JPH115739A - ベザフィブラート含有持続性製剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ベザフィブラート含有徐放製剤の経時変化に
よる放出性変動の防止。 【解決手段】 本発明の製剤は、崩壊を伴わず錠剤の表
層から徐々に活性物質が溶離、放出される、いわゆる、
マトリックス機構により放出制御を利用したベザフィブ
ラート含有持続製剤であり、活性物質の放出量が時間に
比例し、しかも打錠時の圧縮力に基因する溶出速度の変
動が軽減されており、更に経時変化も防止されたもので
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ベザフィブラート
含有持続性製剤、特に腸液における溶出速度が適正で、
しかも長期保存後においても溶出性が変動しない品質の
安定した、ベザフィブラート含有持続性製剤及びその製
造方法に関する。

【０００２】

【従来技術】ベザフィブラート、化学名２−[ｐ−[２−
(ｐ−クロロベンズアミド)エチル]フェノキシ]-2-メチ
ルプロピオン酸は、ドイツ ベーリンガー・マンハイム
社によって開発されたクロフィブラート系の高脂血症治
療剤で、１９８３年以来各国で販売されてきた。

【０００３】ベザフィブラートは水にほとんど溶けない
が、酸塩基解離定数（ｐＫa）が３.４であるため、塩基
性領域（ｐＨ７付近）の消化管においては溶解度が増大
し、吸収が加速されるものと考えられている。従って、
血中濃度の急激な上昇に伴う副作用発現の可能性防止と
服薬コンプライアンス改善の目的で、徐放化製剤の開発
がなされ、現在わが国においても徐放錠の有用性が確認
されている。

【０００４】一般に、徐放製剤の形態としては、大別し
て顆粒タイプ（カプセル内充填を含む）と錠剤タイプに
分けられるが、製剤技術及び生産性の観点から錠剤タイ
プが有利と考えられている。ベザフィブラート含有徐放
製剤についても、ベーリンガー・マンハイム社による特
許出願［特表平５−５０６４２４］があり、ベザトール
ＳＲ錠として国内でもすでに市販されている。

【０００５】しかしながら、この特許出願の製剤は、打
錠時の圧縮力変動に伴う放出速度のバラツキを軽減する
ため、第１の工程で活性物質に賦形剤、湿潤剤、及び崩
壊剤を配合し、特に水溶性の結合剤を用いて速放性の顆
粒をつくり、第２の工程でこの速放顆粒にゲル化物質を
添加して打錠、水中での崩壊性を利用して放出を遅延調
節するもので、放出コントロール機構は極めてデリケー
トであり、従って、配合成分の均質化並びに製造過程に
おける品質チェックなど、品質管理に対する配慮が特に
重要な課題となるものである。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】徐放製剤の重要課題の
一つとして経時変化による放出性変動の防止がある。市
販のベザフィブラート徐放製剤について、苛酷条件下
（５０℃，７５％ＲＨ）放出性の変動を調べた結果、３
週後において溶出速度増大の傾向が認められた。これは
活性物質に配合される湿潤剤、崩壊剤、結合剤、ゲル化
剤など製剤助剤の変質に伴う機能減退に基因するものと
考えられるため、助剤製剤の単純化と品質の選択が製剤
処方設定の重要な課題となる。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明の製剤は、崩壊を
伴わず錠剤の表層から徐々に活性物質が溶離、放出され
る、いわゆる、マトリックス機構により放出制御を利用
したベザフィブラート含有持続製剤であり、活性物質の
放出量が時間に比例し、しかも打錠時の圧縮力に基因す
る溶出速度の変動が軽減されており、更に経時変化も防
止されたものである。

【０００８】すなわち、本発明によれば、顆粒製造時に
おける結合剤として、特に非水溶性のメタアクリル酸コ
ポリマーを選択して得た顆粒に、適当な慣用の賦形剤を
配合して湿式打錠方法の常法によって打錠することによ
り、塩基性領域でベザフィブラートの溶出速度が適正な
持続性製剤が得られる。

【０００９】湿式打錠法で成形する場合、活性成分の速
放と吸収性増進を考慮し、顆粒調製時には通常活性物質
に賦形剤、湿潤剤、崩壊剤等を配合し、水性結合剤（デ
ンプン，ポリビニールピロリドン，ヒドロキシプロピル
セルロース等）の糊液を用いて練合造粒するのが一般的
である。しかし、本発明では、活性成分の速すぎる放出
を制御するために、崩壊剤を用いず、活性成分を直接水
難溶性高分子化合物の糊液を用いて練合造粒し、いわゆ
る結晶コーチングの手法を用いる。ここに得られた活性
成分の徐放顆粒に、重量調整の目的で若干の賦形剤並び
に少量の流動、滑沢剤を添加するだけで圧縮形成し、目
的とする徐放製剤が得られる。こうして得られた固形マ
トリックス型徐放錠は、水中に投入した場合、崩壊する
ことなく、錠剤表面から一定時間に一定量の活性成分を
溶離、放出し、しかも崩壊を伴う錠剤に比して圧縮力に
基因する溶出速度のバラツキも少ない利点がある。

【００１０】結合剤に用いる水難溶性高分子化合物とし
ては、セルロース誘導体、カルボキシビニールポリマ
ー、ゴム質等、医薬品分野で一般的に利用されているも
のが適用の対象となるが、塩基性領域における適正溶出
の観点から、腸溶性物質が好ましく特にメタアクリル酸
コポリマーが適切である。活性成分に対する配合比は５
〜２０％の範囲であるが、製造操作及び効果の面から、
７.５〜１５％が好ましい。

【００１１】活性成分の徐放顆粒に添加する賦形剤とし
ては、セルロース誘導体、デンプン、糖類などの中から
任意に選択することができるが、錠剤の外観、溶出変動
等の観点からＤ−ソルビトール、又は特に粉末還元麦芽
糖水飴又は無水リン酸水素カルシウムの使用が好まし
く、配合比は０.２〜３０％の範囲であるが、成分均一
性の面より０.２〜２０％が好ましい。粉末還元麦芽糖
水飴は、穀類を原料に糖アルコール技術によって開発さ
れた甘味料であるが、医薬品製剤においては、熱安定性
に優れ、保湿性良好な流動性賦形剤として利用できる。
無水リン酸水素カルシウムは、炭酸カルシウムを原料に
開発された賦形剤であり、医薬品製剤において、水分の
吸収が少なく、また、水懸濁液のｐＨが中性であるた
め、一般的に反応性の少ない賦形剤として利用できる。
活性成分の溶出時における、水難溶性を改善するため、
溶解補助剤として炭酸ナトリウムを０.０５〜３％、打
錠時における混合末の流動性を更に改善するため、乾燥
水酸化アルミニウムゲルを３〜８％、また滑沢剤として
ステアリン酸マグネシウムを１〜３％添加するのが効果
的であり、スムーズな錠剤成形が図れる。

【００１２】

【実施例】以下に実施例および試験例を示し、本発明を
更に詳しく説明するが、これは本研究を何ら限定するも
のではない。なお、特記しない限り、％は重量％であ
る。

【００１３】［実施例１］ １）配合処方

【表１】 １錠中成分含量 ベザフィブラート粉末 ２００mg メタアクリル酸コポリマーＬ ２０ Ｄ−ソルビトール ３０ 乾燥水酸化アルミニウムゲル １０ ステアリン酸マグネシウム ５

【００１４】２）製造方法 ベザフィブラート粉末３００gに２０％メタアクリル酸
コポリマーＬ（樋口商会：オイドラギットＬ 100）のエ
タノール（水２０％含有）溶液７５gを加え、撹拌型混
合機を用いて練合、練合物を乾燥、粉砕したのち、更に
２０％メタアクリル酸コポリマーＬ（オイドラギットＬ
100）のエタノール（水２０％含有）溶液７５gを加
え、再び撹拌型混合機を用いて練合、１６号篩を通して
粒状物とし、流動層乾燥機で乾燥後、適度に整粒して粒
状物を得る。粒状物３３０gにＤ−ソルビトール（日研
化成：粒状）４５g、乾燥水酸化アルミニウムゲル（富
田製薬）１５g及びステアリン酸マグネシウム７.５gを
加えて混合し、ロータリー打錠機を用いて１錠２６５mg
の錠剤を得る。

【００１５】［実施例２］ １）配合処方

【表２】 １錠中成分含量 ベザフィブラート粉末 ２００mg メタアクリル酸コポリマーＬＤ ２０ Ｄ−ソルビトール ３０ 乾燥水酸化アルミニウムゲル １０ ステアリン酸マグネシウム ５

【００１６】２）製造方法 ベザフィブラート粉末３００gにメタアクリル酸コポリ
マーＬＤ（樋口商会：オイドラギットＬ30Ｄ55，固形成
分３０％水性）１００gを加え、撹拌型混合機を用いて
練合造粒、湿潤状態の造粒物にＤ−ソルビトール４５g
及び乾燥水酸化アルミニウムゲル１５gを加えて混合を
続けて細粒を得る。流動層乾燥機で乾燥後、適度に整粒
して粒状物を得る。粒状物３９０gにステアリン酸マグ
ネシウム７.５gを加えて混合、ロータリー打錠機を用い
て１錠２６５mgの錠剤を得る。

【００１７】［実施例３］ １）配合処方

【表３】 １錠中成分含量 ベザフィブラート粉末 ２００mg メタアクリル酸コポリマーＬＤ ２０ メタアクリル酸コポリマーＬ ５ 粉末還元麦芽糖水飴 ３２ 炭酸ナトリウム ３ ステアリン酸マグネシウム ５

【００１８】２）製造方法 ベザフィブラート粉末３００gにメタアクリル酸コポリ
マーＬＤ（樋口商会：オイドラギットＬ30Ｄ55，固形成
分３０％水性）１００gを加え、撹拌型混合機を用いて
練合造粒、湿潤状態の造粒物に粉末還元麦芽糖水飴（東
和化成工業：アマルティＭＲ−100）４８gを加えて造粒
を続け細粒を得る。粒状物にメタアクリル酸コポリマー
Ｌ７.５g、炭酸ナトリウム４.５g及びステアリン酸マグ
ネシウム７.５gを加えて混合、ロータリー打錠機を用い
て１錠２６５mgの錠剤を得る。

【００１９】［実施例４］ １）配合処方

【表４】 １錠中成分含量 ベザフィブラート粉末 ２００mg メタアクリル酸コポリマーＬＤ ２０ 粉末還元麦芽糖水飴 ３０ 無水リン酸水素カルシウム １０ ステアリン酸マグネシウム ５

【００２０】２）製造方法 ベザフィブラート粉末３００gにメタアクリル酸コポリ
マーＬＤ（樋口商会：オイドラギットＬ30Ｄ55，固形成
分３０％水性）１００gを加え、撹拌型混合機を用いて
練合造粒、湿潤状態の造粒物に粉末還元麦芽糖水飴（東
和化成工業：アマルティＭＲ−100）４５gを加えて造粒
を続け細粒を得る。粒状物に無水リン酸水素カルシウム
１５g及びステアリン酸マグネシウム７.５gを加えて混
合、ロータリー打錠機を用いて１錠２６５mgの錠剤を得
る。

【００２１】［参考例１］ （通常の湿式打錠製剤例） １）配合処方

【表５】 １錠中成分含量 ベザフィブラート粉末 ２００mg 乳糖 ４０ クロスカルメロースナトリウム ５ ヒドロキシプロピルセルロース ５ 軽質無水ケイ酸 １０ ステアリン酸マグネシウム ５

【００２２】２）製造方法 ベザフィブラート粉末３００g、乳糖（ＤＭＶ社：２０
０Ｍ）６０g及びクロスカルメロースナトリウム（旭化
成：アクジゾル）７.５を混合したのち、１０％ヒドロ
キシプロピルセルロース（日本曹達：日曹ＨＰＣ Ｓ
Ｌ）エタノール溶液７.５gを加え、撹拌型混合機を用い
て練合、１６号篩を通して粒状物とし、流動層乾燥機で
乾燥後適度に整粒して粒状物を得る。粒状物３７５gに
軽質無水ケイ酸（フロイント産業：アドソリダー 101）
１５g及びステアリン酸マグネシウム７.５gを加えて混
合し、ロータリー打錠機を用いて１錠２６５mgの錠剤を
得る。

【００２３】［参考例２］ （結合剤不適切例） １）配合処方

【表６】 １錠中成分含量 ベザフィブラート ２００mg アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS １０ 乳糖 ４０ 軽質無水ケイ酸 １０ ステアリン酸マグネシウム ５

【００２４】２）製造方法 ベザフィブラート３００gに、２０％アミノアルキルメ
タアクリレートコポリマーＲＳ（樋口商会：オイドラギ
ットＲＳ）のエタノール（水２０％含有）溶液７５gを
加え、撹拌型混合機を用いて練合、１６号篩を通して粒
状物とし、流動層乾燥機で乾燥後、適度に整粒して粒状
物を得る。参考例１と同様に打錠して１錠２６５mgの錠
剤を得る。

【００２５】［試験例１］溶出試験 日本薬局方溶出試験器を用い、パドル法で、実施例およ
び参考例で得た錠剤、並びに市販製剤を試料とし、ベザ
フィブラートの溶出速度を比較した。試験液は局方第２
液（ｐＨ６.８）を用い、液量はベザフィブラート２０
０mg相当量の試料について９００mlを使用した。設定温
度３７℃、パドル回転数９０rpmとし、試験液に溶出し
たベザフィブラートの定量は吸光度法（測定波長：２５
５nm，２６０nm及び２６５nmの三点測定法）により、各
時間に採取した試料をミリポアフィルター（０.４５
μ）にて濾過したのち測定した。試験結果は第１表に示
すとおりで、数値は６回測定の平均である。

【００２６】［試験例２］苛酷保存試験 実施例３および参考例で得た錠剤、並びに市販製剤を試
料とし、試料を設定温度５０℃、相対湿度７５％の条件
下、３週間保存したのち溶出試験を実施し、溶出速度の
変化を観察した。試験結果は図１に示すとおりで、数値
は６回測定値の平均である。

【００２７】

【表７】

【００２８】

【発明の効果】本発明製剤の適切な徐放効果は、第１表
に示す通りである。本発明の製剤のベザフィブラート溶
出速度は、通常の湿式打錠法によって得られた参考例１
の製剤に比べて大幅に遅延され、また結合剤が不適切な
参考例２の製剤に比しては大幅に促進されており、市販
徐放製剤に類似している。また、苛酷保存試験による溶
出速度の変化を比較した結果は、図１に示す通りで、苛
酷試験後、市販徐放製剤は溶出速度がかなり増大変更し
ているのに対し、本発明製剤では溶出速度の変動は極め
て少ない。従って、本発明製剤は通常の保存状態におい
て長期保存に耐え得る、品質の安定した徐放製剤という
ことができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ベザフィブラートを有効成分として含有する
市販製剤（ベザトールＳＲ錠）と本発明の持続性製剤
（実施例３）を苛酷条件下（５０℃，７５％ＲＨ，３週
間）に保存した場合の溶出速度の変化を示すグラフ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 藤本 学 滋賀県甲賀郡土山町大沢450番地 (72)発明者 高橋 哲也 大阪府枚方市山之上５丁目12番８号

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ベザフィブラート、非水溶性結合剤メタ
   アクリル酸コポリマー、及び賦形剤を含有し、圧縮成形
   されていることを特徴とするベザフィブラート含有持続
   性製剤。
2. 【請求項２】 賦形剤として粉末還元麦芽糖水飴及び無
   水リン酸水素カルシウムの１種または２種を使用する、
   請求項１記載の持続性製剤。
3. 【請求項３】 溶解補助剤として炭酸ナトリウムを使用
   する、請求項１記載の持続性製剤。
4. 【請求項４】 ベザフィブラートとメタアクリル酸コポ
   リマーの重量比が約１０：０.５〜２である、請求項１
   記載の持続性製剤。
5. 【請求項５】 ベザフィブラートと粉末還元麦芽糖水飴
   及び無水リン酸水素カルシウムの重量比が約１０：０.
   ５〜３、０.１〜３である、請求項２記載の持続性製
   剤。
6. 【請求項６】 ベザフィブラートと炭酸ナトリウムの重
   量比が約１０：０.０１〜１である、請求項３記載の持
   続性製剤。
7. 【請求項７】 ベザフィブラートに、結合剤としてメタ
   アクリル酸コポリマー含有練合液を加えて常法により調
   粒したのち、賦形剤及び／または溶解補助剤を加えて打
   錠法により圧縮成形することを特徴とするベザフィブラ
   ート含有持続性製剤の製造方法。
8. 【請求項８】 賦形剤に、粉末還元麦芽糖水飴及び無水
   リン酸水素カルシウムの１種または２種を使用する、請
   求項７記載の持続性製剤の製造方法。
9. 【請求項９】 溶解補助剤として炭酸ナトリウムを使用
   する、請求項７記載の持続性製剤の製造方法。
10. 【請求項１０】 ベザフィブラートとメタアクリル酸コ
    ポリマーの重量比が１０：０.５〜２である、請求項７
    記載の持続性製剤の製造方法。
11. 【請求項１１】 ベザフィブラートと粉末還元麦芽糖水
    飴及び無水リン酸水素カルシウムの重量比がそれぞれ約
    １０：０.５〜３、０.１〜３である、請求項８記載の持
    続性製剤の製造方法。
12. 【請求項１２】 ベザフィブラートと炭酸ナトリウムの
    重量比が約１０：０.０１〜１である、請求項９記載の
    持続性製剤の製造方法。