadamente 10-30 minutos, evaporando el disolvente, añadiendo la mezcla de anhídrido fórmico-acético preparada previamente, como se ilustró anteriormente, calentando la mezcla de reacción a reflujo durante 2-4 horas, luego enfriando hasta temperatura ambiente y dejando que la mezcla repose durante un periodo indicativo de 2 a 72 horas.
El citalopram obtenido al final de la etapa (iv) se aísla de acuerdo con procedimientos convencionales, mediante evaporación del disolvente y purificación del residuo, por ejemplo, mediante tratamiento con agua y extracción de las impurezas con un disolvente orgánico. El citalopram se puede aislar como una base libre mediante neutralización de la fase acuosa, extracción de la base libre con un disolvente orgánico, recuperación del mismo tras evaporación del disolvente y purificándolo. La base libre se transforma y aísla preferiblemente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de citalopram, preferiblemente el bromhidrato, recogiendo la base libre obtenida tras evaporación del disolvente, ya suficientemente pura, con acetona, mediante adición a la solución obtenida de una solución acuosa del ácido deseado, preferiblemente ácido bromhídrico al 48%, evaporando el disolvente y cristalizando el residuo.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de la 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarboxaldoxima de fórmula VII y, de forma opcional, del correspondiente 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbaldehído, ambos descritos en el documento WO 01/02383.
Tal procedimiento comprende someter la 5-formilftalida I a las etapas anteriores (a)-(e) y aislar el producto así obtenido como tal o en forma de una sal del mismo.
Es un objeto más de la presente invención proporcionar una preparación de citalopram como un enantiómero simple del mismo. De hecho, es posible obtener enantiómeros simples de citalopram partiendo de los enantiómeros aislados correspondientes de los compuestos de fórmula V o VI, preparados preferiblemente mediante resolución con ácidos ópticamente activos, tales como por ejemplo el ácido tartárico o camfosulfónico, de las mezclas racémicas correspondientes de fórmula V y VI.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona nuevos intermedios de fórmula VI, particularmente útiles en la síntesis de citalopram.
Es un objeto final de la presente invención proporcionar las nuevas oximas de fórmula VI, en la que R' es un grupo inerte bajo las condiciones de una reacción de Grignard como se definió anteriormente, distinto al metilo. Se prefieren compuestos de fórmula VI en la que R' representa trifenilmetilo o difenilmetilo. Las nuevas oximas de fórmula VI se pueden transformar en citalopram, preferiblemente mediante una etapa única cuando R' representa trifenilmetilo o difenilmetilo.
Además, las oximas de fórmula VI son intermedios útiles en la síntesis de 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarboxaldoxima (VII) y, de forma opcional, de 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarboxaldehído, ambos descritos en el documento WO 01/02383.
De acuerdo con una realización preferida del procedimiento de la presente invención, la etapa (a) se lleva a cabo partiendo de 5-formilftalida y una hidroxilamina sustituida en el O de fórmula IIb, opcionalmente como una sal de la misma, en una relación molar de aproximadamente 1,1:1 a temperatura ambiente, en un disolvente seleccionado entre diclorometano y dimetilacetamida y, de forma opcional, en presencia de una base orgánica tal como la trietilamina.
De forma alternativa, la oxima III se prepara mediante reacción de la hidroxilamina no sustituida, como una sal de la misma, trietilamina y 5-formilftalida, en una relación molar de 1,1:1 en dimetilformamida a temperatura ambiente, aislamiento de la oxima no sustituida IIIa (R=H) mediante precipitación con agua y alquilación subsiguiente de la oxima con cloruro de trifenilmetilo, en una relación molar de aproximadamente 1,15:1 respecto al compuesto IIIa, en piridina a una temperatura de aproximadamente 80ºC para dar IIIb (R=R'= trifenilmetilo).
La etapa (b), a saber, la primera reacción de Grignard, se lleva a cabo preferiblemente mediante adición lenta del bromuro de 4-fluorofenilmagnesio a la solución del compuesto sustituido en el O de fórmula IIIb en tetrahidrofurano, en una relación molar de 1,2:1 respecto al compuesto IIIb, a una temperatura de aproximadamente 15ºC, preferiblemente en atmósfera inerte.
La etapa (c), a saber, la segunda reacción de Grignard, se lleva a cabo preferiblemente directamente partiendo del intermedio de magnesio correspondiente a la cetona de fórmula IV obtenida en la etapa (b), mediante adición del cloruro de [3-(dimetilamino)propil]magnesio, disuelto en tetrahidrofurano, en una relación molar respecto al compuesto IIIb comprendida entre 1,3:1 y 1,1:1 a una temperatura en torno a 5-10ºC, preferiblemente en atmósfera inerte.
La etapa (d), a saber, la reacción de ciclación, se lleva a cabo preferiblemente partiendo del diol de fórmula V, aislado tras el tratamiento con cloruro de amonio acuoso, mediante reacción con cloruro de metanosulfonilo en una relación molar de aproximadamente 2:1 respecto al diol V, en presencia de trietilamina en una relación molar de 4:1 a una temperatura alrededor de 5-7ºC en diclorometano.
La etapa (e'), a saber, la conversión directa del intermedio de fórmula VI, en la que R' representa trifenilmetilo o difenilmetilo, en citalopram se lleva a cabo preferiblemente sobre el material de partida residual obtenido tras evaporación en la etapa (d) mediante reacción con un exceso de anhídrido fórmico-acético, calentando a una temperatura de aproximadamente 120ºC durante un periodo de tiempo necesario para completar la reacción.
Con el fin de ilustrar mejor la invención sin limitar no obstante la misma, se presentan los siguiente ejemplos.
Los espectros de RMN se han registrado con un espectrofotómetro Varian 300 MHz (Mercury) en solución de (DMSO)-d_{6} o CDCl_{3}.
Preparación de 5-formilftalida
Se cargan en un hidrogenador, 23 l de N,N-dimetilacetamida, 1,65 Kg (8,39 moles) de 5-clorocarbonilftalida (preparada, por ejemplo, como se describe en J. Chem. Soc., 1931, 867-871) y 200 g de Pd/BaSO_{4} al 5%. Luego, se carga en su interior hidrógeno a 3 bar y se calienta la mezcla a 60 \pm 3ºC durante un total de 48 horas. Se enfría la mezcla y, después de la eliminación del catalizador mediante filtración, se concentra el filtrado a presión reducida a 75ºC hasta obtener un residuo sólido. Se dispersa el producto con 8 l de agua desionizada y, se ajusta el PH de la mezcla a 7,0-7,5 a 5-10ºC con agitación mediante la adición de 2,3 l de una solución de hidróxido de amonio al 10%. Después de unos 30 minutos de agitación se filtra el producto, se lava con agua desionizada y se seca a presión reducida a 50ºC para dar 885 g (65%) del producto deseado que presenta un p.f.= 163-165ºC (en J. Chem. Soc. 1925, página 2290 se da un p.f. = 159-160ºC).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 5,51 (s, 2H, CH_{2}0), 8,00-8,12 (M, 2H, aromáticos), 8,18 (s, 1H, aromáticos), 10,17 (s, 1H, CHO).
Ejemplo 1 O-bencil-1-oxo-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbaldoxima (IIIb, R' = bencilo)
Se añade a 81,07 g (0,5 moles) de 5-formilftalida, preparada como se describió anteriormente, en 250 ml de etanol al 80%, 95,78 g (0,6 moles) de clorhidrato de benciloxiamina y 61,5 g (0,7 moles) de acetato de sodio. Se mantiene la mezcla durante 30 minutos en agitación, luego se separan por destilación 100 ml de etanol. Después de enfriar, se diluye la mezcla de reacción con 100 ml de agua, se filtra y se seca a presión reducida a 50ºC. Se obtienen así 125 g de O-bencil-1-oxo-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbaldoxima (rendimiento 93,5%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 5,15 (s, 2H, PhCH_{2}-0), 5,34 (s, 2H,CH_{2}-O lactona), 7,23-7,25(m, 5H, aromáticos), 7,71-7,81 (m, 3H, ftalida), 8,41 (s, 1H, CH=N).
Ejemplo 2 O-Bencil-3-hidroximetil-4-(4-fluorobenzoil)-benzaldoxima (IV, R'= bencilo)
Se enfría a -10ºC en atmósfera de nitrógeno una solución de 70,8 g (0,265 moles) de O-bencil-1-oxo-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbaldoxima en 450 ml de tetrahidrofurano anhidro, se añade a esto lentamente 81 g de una solución de bromuro 4-fluorofenilmagnesio al 14,5% (0,46 moles), manteniendo la temperatura a -5-10ºC, luego se aumentó la temperatura de la solución hasta 5ºC y se mantiene la mezcla a esta temperatura durante una hora. Se calienta la mezcla hasta 20ºC y se mantiene en agitación a esta temperatura durante 15 horas. Después de una comprobación mediante HPLC en cuanto a la desaparición de O-bencil-1-oxo-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbaldoxima, la mezcla de somete directamente a la siguiente etapa.
Ejemplo 3 O-Bencil-3-hidroximetil-4-[\alpha-hidroxi-\alpha-[3-(dimetilamino)propil]-4-fluorobencil]benzaldoxima (V, R' = bencilo)
Se enfría a -5ºC la solución que contiene el derivado de magnesio de la cetona intermedia (fórmula IV, R' = bencilo) y se trata lentamente con 210 g de una solución de cloruro de [3-(dimetilamino)propil]magnesio al 30% (1,44 moles) en tetrahidrofurano anhidro. Se deja que la temperatura de la solución aumente hasta 5ºC y, después de una hora de agitación, se verifica la desaparición de la cetona intermedia mediante HPLC. A la solución así obtenida, que contiene el derivado de magnesio (fórmula V, R' = bencilo), llevada a una temperatura de 10-15ºC, se añaden 1500 g de solución de cloruro de amonio acuosa al 15% y, después de unos 30 minutos de agitación, se deja que se separen las dos fases. Se extrae dos veces la fase acuosa con 500 ml de tolueno cada una y la capa superior, constituida por una solución de tetrahidrofurano, se diluye con 500 ml de agua desionizada, luego se ajusta el pH de la mezcla a 6 mediante la adición de ácido acético y se separa por evaporación el tetrahidrofurano. Se añade el extracto de tolueno previo a la fase acuosa residual, se mantiene la mezcla en agitación y se ajusta el pH a pH 9 mediante adición de una solución de hidróxido de amonio al 28%. Se deja que se separen las fases; se extrae dos veces la acuosa con 150 ml de tolueno cada una, se recogen las fases orgánicas y la solución así obtenida se lava con una solución diluida acuosa ácida de ácido acético y luego con agua. Se evapora una pequeña porción de la fase orgánica y se somete a RMN, se usa directamente la solución para la subsiguiente etapa.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,45-1,60 y 1,60-1,75 (2m, 2H, CH2-C-N); 2,20 (s, 6H, N(CH_{3})_{2}); 2,25-2,55(m, 4H, CH_{2-}C-CH_{2}-N); 4,15 y 4,40 (2d, 2H, CH_{2}OH); 5,20 (s, 2H, CH_{2}Ph); 6,93 (pseudo t, 2H, H en posición orto respecto al F); 7,25-7,60 (m, 10H, aromáticos); 8,11 (s, 1H, CH=N).
Ejemplo 4 O-Bencil-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbaldoxima (VIb, R' = bencilo)
Se concentra a presión reducida la solución en tolueno de la O-bencil-3-hidroximetil-4-[\alpha-hidroxi-\alpha-[3- (dimetilamino)propil]-4-fluorobencil]benzaldoxima obtenida (fórmula V, R' = bencilo) hasta obtener un residuo el cual se recoge con 1300 ml de diclorometano. A la solución así obtenida se añaden 110 ml de trietilamina, se enfría la mezcla hasta 5ºC y se trata con una solución de 21,9 ml de cloruro de metanosulfonilo en 220 ml de diclorometano. Se deja que la temperatura de la mezcla de reacción aumente hasta aproximadamente 25ºC, luego se mantiene la mezcla en agitación a la misma temperatura durante dos horas, se enfría hasta 5ºC y se lleva su pH a 8-9 mediante adición de una solución de hidróxido de sodio 0,1 N. Se separan las fases; se lava la orgánica con agua desionizada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra a presión reducida. Se obtienen 75,37 g de O-bencil-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbaldoxima en forma de un aceite (rendimiento 78,2%).
Ejemplo 5 O-Trifenilmetil-1-oxo-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbaldoxima (IIIb, R' = trifenilmetilo)
Se añade a una suspensión de 35 g de 5-formilftalida (0,216 moles) en 800 ml de diclorometano una solución de 65,4 g de trifenilmetiloxiamina (0,25 moles) en 350 ml de diclorometano durante 45 minutos. Después de aproximadamente 2 horas a una temperatura de 25-27ºC se concentra a presión reducida a 50ºC hasta un volumen de aproximadamente 100 ml, con lo que comienza la cristalización. Se añaden a la mezcla 200 ml de metanol y se concentra la mezcla de nuevo, luego, se añade un volumen adicional de 300 ml de metanol y se deja la solución cristalizar hasta que finalice a 20-25ºC. Después de 2 horas se añade un volumen más de 400 ml de metanol, se diluye la masa densa con 300 ml de metanol y se deja 1 horas en agitación a 20-25ºC. Se filtra el precipitado, se lava con 100 ml de metanol y se seca a presión reducida. Se obtienen 98 g de un producto blanco constituido por O-trifenilmetil-1-oxo-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbaldoxima al 90% de pureza. Se suspende este producto en 1 l de tolueno y se calienta la suspensión durante 1 hora a reflujo, luego se elimina la parte insoluble posiblemente presente mediante filtración en caliente, se enfría la solución primero temperatura ambiente y subsiguientemente a 0-5ºC y se mantiene durante 1 hora a esta temperatura. Se añade un volumen más de 200 ml de tolueno a la solución, luego se filtra el precipitado y se lava con 100 ml de tolueno. Así, se obtienen 72,5 g de O-trifenilmetil-1-oxo-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbaldoxima con una pureza del 95,1% (HPLC) purificado. Se obtiene mediante concentración de las aguas madres hasta un pequeño volumen, una cantidad adicional de 10,9 g de una producto con una pureza del 98,2%. Peso total 86,1 g (rendimiento del 90%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 5,23 (s, 2H, CH_{2}O), 7,22-7,40 (m, 15H, aromáticos, trifenilmetilo); 7,58 (m, 1H, aromático, ftalida), 7,83 (d, 1H, aromáticos, ftalida), 8,38 (s, 1H, CH=N).
Se obtiene mediante operación como se describió anteriormente, usando difenilmetiloxiamina en lugar de trifenilmetiloxiamina, la O-difenilmetil-1-oxo-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbaldoxima.
Ejemplo 6 1-Oxo-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarboxaldoxima (IIIa, R = H)
Se añaden a una suspensión de 20 g (0,123 moles) de 5-formilftalida y 9,4 g (0,135 moles) de clorhidrato de hidroxilamina en 100 ml de N,N-dimetilformamida, 17 ml (0,126 moles) de trietilamina en 20 minutos a 20-22ºC. Se agita la mezcla durante una hora, luego se vierte la suspensión obtenida en 700 ml de agua desionizada. Después de 15 minutos de agitación se filtra, se lava el producto con agua y se seca a presión reducida a 60ºC para dar 18,85 g (rendimiento del 86%) del producto deseado con un p.f. = 208-212ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 5,40 (s, 2H, CH2-O), 7,70-7,90 (m, 3H, aromáticos), 8,30 (s, 1H, CH=N), 11,70 (s, 1H, OH).
Ejemplo 7 O-Trifenilmetil-1-oxo-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarboxaldoxima (IIIb, R'= trifenilmetilo)
Se calienta una mezcla de 2 g (0,011 moles) de 1-oxo-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarboxaldoxima y 4,72 g (0.017 moles) de trifenilclorometano en 40 ml de piridina a 80ºC durante 5 horas, luego se concentra a presión reducida a 60ºC. Se trata el residuo con 100 ml de agua desionizada, luego se concentra de nuevo la mezcla y se añaden 200 ml de metanol el residuo. Después de 15 horas en agitación a temperatura ambiente, se filtra el producto, se lava con metanol y se seca a presión reducida a 60ºC para dar 4,42 (rendimiento del 89%) de O-trifenilmetil-1-oxo-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarboxaldoxima.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 5,23 (s, 2H, CH_{2}O), 7,22-7,40 (m, 15H, aromáticos, trifenilmetilo), 7,58 (m, 1H, aromáticos, ftalida), 7,83 (d, III, aromáticos, ftalida), 8,38 (s, 1H, CH=N).
Ejemplo 8 O-Trifenilmetil-1-oxo-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarboxaldoxima (IIIb, R'= trifenilmetilo)
Se calienta a reflujo durante 5 horas una mezcla de 2 g (0,011 moles) de 1-oxo-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarboxaldoxima, 4,72 g (0.017 moles) de trifenilclorometano, 3,90 g (0,028 moles) de carbonato de potasio micronizado y bromuro de tetrabutilamonio (cantidad catalítica) en 40 ml de acetonitrilo, luego se enfría hasta temperatura ambiente y se trata con 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua. Se separan las fases y se lava la orgánica de nuevo con 100 ml de agua. Se concentran las fases orgánicas recogidas a 60ºC hasta un residuo que se recoge con metanol, evaporando el disolvente varias veces y finalmente dejando reposar el producto en metanol durante 2 horas con agitación a temperatura ambiente. Se filtra el producto, se lava con metanol y se seca en una estufa a 60ºC. Se obtiene así 3,07 g de O-trifenilmetil-1-oxo-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarboxaldoxima, como un sólido blanco con una pureza del 95% (HPLC) (rendimiento del 61%).
Ejemplo 9 O-Trifenilmetil-3-hidroximetil-4-(4-fluorobenzoil)-benzaldoxima (IVb, R'= trifenilmetilo)
Se añaden lentamente a una solución de 25 g (0,06 moles) de O-trifenilmetil-1-oxo-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarboxaldoxima en 125 ml de tetrahidrofurano, 92,8 ml de una solución de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio al 14,5% (0,067 moles) en tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno, durante 3,5 horas a 15ºC. Después de un control por HPLC para verificar que la cantidad de material de partida residual es inferior al 2% (área), se añade una solución acuosa de cloruro de amonio al 15% a la mezcla; se separa la fase orgánica y se lava con agua desionizada, ajustando el pH a 5,5. Se destila la mezcla a presión reducida con el fin de eliminar el tetrahidrofurano y se añade tolueno al residuo para ajustar el pH a 9,5 mediante adición de hidróxido de amonio acuoso al 15%. Se separan las fases, se extrae la acuosa dos veces con tolueno y se concentran las fases en tolueno recogidas a presión reducida. El residuo que pesa 51 g contiene la O-trifenilmetil-3-hidroximetil-4-(4-fluorobenzoil)-benzaldoxima (en una cantidad de 33 g, rendimiento del 65%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 4,56 y 4,66 (2 sa, 2H, CH_{2}OH); 3,54 (sa, 1H, OH).
Ejemplo 10 Citalopram (A)
Se añaden 2,2 ml de trietilamina (0,016 moles) a una solución de 2 g (0,0033 moles) de O-trifenilmetil-3-hidroximetil-4-[\alpha-hidroxi-\alpha-[3-(dimetilamino)propil]-4-fluorobencil]benzaldoxima en 22 ml de diclorometano. Se enfría la solución obtenida a 0-5ºC y, en 20 minutos, se añade a esto una solución de 0,6 ml de cloruro de metanosulfonilo (0,007 moles) en 40 ml de diclorometano. Después de 1 hora de agitación a 20ºC, se comprueba el final de la reacción mediante HPLC, luego se evapora el disolvente a presión reducida a 40ºC hasta obtener un residuo aceitoso que corresponde a la O-trifenilmetil-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarboxaldoxima.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,15-1,55 (2m, 2H, CH_{2-}C-N), 2,15 (s, 6H, N(CH_{3})_{2}), 2,15-2,35 (m, 4H, CH_{2-}C-CH_{2}-N), 5,08 (2d, 2H, CH_{2}-O), 6,93 (pseudo t, 2H, H en posición orto respecto a F); 7,20-7,50 (m, 20H, aromáticos), 8,23 (s, 1H, CH=N).
Se prepara por separado una mezcla de 58 ml de anhídrido acético y 20 ml de ácido fórmico al 95% mediante calentamiento durante una hora a reflujo, luego enfriamiento hasta aproximadamente 60ºC. Se trata esta solución, que contiene anhídrido fórmico-acético, con el aceite residual anterior. Se calienta la mezcla a reflujo durante 3 horas y, mediante un control con HPLC, se observa que, después del periodo de tiempo indicado, la reacción está prácticamente finalizada. Se enfría la mezcla hasta aproximadamente 60ºC y se evapora el disolvente a presión reducida para obtener un residuo aceitoso, el cual se recoge con 150 ml de agua desionizada. Se extrae la mezcla tres veces con 100 ml de acetato de etilo cada una, luego se separan las fases, se deshecha la orgánica y la fase acuosa recogida, que presenta un pH de 3,45, se neutraliza con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} para alcanzar un pH = 7,5. Se extrae la mezcla tres veces con 200 ml de acetato de etilo cada una, se concentran las fases orgánicas recogidas a presión reducida a aproximadamente 60ºC para obtener 0,95 g de citalopram base con una pureza (por HPLC) = 95,6% (rendimiento del 86%).
Ejemplo 11 Citalopram (A)
(a) Se añade a una suspensión de 35 g (0,216 moles) de 5-formilftalida en 800 ml de diclorometano, 800 ml de una solución de 65,4 g de trifenilmetiloxiamina (0,25 moles) en 350 ml de diclorometano en 45 minutos. Después de 2 horas a 25-27ºC, se concentra la solución obtenida a aproximadamente 50ºC a presión reducida para dar un volumen de aproximadamente 100 ml, con lo que comienza la cristalización del producto. Se añade un volumen de 200 ml de metanol a la mezcla, la cual se concentra de nuevo hasta un volumen pequeño, luego se diluye esto con 300 ml más de metanol y se deja reposar a 20-25ºC durante 2 horas para completar la cristalización. Se añade un volumen adicional de 700 ml de metanol a la suspensión espesa, se agita la mezcla a 20-25ºC durante una hora, se filtra el producto, se lava con 100 ml de metanol y se seca a presión reducida a 40ºC para dar 75,2 g de O-trifenilmetil-1-oxo-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarboxaldoxima con p.f. = 203-206ºC y pureza (por HPLC) = 95,1%. Se recuperan de las aguas madres, mediante la concentración hasta un pequeño volumen, 10,9 g más del producto que presentan una pureza (por HPLC) del 98,2%. Rendimiento total: 86,1 g (90%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 5,23 (s, 2H, CH_{2}O), 7,22-7,40 (m, 15H, aromáticos, trifenilmetilo), 7,58 (m, 1H, aromático, ftalida), 7,83 (d, 1H, aromático, ftalida), 8,38 (s, 1H, CH=N).
(b) Se añaden lentamente a una solución de 25 g (0,06 moles) de O-trifenilmetil-1-oxo-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbaldoxima en 125 ml de tetrahidrofurano, 92,8 ml de una solución de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio al 14,5% (0,067 moles) en tetrahidrofurano en 3,5 horas, a 15ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de un control mediante HPLC para verificar que el material de partida no reaccionado es inferior al 2% (área), se enfría lentamente la mezcla a 10ºC, luego se añade a esto lentamente 65 ml de una solución de cloruro de [3-(dimetilamino)propil]magnesio al 30% (0,135 moles) en tetrahidrofurano a 5-10ºC. Tras un control por HPLC que muestra que el contenido en diol es de 23,1 g, se añade 1400 g de una solución acuosa de cloruro de amonio al 15% a 5-10ºC a la mezcla con agitación. Se agita dicha mezcla durante 30 minutos, luego se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con 150-130 ml de tolueno, se concentra la fase orgánica y finalmente se recoge el residuo con 200 ml de tolueno. Se recogen las fases de tolueno, se tratan con 200 ml de agua desionizada y se ajusta el pH a 3,0 mediante adición de ácido acético. Se separan las fases y se extrae la orgánica con una mezcla de 120 ml de ácido acético y 190 ml de agua desionizada. Se recoge la fase acuosa que contiene el diol en forma de su sal y se añade a esto, con agitación, 300 ml de tolueno, luego se lleva el pH de la mezcla a aproximadamente 10 mediante adición de hidróxido de amonio acuoso al 30%. Se separan las fases, se recoge la orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con 60 ml de tolueno cada una. Se lavan las fases de tolueno recogidas tres veces con 60 ml de agua desionizada cada una. Se concentra la fase orgánica a presión reducida a aproximadamente 50ºC y se obtienen 27,2 g (75%) de O-trifenilmetil-3-hidroximetil-4-[\alpha-hidroxi-\alpha-[3-(dimetilamino)propil]-4-fluorobencil]benzaldoxima como un producto blanquecino con una pureza (por HPLC) =
94,5%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,45-1,75 (2m, 2H, CH2-CN), 4,07 y 4,31 (2d, 2H, CH_{2}O), 6,92 (pseudo t, 2H, H en posición orto respecto al F), 7,20-7,40 (m, 20H, aromáticos), 8,22 (s, 1H, CH=N).
(c) Se añade a una solución de 23,3 g (0,039) de O-trifenilmetil-3-hidroximetil-4-[\alpha-hidroxi-\alpha-3-(dimetilamino)propil-4-fluorobencil]benzaldoxima en 260 ml de diclorometano, 25,5 ml (0,18 moles) de trietilamina. Se enfría la mezcla hasta 5ºC y se añaden a esto lentamente una solución de 6 ml de cloruro de metanosulfonilo en 300 ml de diclorometano (en 3 horas), manteniendo la temperatura a 5-7ºC. Después de un control mediante HPLC que muestra un contenido en diol inferior al 2%, se añaden 230 ml de NaOH 0,1 N a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura a 0-5ºC. Se separan las fases, se lava la fase orgánica tres veces con una mezcla de 200 ml de agua desionizada y 25 ml de una solución de cloruro de sodio al 20%. Se deshecha la fase acuosa, se recoge la orgánica y se concentra a presión reducida para un residuo sólido. Así se obtienen 22,3 g (97%) de O-trifenilmetil-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarboxaldoxima como un producto amarillo pálido con una pureza (por HPLC) = 90,8%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,15-1,55 (2m, 2H, CH2-C-N), 2,15 (s, 6H, N(CH_{3})_{2}), 2,15-2,35 (m, 4H, CH2-C-CH_{2}-N), 5,08 (2d, 2H, CH_{2}-O), 6,93 (pseudo t, 2H, H en la posición orto respecto al F); 7,20-7,50 (m, 20H, aromáticos), 8,23 (s, 1H, CH=N).
(d) Se calienta durante una hora a 110ºC una mezcla de 640 ml de anhídrido acético y 220 ml de ácido fórmico al 98%, luego se enfría esto a 60ºC y se añaden 17,6 g (0,03 moles) de O-trifenilmetil-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarboxaldoxima. Se calienta la mezcla obtenida hasta 120ºC durante 5 horas. Después de un control por HPLC que muestra una conversión en citalopram del 88,2% (área), se concentra la mezcla a presión reducida a 60ºC hasta un aceite el cual se recoge con 170 ml de acetato de etilo y 350 ml de agua desionizada (pH de aproximadamente 4). Se ajusta el pH a 2,1 mediante adición de aproximadamente 10 ml de HCl al 10%. Se separan las fases, se extrae la acuosa con 170 ml de acetato de etilo. Se lleva el pH de la fase acuosa a 8,5 mediante adición de aproximadamente 45 ml de hidróxido de amonio acuoso al 10%; se añade a esto 90 ml de tolueno y se mantiene la mezcla en agitación durante 2 horas. Se separan las fases y se extrae la acuosa tres veces con 100 ml de tolueno cada una. Se recogen las fases de tolueno y se concentran a presión reducida a 50ºC hasta un residuo sólido el cual se recoge con 35 ml de diclorometano y se carga en una columna de SiO_{2} eluyendo con una mezcla de diclorometano / metanol = 9/1. Se obtiene mediante concentración del eluido 7,1 g de citalopram base (73%) con una pureza (por HPLC) = 98,2%.
(e) Se añade a una solución de 7,1 g de citalopram base en 35 ml de diclorometano una solución de 7 g de metabisulfito de sodio en 25 ml de agua desionizada. Se lleva el pH de la mezcla a 6,0 mediante adición de hidróxido de amonio acuoso al 5%, luego se descarga la fase orgánica, se lleva la acuosa a pH = 7,0 mediante adición de bicarbonato de sodio y se extrae dos veces con 10 ml de tolueno cada una. Se concentran las fases orgánicas a presión reducida a 50ºC para dar 6,9 g de citalopram base con una pureza (por HPLC) = 99,8% (área). Se disuelven estos 6,9 g de citalopram base en 30 ml de acetona y se añade HBr al 48% a la solución hasta un pH de 4-5. Se evapora la solución obtenida a presión reducida y se cristaliza el residuo con acetona para dar 5,6 g de bromhidrato de citalopram con una pureza (por HPLC) = 99,4% (área) y un p.f. de 185-187ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,30-1,60 (m, 2H, C-CH_{2}-C-N); 2,21 (t, 2H, CH_{2}-C-C-N); 2,66 (s, 6H, N(CH_{3})_{2}); 3,01 (t, 2H, CH_{2}-N); 5,20 (2d, 2H, CH_{2}O); 7,18 (pseudo t, 2H, H en posición orto respecto al F); 7,55-7,62 (dd, 2H, H en posición meta respecto al F); 7,27-7,83 (m, 3H, H aromático, ftalida); 9,22 (sa, 1H, NH).

Claims (20)

1. Un procedimiento para la preparación de citalopram que comprende:
(a) tratamiento de 5-formilftalida de fórmula
11
con una hidroxilamina de fórmula
(II)R-O-NH_{2}
en la que R representa un átomo de hidrógeno (IIa) o un sustituyente R' inerte bajo las condiciones de una reacción de Grignard (IIb);
(b) hacer reaccionar la oxima así obtenida de fórmula
12
en la que R es como se definió anteriormente, con un haluro de 4-fluorofenilmagnesio, directamente cuando R=R' (IIIb) o tras sustitución de R por R' cuando R=H (IIIa);
(c) hacer reaccionar la cetona intermedia de fórmula
13
en la que R' es como se definió anteriormente y R'' representa MgHal (IVa), en la que Hal es halógeno, o hidrógeno (IVb), con un haluro de [3-(dimetilamino)propil]magnesio;
(d) ciclar el diol intermedio de fórmula
14
en la que R' es como se definió anteriormente;
(e) eliminación del grupo R' de la oxima sustituida de fórmula
15
en la que R' es como se definió anteriormente; y
(f) conversión del grupo oxiimino sustituido de la oxima de fórmula
16
en un grupo nitrilo para dar citalopram (A) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o
(e') de forma opcional, cuando R' es trifenilmetilo o difenilmetilo, directamente conversión del grupo oxiimino sustituido de la oxima de fórmula VI en nitrilo mediante tratamiento con un anhídrido mixto de fórmula
(VIII)H-CO-O-CO-R'''
en la que R''' representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo aralquilo o un grupo arilo, para dar citalopram (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R' es alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{3})-alquilo (C_{2}-C_{4}), un grupo bencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo, no sustituido o sustituido sobre los anillos de benceno con uno o más grupos elegidos independientemente entre alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{3}) y grupos nitro o con un grupo 2,3- ó 3,4-metilendioxi.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R' es trifenilmetilo o difenilmetilo.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho haluro de 4-fluorofenilmagnesio es el bromuro.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho haluro de [3-(dimetilamino)propil]magnesio es el cloruro.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa (d) se lleva a cabo en presencia de un haluro de un ácido alquil- o arilsulfónico.
7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho haluro de un ácido alquil- o arilsulfónico es el cloruro de metanosulfonilo.
8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R' representa trifenilmetilo o difenilmetilo y el intermedio de fórmula VI se transforma directamente en citalopram de acuerdo con la etapa (e').
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que en dicho anhídrido de fórmula VIII R''' representa alquilo (C_{1}-C_{4}), bencilo o fenilo.
10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R''' representa metilo.
11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho anhídrido de fórmula VIII se usa en mezcla con ácido acético.
12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicha mezcla se prepara a partir de ácido fórmico y anhídrido acético en una relación molar de 1:1,25.
13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de fórmula VIII se usa en 1,25 moles por mol de compuesto de fórmula VI.
14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el citalopram se aísla en la forma del bromhidrato.
15. Un compuesto de fórmula VI, en el que R' representa un sustituyente inerte en las condiciones de una reacción de Grignard, distinto a metilo.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que R' es trifenilmetilo o difenilmetilo.
17. Uso de los compuestos de fórmula VI como intermedios para la preparación de citalopram.
18. Un procedimiento para la preparación de citalopram, de acuerdo con la reivindicación 1, como un enantiómero simple caracterizado en que los enantiómeros aislados correspondientes de los compuestos de fórmula V y VI se usan como intermedios.
19. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado porque los enantiómeros aislados de los compuestos de fórmula V o VI se preparan mediante resolución de las mezclas racémicas correspondientes con ácidos ópticamente activos, preferiblemente con ácido tartárico o camfosulfónico.
20. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 15 a 16 como un enantiómero simple.
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