JP2000500155A

JP2000500155A - 安定化された甲状腺ホルモン製剤及びその製法

Info

Publication number: JP2000500155A
Application number: JP9518710A
Authority: JP
Inventors: ミトラアミットケイ; スリニヴァスラグナート; エルザサードトーマスチャールズ
Original assignee: クノールファーマスーティカルカンパニー
Priority date: 1995-11-14
Filing date: 1996-11-14
Publication date: 2000-01-11
Also published as: DE69633018T2; EP0861073B1; CA2235707A1; AU712217B2; US5955105A; US6056975A; BR9611306A; WO1997017951A1; MXPA98003802A; EP0861073A1; ES2224184T3; ATE271863T1; AU7584996A; PT861073E; DE69633018D1

Abstract

(57)【要約】医薬品適用で使用される甲状腺ホルモン製剤を開示している。これらの製剤は、チロキシン剤を、無機塩、５００以上の分子量を有する炭水化物及びグリシンと組み合わせて含有すると記載されている。これらの製剤は、製剤の４．５重量％未満の含水率を有するとも記載されている。還元炭水化物、水溶性多糖類又はガラクトースを含有する組成物も提供される。この製剤は安定性が改善されていて、製剤を４０℃及び相対湿度７５％で３カ月貯蔵しても効力損失が測定されない程度に安定であるように提供される。

Description

【発明の詳細な説明】安定化された甲状腺ホルモン製剤及びその製法発明分野本発明は、ホルモン障害の治療のための薬剤に関し、かつチロキシン剤を含有する安定化された薬剤、殊にチロキシンのレボイソマーのナトリウム塩であるレボチロキシンナトリウムに関する。チロキシンは、哺乳類の甲状腺から得られる活性生理学的甲状腺ホルモンであるか、もしくは場合によりこのホルモンは合成により製造することもできる。例えば粘液水腫、クレチン病及び肥満症を含む種々の疾患様態で甲状腺機能が低下している場合か、もしくは完全に失われている場合にレボチロキシン及び他の甲状腺ホルモンは特異的置換治療に役立つことが公知である。発明の背景レボチロキシンナトリウムは、純粋な形では比較的安定であるが、レボチロキシンホルモンを含有する製剤は、固体単位用量形でも、又、殊に高い湿度及び温度条件下では、比較的短い貯蔵期間を示す。米国特許（ＵＳ）第５２２５２０４号明細書はレボチロキシンナトリウムの安定性の改善に関している。特許請求の安定はいくつかの実施体で達成されている。第一の実施体は、市販品質のレボチロキシンナトリウムとポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）とを混合し、生じた混合物を極性有機溶剤中に少なくとも部分的に溶かし、かつセルロース担持化合物を添加することに関する。溶剤を乾燥により除去して、レボチロキシンナトリウムの安定な錯体と言われている微粉末を生じさせ、かつセルロース担持成分の表面上にポリビニルピロリドンを析出させる。「２０４特許」の第２の実施体では、ＰＶＰをポロキソマーに代えている。「２０４特許」の第３の実施体では、レボチロキシンナトリウムを少なくとも部分的に、ＰＶＰ及びポロキソマーの不在下にポリマー有機溶剤中に溶かし、かつセルロース担持剤を添加し、その後、溶剤を除去して、レボチロキシンナトリウムをセルロース担持剤上に吸着させたままにする。「２０４特許」の第４の実施体は、安定化されたレボチロキシンナトリウムは、無水状態でレボチロキシンとセルロース錯体化剤とを混合し、次いでこの混合物をセルロース担持剤と合わせることにより製造することができると記載している。特に、２０４特許中には、レボチロキシンナトリウムは、先ず等比溶解技術を用いてそれとセルロース錠剤化剤との最初の混合で生じさせることができ、かつ同じ、又は第２のセルロース錠剤化剤、例えば微結晶セルロースをその無水混合物に添加することが記載されている。錠剤化剤は担持剤又は吸着剤として記載されている。他の錠剤化剤は、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースである。これらのポリマーセルロース化合物が不溶性又は部分可溶性であることは公知である。米国特許（ＵＳ）第５２２５２０４号明細書は、多くの通常使用される付形剤は安定化されたレボチロキシンナトリウムと混合可能であるが、レボチロキシンナトリウムの分解剤として公知の特定の炭水化物付形剤は回避すべきことを示唆している。これらの付形剤にはデキストロース、デンプン、糖及びラクトースが含まれる。米国特許（ＵＳ）第５２２５２０４号明細書は、生じた医薬組成物は安定な組成物であると主張しているが、安定性データが示されていない。米国特許（ＵＳ）第５２２５２０４号明細書の例１及び２を繰り返し（米国特許（ＵＳ）第５２２５２０４号明細書の例１を繰り返す場合には、Ｃ−１５−プラスドンが入手できなかったので、Ｋ−３０プラスドンをＣ−１５プラスドンの代わりに使用した。２つの製品の違いは分子量の違いだけなので、この違いは些細なことだと思われる）、かつ生じた製剤で、室温（ＡＲＴ）及び３０℃、及び４０℃で湿度調節をせずに安定性試験を行った。生じた安定性データを次にまとめた。 USP 5,225,204 の例１ USP 5,225.204 の例２米国特許（ＵＳ）第５２２５２０４号明細書の例１は、ＰＶＰの使用に関する。固体用量形に変換するのが困難な非均一顆粒が得られた。不明なピークが安定な試料中に見られ、かつそのピークはレボチロキシンナトリウムとＰＶＰとの間に溶液中で生じた付加生成物によると考えられる。米国特許（ＵＳ）第５２２５２０４号明細書の例２は、レボチロキシンナトリウムとヒドロキシプロピルセルロースとの無水混合を用いて、その混合物と微結晶セルロース担持剤との次の組み合わせを伴って製造された。安定性試験の結果は、実質的に米国特許（ＵＳ）第５２２５２０４号明細書中で練られた出願がファイルされた時点で市場で入手可能な市販品よりも悪かった。発明の概要本発明は、改善された安定な固体用量形の甲状腺ホルモン製剤を提供することに関する。その製剤は、有効量の甲状腺剤、少なくとも１種の付形剤、例えば希釈剤又は膨張剤を含有し、その際付形剤は、無機塩、５００を上回る分子量を有する炭水化物又はグリシンである。本発明の実施体は、水溶性多糖類を含有する甲状腺ホルモン製剤の安定な固体用量形に関している。本発明の他の実施体は還元炭水化物（例えば典型的にはケトース及びアルデヒドの還元）、有利にはマンニトールを含有する。ガラクトースを含有する製剤も本発明により考えられている。製剤は有利に、４.５重量％未満の含水率及び７を上回るｐＨ（水１mlと混合された製剤１ｇ）を有する。このような製剤は、４０℃及びＲＨ７５％で３ヶ月安定性試験を行っても、実質的に効力損失が測定できない（例えば効力損失約１０％未満まで）までに安定である。本発明の製剤の安定性は、４０℃でＲＨ７５％で１ヶ月試験した場合に約３〜５％未満の効力損失以内となる安定性であるのが有利である。本発明の詳細固体用量処方での同様の薬剤と比較してレボチロキシンナトリウム自体は、調節された室温ではより長い期間安定である。固体用量処方形にされた場合の該薬剤の安定性は、おそらく薬剤−付形剤相互作用によるものと思われる。ところで、甲状腺ホルモンと殊にレボチロキシンナトリウムはいくつかの付形剤と相容性であるが、他のものとは非相容性であることが発見された。炭水化物、例えばデンプン及びマルトデキストリンは甲状腺ホルモンと相容性であるが、ラクトース、グルコース及びスクロースは非相容性であると測定された。適当な相容性バインダー、滑剤、潤滑剤及び崩壊剤を使用すると、甲状腺ホルモンは、錠剤、カプセルに、又は粉末用量形に処方することができる。少量（即ち１０重量％まで、有利には５重量％未満まで）の非相容性の付形剤を、製品安定性を犠牲にすることなく処方物中に添加することも可能である。本発明の有利な実施体はラクトース、グルコース、スクロース、ポリビニルピロリドン及び／又はポロキサマーの実質的な不在下に製造される。本発明により、甲状腺ホルモン剤、例えばレボチロキシンナトリウムの良好な含有率均一性を伴う直接圧縮錠剤用量形を得ることができる。レボチロキシンナトリウムの安定な直接圧縮処方物を製造することができ、かつレボチロキシンナトリウムの安定な湿潤顆粒処方物を製造することもできる。付形剤が５００を上回る分子量を有する炭水化物からなる膨張剤又は希釈剤である場合には、固体用量形は２５未満、有利に１０未満のデキストロース値を有する可溶性多糖類からなるのが有利である。有利な多糖類には、マルトデキストリン、β−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが含まれる。最も有利な多糖類は、例えば小さい粒度を有するマルトデキストリン及びレボチロキシンを含有する組成物のために下記に記載されたものに溶解特性を与えるものである。処方の組成を変えることにより、殊に崩壊剤の割合を変動させることにより、製品の溶解速度を変え、生体内での薬剤の運搬速度を変えることができる。従って、薬剤の溶解速度を、錠剤用量形の硬度を変えることにより、好適には錠剤化操作の間に錠剤用量形に適用される圧縮の規模を変えることにより変動させることができる。この分野では公知のように、カプセル用量形は通常、填料、崩壊剤、滑剤及び潤滑剤を活性成分と共に含有し、かつ錠剤用量形は通常、同様の成分をバインダーと共に含有する。それぞれこれらの成分の適当な選択により、レボチロキシンナトリウム又は他の甲状腺製剤の安定な処方物が固体用量形で得られる。香料及び着色剤が所望の場合には通常添加される。甲状腺ホルモン及び殊にレボチロキシンナトリウムは、（ａ）５００を上回り、有利には１５０００００未満、より有利には５００〜１６００００の分子量を有する炭水化物、（ｂ）無機塩及び（ｃ）グリシンである結合剤と組み合わせると安定である。好適な炭水化物結合剤には、分子量８００００〜１１５００００の微結晶セルロース、マルトデキストリン、デンプン及びヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。非相容性又は部分的に相容性のセルロースポリマーと組み合わせて使用した場合に、可溶性グルコースポリマー、例えばマルトデキストリン、有利に５００〜３６００の分子量を有する可溶性グルコースポリマーは、改善され、かつ優位性、安定性、含有率均一性、良好な錠剤化及び溶解特性を有する固体用量組成物をもたらすことは驚きである。本発明で使用可能な填料には、微結晶セルロース及び前記で挙げたデンプン、同様に、アルカリ金属無機塩、例えばリン酸三ナトリウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム及び炭酸ナトリウム又は炭酸マグネシウムが含まれる。アルカリ性微細環境で、有利に７〜１１のｐＨ範囲で、薬剤が錠剤又はカプセル固体用量形である場合には、リン酸三ナトリウム、炭酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムは薬剤に安定化効果を有する。本発明で使用するための好適な崩壊剤には、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンが含まれる。本発明で使用するための好適な滑剤には、コロイド状二酸化ケイ素及びタルクが含まれる。ステアリン酸マグネシウム及び亜鉛、ステアリン酸フマル酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウム及びマグネシウムが中でも、本発明の製剤中で使用可能な適当な潤滑剤である。数種の処方物では、固体用量形のｐＨが安定性に非常に重要である。ｐＨは有利には約７を上回り、最も有利には約７〜１１の範囲である。付形剤が無機塩、例えば炭酸ナトリウムの場合、ｐＨは約８〜１１の範囲であるのが有利である。付形剤が炭酸ナトリウムの場合、ｐＨは約１０．８であるのが最も有利である。付形剤がマルトデキストリンである場合、ｐＨは約７．０〜７．６であるのが有利である。固体用量形、例えばカプセル又は錠剤の含水率も、いくつかの処方物で重要である。４．５％の含水率を有する数種の固体用量形は不安定であるが、３％の含水率を有する数種の固体用量形は安定であると測定されたことが判明している。従って、含水率は４．５重量％未満であるのが有利であり、かつ本発明の製品の最高の安定性のためには、０〜３重量％の含水限界が更に有利である。本発明の製剤の重要な利点は、製剤を直接圧縮処方物、無水顆粒処方物として、又は湿潤顆粒処方物として、薬剤を予備混合して、又はすること無しに、有利には予備混合して製造することができ、かつ更に生じた固体用量形製剤の著しい安定性を達成しうることができることである。本発明の安定な固体用量形製剤中の填料又は膨張剤は微結晶セルロースであるのが殊に有利である。製剤がラクトース不含であるのが更に有利である。前記のように、付形剤が無機塩である場合には、ｐＨは７より大きいのが有利である。この場合のｐＨは７〜１１の範囲であるのが有利であり、８〜１１の範囲であるのが更に有利である。本発明の製剤中の甲状腺ホルモンの量は幅広く所望に応じて変動させることができる。しかしながら、たいていの甲状腺ホルモン及び殊にレボチロキシンナトリウムが示す高い効力の故に通常、非常に少ない量の甲状腺ホルモンを利用する。その量は通常、１重量％未満、普通０.１重量％未満である。甲状腺ホルモンの最低量は、所望の製剤学的効果を生じさせるために役立つ有効量であるならば変動することができる。場合により、慣用的に固体用量形製剤で従来技術により使用される甲状腺ホルモンの量を使用することができる。典型的にはこれらの従来技術の固体用量形製剤は２５ｍｇ〜３００ｍｇの甲状腺ホルモン含有量を有する。普通、付形剤は結合剤及び／又は希釈剤であり、かつ優勢量で、有利には５０〜９９．９９重量％の量で存在するのが有利である。更に有利には付形剤は６５〜９５重量％、更に有利には８０〜９２重量％の量で存在する。崩壊剤は普通、比較的低い量で、有利には０〜８重量％で使用される。約５重量％の量が更に有利である。滑剤は普通、錠剤を製造する場合にのみ使用され、かつ通常０〜３重量％の範囲である。潤滑剤は普通、０〜２重量％の範囲であり、かつ約０．５重量％であるのが有利である。本発明の固体用量形製剤は多くの方法で製造することができる。レボチロキシンナトリウム又は他の甲状腺ホルモンは、微結晶セルロース、マルトデキストリン及びクロスカルメロースナトリウムと予備混合することができる。そして、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を添加し、かつ圧縮又はカプセル封入のための最終混合準備が整うまで５分間ブレンドする。錠剤又はカプセルの溶解速度はクロスカルメロースナトリウムの濃度を変えることにより、又は錠剤製剤の硬度を変えることにより、操作することができる。他の方法では、レボチロキシン又は他の甲状腺ホルモンは、微結晶セルロースと予備混合することができ、次いで、その混合物を残りの微結晶セルロース、炭酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムとブレンドすることができる。ステアリン酸マグネシウム及びコロイド状二酸化ケイ素はこの混合物に添加することができ、その際、５分間混合して、圧縮又はカプセル封入のための最終混合準備を整える。脱イオン水１０ｍｌ中に錠剤を懸濁することで測定して、このような組成物は典型的には、９．５のｐＨを有する。場合により、前記の組成物中で炭酸ナトリウムを省くことができ、その場合にも、安定な処方物が未だ得られる。場合により、炭酸ナトリウムをリン酸三ナトリウム又は重炭酸ナトリウムに代えることができる。更に他の変更では、クロスカルメロースナトリウムをデンプンに代えることができる。本発明の組成物は甲状腺ホルモンと微結晶セルロース、マルトデキストリン及びラウリル硫酸ナトリウムとを混合することによっても製造することができる。生じた混合物は水を用いて顆粒にし、かつ約３％又はそれ未満の含水率まで乾燥させることができる。このような製剤は４０℃及び相対湿度７５％で６ヶ月貯蔵して、効力損失が測定されないほど安定である（これは、安定性試験をされた製剤は、甲状腺ホルモン製剤の当初の重量（製剤製造後の製剤の重量）の少なくとも９０重量％保持しているということである）。顆粒はステアリン酸マグネシウムの添加により潤滑剤処理し、次いで錠剤プレス上で錠剤にすることができる。結合剤を含まない湿潤顆粒は、流動床乾燥技術を用いて有利に乾燥することはできなかったが、マイクロ波エネルギー又は真空乾燥を用いて乾燥することができることは特記すべきである。他方で、顆粒を生じさせる選択された結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースを有する顆粒は流動床乾燥により乾燥させることができる。前記の湿潤顆粒処方物は、マルトデキストリンをリン酸三ナトリウム又は炭酸ナトリウムに代え、かつ前記の成分の残りと混合することにより変成することができる。水を用いて顆粒にし、かつ３％未満の含水率まで乾燥させた後に、乾燥させた顆粒はステアリン酸マグネシウムで潤滑剤処理し、かつ錠剤プレスを用いて錠剤にすることができる。このような組成物の安定性データは、促進条件下での調製品の良好な安定性を示す。前記のように、微細な粒度の甲状腺ホルモン、例えば微細な粒度のレボチロキシンナトリウムは、迅速な溶解速度をもたらす。本発明の組成物の甲状腺ホルモンの錠剤又は他の固体用量形の少なくとも４０重量％が表９〜１２中に記載されている方法を用いて、水中に、かつｐＨ７．４リン酸カリウム緩衝液中に８０分で溶解するのが有利である。更に有利には固体用量形甲状腺ホルモンの最低７０重量％及び更に有利には最低８０重量％が、緩衝液及び水の両方に８０分で溶解する。錠剤からの薬剤の溶解速度は崩壊剤の濃度を変えることにより、又は錠剤の硬度を変えることにより簡単に変えることができた。無水混合処方物中での本発明の組成物のより良い溶解速度は、微細な粒度のレボチロキシンナトリウムが使用される場合に得られることが判明している。レボチロキシンナトリウム又は他の甲状腺ホルモンは４０ミクロン未満、有利には２５ミクロン未満、更に有利には約１５ミクロンの粒度を有するのが有利である。小さい粒度を有し、かつマルトデキストリンを有する本発明の実施体の有利な溶解特性は有利には次のようなものである：２０分１８〜３０％４５分４０〜６０％８０分６９〜９０％小さい粒度の成分及び殊に小さい粒度のチロキシンホルモンの使用に適用可能な本発明の組成物を作るための他の方法には、予備混合物を形成することが含まれる。一部、好適には１０〜１５重量％の微結晶セルロースを甲状腺ホルモンと混合し、適当な篩、例えば６０メッシュの篩にかけ、かつラウリル硫酸ナトリウムと均一になるまで、典型的には約２０分ブレンドして混合し、予備混合物を形成する。ステアリン酸マグネシウムを除く残りの成分を一緒に混合し、かつ適当なメッシュの篩、例えば１８メッシュの篩にかけ、かつ予備混合物と混合する。生じた混合物を、一定になるまで、典型的には約２時間程度ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを添加し、そして生じた混合物を一定になるまで、典型的には約５分程度ブレンドする。前記のように、湿潤顆粒工程のためには真空又はマイクロ波乾燥を使用することが必要であり、さもなければ、受け入れがたい工程損失が通常生じる。甲状腺ホルモン及び殊にレボチロキシンナトリウムは熱的に４５℃以上で不安定になるので、薬剤が、４５℃以上の温度に２時間以上さらされないように確実にすることが必要である。次の例は本発明を詳述しているだけであり、それを限定付けるものではない。本発明の例下記の例１〜１６、２４〜３４及び４３〜４４は、無水直接圧縮製剤に関し、かつ例１７〜２３及び３５〜４２は湿潤顆粒製剤に関する。下記の全ての割合は、重量パーセントに関する。例１好適な量のレボチロキシンナトリウム（好適には０．０２％）、微結晶セルロース（好適には９０〜１００％）、クロスカルメロースナトリウム（０〜５％）、ステアリン酸マグネシウム（０．５％）、ラウリル硫酸ナトリウム（０〜２％）及びコロイド状二酸化ケイ素（０〜３％）をこの例で使用する。レボチロキシンナトリウム及び一部（１６％）の微結晶セルロースを慣用の混合装置で予備混合する。予備混合物及び残りの微結晶セルロースをクロスカルメロースナトリウムと一緒に慣用の混合装置を用いて混合する。この後、ステアリン酸マグネシウム及びコロイド状二酸化ケイ素を添加し、５分間ブレンドする。錠剤化装置を用いて、生じた無水混合物を錠剤に圧縮する。例２レボチロキシンナトリウム（０．０２％）、微結晶セルロース（０〜９５％）、クロスカルメロースナトリウム（０〜５％）、ラウリル硫酸ナトリウム（０〜２％）、マルトデキストリン（０〜９５％）、ステアリン酸マグネシウム（０．５％）及びコロイド状二酸化ケイ素（０〜３％）を用いて、例１を繰り返した。例３レボチロキシンナトリウム（０．０２％）、微結晶セルロース（８０〜９５％）、クロスカルメロースナトリウム（０〜５％）、重炭酸ナトリウム（０〜１５％）、ステアリン酸マグネシウム（０．５％）及びコロイド状二酸化ケイ素（０〜３％）を用いて、例１を繰り返した。例４レボチロキシンナトリウム（０．０２％）、微結晶セルロース（８０〜９５％）、クロスカルメロースナトリウム（０〜５％）、炭酸ナトリウム（０〜１５％）、ステアリン酸マグネシウム（０．５％）及びコロイド状二酸化ケイ素（０〜３％）を用いて、例１を繰り返した。例５レボチロキシンナトリウム（０．０２％）、微結晶セルロース（８０〜１００％）、クロスカルメロースナトリウム（０〜５％）、コロイド状二酸化ケイ素（０〜３％）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（０〜０．２％）及びステアリン酸マグネシウム（０．５％）を用いて、例１を繰り返した。例６レボチロキシンナトリウム（０．０２％）、微結晶セルロース（８０〜９５％）、クロスカルメロースナトリウム（０〜５％）、リン酸三ナトリウム（０〜１５％）、ステアリン酸マグネシウム（０．５％）及びコロイド状二酸化ケイ素（０〜３％）を用いて、例１を繰り返した。例７レボチロキシンナトリウム（０．０２％）、微結晶セルロース（５０〜１００％）、クロスカルメロースナトリウム（０〜５％）、マンニトール（０〜５０％）、ステアリン酸マグネシウム（０．５％）及びコロイド状二酸化ケイ素（０〜３％）を用いて、例１を繰り返した。例８レボチロキシンナトリウム（０．０２％）、微結晶セルロース（４０〜１００％）、クロスカルメロースナトリウム（０〜５％）、リン酸三カルシウム（０〜５０％）、ステアリン酸マグネシウム（０．５％）及びコロイド状二酸化ケイ素（０〜３％）を用いて、例１を繰り返した。例９レボチロキシンナトリウム（０．０２％）、微結晶セルロース（８０〜１００％）、クロスカルメロースナトリウム（０〜５％）、ステアリン酸マグネシウム（０．５％）及びコロイド状二酸化ケイ素（０〜３％）を用いて、例１を繰り返した。例１０レボチロキシンナトリウム（０．０２％）、微結晶セルロース（８０〜９５％）、クロスカルメロースナトリウム（０〜５％）、デンプン（０〜１５％）、ステアリン酸マグネシウム（０．５％）及びコロイド状二酸化ケイ素（０〜３％）を用いて、例１を繰り返した。例１１レボチロキシンナトリウム（０．０２％）、微結晶セルロース（４０〜１００％）、クロスカルメロースナトリウム（０〜５％）、リン酸二カルシウム（０〜５０％）、ステアリン酸マグネシウム（０．５％）及びコロイド状二酸化ケイ素（０〜３％）を用いて、例１を繰り返した。例１２レボチロキシンナトリウム（０．０２％）、クロスカルメロースナトリウム（０〜５％）、微結晶セルロース（８０〜９５％）、ヒドロキシプロピルセルロース（０〜５％）、ステアリン酸マグネシウム（０．５％）及びコロイド状二酸化ケイ素（０〜３％）を用いて、例１を繰り返した。例１３レボチロキシンナトリウム（０．０２％）、クロスカルメロースナトリウム（０〜５％）、微結晶セルロース（４０〜９５％）、ガラクトース（０〜５０％）、ステアリン酸マグネシウム（０．５％）及びコロイド状二酸化ケイ素（０〜３％）を用いて、例１を繰り返した。例１４レボチロキシンナトリウム（０．０２％）、グリシン（０〜９５％）、微結晶セルロース（０〜９５％）、ステアリン酸マグネシウム（０．５％）、クロスカルメロースナトリウム（０〜５％）及びコロイド状二酸化ケイ素（０〜３％）を用いて、例１を繰り返した。例１５レボチロキシンナトリウム（０．０２％）、クロスカルメロースナトリウム（０〜５％）、微結晶セルロース（４０〜９５％）、硫酸カルシウム（０〜５０％）、ステアリン酸マグネシウム（０．５％）及びコロイド状二酸化ケイ素（０〜３％）を用いて、例１を繰り返した。例１６レボチロキシンナトリウム（０．０２％）、クロスカルメロースナトリウム（０〜５％）、微結晶セルロース（８０〜９５％）、炭酸マグネシウム（０〜１５％）、ステアリン酸マグネシウム（０．５％）及びラウリル硫酸ナトリウム（０．２％）を用いて、例１を繰り返した。例１〜１６の組成物は、錠剤の代わりにカプセル用量形にすることもできる。例１７この例では、所望量のレボチロキシンナトリウム（０．０２％）、微結晶セルロース（０〜８５％）、ラウリル硫酸ナトリウム（０〜２％）、リン酸三ナトリウム（０〜１５％）、クロスカルメロースナトリウム（０〜５％）及びステアリン酸マグネシウム（０〜０．５％）を使用する。レボチロキシンナトリウム、一部（１６％）の微結晶セルロース及びラウリル硫酸ナトリウムの予備混合物を製造し、かつミキシングボール中に入れる。残りの微結晶セルロース及びクロルカルメロースナトリウムを同じボールに入れる。混合を数分継続し、次いで混合物を適当な量の水（３．５〜２０重量％）を加えて顆粒にする。水をマイクロ波乾燥で蒸発させる（真空乾燥も使用できた）。顆粒を必要に応じてサイジングし、次いで、ステアリン酸マグネシウム及びコロイド状二酸化ケイ素とブレンドする。この最終混合物を錠剤化装置で錠剤にする。例１８例１７を繰り返すが、レボチロキシンナトリウム（０．０２％）、クロスカルメロースナトリウム（０〜５％）、微結晶セルロース（８０〜９４％）、ラウリル硫酸ナトリウム（０〜２％）、炭酸ナトリウム（０〜１５％）、ステアリン酸マグネシウム（０〜０．５％）及びコロイド状二酸化ケイ素（０〜３％）をベースとするプレパレーションを使用する。例１９例１７を繰り返すが、レボチロキシンナトリウム（０．０２％）、クロスカルメロースナトリウム（０〜５％）、微結晶セルロース（８５〜１００％）、ラウリル硫酸ナトリウム（０〜２％）、コロイド状二酸化ケイ素（０〜３％）及びステアリン酸マグネシウム（０．５％）をベースとするプレパレーションを使用する。例２０例１７を繰り返すが、レボチロキシンナトリウム（０．０２％）、クロスカルメロースナトリウム（０〜５％）、微結晶セルロース（５０〜１００％）、マルトデキストリン（グレード（Ｍ５１０）５０〜１００％）、ラウリル硫酸ナトリウム（０〜２％）、コロイド状二酸化ケイ素（０〜３％）及びステアリン酸マグネシウム（０〜０．５％）をベースとするプレパレーションを使用する。例２１例１７を繰り返すが、レボチロキシンナトリウム（０．０２％）、クロスカルメロースナトリウム（０〜５％）、微結晶セルロース（５０〜９４％）、マンニトール（０〜５０％）、ラウリル硫酸ナトリウム（０〜２％）、コロイド状二酸化ケイ素（０〜３％）及びステアリン酸マグネシウム（０〜０．５％）をベースとするプレパレーションを使用する。例２２例１７を繰り返すが、レボチロキシンナトリウム（０．０２％）、クロスカルメロースナトリウム（０〜５％）、微結晶セルロース（０〜９５％）、コロイド状二酸化ケイ素（０〜３％）、ステアリン酸マグネシウム（０〜０．５％）及びラウリル硫酸ナトリウム（０〜２％）をベースとするプレパレーションを使用する。例２３例１７を繰り返すが、レボチロキシンナトリウム（０．０２％）、クロスカルメロースナトリウム（０〜５％）、微結晶セルロース（０〜５０％）、グリシン（０〜５０％）、ステアリン酸マグネシウム（０〜０．５％）及びラウリル硫酸ナトリウム（０．２％）をベースとするプレパレーションを使用する。例２４〜３４直接圧縮調製を、次の第１表に記載の組成を用いて例１の方法を使用して繰り返した。使用されたマルトデキストリンはグレードＭ５１０であった。例２４〜３４の錠剤のいくつかで、安定性試験を行った。無水圧縮錠剤のために使用されたと同じ基準を安定性試験のために選択された錠剤で使用した。安定性試験のために選択された錠剤は、良好な含分均一性（例えば、加工損失１０％未満又は相対標準偏差１０％未満）、良好な錠剤特性（例えば、良好なフロー特性、４２°より大きい安息角及び良好な錠剤化）を有するものであった。安定性試験のために選択された約１３０ｍｇの重量を有するそれぞれの錠剤で、乾燥剤の存在下及び不在下に、３０℃（第２表参照）、４０ ℃（第３表参照）及び４０℃及び相対湿度７５％（第４表参照）で試験を行った。当初の錠剤中の、かつ試験された錠剤中のレボチロキシンナトリウムの量を測定し、かつ第２〜４表中に記載している。第２〜４表中のパーセンテージは、標準に対して測定された錠剤の実際のパーセンテージを表しており、当初の値のパーセントを表すものではない。第１表の括弧中の数は、測定された当初の値と比較しての錠剤の平均値のパーセント差違を表している。３ヶ月促進風化で、全ての試料は当初存在したレボチロキシンナトリウムの９０％以上を有したこと、かつ有利な試料は、当初存在したレボチロキシンの９５％をまだ保持したことを特記すべきである。例２４〜２６は当初の濃度の９０％未満を有し、かつこれらの試料のｐＨは約６であった。リン酸三ナトリウムを用いて製造された例２７も、当初の濃度の９０％未満を有したが、この試料は約４．５％の含水率を有した。例２８の精密試験のために、アッセイは使用することができなかった。例２９、３９及び３３は全て、当初の濃度の９０％以上の値を有した。例３１及び３２は当初の濃度の約８８％の値を有した。例３５〜４２例１７を繰り返すが、第５表中に記載の組成を使用する。例３７〜４２の錠剤のいくつか（例３５及び３６では安定性試験を行わなかった）で、安定性試験を行い、かつ結果を第６、７及び８表中に記載した。安定性試験のための選択試料の基準は実質的に、試験のために使用された基準と同じものである。４０℃で乾燥剤を用いた場合に例４２を除く全ての組成物が当初のレボチロキシンナトリウムの少なくとも９０重量％を保持し、かつ有利な組成物では、レボチロキシンの最低９５％を保持したことを特記すべきである。溶解特性例２４〜３４での無水圧縮により、かつ例３５〜４２での湿潤顆粒により製造された錠剤のいくつかで、溶解特性の試験を行った。実際に試験された錠剤とは、安定（当初）に放置されなかった錠剤を表し、かつ約５日以上経ていなかった。錠剤を蒸留水又は緩衝剤５０ｍｌを含むビーカー中に置き、パドル回転１００ＲＰＭで攪拌しながら３７℃に保持した。水又は、前記のように緩衝剤中に溶けたレボチロキシンナトリウムのパーセントを測定し、かつ第９、１０、１１及び１２表に記載した。例４３例は次の成分をベースとした（１１０ｍｇ錠剤）マルトデキストリン５４．３ｍｇ（４９．４％） AVICEL^RPH１０２５４．３ｍｇ（４９．４％）ラウリル硫酸ナトリウム０．５５ｍｇ（０．５％）ステアリン酸マグネシウム０．５５ｍｇ（０．５％）コロイド状二酸化ケイ素０．０２７５ｍｇ（０．０２％）レボチロキシンナトリウム０．０２５、０．１００及び０．３００ｍｇ（０．０２〜０．３％） AVICEL^Rの約１３％をレボチロキシンナトリウム（粒度１５ミクロン）と混合し、６０メッシュ篩に通し、次いでラウリル硫酸ナトリウムと混合し、かつ約２０分間、ブレンドして予備混合物を生じさせた。マルトデキストリン、AVICEL^RP H１０２の残り及びコロイド状二酸化ケイ素を一緒に混合し、次いで、１８メッシュ篩に通した。篩に通した生成物を、前記の予備混合物と混合し、かつ均一な混合物が得られるまで約２時間、ブレンドした。そして、ステアリン酸マグネシウムを添加し、かつ生じた混合物を均一になるまで約５分間ブレンドした。無水処方物を錠剤化装置状で圧縮して錠剤にしたが、それぞれ、約１１０ｍｇの重量で、約７．４の水に溶かすと約７．４のｐＨを有した（水５ｍｌ当たり錠剤１つ）。この例で製造した錠剤は、前記の溶解特性試験と同じ試験を行ったところ、水とｐＨ７．４のリン酸カリウムの両方で同じ溶解特性を有した。４０℃及びＲＨ７５％で３ヶ月及び６ヶ月間試験を行ったこの例（全ての濃度）の錠剤は、当初の測定の約５％未満又はそれに等しい効力損失を有した。例４４例４３を繰り返したが、次の成分を使用した：レボチロキシンナトリウム（粒度１５ミクロン）０．０２５、１００及び３００ｍｇ（０．０２〜０．２％） AVICEL^RＰＨ１０２８６．６ｍｇ（７８％）炭酸ナトリウム１６．５ｍｇ（１５％）ステアリン酸マグネシウム０．５５ｍｇ（０．５％）ラウリル硫酸ナトリウム０．５５ｍｇ（０．５％）コロイド状二酸化ケイ素０．０２７５ｍｇ（０．０２５％）クロスカルメロースナトリウム５．５ｍｇ（５％）予備混合物を、約１３％のAVICEL及びレボチロキシンナトリウムを一緒に混合し、かつこの混合物を６０メッシュ篩にかけることにより生じさせた。この混合物を次いで、ラウリル硫酸ナトリウムと混合し、かつ約２０分間ブレンドして予備混合物を生じさせた。クロスカルメロースナトリウム、残りのAVICEL、炭酸ナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を一緒に混合し、かつ混合物を１８メッシュ篩に通した。篩に通した生成物を前記の予備混合物と混合し、かつ均一な混合物が得られるまで約２時間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを次いで添加し、かつ生じた混合物を均一になるまで約５分間ブレンドした。無水処方物を錠剤化装置上で圧縮して錠剤にしたが、それぞれ１１０ｍｇの重量、水に溶かした場合に１０．８のｐＨを有した。この例４４の錠剤は特に迅速な溶解特性を有した。前記の溶解特性試験で、水及びｐＨ７．４リン酸カリウム緩衝剤の両方中で、レボチロキシンナトリウムの７０％以上が２０分で溶解した。本発明は種々の特異的な実施体に言及しつつ記載されている。しかしながら、本発明の分野及び本質のうちにおいて、多くの変法及び変成をなしうる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者チャールズエルザサードトーマスアメリカ合衆国ルイジアナキースヴィルクレイトンプレイス 10274

Claims

【特許請求の範囲】１．甲状腺障害の治療に好適な安定な固体用量系医薬製剤において、この医薬製剤が次のもの：有効量のチロキシン剤；無機塩、可溶性グルコースポリマー及びグリシンからなる群から選択された少なくとも１種の希釈剤又は膨張剤；及び製剤に対して４．５重量％未満の含水率からなり、その際この製剤は、製剤を４０℃及び相対湿度７５％で３カ月貯蔵しても効力損失が実質的に測定されない程度に安定であり、この場合、前記の製剤はラクトース、グルコース、スクロース、ポリビニルピロリドン及びポロキサマーの実質的な不在下で供給されることを特徴とする、甲状腺障害の治療のための安定な固体用量系医薬製剤。２．製剤が単位用量形である、請求項１に記載の製剤。３．単位用量形が錠剤である、請求項２に記載の製剤。４．錠剤が付加的に潤滑剤及び結合剤を含有する、請求項３に記載の製剤。５．錠剤が滑剤も含有する、請求項４に記載の製剤。６．単位用量形がカプセルである、請求項２に記載の製剤。７．カプセルが潤滑剤及び滑剤も含有する、請求項１に記載の製剤。８．製剤が粉末形である、請求項１に記載の製剤。９．可溶性グルコースポリマーがマルトデキストリンであり、かつ製剤が更に微結晶セルロース又はデンプンからなる填料を含有する、請求項１に記載の製剤。 10．製剤のｐＨが約７〜１１である、請求項１に記載の製剤。 11．チロキシン剤がレボチロキシンナトリウムである、請求項１に記載の製剤。 12．チロキシン剤がレボチロキシンナトリウムである、請求項９に記載の製剤。 13．チロキシン剤がレボチロキシンナトリウムである、請求項３に記載の製剤。 14．４０℃及びＲＨ７５％で３カ月貯蔵した場合に、製剤が、１０重量％未満のチロキシン剤の損失を示す、請求項１に記載の製剤。 15．安定な医薬組成物において、次のもの：ａ．チロキシン剤の有効量；ｂ．水溶性多糖類；及びｃ．製剤の４．５重量％未満の含水率からなり、その際、この組成物のｐＨは約７よりも大きく；この組成物は、ラクトース、グルコース、スクロース、ポリビニルピロリドン及びポロキサマーの実質的な不在下に提供されることを特徴とする、安定な医薬組成物。 16．水溶性多糖類が、２５未満のデキストロース値を有する多糖類である、請求項１５に記載の組成物。 17．水溶性多糖類が、１０未満のデキストロース値を有する多糖類である、請求項１５に記載の組成物。 18．水溶性多糖類が、マルトデキストリン、β−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンからなる群から選択される多糖類からなる、請求項１５に記載の組成物。 19．製剤が単位用量形である、請求項１５に記載の組成物。 20．製剤が単位用量形である、請求項１６に記載の組成物。 21．製剤が単位用量形である、請求項１７に記載の組成物。 22．製剤が単位用量形である、請求項１８に記載の組成物。 23．単位用量形が錠剤である、請求項１９に記載の組成物。 24．単位用量形が錠剤である、請求項２０に記載の組成物。 25．単位用量形が錠剤である、請求項２１に記載の組成物。 26．単位用量形が錠剤である、請求項２２に記載の組成物。 27．錠剤が付加的に潤滑剤及び結合剤を含有する、請求項２３に記載の組成物。 28．錠剤が付加的に潤滑剤及び結合剤を含有する、請求項２４に記載の組成物。 29．錠剤が付加的に潤滑剤及び結合剤を含有する、請求項２５に記載の組成物。 30．錠剤が付加的に潤滑剤及び結合剤を含有する、請求項２６に記載の組成物。 31．錠剤が滑剤も含有する、請求項２３に記載の組成物。 32．錠剤が滑剤も含有する、請求項２４に記載の組成物。 33．錠剤が滑剤も含有する、請求項２５に記載の組成物。 34．錠剤が滑剤も含有する、請求項２６に記載の組成物。 35．錠剤が滑剤も含有する、請求項２７に記載の組成物。 36．錠剤が滑剤も含有する、請求項２８に記載の組成物。 37．錠剤が滑剤も含有する、請求項２９に記載の組成物。 38．錠剤が滑剤も含有する、請求項３０に記載の組成物。 39．チロキシン剤がレボチロキシンナトリウムである、請求項３１に記載の組成物。 40．チロキシン剤がレボチロキシンナトリウムである、請求項３２に記載の組成物。 41．チロキシン剤がレボチロキシンナトリウムである、請求項３３に記載の組成物。 42．チロキシン剤がレボチロキシンナトリウムである、請求項３４に記載の組成物。 43．チロキシン剤がレボチロキシンナトリウムである、請求項３５に記載の組成物。 44．チロキシン剤がレボチロキシンナトリウムである、請求項３６に記載の組成物。 45．チロキシン剤がレボチロキシンナトリウムである、請求項３７に記載の組成物。 46．チロキシン剤がレボチロキシンナトリウムである、請求項３８に記載の組成物。