ES2224199T3 - Procedimiento para la obtencion de 3-(hidroxifenil -1- alcoxiiminometil)dioxazinas. - Google Patents

Procedimiento para la obtencion de 3-(hidroxifenil -1- alcoxiiminometil)dioxazinas.

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ES2224199T3
ES2224199T3 ES97120714T ES97120714T ES2224199T3 ES 2224199 T3 ES2224199 T3 ES 2224199T3 ES 97120714 T ES97120714 T ES 97120714T ES 97120714 T ES97120714 T ES 97120714T ES 2224199 T3 ES2224199 T3 ES 2224199T3
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Bernd Dr. Gallenkamp
Lothar Dr. Rohe
Herbert Dr. Gayer
Peter Dr. Gerdes
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN NUEVO PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCION DE 3 TIL) DIOXAZINAS, QUE SON CONOCIDAS (WO 95-04728) COMO PREPRODUCTOS PARA LA PRODUCCION DE COMPUESTOS CON PROPIEDADES FUNGICIDAS. LA INVENCION SE REFIERE ADEMAS A LAS NUEVAS 3 XIFENIL 1 OS INTERMEDIOS PARA SU PRODUCCION Y A VARIOS PROCEDIMIENTOS PARA LA PRODUCCION DE NUEVOS PRODUCTOS INTERMEDIOS.

Description

Procedimiento para la obtención de 3-(1-hidroxifenil-1-alcoxiiminometil)dioxazinas.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la obtención de 3-(1-hidroxifenil-1-alcoxiiminometil)dioxazinas, que se conocen como productos de partida para la obtención de compuestos con propiedades fungicidas (WO 95-04728). La invención se refiere además a nuevas 3-(1-hidroxifenil-1-alcoxiiminometil)dioxazinas y a nuevos productos intermedios para su obtención y a varios procedimientos para la obtención de los nuevos productos intermedios.
Se ha dado ya a conocer que determinadas 3-(1-hidroxifenil-1-alcoxiiminometil)dioxazinas pueden sintetizarse a partir de los correspondientes ésteres del ácido hidroxi-fenilacético (véase WO 95-04728). De este modo se obtiene, por ejemplo, la (5,6-dihidro-[1,4,2]-dioxazin-3-il)-(2-hidroxifenil)-metanon-O-metil-oxima (1), por reacción de hidroxifenilacetato de metilo (a) con dihidropirano, tras formación del dihidropiraniléter (b), formado en este caso, con nitrito de t-butilo en el 2-[2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-fenil]-2-hidroxiimino-acetato de metilo (c), alquilación de este compuesto con yodometano para dar 2-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-acetato de metilo (d), tras formación de éste con hidroxilamina para dar la 2-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-hidroxiacetamida (e), ciclación de esta última con dibromometano para dar la 3-{1-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]-1-metoxiimino-metil}-5,6-dihidro-1,4,2-dioxazina (f), y, finalmente, se disocia por catálisis con ácido, el grupo tetrahidropiranilo. Esta síntesis puede representarse por medio del esquema de fórmulas siguiente:
1
Un inconveniente decisivo de este procedimiento consiste en que se requieren muchas etapas de reacción con rendimientos parcialmente bajos, lo cual perjudica decisivamente la economía de este procedimiento.
Se ha encontrado ahora que se obtienen las 3-(1-hidroxifenil-1-alcoxiiminometil)dioxazinas, tanto nuevas como conocidas, de la fórmula general (I)
2
en la que
A
significa metilo, etilo, n- o i-propilo y
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo con, respectivamente, 1 a 6 átomos de carbono, substituidos respectivamente, en caso dado, por 1 a 5 átomos de halógeno, y
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son iguales o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo con, respectivamente, 1 a 4 átomos de carbono o halógenoalquilo con 1 a 4 átomos de carbono y 1 a cinco átomos de halógeno iguales o diferentes, o
Z^{1} y Z^{2} o Z^{1} y Z^{3} o Z^{3} y Z^{4} junto con los átomos de carbono correspondientes, con los que están enlazados, forman un anillo cicloalifático con cinco, seis o siete átomos de carbono.
si (procedimiento a) se someten a una transposición las O-hidroxietil-O'-alquil-benzofurandiondioximas de la fórmula
3
en la que
A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} tienen los significados anteriormente indicados,
en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de una base o de un ácido, y los productos obtenidos, que se presentan en caso dado como mezclas de estereoisómeros, se transisomerizan en caso dado para dar los isómeros E deseados, en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de un ácido.
En las definiciones, las cadenas hidrocarbonadas saturadas o insaturadas tales como alquilo, también en combinación con heteroátomos, como en alcoxi o alquiltio, son respectivamente de cadena lineal o de cadena ramificada.
Los compuestos obtenibles según la invención y sus productos de partida pueden presentarse en caso dado como mezclas de las diversas formas isómeras posibles, especialmente de los estereoisómeros, tales como por ejemplo isómeros E y Z, en caso dado también de tautómeros. Se reivindican tanto los isómeros E como los isómeros Z, así como también las mezclas arbitrarias de estos isómeros, así como las posibles formas tautómeras.
Según el procedimiento a) de la invención se preparan preferentemente compuestos de la fórmula (I), en la que
A
significa metilo o etilo y
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y significan, independientemente entre sí, respectivamente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, etilo, n- o i-propilo, n-, i-, s- o t-butilo, metoxi, etoxi, n- o i-propoxi, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo o etilsulfonilo, triflúormetilo, triflúoretilo, diflúormetoxi, triflúormetoxi, diflúorclorometoxi, triflúoretoxi, diflúormetiltio, diflúorclorometiltio, triflúormetiltio, triflúormetilsulfinilo o triflúormetilsulfonilo,
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son iguales o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo, etilo, n- o i-propilo, n-, i-, s- o t-butilo, hidroximetilo, triflúormetilo o triflúoretilo, o
Z^{1} y Z^{2} o Z^{1} y Z^{3} o Z^{3} y Z^{4} junto con los átomos de carbono correspondientes, con los que están enlazados, forman un anillo cicloalifático con cinco, seis o siete átomos de carbono.
Las definiciones de los restos indicadas anteriormente de manera general o en los intervalos preferentes son válidas tanto para los compuestos de la fórmula (I) como también de manera correspondiente para los productos de partida o bien para los productos intermedios necesarios respectivamente para la obtención.
Estas definiciones de los restos pueden combinarse arbitrariamente entre sí, es decir incluso entre los intervalos indicados de los compuestos preferentes.
Las O-hidroxietil-O'-alquil-benzofurandiondioximas, necesarias como productos de partida para la realización del procedimiento a) según la invención, están definidas en general por medio de la fórmula (II). En esta fórmula (II) A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} tienen preferentemente o bien especialmente aquellos significados que ya han sido citados de manera preferente o bien de manera especialmente preferente para A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} en relación con la descripción de los compuestos obtenibles según la invención de la fórmula (I).
Los productos de partida de la fórmula (II) no son conocidos todavía y constituyen, a modo de nuevos productos, también un objeto de la presente solicitud.
Las O-hidroxietil-O'-alquil-benzofurandiondioximas de la fórmula (II), se obtienen sí
procedimiento b) se hacen reaccionar O-alquil-benzofurandiondioximas de la fórmula (III)
4
en la que
A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados anteriormente indicados,
con un derivado del etano de la fórmula (IV),
5
en la que
Y^{1}
significa halógeno, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi o alcanoiloxi y
G
significa hidrógeno, o
Y^{1} y G
están enlazados entre sí por medio de un enlace sencillo, donde
Y^{1}
significa oxígeno y
G
significa
6
o
Y^{1} y G
significan conjuntamente un enlace sencillo y
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} tienen los significados anteriormente indicados,
en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de una base.
Las O-alquil-benzofurandiondioximas, necesarias como productos de partida para la realización del procedimiento b) según la invención, están definidas en general por medio de la fórmula (III). En esta fórmula (III), R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen preferentemente o bien especialmente aquellos significados que ya han sido citados como preferentes o bien como especialmente preferentes para R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} en relación con la descripción de los compuestos obtenibles según la invención de la fórmula (I).
Los productos de partida de la fórmula (III) no son conocidos todavía y constituyen, a modo de productos nuevos, también un objeto de la presente solicitud.
Las O-alquil-benzofurandiondioximas de la fórmula (III) se obtienen sí
procedimiento c) se hacen reaccionar \omega-nitro-2-hidroxiacetofenonoximas de la fórmula (V),
7
en la que
A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados anteriormente indicados,
con una base, en caso dado en presencia de un diluyente, o si (procedimiento d) se hacen reaccionar O-alquil-benzofuranonoximas de la fórmula (VI)
8
en la que
A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados anteriormente indicados,
con un nitrito de metal alcalino o con un nitrito de alquilo en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de un ácido o de una base.
Las \omega-nitro-2-hidroxiacetofenonoximas necesarias como productos de partida para la realización del procedimiento c) según la invención están definidas en general por medio de la fórmula (V). En esta fórmula (V), A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen preferentemente o bien especialmente aquellos significados que ya han sido citados de manera preferente o bien de manera especialmente preferente para A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} en la descripción de los compuestos obtenibles según la invención de la fórmula (I).
Los productos de partida de la fórmula (V) no son conocidos todavía y constituyen, a modo de productos nuevos, también un objeto de la presente solicitud.
Las \omega-nitro-2-hidroxiacetofenonoximas de la fórmula (V) se obtienen, si (procedimiento e) se hacen reaccionar
\omega-nitro-2- hidroxiacetofenonas de la fórmula (VII),
9
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados anteriormente indicados,
con una alcoxiamina de la fórmula (VIII),
(VIII)A-O-NH_{2}
en la que
A
tiene el significado anteriormente indicado,
- o un complejo de adición de ácido de la misma -
en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de un aceptor de ácido.
Las \omega-nitro-2-hidroxiacetofenonas necesarias como productos de partida para la realización del procedimiento e) según la invención están definidas en general por medio de la fórmula (VII). En esta fórmula (VII), A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen preferentemente o bien especialmente aquellos significados que ya han sido citados como preferentes o bien como especialmente preferentes para A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} en relación con la descripción de los compuestos obtenibles según la invención de la fórmula (I).
Los productos de partida de la fórmula (VII) son conocidos y pueden prepararse según métodos conocidos (Proc-Indian Acad. Sci. Sect.A, 83, 1976, 238-239, 242, J. Chem. Res. Miniprint, 1978, 865,877, J. Amer. Chem. Soc., 67<1945>99,101; Synthesis, 5, 1982, 397-399).
Las O-alquil-benzofuranonoximas necesarias como productos de partida para la realización del procedimiento d) según la invención están definidas en general por medio de la fórmula (VI). En esta fórmula (VI), A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen preferentemente o bien especialmente aquellos significados que han sido citados ya como preferentes o bien como especialmente preferentes para A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} en relación con la descripción de los compuestos obtenibles según la invención de la fórmula (I).
Los productos de partida de la fórmula (VI) no son conocidos todavía y constituyen, a modo de productos nuevos, también un objeto de la presente solicitud.
Las O-alquil-benzofurandiondioximas de la fórmula (VI) se obtienen si (procedimiento f) se hacen reaccionar \omega-halógeno-2 hidroxiacetofenonoximas de la fórmula (IX),
10
en la que
A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados anteriormente indicados, y
X
significa halógeno,
con una base, en caso dado en presencia de un diluyente, o si (procedimiento g) se hacen reaccionar benzofuranonas de la fórmula (X),
11
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados anteriormente indicados,
con una alcoxiamina de la fórmula (VIII), - o con un complejo de adición de ácido de la misma -
en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de un aceptor de ácido, o si (procedimiento h) se hacen reaccionar benzofuranonoximas de la fórmula (XI),
12
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados anteriormente indicados,
con un agente de alquilación de la fórmula
(XII)A-Y
en la que
A
tiene el significado anteriormente indicado e
Y
significa halógeno, alquilsulfoniloxi, alcoxisulfoniloxi, o arilsulfoniloxi,
en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de una base.
Las \omega-halógeno-2-hidroxiacetofenonoximas, necesarias como productos de partida para la realización del procedimiento f) según la invención están definidas en general por medio de la fórmula (IX). En esta fórmula (IX), A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen preferentemente o bien especialmente aquellos significados que ya han sido citados como preferentes o bien como especialmente preferentes para A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} en relación con la descripción de los compuestos obtenibles según la invención de la fórmula (I). En este caso X significa halógeno, preferentemente significa cloro o bromo.
Los productos de partida de la fórmula (IX) no son conocidos todavía y constituyen, a modo de productos nuevos, también un objeto de la presente solicitud.
Las \omega-halógeno-2-hidroxiacetofenonoximas de la fórmula (IX) se obtienen, si (procedimiento i) se hacen reaccionar \omega-halógeno-2-hidroxiacetofenonas de la fórmula (XIII),
13
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y X tienen los significados anteriormente indicados,
con una alcoxiamina de la fórmula (VIII) - o con un complejo de adición de ácido de la misma -
en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de un aceptor de ácido.
Las \omega-halógeno-2-hidroxiacetofenonas necesarias como productos de partida para la realización del procedimien-
to i) según la invención están definidas en general por medio de la fórmula (XIII). En esta fórmula (XIII), R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen preferentemente o bien especialmente aquellos significados que ya han sido citados como preferentes o bien como especialmente preferentes para R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} en relación con la descripción de los compuestos obtenibles según la invención de la fórmula I. En este caso, X significa halógeno, preferentemente cloro o bromo.
Las \omega-halógeno-2-hidroxiacetofenonas de la fórmula (XIII) son conocidas y pueden prepararse según procedimientos conocidos (J. Org. Chem. (1990), 55(14), 4371-7 y Synthesis (1988), (7), 545-6).
Las benzofuranonas necesarias como productos de partida para la realización del procedimiento g) según la invención están definidas en general por medio de la fórmula (X). En esta fórmula (X), R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen preferentemente o bien especialmente aquellos significados que ya han sido citados como preferentes o bien como especialmente preferentes para R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} en relación con la descripción de los compuestos obtenibles según la invención de la fórmula (I).
Las benzofuranonas de la fórmula (X) son conocidas y pueden prepararse según procedimientos conocidos (Friedlaender; Neudoerfer, Chem. Ber., 30 <1897>, 1081).
Las benzofuranonoximas necesarias como productos de partida para la realización del procedimiento h) según la invención están definidos en general por medio de la fórmula (XI). En esta fórmula (XI), R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen preferentemente o bien especialmente aquellos significados que ya han sido citados como preferentes o bien como especialmente preferentes para R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} en relación con la descripción de los compuestos obtenibles según la invención de la fórmula (I).
La benzofuranonoximas de la fórmula (XI) son conocidos y pueden prepararse según procedimientos conocidos (véase por ejemplo Stoermer, Bartsch, Chem.Ber., 33 <1900>, 3180).
Los agentes de alquilación necesarios además como productos de partida para la realización del procedimiento h) según la invención están definidos en general por medio de la fórmula (XII). En esta fórmula (XII), A tiene preferentemente aquel significado que ya ha sido indicado de manera preferente o bien de manera especialmente preferente para A en relación con la descripción de los compuestos obtenibles según la invención de la fórmula (I). En este caso Y significa halógeno, preferentemente cloro, bromo o yodo, alquilsulfoniloxi, preferentemente metilsulfoniloxi, alcoxisulfoniloxi, preferentemente metoxisulfoniloxi, o arilsulfoniloxi, preferentemente 4-tolilsulfoniloxi.
Los agentes de alquilación de la fórmula (XII) son productos químicos para síntesis conocidos.
Las alcoxilamidas necesarias además como productos de partida para la realización de los procedimientos e), g) e i) según la invención están definidas en general por medio de la fórmula (VIII). En esta fórmula (VIII), A tiene preferentemente o bien especialmente aquel significado que ya ha sido indicado de manera preferente o bien de manera especialmente preferente para A en relación con la descripción de los compuestos obtenibles según la invención de la fórmula (I). Los complejos de adición de ácido preferentes de las alcoxiaminas de la fórmula (VIII) son sus hidrocloruros, sulfatos y bisulfatos.
Las alcoxiaminas de la fórmula (VIII) y sus complejos de adición de ácido son productos químicos para síntesis conocidos.
Los derivados de etano necesarios además como productos de partida para la realización del procedimiento b) según la invención están definidos en general por medio de la fórmula (IV). En esta fórmula (IV), Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} tienen preferentemente o bien especialmente aquellos significados que ya han sido citados como preferentes o bien como especialmente preferentes para Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} en relación con la descripción de los compuestos obtenibles según la invención de la fórmula (I). En este caso Y^{1} significa halógeno, preferentemente cloro, bromo o yodo, alquilsulfoniloxi, preferentemente metilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, preferentemente 4-tolilsulfoniloxi, o alcanoiloxi, preferentemente acetiloxi, En este caso G significa hidrógeno o está enlazado con Y^{1} a través de un enlace sencillo, donde Y^{1} significa oxígeno y G significa carbonilo, o G significa junto con Y^{1} también un enlace sencillo.
Los derivados de etano de la fórmula (IV) son productos químicos para síntesis conocidos.
Si se lleva a cabo el procedimiento a) según la invención en presencia de un ácido, entrarán en consideración como diluyentes todos los disolventes orgánicos inertes. A éstos pertenecen preferentemente hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, tales como por ejemplo éter de petróleo, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina; hidrocarburos halogenados, tales como por ejemplo clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, dioxano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; ésteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo, o sulfonas, tal como sulfolano, así como mezclas arbitrarias de los diluyentes anteriormente citados. Los diluyentes especialmente preferentes son éteres, tales como dietiléter, 1,2-dietoxietano o anisol; hidrocarburos aromáticos, tales como por ejemplo benceno, tolueno o xileno.
Si el procedimiento a) según la invención se lleva a cabo en presencia de una base, entrarán en consideración como diluyentes agua así como todos los disolventes orgánicos. A estos pertenecen preferentemente hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, tales como por ejemplo éter de petróleo, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina, hidrocarburos halogenados tales como por ejemplo clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, metil-t-butiléter, etil-t-amiléter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o i-butironitrilo o benzonitrilo; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o hexametil-fósforotriamida; ésteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido; sulfonas, tal como sulfolano; alcoholes, tales como metanol, etanol, n- o i-propanol, n-, i-, sec.- o terc.-butanol, etanol, propano-1,2-diol, etoxietanol, metoxietanol, dietilenglicolmonometiléter, dietilenglicolmonoetiléter, así como sus mezclas con agua. Los diluyentes preferentes son agua, alcoholes, tales como metanol, etanol, n- o i-propanol, n-, i-, sec.- o terc.-butanol, etanodiol, propanodiol-1,2-diol, etoxietanol, metoxietanol, dietilenglicolmonometiléter, dietilenglicolmonoetiléter, así como sus mezclas con agua. Los diluyentes especialmente preferentes son en este caso agua o alcoholes, tales como metanol, etanol, n- o i-propanol, n-, i-, sec.- o terc.-butanol, etanodiol, propano-1,2-diol, etoxietanol, metoxietanol, dietilenglicolmonometiléter, dietilenglicolmonoetiléter, así como sus mezclas con agua.
Como diluyentes para la realización del procedimiento b) según la invención entran en consideración agua así como todos los disolventes orgánicos. A éstos pertenecen preferentemente hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, tales como por ejemplo éter de petróleo, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina; hidrocarburos halogenados, tales como por ejemplo clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, metil-t-butiléter, metil-t-amiléter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o i-butironitrilo o benzonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o hexametilfósforotriamida; ésteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido; sulfonas, tal como sulfolano, alcoholes, tales como metanol, etanol, n- o i-propanol, n-, i-, sec.- o terc.-butanol, etanodiol, propano-1,2-diol, etoxietanol, metoxietanol, dietilenglicolmonometiléter, dietilenglicolmonoetiléter, así como sus mezclas con agua. Los diluyentes preferentes son agua, alcoholes tales como metanol, etanol, n- o i-propanol, n-, i-, sec.- o terc.-butanol, etanodiol, propano-1,2-diol, etoxietanol, metoxietanol, dietilenglicolmonometiléter, dietilenglicolmonoetiléter, así como sus mezclas con agua. Los diluyentes especialmente preferentes son agua o alcoholes tales como metanol, etanol, n- o i-propanol, n-, i-, sec.- o terc.-butanol, etanodiol, propano-1,2-diol, etoxietanol, metoxietanol, dietilenglicolmonometiléter, dietilenglicolmonoetiléter, así como sus mezclas con agua.
Como diluyentes para la realización del procedimiento c) según la invención entran en consideración agua, así como todos los disolventes orgánicos. A éstos pertenecen preferentemente hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, tales como por ejemplo éter de petróleo, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina; hidrocarburos halogenados, tales como por ejemplo clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano, o tricloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, metil-t-butiléter, metil-t-amiléter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano, o anisol; cetonas, tales como acetona, butanona, metil-isobutilcetona o ciclohexanona; nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o i-butironitrilo o benzonitrilo; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o hexametilfósforotriamida; ésteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido; sulfonas, tal como sulfolano; alcoholes, tales como metanol, etanol, n- o i-propanol, n-, i-, sec.- o terc.-butanol, etanodiol, propanodiol-1,2 diol, etoxietanol, metoxietanol, dietilenglicolmonometiléter, dietilenglicolmonoetiléter, así como sus mezclas con agua. Los diluyentes preferentes son agua, alcoholes tales como metanol, etanol, n- o i-propanol, n-, i-, sec.- o terc.-butanol, etanodiol, propano-1,2-diol, etoxietanol, metoxietanol, dietilenglicolmonometiléter, dietilenglicolmonoetiléter; o nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o i-butironitrilo o benzonitrilo, así como sus mezclas con agua.
Como diluyentes para la realización del procedimiento d) según la invención entran en consideración agua y todos los disolventes orgánicos inertes. A éstos pertenecen preferentemente hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, tales como por ejemplo éter de petróleo, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina; hidrocarburos halogenados, tales como por ejemplo clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de metano, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de metano, dicloroetano o tricloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, metil-t-butiléter, metil-t-amiléter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o i-butironitrilo o benzonitrilo; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o hexametilfósforotriamida; ácidos orgánicos, tal como ácido acético; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo o acetato de butilo, sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido; sulfonas, tal como sulfolano; alcoholes, tales como metanol, etanol, n- o i-propanol, n-, i-, sec.- o terc.-butanol, etanodiol, propano-1,2-diol, etoxietanol, metoxietanol, dietilenglicolmonometiléter, dietilenglicolmonoetiléter, sus mezclas con agua o agua pura.
Como diluyentes para la realización de los procedimientos e), g) e i) según la invención entran en consideración todos los disolventes orgánicos inertes. A éstos pertenecen preferentemente hidrocarburos aromáticos, tales como por ejemplo benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados tales como por ejemplo clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, metil-t-butiléter, metil-t-amiléter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano, o anisol; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o hexametilfósforotriamida; ácidos orgánicos, tal como el ácido acético; ésteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido; sulfonas, tal como sulfolano, alcoholes, tales como metanol, etanol, n- o i-propanol, n-, i-, sec.- o terc.-butanol, etanodiol, propano-1,2-diol, etoxietanol, metoxietanol, dietilenglicolmonometiléter, dietilenglicolmonoetiléter, sus mezclas con agua o agua pura. Los diluyentes especialmente preferentes son amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o hexametilfósforotriamida; alcoholes, tales como metanol, etanol, n- o i-propanol, n-, i- sec.- o terc.-butanol, etanodiol, propano-1,2-diol, etoxietanol, metoxietanol, dietilenglicolmonometiléter, dietilenglicolmonoetiléter, sus mezclas con agua o agua pura. Además son especialmente preferentes también mezclas bifásicas, tales como por ejemplo agua/tolueno.
Como diluyentes para la realización del procedimiento f) según la invención entran en consideración todos los disolventes orgánicos inertes. A éstos pertenecen preferentemente hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, tales como por ejemplo éter de petróleo, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina; hidrocarburos halogenados tales como por ejemplo clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, metil-t-butiléter, metil-t-amiléter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; cetonas, tales como acetona, butanona, metil-isobutilcetona o ciclohexanona; nitrilos, tales como acetonitrilo, propio-nitrilo, n- o i-butironitrilo o benzonitrilo; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o hexametilfósforotriamida; ésteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido; sulfonas, tal como sulfolano; alcoholes tales como metanol, etanol, n- o i-propanol, n-, i-, sec.- o terc.-butanol, etanodiol, propanodiol-1,2-diol, etoxietanol, metoxietanol, dietilenglicol-monometiléter, dietilenglicolmonoetiléter, sus mezclas con agua o agua pura así como mezclas bifásicas, tal como por ejemplo agua/tolueno. Los diluyentes especialmente preferentes son hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, tales como por ejemplo éter de petróleo, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina; hidrocarburos halogenados tales como por ejemplo clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, metil-t-butiléter, etil-t-amiléter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; así como mezclas bifásicas, tal como por ejemplo agua/tolueno.
Como diluyentes para la realización del transisomerizado de los compuestos obtenibles según la invención de la fórmula (I) entran en consideración todos los disolventes orgánicos inertes. A éstos pertenecen preferentemente hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, tales como por ejemplo éter de petróleo, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina; hidrocarburos halogenados, tales como por ejemplo clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; ésteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo; sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido; o sulfonas, tal como sulfolano.
El transisomerizado de los compuestos obtenibles según la invención de la fórmula (I) se lleva a cabo en caso dado en presencia de un ácido. Como tales entran en consideración todos los ácidos protónicos inorgánicos y orgánicos así como los ácidos de Lewis. A éstos pertenecen por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido metanosulfónico, ácido triflúormetanosulfónico, ácido toluenosulfónico, trifluoruro de boro (también como eterato), tribromuro de boro.
El procedimiento a) según la invención se lleva a cabo en caso dado en presencia de un ácido o de una base. Como ácidos entran en consideración todos los ácidos protónicos inorgánicos y orgánicos así como también los ácidos de Lewis, así como también todos los ácidos polímeros. A éstos pertenecen por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido metanosulfónico, ácido triflúormetanosulfónico, ácido toluenosulfónico, trifluoruro de boro (también como eterato), tribromuro de boro, tricloruro de aluminio, cloruro de cinc, cloruro férrico-III, pentacloruro de antimonio, intercambiadores iónicos ácidos, arcillas ácidas y gel de sílice, ácido. Preferentemente entran en consideración ácido clorhídrico y ácido bromhídrico. Como bases entran en consideración todas las bases usuales inorgánicas u orgánicas. A éstas pertenecen preferentemente hidruros, hidróxidos, amidas, alcoholatos, acetatos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como por ejemplo hidruro de sodio, amida de sodio, metilato de sodio, etilato de sodio, terc.-butilato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio, acetato de amonio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio o carbonato de amonio, así como aminas terciarias, tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dimetilbencilamina, piridina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilaminopiridina, diazabiciclooctano (DABCO), diazabiciclononeno (DBN) o diazabicicloundeceno (DBU). Las bases especialmente preferentes son el metilato de sodio, el etilato de sodio, el terc.-butilato de potasio, el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, el hidróxido de amonio, así como las aminas terciarias, tales como la trimetilamina, la trietilamina, la tributilamina, la N,N-dimetilanilina, la N,N-dimetil-bencilamina, la piridina, la N-metilpiperidina, la N-metilmorfolina, la N,N-dimetilaminopiridina, el diazabiciclooctano (DABCO), el diazabiciclononeno (DBN) o el diazabicicloundeceno (DBU).
El procedimiento b) según la invención se lleva a cabo en caso dado en presencia de un aceptor de ácido adecuado. Como tales entran en consideración todas las bases inorgánicas u orgánicas usuales. A éstas pertenecen por ejemplo hidruros, hidróxidos, amidas, alcoholatos, acetatos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como por ejemplo hidruro de sodio, amida de sodio, metilato de sodio, etilato de sodio, terc.-butilato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio, acetato de amonio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio o carbonato de amonio, así como aminas terciarias, tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dimetil-bencilamina, piridina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilaminopiridina, diazabiciclooctano (DABCO), diazabiciclononeno (DBU) o diazabicicloundeceno (DBU). Las bases especialmente preferentes son el metilato de sodio, el etilato de sodio, el terc.-butilato de potasio, el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, el hidróxido de amonio, así como aminas terciarias, tales como la trimetilamina, la trietilamina, la tributilamina, la N,N-dimetilanilina, la N,N-dimetil-bencilamina, la piridina, la N-metilpiperidina, la N-metilmorfolina, la N,N-dimetilaminopiridina, el diazabiciclooctano (DABCO), el diazabiciclononeno (DBN) o el diazabicicloundeceno (DBU).
El procedimiento c) según la invención se lleva a cabo en caso dado en presencia de un aceptor de ácido adecuado. Como tales entran en consideración todas las bases inorgánicas u orgánicas usuales. A éstas pertenecen preferentemente hidruros, hidróxidos, amidas, alcoholatos, acetatos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como por ejemplo hidruro de sodio, amida de sodio, metilato de sodio, etilato de sodio, terc.-butilato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio, acetato de amonio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio o carbonato de amonio, así como aminas terciarias, tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dimetil-bencilamina, piridina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilaminopiridina, diazabiciclooctano (DABCO), diazabiciclononeno (DBN) o diazabicicloundeceno (DBU). Las bases especialmente preferentes son los hidróxidos, alcoholatos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio o carbonato de amonio, así como aminas terciarias, tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dimetil-bencilamina, piridina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilaminopiridina, diazabiciclooctano (DABCO), diazabiciclononeno (DBN) o diazabicicloundeceno (DBU).
El procedimiento d) según la invención se lleva a cabo en caso dado en presencia de un ácido o de una base. Como ácidos entran en consideración todos los ácidos protónicos inorgánicos y orgánicos. A éstos pertenecen por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido metanosulfónico, ácido triflúormetanosulfónico o ácido toluenosulfónico. Como bases entran en consideración todas las bases usuales inorgánicas u orgánicas. A éstas pertenecen preferentemente hidruros, hidróxidos o alcoholatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como por ejemplo hidruro de sodio, metilato de sodio, etilato de sodio, terc.-butilato de potasio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio.
Los procedimientos e), g), e i) según la invención se llevan a cabo en caso dado en presencia de un aceptor de ácido adecuado. Como tales entran en consideración todas las bases inorgánicas u orgánicas usuales. A éstas pertenecen preferentemente hidróxidos, alcoholatos, acetatos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como por ejemplo metilato de sodio, etilato de sodio, terc.-butilato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio, acetato de amonio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio o carbonato de amonio, así como aminas terciarias, tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dimetil-bencilamina, piridina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilaminopiridina, diazabiciclooctano (DABCO), diazabiciclononeno (DBN) o diazabicicloundeceno (DBU).
Las temperaturas de la reacción en la realización de los procedimientos a) y b) según la invención pueden variar dentro de amplios límites. En general se trabaja a temperaturas de -20ºC hasta 100ºC, preferentemente a temperaturas de 0ºC hasta 80ºC.
Las temperaturas de la reacción en la realización del procedimiento c) según la invención pueden variar dentro de amplios límites. En general se trabaja a temperaturas comprendidas entre 0ºC y 150ºC, preferentemente a temperaturas de 20ºC hasta 100ºC.
Las temperaturas de la reacción en la realización de los procedimientos e), g) e i) según la invención pueden variar dentro de amplios límites. En general se trabaja a temperaturas de 0ºC hasta 150ºC, preferentemente a temperaturas de 0ºC hasta 80ºC.
Las temperaturas de la reacción en la realización del procedimiento d) según la invención pueden variar dentro de amplios límites. En general se trabaja a temperaturas de -20ºC hasta 150ºC, preferentemente a temperaturas de 0ºC hasta 100ºC.
Las temperaturas de la reacción en la realización del procedimiento f) según la invención pueden variar dentro de amplios límites. En general se trabaja a temperaturas de 0ºC hasta 200ºC, preferentemente a temperaturas de 20ºC hasta 150ºC.
Para la realización del procedimiento a) según la invención para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) se emplean, por mol de la O-hidroxietil-O'-alquil-benzofurandiondioxima de la fórmula (II), en general de 1 a 15 moles, preferentemente de 2 a 6 moles de base.
Para la realización del procedimiento b) según la invención para la obtención de los compuestos de la fórmula (II) se emplean, por mol de la O-alquil-benzofurandiondioxima de la fórmula (III), en general de 1 a 15 moles, preferentemente de 3 a 6 moles del derivado de etano de la fórmula (IV).
Para la realización del procedimiento c) según la invención para la obtención de los compuestos de la fórmula (III) se emplean, por mol de la \omega-nitro-2-hidroxiacetofenonoxima de la fórmula (V), en general de 1 a 15 moles, preferentemente de 2 a 8 moles de base.
Para la realización del procedimiento d) según la invención para la obtención de los compuestos de la fórmula (III), se emplean, por mol de la O- alquil-benzofuranonoxima de la fórmula (VI), en general de 1 a 5 moles, preferentemente de 1 a 3 moles de nitrito de metal alcalino o de nitrito de alquilo.
Para la realización de los procedimientos e), g) e i) según la invención para la obtención de los compuestos de las fórmulas (V), (VI) o bien (IX) se emplean, por mol de la \omega-nitro-2-hidroxiacetofenona de la fórmula (VII), o bien de la benzofuranona de la fórmula (X), o bien de la \omega-halógeno-2-hidroxiacetofenona de la fórmula (XIII), en general de 1 a 15 moles, preferentemente de 1 a 8 moles de alcoxiamina de la fórmula (VIII) - o de un complejo de adición de ácido de la misma -.
Para la realización del procedimiento f) según la invención para la obtención de los compuestos de la fórmula (VI) se emplean, por mol de la \omega-halógeno-2-hidroxiacetofenonoxima de la fórmula (IX), en general de 1 a 15 moles, preferentemente de 1 a 5 moles de base.
Los procedimientos a) hasta i) según la invención se llevan a cabo en general bajo presión normal. No obstante es posible también trabajar bajo presión más elevada o bajo presión más reducida - en general comprendida entre 0,1 bares y 10 bares -.
En una variante preferente del procedimiento (A) se transforma una \omega-nitro-2-hidroxiacetofenona de la fórmula (VII) mediante reacción con una alcoxiamina de la fórmula (VIII) - o con un complejo de adición de ácido de la misma - en caso dado en un sistema tampón, tal como por ejemplo acetato de sodio/ácido acético, como se ha descrito en el procedimiento e), para dar una \omega-nitro-2-hidroxiacetofenonoxima de la fórmula (V). Esta reacciona mediante tratamiento con una base, por ejemplo con solución acuosa de bicarbonato de sodio, para dar una O-alquil-benzofurandiondioxima de la fórmula (III). La O-alquil-benzofuranondioxima de la fórmula (III) se hace reaccionar en solución básica, por ejemplo en solución acuosa de hidróxido de metal alcalino, con un derivado de etano de la fórmula (IV) para dar una O-hidroxietil-O'-alquil-benzofurandiondioxima de fórmula (II), que se hace reaccionar preferentemente sin elaboración, en la solución básica, para dar la 3-(1-hidroxifenil-1-alcoxiiminometil)dioxazina deseada. Esta se transisomeriza en caso dado para dar el isómero E deseado, por ejemplo mediante tratamiento con un ácido, como ácido clorhídrico, en un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo.
En otra variante del procedimiento preferente (B) se transforma una \omega-halógeno-2-hidroxiacetofenona de la fórmula (XIII), mediante reacción con alcoxiamina de la fórmula (VIII) - o con un complejo de adición de ácido de la misma - en caso dado en un sistema tampón, tal como por ejemplo acetato de sodio/ácido acético, como se ha descrito en el procedimiento i) para dar una \omega-halógeno-2-hidroxiacetofenonoxima de la fórmula (IX). Esta se cicla mediante tratamiento con una base, por ejemplo con bicarbonato de sodio en el sistema agua-metil-t-butiléter, para dar O-alquil-benzofuranonoxima de la fórmula (VI). La O-alquil-benzofuranonoxima de la fórmula (VI) proporciona con un nitrito de metal alcalino o con un nitrito de alquilo, tanto en solución ácida como en solución alcalina, una O-alquil-benzofurandioxima de la fórmula (III). La O-alquil-benzofurandiondioxima de la fórmula (III) se hace reaccionar en solución básica, por ejemplo en solución acuosa de hidróxido de metal alcalino, con un derivado del etano de la fórmula (IV) para dar una O-hidroxietil-O'-alquil-benzo-furandiondioxima de la fórmula (II), que se hace reaccionar preferentemente sin elaboración en la solución básica para dar la 3-(1-hidroxifenil-1-alcoxiiminometil)dioxiazina deseada. Esta se transisomeriza en caso deseado para dar el isómero E deseado por ejemplo mediante tratamiento con un ácido, tal como ácido clorhídrico, en un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo.
En una tercera variante preferente del procedimiento (C) se transforma una benzofuranona de la fórmula (X) mediante reacción con una alcoxiamina de la fórmula (VIII) - o con un complejo de adición de ácido de la misma - en caso dado en un sistema tampón, tal como por ejemplo acetato de sodio/ácido acético, como se ha descrito en el procedimiento g) para dar una O-alquil-benzofuranonoxima de la fórmula (VI). La O-alquilbenzofuranonoxima de la fórmula (VI) proporciona con un nitrilo de metal alcalino o con un nitrito de alquilo, tanto en solución ácida como en solución alcalina una O-alquil-benzofurandionoxima de la fórmula (III). La O-alquil-benzofurandiondioxima de la fórmula (III) se hace reaccionar en solución básica, por ejemplo en una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino, con un derivado de etano de la fórmula (IV) para dar una O-hidroxietil-O-alquil-benzofurandiondioxima de la fórmula (II), que se hace reaccionar preferentemente sin elaboración en la solución básica para dar la 3-(1-hidroxifenil-1-alcoxiiminometil)dioxazina deseada. Esta se transisomeriza en caso dado para dar el isómero E deseado, por ejemplo mediante tratamiento con un ácido, tal como ácido clorhídrico, en un disolvente orgánico tal como acetato de etilo.
Debe considerarse como extraordinariamente sorprendente el que el procedimiento según la invención, especialmente en su combinación, se desarrolle con elevado rendimientos y con elevada pureza. Es especialmente sorprendente el que los compuestos de la fórmula general (V) se ciclen mediante el tratamiento con bases ya a temperatura ambiente inmediatamente incluso en presencia de agua con disociación de agua con elevados rendimientos para dar compuestos de la fórmula (II) y que puedan aislarse de manera sencilla mediante separación por filtración con elevada pureza. Por la literatura, conocida hasta el presente, sería de esperar, bajo estas condiciones, únicamente un desprotonizado de los compuestos de la fórmula (V). Debe considerarse además como especialmente sorprendente el hecho de que los compuestos de la fórmula (III) puedan reaccionar sin mas, bajo condiciones alcalinas, con epóxidos para dar compuestos de la fórmula (II), que, por su parte, que se ciclan por su parte, en caso dado incluso sin elaboración, inmediatamente para dar las 3-(1-hidroxifenil-1-alcoxiiminometil)dioxazinas deseadas. En la publicación Chem. Ber. 1902, 1640, se ha descrito, por ejemplo, en las benzofurandionmonooximas se disocian tanto mediante tratamiento con ácidos como mediante tratamiento con bases para dar derivados del ácido salicílico o derivados del ácido hidroxifenilglioxálico. Por lo tanto habría que contar con que también los compuestos de la fórmula (III) se descompusiesen bajo las condiciones de reacción indicadas. El nitrosado de los compuestos de la fórmula (VI) (procedimiento d), que se desarrolla perfectamente, debe ser considerado igualmente como sorprendente, puesto que un nitrosado de los grupos metilo o metileno, que se encuentran en posición \alpha con respecto a la oxima, no se ha descrito hasta el presente en contra de lo que ocurre con los grupos metilo o metileno, que se encuentran en posición \alpha con respecto a los grupos ceto.
Los procedimientos según la invención presentan una serie de ventajas. De este modo posibilitan la obtención de una pluralidad de 3-(1-hidroxifenil-1-alcoxiimino-metil)dioxazinas con elevado rendimiento y con elevada pureza. Es conveniente también el que los derivados de etano, necesarios como productos de partida, de la fórmula (IV), las \omega-nitro-2-hidroxiacetofenonas de la fórmula (VII), las benzofuranonas de la fórmula (X), o bien las \omega-halógeno-2-hidroxiacetofenonas de la fórmula (XIII) son accesibles de manera sencilla a precio económico incluso en grandes cantidades.
Ejemplos de obtención y ejemplos del procedimiento Ejemplo 1
Variante del procedimiento (A)
14
Primera etapa
Compuesto (V-1)
15
Procedimiento e)
Se agregan a una solución de 80,0 g (0,44 moles) de o-hidroxi-\omega-nitroacetofenona en 500 ml de metanol, a 20ºC, 73,5 g (0,88 moles) de hidrocloruro de metoxiamina y se agita durante 8 a 12 horas a 45 hasta 50ºC. La solución se enfría a 20ºC. Se vierte sobre un litro de agua helada y se agita 1 hora. El producto separado por cristalización se separa por filtración, se lava ulteriormente en porciones con 500 ml de agua y se seca a 40ºC en el armario para el secado en vacío. Se obtienen 72 g (74,6 % de la teoría) de 1-(2-hidroxifenil)-2-nitro-etanon-O-metil-oxima como mezcla de estereoisómeros.
HPLC: logP = 1,87 (12,3%), 2,27 (83,5%).
Segunda etapa
Compuesto (III-1)
16
Procedimiento c)
Se agregan a una solución de 121 g (0,342 moles) de bicarbonato de sodio en 700 ml de agua, 71,8 g de 1-(2-hidroxi-fenil)-2-nitro-etanon-O-metil-oxima. La mezcla se calienta en el transcurso de 30 minutos a 90 hasta 95ºC, con lo que funde el material de partida no disuelto, reacciona y el producto precipita en estado cristalino.
La mezcla se enfría a 20ºC y el producto se separa por filtración, se lava ulteriormente con 500 ml de agua en porciones y se seca al aire. Se obtienen 57,4 g (91,3 % de la teoría) de benzofuran-2,3-dion-3-(O-metil-oxim)-2-oxima como mezcla de dos estereoisómeros.
HPLC. logP = 1,56 (28,4%), 1,72 (71,6%).
Tercera etapa
Compuesto (II-1)
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento b)
Se hacen pasar a través de una solución de 192,2 g (1,0 moles) de benzofuran-2,3-dion-3-(O-metil-oxim)-2-oxima en 2 litros de agua, en el transcurso de 85 minutos, a 20ºC, 264,3 g (6,0 moles) de óxido de etileno. La solución se enfría a 5ºC y se agregan 70 g (1,6 moles) de pastillas de hidróxido de potasio, con lo que la temperatura aumenta hasta 10ºC. Se prosigue la agitación durante otros 165 minutos sin refrigeración adicional, el precipitado formado se separa mediante filtración por succión, se lava en porciones con 500 ml de agua helada y se seca en el armario para el secado en vacío a 40ºC. Se obtienen 143,0 g (61% de la teoría) de benzofuran-2,3-dion-2-[O-(2-hidroxi-etil)-oxim]-3-(O-metil-oxima) en forma de mezcla de dos estereoisómeros.
HPLC: logP = 1,65 (0,5%); 1,79 (99,5%).
Cuarta etapa
Compuesto (I-1)
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento a)
Se agita una solución formada por 25,6 g (0,1084 moles) de benzofuran-2,3-dion-2-[O-(2-hidroxi-etil)-oxim]-3-(O-metil-oxima) y 14,2 g (0,216 moles) de pastillas de hidróxido de potasio en 250 ml de agua, durante 195 minutos a 60ºC. La solución se enfría a 10ºC y se acidifica con ácido clorhídrico hasta un valor del pH de 5-6. El producto separado por cristalización se separa mediante filtración por succión, se lava en porciones con 200 ml de agua y se seca en el armario para el secado en vacío a 45ºC. Se obtienen 17,7 g (67,7% de la teoría) de E-(5,6-dihidro-[1,4,2]dioxamin-3-il)-(2-hidroxi-fenil)-metanon-o-metil-oxima.
HPLC: logP = 1,22.
Ejemplo 2
Compuesto (I-1)
19
Procedimientos a) y b) como variante en un solo recipiente
Se agregan a una suspensión de 38,4 g (0,2 moles) de benzofuran-2,3-dion-3-(O-metil-oxim)-2-oxima en 400 ml de agua, a 20ºC, 19,8 g (0,3 moles) de pastillas de hidróxido de potasio y se agita durante 30 minutos, con lo que se forma una solución. A 20ºC se hacen pasar, en el transcurso de 75 minutos, 17,6 g (0,4 moles) de óxido de etileno y se agita durante la noche a 20ºC, con lo cual se forma un precipitado. La mezcla se agita ahora durante 11 horas a 60ºC, con lo cual el precipitado se vuelve a disolver. Se enfría la solución y se acidifica con ácido acético hasta un valor del pH de 5-6. El producto separado por cristalización se separa mediante filtración por succión, se lava en porciones con 300 ml de agua y se seca en el armario para el secado en vacío a 45ºC. Se obtiene 19,6 g (39,3% de la teoría) de la (5,6-dihidro-[1,4,2]dioxazin-3-il)-(2-hidroxi-fenil)-metanon-O-metil-oxima.
HPLC: logP = 1,24 (isómero E 94,2%); 2,05 (isómero Z 0,6%).
Ejemplo 3
Compuesto (I-1)
20
Transisomerizado
Se hace pasar a través de una solución de 806 g (4,19 moles) de (5,6-dihidro-[1,4,2]dioxazin-3-il)-(2-hidroxifenil)-metanon-O-metil-oxima (33,3% de isómero Z, 66,6% de isómero E), en el transcurso de 60 minutos, 112 g de cloruro de hidrógeno, con lo cual la solución se calienta de 20ºC a 27ºC. La mezcla se agita durante otras 18 horas a 20ºC y a continuación se concentra por evaporación a presión reducida. El residuo se seca en el armario de secado en vacío a 40ºC. Se obtienen 806 g (100% de la teoría) de la (5,6-dihidro-[1,4,2]dioxazin-3-il)-(2-hidroxi-fenil)-metanon-O-metil-oxima con un contenido del 94,8% en isómero E (HPLC).
Ejemplo 4
Compuesto (III-1)
21
Procedimiento d)
Se disuelven 3,92 g (0,035 moles) de terc.-butilato de potasio en 40 ml de terc.-butanol. A esta solución se agrega una solución de 5,7 g (0,035 moles) de benzofuran-3-on-O-metil-oxima y 7,2 g (0,07 moles) de nitrito de terc.-butilo en 10 ml de terc.-butanol. Se agita la mezcla durante 2 horas sin refrigeración y se combina a continuación con 20 ml de ácido clorhídrico acuoso 2N. El producto separado por cristalización se separa por filtración, se lava varias veces con agua y se seca en el desecador. Se obtienen 3,19 g (47,1% de la teoría) de benzofuran-2,3-dion-3-(O-metil-oxim)-2-oxima en forma de mezcla de dos estereoisómeros, constituida por 86,33% del isómero A y 12,98% del isómero B (HPLC).
Espectro ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}/TMS): \delta = 4,10 (3H, isómero B); 4,11 (3H; isómero A); 7,21/7,24/7,26 (1H); 7,31/7,34 (1H); 7,51/7,53/7,56 (1H); 7,63/6,65 (1H, isómero B); 8,02/8,05 (IH, isómero A); 11,36 (1H, isómero A); 11,75 (1H, isómero B) ppm.
Los mismos resultados se obtienen cuando se utiliza acetato de butilo en lugar de terc.-butanol.
Ejemplo 5
Compuesto (III-1)
22
Procedimiento d)
Se agregan, gota a gota, a 30 ml de acetato de etilo saturado con cloruro de hidrógeno anhidro, a -10ºC, 2 g (0,019 moles) de nitrito de terc.-butilo y se agita durante 15 minutos a esta temperatura. A continuación se agregan, a -10ºC, 1,6 g (0,0098 moles) de benzofuran-3-on-O-metil-oxima, disueltos en 5 ml de acetato de etilo, se deja que la temperatura suba hasta 0ºC y se agita durante 30 minutos a esta temperatura. El producto separado por cristalización se separa por filtración y se obtienen 1,08 g de benzofuran-2,3-dion-3-(O-metil-oxim)-2-oxima cristalina en forma de mezcla de dos estereoisómeros, que está constituida, de acuerdo con el análisis por HPLC, por un 54,7% (56% de la teoría) del isómero B y por un 42,9% del isómero A.
Espectro ^{1}H-NMR (CDCl_{3}/TMS): \delta = 4,10 (3H, isómero B); 4,11 (3H, isómero A); 7,21-7,26 (1H); 7,31-7,35 (1H); 7,5-7,65 (2H, isómero B + 1H, isómero A); 8,02-8,05 (1H, isómero A); 11,36 (1H, isómero A); 11,75 (1H, isómero B) ppm.
De manera análoga se obtuvo la 5-metilbenzofuran-2,3-dion-3-(O-metil-oxim)-2-oxima (III-2).
Espectro ^{1}H-NMR (CDCl_{3}/TMS): \delta = 2,24 (3H, isómero B); 2,25 (3H, isómero A) ppm.
Ejemplo 6
Compuesto (VI-1)
23
Procedimiento f)
Se disuelven 74 g (0,303 moles) de 2-bromo-1-(2-hidroxi-fenil)-etanon-O-metil-oxima en 350 ml de terc.-butil-
metiléter y se hierven con una solución de 40 g (0,377 moles) de carbonato sódico en 400 ml de agua durante 5 días bajo viva agitación a reflujo. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio, el disolvente se elimina por destilación en vacío y se obtienen 45,5 g (82,8% de la teoría 90% de isómero Z de acuerdo con el análisis por HPLC) de benzofuran-3-on-O-metil-oxima en bruto.
Espectro ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}/MTS): \delta = 3,93 (3H); 5,16 (2H); 7,0-7,07 (2H); 7,39-7,45 (1H); 7,54-7,57 (1H)ppm.
De manera análoga se obtuvo la 5-metilbenzofuran-3-on-O-metil-oxima (VI-2).
GC/MS: M^{+} = 177; HPLC: logP = 2,88.
Ejemplo 7
Compuesto (VI-1)
24
Procedimiento g)
Se hierven 6,7 g(0,05 moles) de benzofuran-3-ona con 4,2 g (0,05 moles) de hidrocloruro de O-metil-hidroxil-amino y 4,1 g (0,05 moles) de acetato de sodio en 50 ml de metanol durante 3 horas a reflujo. El disolvente se elimina por destilación en vacío, la mezcla de la reacción se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con solución acuosa saturada de carbonato sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por destilación en vacío. Se obtienen 7,27 g (89,2% de la teoría) de benzofuran-3-on-O-metil-oxima en bruto. Para el análisis se destila a 2 Torr y 70ºC en el tubo de bolas. Se obtiene un aceite que está constituido tanto de acuerdo con el análisis por NMR como de acuerdo con el análisis por HPLC, por dos estereoisómeros (79% de isómero B y 21% de isómero A).
Espectro ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}/TMS): \delta = 3,93 (3H, isómero B); 3,93 (3H, isómero A); 5,11 (2H, isómero A); 5,16 (2H, isómero B); 7,0-7,07 (2H); 7,39-7,45 (1H); 7,54/7,57 (1H, isómero B); 7,95-8,02 (1H,isómero A) ppm.
Ejemplo 8
Compuesto (VI-1)
25
Procedimiento h)
Se disuelven 3,7 g de benzofuran-3-on-oxima en 15 ml de dimetilformamida. Se agrega, a 20ºC, 1 g de hidruro de sodio al 60% y se agita hasta que finalice el desprendimiento gaseoso. A continuación se agregan, gota a gota, 3,15 g de sulfato de dimetilo y se agita durante 24 horas a 20ºC. La mezcla de la reacción se vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por destilación en vacío. El residuo se cromatografía en n-hexano/acetona (4:1) sobre gel de sílice. Se obtienen 1,7 g(42% de la teoría) de benzofuran-3-on-O-metil-oxima en forma de aceite.
Espectro ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}/TMS): \delta = 3,93 (3H); 5,16 (2H); 7,0-7,07 (2H); 7,39-7,45 (1H); 7,54/7,57 (1H) ppm.
Ejemplo 9
Compuesto (IX-1)
26
Procedimiento i)
Se hierven 107,5 g (0,5 moles) de \omega-bromo-2-hidroxi-acetofenona en 500 ml de metanol con 41,75 g (0,5 moles) de hidrocloruro de O- metilhidroxilamina durante 4 horas a reflujo. El metanol se elimina por destilación en vacío, el residuo se combina con 500 ml de agua y se extrae con cuatro veces 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por destilación en vacío. Tras la agitación con éter de petróleo a 0ºC se obtienen 74 g (52% de la teoría) de 2-bromo-1-(2-hidroxi-fenil)-etanon-O-oxima cristalina en forma de mezcla de dos estereoisómeros (53% del isómero B y 33% del isómero A).
Espectro ^{1}H-NMR (CDCl_{3}/TMS): \delta = 3,98 (3H, isómero B); 3,99 (3H, isómero A); 4,53 (3H, isómero A); 4,69 (3H, isómero B); 6,85-6,93 (2H); 7,26-7,35 (2H); 10,21 (1H, isómero B); 10,25 (1H, isómero A) ppm.
De manera análoga se obtuvo la 2-cloro-1-(2-hidroxi-5-metil-fenil)-etanon-O-metil-oxima (IX-2).
Espectro ^{1}H-NMR (CDCl_{3}/TMS): \delta = 2,32 (s, 3H); 4,08 (s, 3H) ppm.
De manera análoga a la de los ejemplos 1 y 2, así como de acuerdo con la descripción general del procedimiento a) según la invención se obtuvieron los compuestos de la fórmula (I-a) indicados en la tabla 1:
27
TABLA 1
28
\text{*)}
Los espectros ^{1}H-NMR se recogieron en deuterocloroformo (CDCl_{3}) o en hexadeuterodimetilsulfóxido (DMSO-d_{6}) con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Se ha dado del desprendimiento químico como valor \delta en ppm.
De manera análoga a la del ejemplo 1, compuesto (II-1), así como de acuerdo con la descripción general del procedimiento b) según la invención se obtuvieron los compuestos de la fórmula (II-a) indicados en la tabla 2.
29
TABLA 2
30

Claims (8)

1. Procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula
31
en la que
A
significa metilo, etilo, n- o i-propilo y
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo con, respectivamente, 1 a 6 átomos de carbono, substituidos respectivamente, en caso dado, por 1 a 5 átomos de halógeno, y
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son iguales o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo con, respectivamente, 1 a 4 átomos de carbono o halógenoalquilo con 1 a 4 átomos de carbono y 1 a cinco átomos de halógeno iguales o diferentes, o
Z^{1} y Z^{2} o Z^{1} y Z^{3} o Z^{3} y Z^{4} junto con los átomos de carbono correspondientes, con los que están enlazados, forman un anillo cicloalifático con cinco, seis o siete átomos de carbono.
caracterizado porque a) se someten a una transposición las O-hidroxietil-O'- alquil-benzofurandiondioximas de la fórmula
32
en la que
A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} tienen los significados anteriormente indicados,
en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de una base o de un ácido, y los productos obtenidos, que se presentan en caso dado como mezclas de estereoisómeros, se transisomerizan en caso dado para dar los isómeros E deseados, en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de un ácido.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se preparan compuestos de la fórmula (I), en la que
A
significa metilo o etilo y
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y significan, independientemente entre sí, respectivamente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, etilo, n- o i-propilo, n-, i-, s- o t-butilo, metoxi, etoxi, n- o i-propoxi, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo o etilsulfonilo, triflúormetilo, triflúoretilo, diflúormetoxi, triflúormetoxi, diflúorclorometoxi, triflúoretoxi, diflúormetiltio, diflúorclorometiltio, triflúormetiltio, triflúormetilsulfinilo o triflúormetilsulfonilo,
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son iguales o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo, etilo, n- o i-propilo, n-, i-, s- o t-butilo, hidroximetilo, triflúormetilo o triflúoretilo, o
Z^{1} y Z^{2} o Z^{1} y Z^{3} o Z^{3} y Z^{4} junto con los átomos de carbono correspondientes, con los que están enlazados, forman un anillo cicloalifático con cinco, seis o siete átomos de carbono.
3. Compuestos de la fórmula (II)
33
en la que A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
4. Procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula (II), como se han definido en la reivindicación 3 caracterizado porque
b) se hacen reaccionar O-alquil-benzofurandiondioximas de la fórmula (III)
34
en la que
A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
con un derivado de etano de la fórmula (IV),
35
en la que
Y^{1}
significa halógeno, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi o alcanoiloxi y
G
significa hidrógeno, o
Y^{1} y G
están enlazados entre sí, por medio de un enlace sencillo, donde
Y^{1}
significa oxígeno y
G
significa
36
o
Y^{1} y G
significan en conjunto un enlace sencillo y
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} tienen los significados anteriormente indicados,
en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de una base.
5. Compuestos de la fórmula general (III)
37
en la que
A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
6. Compuestos de la fórmula general (V)
38
en la que
A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
7. Compuestos de la fórmula general
39
en la que
A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
8. Compuestos de la fórmula general (IX)
40
en la que
A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados indicados en la reivindicación 1
y
X
significa halógeno.
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