ES2224184T3 - Preparaciones estabilizadas de hormonas tiroideas y metodos para su fabricacion. - Google Patents
Preparaciones estabilizadas de hormonas tiroideas y metodos para su fabricacion.Info
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Abstract
SE REVELAN PREPARACIONES DE HORMONAS TIROIDEAS UTILES EN APLICACIONES FARMACEUTICAS. SE REVELA QUE ESTAS PREPARACIONES CONTIENEN TIROXINA EN COMBINACION CON UNA SAL INORGANICA, UN HIDRATO DE CARBONO CON UN PESO MOLECULAR SUPERIOR A 500 Y GLICINA. TAMBIEN SE MUESTRA QUE LAS PREPARACIONES TIENEN UN CONTENIDO DE AGUA LIBRE INFERIOR AL 4,5 % DE PESO DE LA PREPARACION. TAMBIEN SE PROPORCIONAN COMPOSICIONES QUE CONTIENEN UN HIDRATO DE CARBONO REDUCIDO, UN POLISACARIDO HIDROSOLUBLE O GALACTOSA. LAS PREPARACIONES TIENEN UNA ESTABILIDAD MEJORADA, DONDE SE CONSIDERAN ESTABLES EN LA MEDIDA EN QUE NO SE DETERMINA NINGUNA PERDIDA DE POTENCIA SUSTANCIAL CUANDO LA PREPARACION SE CONSERVA A 40 (GRADOS) C Y CON UNA HUMEDAD RELATIVA DEL 75 % DURANTE 3 MESES.
Description
Preparaciones estabilizadas de hormonas tiroideas
y métodos para su fabricación.
La presente invención se refiere a agentes
terapéuticos para el tratamiento de trastornos hormonales y se
refiere a preparaciones farmacéuticas estabilizadas que contienen
fármacos de tiroxina, y especialmente levotiroxina sódica, que es
la sal sódica del isómero levo de la tiroxina. La tiroxina es una
hormona tiroidea fisiológica activa obtenida a partir de la glándula
tiroides de animales domesticados o, como alternativa, la hormona
puede prepararse de forma sintética. Se sabe que la levotiroxina y
otras hormonas tiroideas tienen utilidad como terapia de reemplazo
específica cuando la función del tiroides se ha reducido o está
completamente ausente para una diversidad de estados de enfermedad
incluyendo, por ejemplo, mixedema, cretinismo y obesidad.
La levotiroxina sódica es relativamente estable
en forma pura, pero las preparaciones farmacéuticas que contienen
la hormona levotiroxina presentan un periodo de validez
relativamente corto aunque estén en forma de dosificación unitaria
sólida, y más particularmente en condiciones de alta humedad y
temperatura.
La Patente de Estados Unidos 5.225.204 se refiere
a la mejora de la estabilidad de la levotiroxina sódica. La patente
reivindica que se consigue estabilidad en varias realizaciones. La
primera realización se refiere a la mezcla de una calidad comercial
de levotiroxina sódica con polivinil pirrolidona (PVP), la
disolución al menos parcial de la mezcla resultante en un disolvente
orgánico polar, y la adición de un compuesto de soporte de
celulosa. El disolvente se retira por secado para producir un polvo
fino resultante que, según se dice, es un complejo estable de
levotiroxina sódica y polivinil pirrolidona distribuido sobre la
superficie del componente del soporte de celulosa.
En una segunda realización de la patente
5.225.204, la PVP se reemplaza por un poloxámero.
En una tercera realización de la patente
5.225.204, la levotiroxina sódica se disuelve al menos parcialmente
en un disolvente orgánico polimérico en ausencia de PVP y
poloxámero y se añade el soporte de celulosa, después de lo cual el
disolvente se retira para dejar la levotiroxina sódica adsorbida
sobre el soporte de celulosa.
Una cuarta realización de la patente 5.225.204
describe que puede prepararse levotiroxina sódica estabilizada en
un estado seco mezclando levotiroxina sódica con un agente
complejante de celulosa y posteriormente combinando esta mezcla con
un soporte de celulosa. Específicamente, en la patente 5.225.204 se
describe que también puede obtenerse levotiroxina sódica
mezclándola inicialmente con un agente de celulosa para formar
comprimidos usando la técnica de dilución geométrica y añadiéndose
el mismo o un segundo agente de celulosa de formación de
comprimidos tal como celulosa microcristalina a la mezcla seca. El
agente de formación de comprimidos se describe como un soporte o un
agente adsorbente. Pueden usarse otros adyuvantes para la formación
de comprimidos tales como hidroxipropil celulosa, hidroxietil
celulosa, carboximetil celulosa sódica, hidroxipropil celulosa con
un bajo grado de substitución e hidroxipropilmetil celulosa. Se
sabe que estos compuestos de celulosa poliméricos son insolubles o
parcialmente solubles.
La patente de Estados Unidos 5.225.204 indica que
la mayoría de los excipientes usados comúnmente pueden mezclarse
con la levotiroxina sódica estabilizada, pero deben evitarse
ciertos excipientes de carbohidrato que, como se sabe, son agentes
que degradan la levotiroxina sódica. Estos excipientes incluyen
dextrosa, almidón, azúcar y lactosa.
Aunque la Patente de Estados Unidos 5.225.204
reivindica que las composiciones farmacéuticas resultantes son
composiciones estables, no se presentaron datos de estabilidad. Los
ejemplos 1 y 2 de la Patente de Estados Unidos 5.225.204 se
repitieron (en el ejemplo 1 repetido de la Patente de Estados
Unidos 5.225.204 se usó Plasdone K-30 en lugar de
Plasdone C-15, ya que no se disponía de Plasdone
C-15. Esta diferencia se considera trivial, ya que
la única diferencia entre los dos productos es una diferencia de
peso molecular), y las preparaciones resultantes se sometieron a
ensayos de estabilidad a temperatura ambiente (ART) y a 30ºC y 40ºC
sin control de la humedad. A continuación se indican los datos de
estabilidad resultantes.
\newpage
Ejemplo
1
De la patente de Estados Unidos
5.225.204
Ejemplo
2
De la patente de Estados Unidos
5.225.204
El ejemplo 1 de la Patente de Estados Unidos
5.225.204 implicaba el uso de PVP. Se obtuvo una granulación no
uniforme que fue difícil de convertir en una forma de dosificación
sólida. Fueron visibles picos desconocidos en las muestras de
estabilidad, y se especula que los picos se deben a un aducto
formado en solución entre la levotiroxina sódica y la PVP.
El ejemplo 2 de la Patente de Estados Unidos
5.225.204 se preparó usando una mezcla seca de levotiroxina sódica
con hidroxipropil celulosa, con la combinación posterior de esta
mezcla con un soporte de celulosa microcristalina. Los resultados
de los ensayos de estabilidad son substancialmente peores que los de
productos comerciales que estaban disponibles en el mercado en el
momento en el que se presentó la solicitud que se convirtió en la
Patente de Estados Unidos 5.225.204.
La presente invención se refiere a la creación de
una forma de dosificación sólida estable mejorada de preparaciones
farmacéuticas de hormonas tiroideas. Las preparaciones contienen
una cantidad eficaz de un fármaco tiroideo, al menos un excipiente,
tal como un diluyente o agente para proporcionar volumen, siendo
dicho excipiente una sal inorgánica, un carbohidrato que tiene un
peso molecular mayor que 500, o glicina.
Una realización de la presente invención se
refiere a una forma de dosificación sólida estable de una
preparación de hormona tiroidea que contiene un polisacárido
soluble en agua. Otra realización de la invención contiene un
carbohidrato reducido (por ejemplo, reducción típica de cetosas y
aldehídos), preferiblemente manitol. La presente invención también
contempla una preparación que contiene galactosa.
La preparación preferiblemente tiene un contenido
de agua libre menor que el 4,5% en peso y un pH mayor que 7 (un
gramo de la preparación mezclado con un mililitro de agua). Tales
preparaciones son estables en la medida en la que cuando se someten
a un ensayo de estabilidad a 40ºC y 75% HR durante 3 meses, no
puede medirse substancialmente ninguna pérdida de potencia (por
ejemplo, la pérdida de potencia es menor que aproximadamente el
10%). Se prefiere que la estabilidad de las preparaciones de la
presente invención, cuando se ensayan a 40ºC y 75% HR durante 1
mes, sea tal que se obtenga una pérdida de potencia menor que
aproximadamente el 3-5%.
La propia levotiroxina sódica, a diferencia del
mismo fármaco en formulaciones de dosificación sólidas, es estable
a temperatura ambiente controlada durante un periodo de tiempo
prolongado. Se cree que la estabilidad del fármaco cuando se pone
en formulaciones de dosificación sólidas, probablemente se debe a
una interacción entre el fármaco y el excipiente. Ahora se ha
descubierto que las hormonas tiroideas, y especialmente la
levotiroxina sódica, son compatibles con algunos excipientes pero
incompatibles con otros. Ciertos carbohidratos, tales como el
almidón y la maltodextrina, son compatibles con las hormonas
tiroideas, mientras que la lactosa, la glucosa y la sacarosa, según
se determinó, son incompatibles. Por medio del uso de aglutinantes,
deslizantes, lubricantes y disgregantes compatibles y adecuados, las
hormonas tiroideas pueden formularse en comprimidos, cápsulas o
formas de dosificación en polvo. También es posible incorporar una
pequeña cantidad de excipientes incompatibles (es decir, hasta un
10% en peso y preferiblemente menos del 5% en peso) en la fórmula
sin sacrificar la estabilidad del producto.
La presente o presentes invenciones se preparan
en ausencia substancial de lactosa, glucosa, sacarosa,
polivinilpirrolidona y/o un poloxámero. De acuerdo con la presente
invención, puede obtenerse una forma de dosificación de comprimido
de compresión directa con una buena uniformidad del contenido de
fármacos de hormonas tiroideas tales como levotiroxina sódica. Es
posible crear una fórmula de compresión directa estable para la
levotiroxina sódica y también es posible crear una fórmula de
granulación en húmedo estable para la levotiroxina sódica.
Cuando el excipiente es un agente para
proporcionar volumen o un diluyente que comprende un carbohidrato
que tiene un peso molecular mayor que 500, se prefiere que la forma
de dosificación sólida comprenda un polisacárido soluble con un
índice de dextrosa menor que 25, preferiblemente menor de 10. Los
polisacáridos preferidos incluyen maltodextrina,
\beta-ciclodextrina e
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
Los polisacáridos más preferidos son los que imparten un perfil de
disolución tal como los indicados más adelante en composiciones que
contienen maltodextrina y levotiroxina que tienen un pequeño tamaño
de partículas.
Es posible cambiar la velocidad de disolución del
producto y de esta manera la velocidad de liberación del fármaco
in vivo cambiando la composición de la fórmula y
especialmente variando la proporción del disgregante o
disgregantes. Además, la velocidad de disolución del fármaco puede
variarse cambiando la dureza de la forma de dosificación de
comprimido, convenientemente cambiando la cantidad de compresión
aplicada a la forma de dosificación de comprimido durante las
operaciones de fabricación de comprimidos.
Como se conoce en la técnica, una forma de
dosificación de cápsula normalmente contiene una carga, un
disgregante, deslizantes y lubricantes, junto con el ingrediente
activo, y una forma de dosificación de comprimido normalmente
contiene los mismos componentes junto con un aglutinante. La
selección apropiada de cada uno de estos componentes produce una
fórmula estable para la levotiroxina sódica u otras preparaciones
tiroideas en forma de dosificación sólida. Cuando se desee, se
añaden convencionalmente aromatizantes y colorantes.
Las hormonas tiroideas y especialmente la
levotiroxina sódica son estables en relación con aglutinantes que
son (a) carbohidratos que tienen un peso molecular mayor que 500,
preferiblemente menor que 1.500.000 y más preferiblemente
comprendido entre 500 y 160.000, (b) sales inorgánicas, y (c)
glicina. Los aglutinantes de carbohidrato adecuados incluyen
celulosa microcristalina, maltodextrina, almidón e hidroxipropil
celulosa que tiene un peso molecular comprendido entre 80.000 y
1.150.000. Es sorprendente que ciertos polímeros de glucosa
solubles, tales como las maltodextrinas, preferiblemente un
polímero de glucosa soluble que tiene un peso molecular de 500 a
3600, cuando se usan en combinación con los polímeros de celulosa
insolubles o parcialmente solubles, dan como resultado una
composición de dosificación sólida que tiene propiedades mejoradas
y superiores de estabilidad, uniformidad del contenido, buena
formación de comprimidos y disolución.
Las cargas que pueden usarse en la presente
invención incluyen la celulosa microcristalina y el almidón
mencionados anteriormente, así como sales inorgánicas alcalinas
tales como fosfato trisódico, fosfato tricálcico, sulfato cálcico y
carbonato sódico o magnésico.
En un microentorno alcalino, preferiblemente
dentro de un intervalo de pH de 7 a 11, el fosfato trisódico, el
carbonato sódico y el lauril sulfato sódico tienen un efecto
estabilizador sobre el fármaco cuando el fármaco está en una forma
de dosificación sólida de comprimido o cápsula.
Los disgregantes adecuados para uso en la
presente invención incluyen almidón de maíz, croscarmelosa sódica y
crospovidona.
Los deslizantes adecuados para uso en la presente
invención incluyen dióxido de silicio coloidal y talco.
Entre los lubricantes compatibles que pueden
utilizarse en las preparaciones de la presente invención se
encuentran estearato de magnesio y cinc, estearato fumarato sódico
y lauril sulfato sódico y magnésico.
En algunas formulaciones, el pH de la forma de
dosificación sólida es muy importante para la estabilidad. El pH
preferiblemente es superior a 7, más preferiblemente está dentro
del intervalo de aproximadamente 7-11. Cuando el
excipiente es una sal inorgánica, tal como carbonato sódico, el pH
preferiblemente está dentro del intervalo de aproximadamente
8-11. Cuando el excipiente es carbonato sódico, lo
más preferible es que el pH sea de aproximadamente 10,8. Cuando el
excipiente es maltodextrina, el pH es preferiblemente de
aproximadamente 7,0 a 7,6.
El contenido de humedad de la forma de
dosificación sólida, tal como una cápsula o comprimido, también es
importante en algunas formulaciones. Se ha descubierto que algunas
formas de dosificación sólidas que tienen un contenido de humedad
del 4,5% son inestables, mientras que las mismas formas de
dosificación sólidas con un contenido de humedad de 3%, según se
determinó, eran estables. De esta manera, el contenido de humedad
es preferiblemente menor que un 4,5% en peso, y para conseguir la
mejor estabilidad del producto de la presente invención es más
preferido un límite de humedad del 0 al 3% en peso.
Una ventaja significativa de las preparaciones de
la presente invención es que las preparaciones pueden prepararse
como una fórmula de compresión directa, una fórmula de granulación
en seco, o como una fórmula de granulación en húmedo, con o sin
premezcla del fármaco, aunque preferiblemente con premezcla,
consiguiendo una estabilidad notable de la preparación de forma de
dosificación sólida resultante.
Se prefiere particularmente que la carga o el
agente para proporcionar volumen de las preparaciones de formas de
dosificación sólidas estables de la presente invención sea celulosa
microcristalina. Lo más preferido también es que la preparación
carezca de lactosa. Como se ha indicado, se prefiere que el pH sea
mayor que 7 cuando el excipiente es una sal inorgánica. En este
caso, el pH está en el intervalo de 7 a 11, y más preferiblemente
en el intervalo de 8 a 11.
La cantidad de la hormona tiroidea en las
preparaciones de la presente invención puede variar ampliamente
cuando se desee. Sin embargo, debido a la alta potencia presentada
por la mayoría de las hormonas tiroideas, y especialmente la
levotiroxina sódica, normalmente se utilizarán cantidades muy
pequeñas de la hormona tiroidea. Las cantidades generalmente serán
menores que el 1% en peso y normalmente menores que el 0,1% en
peso. La cantidad mínima de la hormona tiroidea puede variar
siempre que se utilice una cantidad eficaz para producir el efecto
farmacológico deseado. En cualquier caso, puede utilizarse la
cantidad de la hormona tiroidea que se usa convencionalmente por la
técnica anterior en preparaciones de formas de dosificación
sólidas. Típicamente, estas preparaciones de formas de dosificación
sólidas de la técnica anterior tendrán un contenido de hormona
tiroidea de 25 microgramos a 300 microgramos.
Normalmente, el excipiente es un aglutinante y/o
un diluyente y preferiblemente está presente en una cantidad
predominante, preferiblemente en el intervalo del 50 al 99,99% en
peso. Mas preferiblemente, el excipiente estará presente en una
cantidad del 65 al 95% en peso, y más preferiblemente del 80 al 92%
en peso.
Los disgregantes normalmente se usan en una
cantidad relativamente pequeña, preferiblemente del 0 al 8% en
peso. Más preferiblemente, la cantidad es de aproximadamente un 5%
en peso.
El deslizante normalmente se usa sólo cuando se
producen comprimidos, y generalmente estará dentro del intervalo
del 0 al 3% en peso. El lubricante normalmente estará en el
intervalo del 0 al 2% en peso, y preferiblemente es de
aproximadamente un 0,5% en peso.
Las preparaciones de formas de dosificación
sólidas de la presente invención pueden prepararse de varias
formas. La levotiroxina sódica u otra hormona tiroidea puede
premezclarse con celulosa microcristalina, maltodextrina y
croscarmelosa sódica. Después pueden añadirse estearato de magnesio,
lauril sulfato sódico y dióxido de silicio coloidal y mezclarse
durante 5 minutos para obtener una mezcla final lista para
compresión o encapsulación. La velocidad de disolución de los
comprimidos o cápsulas puede manipularse cambiando la concentración
de croscarmelosa sódica o cambiando la dureza de la preparación de
los comprimidos.
En otro proceso, la levotiroxina u otras hormonas
tiroideas pueden premezclarse con celulosa microcristalina y
después esa mezcla puede mezclarse con el resto de la celulosa
microcristalina, carbonato sódico y croscarmelosa sódica. Pueden
añadirse estearato de magnesio y dióxido de silicio coloidal con la
mezcla a mezclar durante 5 minutos para obtener la mezcla final
lista para compresión o encapsulación. Tal composición típicamente
tiene un pH, medido por distribución desde un comprimido en 10 ml
de agua desionizada, de 9,5.
Como alternativa, en la composición anterior
puede eliminarse el carbonato sódico obteniéndose una fórmula
estable.
Como alternativa, el carbonato sódico puede
reemplazarse por fosfato trisódico o bicarbonato sódico.
En otra modificación, la croscarmelosa sódica
puede reemplazarse por almidón.
Las composiciones de la presente invención
también pueden prepararse mezclando la hormona tiroidea con
celulosa microcristalina, maltodextrina y lauril sulfato sódico. La
mezcla resultante puede granularse con agua y secarse hasta un
contenido de humedad de aproximadamente un 3% o menor. Tal
preparación es estable hasta el punto de que no se mide ninguna
pérdida de potencia cuando se almacena a 40ºC y con una humedad
relativa del 75% durante 6 meses (es decir, la preparación en la
que se ha ensayado la estabilidad retiene al menos un 90% en peso
del peso inicial (peso de la preparación después del procesamiento
de la preparación) de la preparación de la hormona tiroidea). La
granulación puede lubricarse por medio de la adicción de estearato
de magnesio y posteriormente comprimirse en una prensa para
fabricar comprimidos.
Debe indicarse que las granulaciones en húmedo
sin agentes aglutinantes no podrían secarse eficazmente usando
técnicas de secado en lecho fluidizado, pero pueden secarse usando
energía de microondas por secado al vacío. Por otra parte, las
granulaciones con un agente aglutinante seleccionado, tal como
hidroxipropil celulosa, que forma gránulos, pueden secarse por
secado en lecho fluidizado. La forma de granulación en húmedo
anterior puede modificarse reemplazando la maltodextrina con
fosfato trisódico o carbonato sódico, y mezclando con el resto de
los ingredientes mencionados anteriormente. Después de la
granulación con agua y del secado hasta un contenido de humedad del
3% menor, los gránulos secos pueden lubricarse con estearato de
magnesio y comprimirse usando una prensa para fabricar comprimidos.
Los datos de estabilidad de tales composiciones muestran buena
estabilidad del producto terminado en condiciones aceleradas.
Como se ha mencionado, la hormona tiroidea con un
pequeño tamaño de partículas, tal como levotiroxina sódica con un
pequeño tamaño de partículas, produce velocidades de disolución
rápidas. Se prefiere que al menos un 40% en peso del comprimido o
de otra forma de dosificación sólida de hormona tiroidea de las
composiciones de la presente invención se disuelva en agua, y en
tampón fosfático potásico pH 7,4, en 80 minutos, usando el
procedimiento indicado en las tablas 9-12. Más
preferiblemente, al menos un 70% en peso y aún más preferiblemente
al menos un 80% en peso de la hormona tiroidea en forma de
dosificación sólida se disuelve en 80 minutos tanto en tampón como
en agua.
La velocidad de disolución del fármaco desde los
comprimidos podría controlarse simplemente cambiando la
concentración de los disgregantes o cambiando la dureza del
comprimido. Se ha descubierto que pueden obtenerse mejores
velocidades de disolución de las composiciones de la presente
invención en formulaciones mezcladas secas si se utiliza
levotiroxina sódica con un pequeño tamaño de partículas. Se
prefiere que la levotiroxina sódica u otra hormona tiroidea tenga
un tamaño de partículas menor que 40 micrómetros, preferiblemente
menor que 25 micrómetros y más preferiblemente de aproximadamente
15 micrómetros.
Preferiblemente, los perfiles de disolución de
las realizaciones de la invención con pequeño tamaño de partículas
y que comprenden maltodextrina son los siguientes:
| 20 minutos | del 18 al 30% |
| 45 minutos | del 40 al 60% |
| 80 minutos | del 69 al 90% |
Otro método para obtener las composiciones de la
presente invención que es aplicable al uso de materiales con un
pequeño tamaño de partículas y especialmente hormonas de tiroxina
con un pequeño tamaño de partículas, implica la formación de una
premezcla. Una porción, convenientemente de un 10% a un 15% en
peso, de celulosa microcristalina se mezcla con la hormona tiroidea,
se pasa a través de un tamiz apropiado, tal como un tamiz de malla
60, se mezcla con lauril sulfato sódico y se remueve hasta formar
una mezcla uniforme, típicamente se remueve durante aproximadamente
20 minutos, para formar la premezcla. Los demás ingredientes excepto
el estearato de magnesio se mezclan entre sí y se pasan a través de
un tamiz de malla adecuada tal como, por ejemplo, un tamiz de malla
18 y se mezclan con la premezcla. La mezcla resultante se remueve
hasta conseguir la uniformidad, típicamente durante aproximadamente
2 horas o un periodo similar. Se añade el estearato de magnesio y
después la mezcla resultante se combina hasta la uniformidad,
típicamente durante aproximadamente 5 minutos o un periodo
similar.
Como se ha mencionado, es necesario usar secado
al vacío o por microondas para el proceso de granulación en húmedo,
ya que de lo contrario generalmente se produce una pérdida durante
el proceso inaceptable. Como las hormonas tiroideas y especialmente
la levotiroxina sódica son térmicamente lábiles por encima de 45ºC,
es necesario asegurar que el fármaco no se haya expuesto a una
temperatura mayor que 45ºC durante más de 2 horas.
Los siguientes ejemplos son sólo ilustrativos y
no pretenden limitar la invención de forma alguna.
Los ejemplos 1 a 16, 24 a 34 y 43 a 44
presentados a continuación se refieren a preparaciones de
compresión directa en seco, y los ejemplos 17 a 23 y 35 a 42 se
refieren a preparaciones de granulación en húmedo.
Todas las proporciones indicadas a continuación
están en porcentajes en peso.
En este ejemplo puede utilizarse una cantidad
apropiada de levotiroxina sódica (convenientemente un 0,02%),
celulosa microcristalina (convenientemente de un 90 a un 100%),
croscarmelosa sódica (de un 0 a un 5%), estearato de magnesio
(0,5%), lauril sulfato sódico (de un 0 a un 2%) y dióxido de silicio
coloidal (de un 0 a un 3%). La levotiroxina sódica y una proporción
(16%) de la celulosa microcristalina se premezcla con un equipo de
mezcla convencional. La premezcla y la celulosa microcristalina
restante, junto con la croscarmelosa sódica, se mezclan usando un
equipo de mezcla convencional. Posteriormente se añade el estearato
de magnesio y el dióxido de silicio coloidal y se remueven durante
5 minutos. Se usa una máquina para preparar comprimidos para
comprimir la mezcla seca resultante en comprimidos.
Se repite el ejemplo 1, con la formulación basada
en levotiroxina sódica (0,02%), celulosa microcristalina (de un 0
a un 95%), croscarmelosa sódica (de un 0 a un 5%), lauril sulfato
sódico (de un 0 a un 2%), maltodextrina (de un 0 a un 95%),
estearato de magnesio (0,5%) y dióxido de silicio coloidal (de un 0
a un 3%).
Se repite el ejemplo 1, usando levotiroxina
sódica (0,02%), celulosa microcristalina (de un 80 a un 95%),
croscarmelosa sódica (de un 0 a un 5%), bicarbonato sódico (de un 0
a un 15%), estearato de magnesio (0,5%) y dióxido de silicio
coloidal (de un 0 a un 3%).
Se repite el ejemplo 1, usando levotiroxina
sódica (0,02%), celulosa microcristalina (de un 80 a un 95%),
croscarmelosa sódica (de un 0 a un 5%), carbonato sódico (de un 0 a
un 15%), estearato de magnesio (0,5%) y dióxido de silicio coloidal
(de un 0 a un 3%).
Se repite el ejemplo 1, usando levotiroxina
sódica (0,02%), celulosa microcristalina (de un 80 a un 100%),
croscarmelosa sódica (de un 0 a un 5%), dióxido de silicio coloidal
(de un 0 a un 3%),
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(de un 0 a un 0,2%) y estearato de magnesio (0,5%).
Se repite el ejemplo 1, usando levotiroxina
sódica (0,02%), celulosa microcristalina (de un 80 a un 95%),
croscarmelosa sódica (de un 0 a un 5%), fosfato trisódico (de un 0
a un 15%), estearato de magnesio (0,5%) y dióxido de silicio
coloidal (de un 0 a un 3%).
Se repite el ejemplo 1, usando levotiroxina
sódica (0,02%), celulosa microcristalina (de un 50 a un 100%),
croscarmelosa sódica (de un 0 a un 5%), manitol (de un 0 a un 50%),
estearato de magnesio (0,5%) y dióxido de silicio coloidal (de un 0
a un 3%).
Se repite el ejemplo 1, usando levotiroxina
sódica (0,02%), celulosa microcristalina (de un 40 a un 100%),
croscarmelosa sódica (de un 0 a un 5%), fosfato tricálcico (de un 0
a un 50%), estearato de magnesio (0,5%) y dióxido de silicio
coloidal (de un 0 a un 3%).
Se repite el ejemplo 1, usando levotiroxina
sódica (0,02%), celulosa microcristalina (de un 80 a un 100%),
croscarmelosa sódica (de un 0 a un 5%), estearato de magnesio
(0,5%) y dióxido de silicio coloidal (de un 0 a un 3%).
Se repite el ejemplo 1, usando levotiroxina
sódica (0,02%), celulosa microcristalina (de un 80 a un 95%),
croscarmelosa sódica (de un 0 a un 5%), almidón (de un 0 a un 15%),
estearato de magnesio (0,5%) y dióxido de silicio coloidal (de un 0
a un 3%).
Se repite el ejemplo 1, usando levotiroxina
sódica (0,02%), celulosa microcristalina (de un 40 a un 100%),
croscarmelosa sódica (de un 0 a un 5%), fosfato dicálcico (de un 0
a un 50%), estearato de magnesio (0,5%) y dióxido de silicio
coloidal (de un 0 a un 3%).
Se repite el ejemplo 1, usando levotiroxina
sódica (0,02%), croscarmelosa sódica (de un 0 a un 5%), celulosa
microcristalina (de un 80% a un 95%), hidroxipropil celulosa (de un
0 a un 5%), estearato de magnesio (0,5%) y dióxido de silicio
coloidal (de un 0 a un 3%).
Se repite el ejemplo 1, usando levotiroxina
sódica (0,02%), croscarmelosa sódica (de un 0 a un 5%), celulosa
microcristalina (de un 40% a un 95%), galactosa (de un 0 a un 50%),
estearato de magnesio (0,5%) y dióxido de silicio coloidal (de un 0
a un 3%).
Se repite el ejemplo 1, usando levotiroxina
sódica (0,02%), glicina (de un 0 a un 95%), celulosa
microcristalina (de un 0% a un 95%), estearato de magnesio (0,5%),
croscarmelosa sódica (de un 0 a un 5%) y dióxido de silicio coloidal
(de un 0 a un 3%).
Se repite el ejemplo 1, usando levotiroxina
sódica (0,02%), croscarmelosa sódica (de un 0 a un 5%), celulosa
microcristalina (de un 40% a un 95%), sulfato cálcico (de un 0 a un
50%), estearato de magnesio (0,5%) y dióxido de silicio coloidal
(de 0 a un 3%).
Se repite el ejemplo 1, usando levotiroxina
sódica (0,02%), croscarmelosa sódica (de un 0 a un 5%), celulosa
microcristalina (de un 80% a un 9500%), carbonato de magnesio (de
un 0 a un 15%), estearato de magnesio (0,5%) y lauril sulfato
sódico (0,2%).
Las composiciones de los ejemplos 1 a 16 también
pueden incorporarse en formas de dosificación de cápsulas, en lugar
de comprimidos.
Este ejemplo usa levotiroxina sódica en una
cantidad deseada (0,02%), celulosa microcristalina (de un 0 a un
85%), lauril sulfato sódico (de un 0 al 2%), fosfato trisódico (de
un 0 a un 15%), croscarmelosa sódica (de un 0 a un 5%) y estearato
de magnesio (de un 0 a un 0,5%). Se prepara una premezcla de
levotiroxina sódica, una porción (16%) de la celulosa
microcristalina y el lauril sulfato sódico y se pone en un
recipiente de mezcla. Al mismo recipiente se le añade el resto de
la celulosa microcristalina y la croscarmelosa sódica. La mezcla se
continúa durante varios minutos y después la mezcla se granula por
medio de la adicción de una cantidad adecuada de agua (del 3,5 al
20% en peso). El agua se evapora por secado con microondas (también
podría usarse secado al vacío). La granulación se lleva al tamaño
necesario y después se mezcla con el estearato de magnesio y el
dióxido de silicio coloidal. La mezcla final se comprime en una
máquina para fabricar comprimidos.
Se repite el ejemplo 17 pero usando una
preparación basada en levotiroxina sódica (0,02%), croscarmelosa
sódica (de un 0 a un 5%), celulosa microcristalina (de un 80% a un
94%), lauril sulfato sódico (de un 0 a un 2%), carbonato sódico (de
un 0 a un 15%), estearato de magnesio (de un 0 a un 0,5%) y dióxido
de silicio coloidal (de un 0 a un 3%).
Se repite el ejemplo 17 pero usando una
preparación basada en levotiroxina sódica (0,02%), croscarmelosa
sódica (de un 0 a un 5%), celulosa microcristalina (de un 85% a un
100%), lauril sulfato sódico (de un 0 a un 2%), dióxido de silicio
coloidal (de un 0 a un 3%) y estearato de magnesio (0,5%).
Se repite el ejemplo 17 pero usando una
preparación basada en levotiroxina sódica (0,02%), croscarmelosa
sódica (de un 0 a un 5%), celulosa microcristalina (de un 50% a un
100%), maltodextrina (calidad M510) (de un 50 a un 100%), lauril
sulfato sódico (de un 0 a un 2%), dióxido de silicio coloidal (de un
0 a un 3%) y estearato de magnesio (de un 0 a un 0,5%).
Se repite el ejemplo 17 pero usando una
preparación basada en levotiroxina sódica (0,02%), croscarmelosa
sódica (de un 0 a un 5%), celulosa microcristalina (de un 50% a un
94%), manitol (de un 50 a un 100%), lauril sulfato sódico (de un 0
a un 2%), dióxido de silicio coloidal (de un 0 a un 3%) y estearato
de magnesio (de un 0 a un 0,5%).
Se repite el ejemplo 17 pero usando una
preparación basada en levotiroxina sódica (0,02%), croscarmelosa
sódica (de un 0 a un 5%), celulosa microcristalina (de un 0 a un
95%), dióxido de silicio coloidal (de un 0 a un 3%), estearato de
magnesio (de un 0 a un 0,5%) y lauril sulfato sódico (de un 0 a un
2%).
Se repite el ejemplo 17 pero usando una
preparación basada en levotiroxina sódica (0,02%), croscarmelosa
sódica (de un 0 a un 5%), celulosa microcristalina (de un 0 a un
95%), glicina (de un 0 a un 50%), estearato de magnesio (de un 0 a
un 0,5%) y lauril sulfato sódico (0,2%).
Ejemplos 24 -
34
Se prepararon preparaciones de compresión directa
usando el procedimiento del ejemplo 1, con las composiciones
indicadas en la tabla 1. La maltodextrina usada fue de calidad
M510.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Ciertos de los comprimidos de los ejemplos 24 a
34 se sometieron a ensayos de estabilidad. Para seleccionar los
comprimidos para los ensayos de estabilidad se usaron los mismos
criterios que para los comprimidos de compresión en seco. Los
comprimidos seleccionados para los ensayos de estabilidad fueron los
que tenían una buena uniformidad del contenido (por ejemplo, una
pérdida durante el proceso menor que el 10% o una desviación típica
relativa menor que el 10%), y buenas características en el proceso
de formación de comprimidos (por ejemplo, buenas características de
fluidez, un ángulo de reposo mayor de 42º y una buena compresión).
Cada comprimido seleccionado para los ensayos de estabilidad, que
tenía un peso de aproximadamente 130 mg, se sometió a ensayos en
presencia y ausencia de un desecante a 30ºC (véase la tabla 2), a
40ºC (véase la tabla 3), y a 40ºC y con una humedad relativa del
75% (véase la tabla 4).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se midieron las cantidades de levotiroxina sódica
en los comprimidos iniciales y en los comprimidos ensayados y se
presentan en las tablas 2-4. Los porcentajes de las
tablas 2-4 representan el porcentaje real de los
comprimidos medido frente a un patrón y no representan el
porcentaje del valor inicial. Los números entre paréntesis de la
tabla 1 representan la diferencia en porcentaje del valor medio de
los comprimidos en comparación con el valor inicial medido. Debe
indicarse que después de un envejecimiento acelerado de 3 meses, en
todas las muestras estaba presente más de un 90% de la levotiroxina
sódica original, y las muestras preferidas tenían más de un 95% de
la levotiroxina original.
Los ejemplos 24-26 tenían menos
de un 90% de la concentración inicial y el pH de estas muestras era
de aproximadamente 6. El ejemplo 27, realizado con fosfato
trisódico, también tenía menos de un 90% de la concentración
inicial, pero el ejemplo tenía un contenido de humedad de
aproximadamente un 4,5%. No se disponía de ningún ensayo para
ensayar de forma precisa el ejemplo 28. Los ejemplos 29, 39 y 33
tuvieron valores mayores del 90% de la concentración inicial. Los
ejemplos 31 y 32 tuvieron valores de aproximadamente el 88% de la
concentración inicial.
Ejemplos 35 a
42
Se repite el ejemplo 17, pero usando las
composiciones indicadas en la tabla 5.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Ciertos de los comprimidos de los ejemplos 37 a
42 (los ejemplos 35 y 36 no se ensayaron con respecto a la
estabilidad) se sometieron a un ensayo de estabilidad, y los
resultados se presentan en las tablas 6, 7 y 8. Los criterios para
la selección de muestras para los ensayos de estabilidad fueron
esencialmente iguales que los criterios usados para el ensayo. Debe
tenerse en cuenta que en todas las composiciones, excepto el
ejemplo 42 a 40ºC con desecante, quedaba al menos un 90% en peso de
la levotiroxina sódica original, y en las composiciones preferidas
quedaba al menos un 95% de la levotiroxina.
Varios comprimidos producidos por compresión en
seco en los ejemplos 24 a 34 y por granulación en húmedo en los
ejemplos 35 a 42 se ensayaron con respecto a los perfiles de
resolución. Los comprimidos reales ensayados representan
comprimidos no sometidos a las pruebas de estabilidad
("iniciales") y no tenían más de aproximadamente 5 días. Un
comprimido se puso en un recipiente que contenía 50 ml de agua
destilada o tampón y se mantuvo a 37ºC con agitación por una paleta
que se movía a 100 RPM. Se midió el porcentaje de la levotiroxina
sódica que se disolvió en el agua o, cuando se indica, la solución
tampón y se presenta en las tablas 9, 10, 11 y 12.
Este ejemplo se basó en los siguientes
componentes (comprimidos de 110 mg):
| Maltodextrina: | 54,3 mg (49,4%) |
| AVICEL®PH 102: | 54,3 mg (49,4%) |
| Lauril sulfato sódico: | 0,55 mg (0,5%) |
| Estearato de magnesio: | 0,55 mg (0,5%) |
| Dióxido de silicio coloidal: | 0,0275 mg (0,02%) |
| Levotiroxina sódica: | 0,025, 0,100 y 0,300 mg (0,02 - 0,3%) |
Se mezcló aproximadamente un 13% del AVICEL® con
la levotiroxina sódica (tamaño de partículas 15 micrómetros), la
mezcla se pasó a través de un tamiz de malla 60 y después se mezcló
con el lauril sulfato sódico y se removió durante aproximadamente
20 minutos para formar una premezcla. La maltodextrina, el resto del
AVICEL® PH 102 y el dióxido de silicio coloidal se mezclaron y
después se pasaron a través de un tamiz de malla 18. El producto
que pasó a través del tamiz se mezcló con la premezcla formada
anteriormente y se removió durante aproximadamente 2 horas hasta
que se obtuvo una mezcla uniforme. Después se añadió el estearato
de magnesio y la mezcla resultante se removió durante
aproximadamente 5 minutos hasta que fue uniforme. La formulación
seca se comprimió en una máquina para formar comprimidos, cada uno
de aproximadamente 110 mg de peso, que tuvieron un pH de
aproximadamente 7,4 cuando se disolvieron en agua (un comprimido
por 5 mililitros de agua). Los comprimidos producidos en este
ejemplo tuvieron el mismo perfil de disolución tanto en agua como en
tampón fosfato potásico pH 7,4 cuando se ensayaron de acuerdo con
el ensayo de perfil de disolución descrito anteriormente.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los comprimidos de este ejemplo (para todas las
concentraciones) ensayados a 40ºC y 75% HR durante tres y seis
meses tuvieron una pérdida de potencia menor o igual a
aproximadamente un 5% de la medición inicial.
Se repitió el ejemplo 43, pero usando los
siguientes componentes:
| Levotiroxina sódica (tamaño de partículas 15 micrómetros): | 0,025, 100 y 300 mg (0,02% - 0,2%) |
| AVICEL®PH 102: | 86,6 mg (78%) |
| Carbonato sódico: | 16,5 mg (15%) |
| Estearato de magnesio: | 0,55 mg (0,5%) |
| Lauril sulfato sódico: | 0,55 mg (0,5%) |
| Dióxido de silicio coloidal: | 0,0275 mg (0,025%) |
| Croscarmelosa sódica: | 5,5 mg (5%) |
Se formó una premezcla mezclando conjuntamente
aproximadamente un 13% del AVICEL y la levotiroxina sódica y
pasando la mezcla a través de un tamiz de malla 60. La mezcla
después se mezcló con el lauril sulfato sódico y se removió durante
aproximadamente 20 minutos para formar la premezcla. La
croscarmelosa sódica, el resto del AVICEL, el carbonato sódico y el
dióxido de silicio coloidal se mezclaron conjuntamente y la mezcla
se pasó a través de un tamiz de malla 18. El producto que pasó a
través del tamiz se mezcló con la premezcla formada anteriormente y
se removió durante aproximadamente 2 horas hasta que se obtuvo una
mezcla uniforme. Después se añadió el estearato de magnesio y la
mezcla resultante se removió durante aproximadamente 5 minutos hasta
que fue uniforme. La formulación seca se comprimió en una máquina
para formar comprimidos, cada uno de aproximadamente 110 mg de
peso, que tuvieron un pH de 10,8 cuando se disolvieron en agua.
Los comprimidos de este ejemplo 44 tuvieron
perfiles de disolución particularmente rápidos. Tanto en agua como
en tampón fosfato potásico pH 7,4 se disolvió más de un 70% de la
levotiroxina sódica en 20 minutos en el ensayo de perfil de
disolución descrito anteriormente.
La invención se ha descrito haciendo referencia a
diversas realizaciones específicas. Sin embargo, pueden realizarse
muchas variaciones y modificaciones siempre que permanezcan dentro
del alcance y espíritu de la invención.
Claims (22)
1. Una preparación farmacéutica en forma de
dosificación sólida estable adecuada para el tratamiento de
trastornos del tiroides, comprendiendo dicha preparación:
- -
- una cantidad eficaz de un fármaco de tiroxina;
- -
- al menos un diluyente o agente para proporcionar volumen seleccionado entre el grupo compuesto por una sal inorgánica, un polímero de glucosa soluble y glicina; y
- -
- un contenido de agua libre menor que el 4,5% en peso de la preparación;
siendo estable dicha preparación
hasta tal punto que substancialmente no se mide ninguna pérdida de
potencia cuando la preparación se almacena a 40ºC y con una humedad
relativa del 75% durante 3 meses, donde dicha preparación se
proporciona en ausencia substancial de lactosa, glucosa, sacarosa,
polivinilpirrolidona y un poloxámero y donde, si el al menos un
diluyente o agente para proporcionar volumen es un polímero de
glucosa soluble, también está presente un polímero de celulosa
insoluble o parcialmente
soluble.
2. La preparación de la reivindicación 1, donde
la preparación esta en una forma de dosificación unitaria.
3. La preparación de la reivindicación 2, donde
la forma de dosificación unitaria es un comprimido.
4. La preparación de la reivindicación 3, donde
el comprimido además incluye un lubricante y un aglutinante.
5. La preparación de la reivindicación 4, donde
el comprimido también contiene un deslizante.
6. La preparación de la reivindicación 2, donde
la forma de dosificación unitaria es una cápsula.
7. La preparación de la reivindicación 6, donde
la cápsula también contiene un lubricante y un deslizante.
8. La preparación de la reivindicación 1, donde
la preparación está en forma de un polvo.
9. La preparación de la reivindicación 1, donde
el polímero de glucosa soluble es maltodextrina y la preparación
comprende además una carga que comprende celulosa microcristalina o
almidón.
10. La preparación de la reivindicación 1, donde
el pH de la preparación es aproximadamente de 7 a 11.
11. La preparación de una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 3 ó 9, donde el fármaco de tiroxina es
levotiroxina sódica.
12. La preparación de la reivindicación 1, donde
la preparación, cuando se almacena a 40ºC y 75% HR durante 3 meses,
presenta una pérdida de peso del fármaco de tiroxina menor que un
10%.
13. Una composición farmacéutica estable que
comprende:
- a.
- una cantidad eficaz de un fármaco de tiroxina;
- b.
- un polisacárido soluble en agua; y
- c.
- un contenido de agua libre menor que el 4,5% en peso de la preparación,
donde el pH de la composición tiene
un valor mayor que aproximadamente 7, y donde la composición se
proporciona en ausencia substancial de lactosa, glucosa, sacarosa,
polivinilpirrolidona y un
poloxámero.
14. La composición de la reivindicación 13, donde
el polisacárido soluble en agua es un polisacárido que tiene un
índice de dextrosa menor que 25.
15. La composición de la reivindicación 13, donde
el polisacárido soluble en agua es un polisacárido que tiene un
índice de dextrosa menor que 10.
16. La composición de la reivindicación 13, donde
el polisacárido soluble en agua comprende un polisacárido
seleccionado entre el grupo compuesto por maltodextrina,
\beta-ciclodextrina, e
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
17. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 13, 14, 15 ó 16, donde la preparación es una forma
de dosificación unitaria.
18. La composición de la reivindicación 17, donde
la forma de dosificación unitaria es un comprimido.
19. La composición de la reivindicación 18, donde
el comprimido además incluye un lubricante y un aglutinante.
20. La composición de la reivindicación 18 o la
reivindicación 19, donde el comprimido también contiene un
deslizante.
21. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 20, donde el fármaco de tiroxina es
levotiroxina sódica.
22. Uso de la preparación de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 o la composición de cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 21 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de trastornos del tiroides.
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