ES2331791T5 - Método de producción de una preparación catiónica de liposomas que comprende un compuesto lipófilo - Google Patents

Método de producción de una preparación catiónica de liposomas que comprende un compuesto lipófilo Download PDF

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Description

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6 insaturaciones (enlaces dobles), y unidas a la cadena principal por enlaces acilo o éter; podría existir también una sola cadena de ácido graso o cadena alquílica enlazada a la cadena principal. Donde existe más de un ácido graso
o cadena alquílica enlazada a la cadena principal, los ácidos grasos podrían ser diferentes (asimétricos). Son también posibles formulaciones mixtas.
"Liposomas catiónicos" pueden prepararse a partir de los lípidos catiónicos propiamente dichos, o en mezcla con un compuesto anfifílico adicional tales como esteroles o lípidos como colesterol, fosfolípidos, lisolípidos, lisofosfolípidos, esfingolípidos o lípidos pegilados con una carga neta negativa o neutra, particularmente lípidos neutros tales como colesterol; 1,2-diacil-sn-glicero-3-fosfoetanolaminas (con inclusión, pero sin carácter limitante, de dioleoil (DOPE)); 1,2-diacil-sn-glicero-3-fosfocolinas; fosfatidilcolina de yema natural de huevo o de haba de soja (PC), y análogas; mono-y diacil-fosfoetanolaminas sintéticas. Pueden incluirse también ácidos grasos asimétricos, tanto sintéticos como naturales, y formulaciones mixtas, para los diacil-derivados anteriores.
"Preparación o formulación catiónica de liposomas" hace referencia a una preparación o formulación de liposomas deshidratada o una dispersión de liposomas.
"Estabilidad química" del compuesto lipófilo hace referencia a un cambio significativo de su estructura química original, y se define como un cambio de potencia de aprox. 5% del valor de ensayo inicial (compuesto original), con preferencia aproximadamente 2% o aparición de productos de degradación específicos que exceden su criterio de aceptación con respecto a los límites toxicológicos y aspectos de seguridad. Para compuestos lipófilos tales como paclitaxel, la estabilidad química puede definirse por mezclas HPLC/LC-MS/MS y típicamente significa menos de 5% de producto de degradación de dicho compuesto. Los productos típicos de degradación de paclitaxel son v.g. Baccatin III, 7-Epi-Taxol, etc. (Monography of Paclitaxel, USP26, [enero-marzo 2003], USPC, Inc.).
"Compuesto cargado en el liposoma" o "compuesto cargado liposómicamente" o "compuesto liposómico" se utiliza de manera sinónima y se refiere a un compuesto que está o bien integrado en la bicapa lipídica del liposoma o asociado con la bicapa lipídica del liposoma de la preparación de liposomas.
"Concentración" de x% molar de un compuesto anfifílico o lipófilo se refiere a la fracción molar de este compuesto referida a la concentración total de lípidos. Las concentraciones de compuestos solubles en agua se dan en % (m/m)
o % (m/v) de la preparación total.
"Compuesto lipófilo" se refiere a un compuesto que se caracteriza por su interacción favorable con la parte lipófila de la membrana liposómica. En las formulaciones de liposomas, el compuesto lipófilo está preferiblemente incorporado (embebido) en la membrana o asociado fuertemente con la misma. No está presente cantidad significativa alguna en el medio no liposómico, como sucedería para los compuestos polares solubles en agua.
"Dispersión de liposomas" se refiere a liposomas en una solución acuosa. El término suspensión liposómica puede utilizarse también en el mismo sentido que "dispersión de liposomas" si no se indica otra cosa.
El término "liposomas" hace referencia a vesículas esféricas microscópicas encerradas en la membrana (50-2000 nm de diámetro) producidas artificialmente en el laboratorio o la planta de producción. El término "liposoma" abarca cualquier compartimiento encerrado por una bicapa lipídica. Se hace referencia también a los liposomas como vesículas lipídicas. A fin de formar un liposoma, las moléculas de lípido comprenden porciones alargadas no polares (hidrófobas) y porciones polares (hidrófilas). Las porciones hidrófoba e hidrófila de la molécula están posicionadas preferiblemente en los dos extremos de una estructura molecular alargada. Cuando tales lípidos se dispersan en agua, los mismos forman espontáneamente membranas bicapa a las que se hace referencia como laminillas. Las laminillas se componen de dos hojas monocapa de moléculas de lípido con sus superficies no polares (hidrófobas) enfrentadas una a otra y sus superficies polares (hidrófilas) enfrentadas al medio acuoso. Las membranas formadas por los lípidos encierran una porción de la fase acuosa de una manera similar a la de una membrana celular que encierra el contenido de una célula. Así pues, la bicapa del liposoma tiene semejanzas con una membrana celular sin los componentes proteínicos presentes en una membrana celular. Como se utiliza en conexión con la presente invención, el término liposoma incluye liposomas multilaminares, que tienen generalmente un diámetro comprendido en el intervalo de 1 a 10 μm y están constituidos por cualquier número desde 2 a centenares de bicapas lipídicas concéntricas que alternan con capas de una fase acuosa, e incluye también vesículas unilaminares que están constituidas por una sola capa lipídica y tienen generalmente un diámetro comprendido en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 400 nm, con preferencia aproximadamente 100 a aproximadamente 400 nm, de modo más preferible aproximadamente 200 a aproximadamente 300 nm. Las vesículas pueden producirse sometiendo liposomas multilaminares a extrusión a presión a través de membranas que tienen poros de tamaño definido, o por homogeneización a alta presión. Métodos de homogeneización adicionales adecuados son bien conocidos en la técnica.
"Estabilidad física" del compuesto lipófilo cargado en el liposoma hace referencia al estado físico del compuesto. La formación de agregados extraliposómicos (v.g. cristales del compuesto) es la forma más común de inestabilidad física de un compuesto. En el caso de los taxanos, la agregación es visible por la formación de agujas del taxano. La cristalización de un taxano puede medirse por inspección visual de la formulación líquida de liposomas, microscopía óptica o medida de la obstrucción de la luz o dispersión dinámica de la luz. La estabilidad física de la dispersión de
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En una realización preferida, la preparación de inventiva comprende un agente estabilizador tal como trehalosa en el intervalo de aproximadamente 5% (m/v) a aproximadamente 15% (m/v) con respecto al volumen total de la preparación.
Otro objeto adicional de la presente invención es proporcionar una forma deshidratada de una preparación catiónica de liposomas, comprendiendo dicha preparación catiónica de liposomas al menos un compuesto anfifílico seleccionado de lípidos catiónicos de al menos aproximadamente 30% molar, opcionalmente al menos otra sustancia específica de hasta aproximadamente 65% molar, paclitaxel de aproximadamente 5% molar y un agente estabilizador de aproximadamente 0,1% (m/v) a aproximadamente 20% (m/v) caracterizada por que dicha preparación de liposomas es física y químicamente estable en una solución acuosa durante al menos 12 horas a 2 hasta 8ºC y al menos 4 horas a la temperatura ambiente, en donde el valor del pH de dicha solución acuosa está comprendido entre 3 y 6,5.
Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una forma deshidratada de una preparación catiónica de liposomas, comprendiendo dicha preparación catiónica de liposomas al menos un compuesto anfifílico seleccionado de lípidos catiónicos de al menos aproximadamente 30% molar, opcionalmente al menos otra compuesto anfifílico de hasta aproximadamente 65% molar, docetaxel de al menos aproximadamente 5% molar y un agente estabilizador de aproximadamente 0,1% (m/v) a aproximadamente 20% (m/v), caracterizada por que el valor del pH de dicha preparación en solución acuosa está comprendido entre 3 y 6,5.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una forma deshidratada de una preparación catiónica de liposomas, comprendiendo dicha preparación catiónica de liposomas al menos un lípido catiónico de al menos aproximadamente 30% molar, opcionalmente al menos otra compuesto anfifílico de hasta aproximadamente 65% molar, succinil-paclitaxel de al menos aproximadamente 5% molar y un agente estabilizador de aproximadamente 0,1% (m/v) a aproximadamente 20% (m/v), caracterizada por que el valor del pH de dicha preparación en solución acuosa está comprendido entre 3 y 6,5.
Es una característica de la presente invención que los liposomas catiónicos tienen un potencial zeta positivo en solución de KCl aproximadamente 0,05M a aproximadamente pH 7,5 a la temperatura ambiente, preferiblemente un potencial zeta en el intervalo de aproximadamente 25 mV a 100 mV en solución de KCl aproximadamente 0,05M a aproximadamente pH 7,5 a la temperatura ambiente y más preferiblemente un potencial zeta en el intervalo de aproximadamente 35 mV a 70 mV en solución de KCl aproximadamente 0,05M a aproximadamente pH 7,5 a la temperatura ambiente.
Una característica adicional de la presente invención es que cualquier preparación de liposomas de la invención comprende liposomas con un tamaño medio de partícula de aproximadamente 50 nm a aproximadamente 400 nm, con preferencia aproximadamente 100 nm a aproximadamente 300 nm.
La composición farmacéutica de la presente invención puede encontrarse en una forma seca liofilizada o en forma de una suspensión líquida. Se prefiere la forma liofilizada, dado que puede mantenerse de manera estable durante periodos de hasta varios meses o años. Las suspensiones de la composición farmacéutica de la presente invención en pH débilmente ácido (tamponado o acidificado) son estables durante periodos de horas hasta meses, dependiendo de la temperatura, el contenido del compuesto, y los constituyentes fosfolipídicos.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende una cualquiera de las preparaciones de liposomas de la invención junto con un vehículo, diluyente, y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica de la presente invención es activa en el campo del tratamiento del cáncer, la curación de las heridas y varias enfermedades crónicas, y en general en el tratamiento de enfermedades asociadas con actividad angiogénica intensificada por administración de la composición a pacientes en una cantidad eficaz. Los liposomas de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticos adecuados. Formas de aplicación adecuadas son las rutas parenterales de administración tales como la administración intramuscular, intravenosa, intraperitoneal y subcutánea. Las formas de dosificación adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones y análogas bien conocidas en la técnica.
El objeto de la invención se define en las reivindicaciones.
Ejemplos
1. Ejemplo 1: Preparación de liposomas cargados con paclitaxel (LipoPacTM)
El ejemplo siguiente describe la fabricación de liposomas cargados de paclitaxel (LipoPacTM) que es aplicable a una escala de 4 l, 12 l y al menos 66 l. Todas las formulaciones líquidas están compuestas estequiométricamente por:
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-DOTAP-CI 50% molar -DOPC 47% molar -paclitaxel 3% molar -trehalosa-dihidrato 108,2 g/l -etanol 1,33% (m/m)
El etanol es un producto intermedio. Se propone que el etanol se elimine al menos parcialmente por liofilización. Se determinaron las cantidades residuales de etanol para los Protocolos 2 y 3 y se encontró que eran inferiores a 1%.
1.1 Solución etanólica de lípido
Una cantidad apropiada de DOTAP-CI, DOPC y paclitaxel se disuelve en etanol para dar una concentración final de 400 mM de compuestos lipófilos totales en etanol. Se obtuvo una solución clara (solución etanólica de lípido). La solución etanólica de lípido puede guardarse durante una noche a 2-8ºC.
1.2 Preparación de solución de Trehalosa
Se disuelve una cantidad apropiada de trehalosa-dihidrato en agua para inyección (Wfl) y se agita durante al menos 5 min hasta que se obtiene una solución clara. La solución preparada se filtra a través de una membrana filtrante plana de 0,22 μm de PVDF (Millipak) a la temperatura ambiente. Alternativamente, la solución de trehalosa puede filtrarse a través de una membrana de acetato de celulosa de 0,22 μm (Sartobran® P) a la temperatura ambiente o a través de una membrana de filtración estéril de grado esterilización (0,22 μm) a la temperatura ambiente. Antes de iniciar la inyección de etanol se ajustan el pH y la temperatura a pH 3-7 y 2-8ºC respectivamente, y se mantienen a esta temperatura.
1.3 Inyección de etanol
La solución lipídica de etanol se inyecta en la solución agitada de trehalosa con una velocidad de al menos 0,433 ml/min, pero puede aumentarse dependiendo de las circunstancias. La solución de trehalosa se agita con una velocidad de al menos 280 rpm pero puede aumentarse de acuerdo con las circunstancias. La inyección se realiza con un embudo de goteo o a través de un capilar utilizando una bomba de pistón. La dispersión bruta obtenida se agita durante al menos 5 min.
1.4 Extrusión
La dispersión bruta se extrude 5 veces a través de una membrana de policarbonato de 200 nm. La dispersión de liposomas se fuerza 5 veces a través de la membrana aplicando una presión de al menos 2 bar. Durante la extrusión, la temperatura se mantiene a 2-8ºC.
1.5 Filtración estéril
Después de la extrusión, la dispersión de liposomas se filtra a través de un filtro de grado esterilización (MilliPak 200, 0,22 μm). Se aplica inmediatamente una presión de al menos 2,5 bar. Se realiza la filtración estéril a 2-8ºC. Puede realizarse un segundo paso de filtración estéril para asegurar la eliminación completa de las bacterias.
1.6 Liofilización
La liofilización tiene que ajustarse al tamaño de la escala de preparación determinada dando como resultado preparaciones similares.
Protocolo 1 para una escala de 4 l, viales 6R con un volumen de llenado de 2,1 ml/vial:
La liofilización se realiza utilizando un liofilizador Christ (Epsilon 2-12D). Resumidamente, las muestras se congelan a -40ºC durante 3 horas. El secado primario se realizó a -40ºC, -30ºC y -16ºC. La presión se ajustó a 0,1 mbar. El secado secundario se realizó a +20ºC y se aplicó vacío (0,01 mbar). Los viales se cierran a aprox. 800 mbar de presión bajo nitrógeno.
Protocolo 2 para una escala de 12 l, viales 50 H con un volumen de llenado de 14 ml/vial:
La liofilización se realiza utilizando un liofilizador Christ. Resumidamente, las muestras se congelan a -30ºC durante 3 h. Después de la congelación, la temperatura y la presión se ajustan a -16ºC y 0,1 mbar. Después de 60 h de secado primario, la temperatura se aumenta a +20ºC y la presión se reduce a 0,001 mbar dentro de 3 h. El secado secundario se realiza durante 12 h a +20ºC y 0,001 mbar. Los viales se cierran a aprox. 800 mbar de presión bajo nitrógeno.
Protocolo 3 para una escala de 66 l, viales 100 H con un volumen de llenado de 25 ml/vial:
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5,0
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6,0 Temp. ambiente 34
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7,0
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8,0
2.3 Resultados y discusión
2.3.1 Degradación del Paclitaxel Liposómico a la Temperatura Ambiente
La degradación del paclitaxel liposómico depende acusadamente del valor de pH de la solución acuosa después de
5 la reconstitución. Como puede verse en la Tabla 4, el paclitaxel es químicamente estable a valores de pH de 6,0 e inferiores durante hasta 32 h. Sólo aproximadamente 1% de la sustancia activa se degradaba durante 32 h a pH 6,0. La degradación apreciable del paclitaxel comienza a valores de pH superiores a 6,0 (véanse la Tabla 6 y la Tabla 7). A pH 6,5, aproximadamente el 10% de la sustancia activa se degradaba durante 32 h. Por aumento del valor de pH desde 7,0 a 8,0, la cantidad de productos de degradación aumentaba espectacularmente (véase Tabla 8). A pH 8,0,
10 sólo pudo recuperarse aproximadamente 30% de la cantidad original de paclitaxel. Incluso en la primera muestra (0 h), a pH 8,0, se degradaba ya el 10% del paclitaxel, dado que la primera toma de muestras se realizó media hora después de la reconstitución del vial.
Una estabilidad aceptable durante el uso de los liposomas cargados con paclitaxel a la temperatura ambiente podía conseguirse únicamente si el valor de pH de la solución acuosa es 6,0 o menor. Entonces, la formación de
15 compuestos de degradación podía considerarse prácticamente insignificante. Pudo alcanzarse una estabilidad durante la utilización de 12 h sin problemas en este intervalo de pH.
Por encima de valores de pH de 6,0, la estabilidad durante el uso a las 12 h tiene que reducirse y ajustarse de acuerdo con las cantidades de productos de degradación aceptadas en la dispersión.
El producto principal de degradación observado en este estudio era 7-epi-taxol. Sus cantidades formadas durante 32
20 h aumentaban desde aproximadamente 1% a pH 6,0 hasta aproximadamente 25% a pH 8,0. Baccatin III y 10desacetiltasol aumentaban de manera lineal hasta aproximadamente 12% después de 32 h a pH 8,0. (Véanse Tabla 6, Tabla 7 y Tabla 8).
Tabla 4: Influencia del tiempo de almacenamiento y el pH sobre la degradación a la temperatura ambiente
Valor de pH
Producto Totales de Degradación [% Área] Diferencia Absoluta
Después de 0 h
Después de 8 h Después de 32 h
5,0
3,4 3,4 2,8 -0,6
5,5
3,3 3,3 3,4 +0,1
6,0
3,4 3,8 4,5 +1,1
6,5
3,6 5,4 9,4 +5,8
7,0
4,3 12,9 27,1 +22,8
7,5
5,1 16,7 35,6 +30,5
8,0
9,6 40,2 56,9 +46,5
25 2.3.2 Degradación del Paclitaxel liposómico a 2-8ºC La degradación del paclitaxel liposómico podía ralentizarse a temperaturas más bajas. Como puede verse en la
Tabla 5, el paclitaxel es estable a valores de pH ≤ 6,5. Esto significa que el valor crítico de pH podría aumentarse 17
desde 6,0 a 6,5 comparado a la temperatura ambiente. En el intervalo de pH 5,0 a 6,5, el sistema acuoso es estable (véanse también la Tabla 9 y la Tabla 10).
La descomposición comienza a valores de pH superiores a 6,5. A pH 7,0, aproximadamente el 7% de la sustancia activa se degradaba durante 32 h. A valores de pH más altos, la degradación aumentaba, pero en menor grado
5 comparada con los experimentos conducidos a la temperatura ambiente (véanse Tabla 10 y Tabla 11). A pH 8,0, pudieron recuperarse cantidades de paclitaxel mayores del doble (30% a la temperatura ambiente frente a 64% a 2-8ºC) después de 32 h.
La estabilidad durante el uso del paclitaxel liposómico podría aumentarse significativamente a temperaturas más bajas (2-8ºC). En un intervalo de pH de 5,0 a 6,5, las muestras reconstituidas pueden guardarse durante hasta 32 h
10 sin formación de productos de degradación. La degradación es mucho más lenta comparada a la temperatura ambiente incluso a valores de pH más altos. Por encima de valores de pH de 6,5, la estabilidad durante el uso debe ajustarse de acuerdo con las cantidades de productos de degradación aceptadas en la dispersión.
Los productos de degradación se formaban en las mismas proporciones que en los experimentos conducidos a la temperatura ambiente, pero en cantidades significativamente menores. De nuevo, 7-epi-taxol era el producto
15 principal de degradación del paclitaxel. Sus cantidades formadas durante 32 h aumentaban desde aproximadamente 3% a pH 7,0 a aproximadamente 10% a pH 8,0 (véase Tabla 11). Baccatin III y 10-desacetiltaxol se formaban en proporciones de aproximadamente 5 a 6% a pH 8,0.
Tabla 5: Influencia del tiempo de almacenamiento y el pH sobre la degradación a 2-8ºC
Valor de pH
Producto Totales de Degradación [% Área] Diferencia Absoluta
Después de 0 h
Después de 8 h Después de 32 h
5,0
3,3 3,0 2,9 -0,4
5,5
3,2 3,0 2,8 -0,4
6,0
3,3 3,1 3,1 -0,2
6,5
3,5 3,7 3,9 + 0,4
7,0
4,4 6,7 10,0 + 5,6
7,5
5,3 10,3 12,8 + 7,5
8,0
10,2 25,0 31,8 + 21,6
20 Se encontraron las mismas sustancias desconocidas que en los experimentos conducidos a la temperatura ambiente, aunque en cantidades mucho menores.
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Tabla 7. Degradación del paclitaxel liposómico y formación de productos de degradación a pH 6,5 y 7,0 a la temperatura ambiente (datos presentados en % de área)
Temp.
Tiempo Baccatin 10- Paclitaxel 7-Epi- Descon. Descon. Descon Prods.
amb.
[h] Desacetil- Taxol 1 2 3 Degrad.
Taxol
Totales
Temp. Tiempo Baccatin 10-Paclitaxel 7-Epi-Descon. Descon. Descon Prods.
amb. [h] Desacetil-Taxol 1 2 3 Degrad. Taxol Totales
*: Los picos correspondientes no pudieron evaluarse debido a interferencias con el tampón BISTRIS; el % de área de los productos totales de degradación se calculó sin el compuesto Desconocido 1, dado que el mismo no es, muy probablemente, un metabolito de paclitaxel.
Tabla 8: Degradación del paclitaxel liposómico y formación de productos de degradación a pH 7,5 y 8,0 a la temperatura ambiente (datos presentados en % de área)
Temp.
Tiempo Baccatin 10- Paclitaxel 7-Epi- Descon. Descon. Descon. Prods.
amb.,
[h] Desacetil- Taxol 1 2 3 Degrad.
Taxol
Totales
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*: Los picos correspondientes no pudieron evaluarse debido a interferencias con el tampón BISTRIS; el % de área de los productos totales de degradación se calculó sin el compuesto Desconocido 1, dado que el mismo no es, muy 25 probablemente, un metabolito de paclitaxel.
Tabla 9: Degradación del paclitaxel liposómico y formación de productos de degradación a pH 5,0, 5,5 y 6,0 a 2-8ºC (datos presentados en % de área)
5
Refrigerador (2-8 ºC) pH 5,0 Tiemp o [h] Baccatin 10-Desacetil-Taxol Paclitaxel 7-Epi -Taxol Descon. 1 Descon. 2 Descon.3 Prods. Degrad. Totales
10
Refrigerador (2-8 ºC) Tiempo [h] Baccatin 10-Desacetil-Taxol Paclitaxel 7-Epi -Taxol Descon. 1 Descon. 2 Descon .3 Prods. Degrad. Totales
pH 5,5
15
20
pH 6,0 Refrigerador (2-8 ºC) Tiempo [h] Baccatin 10-Desacetil-Taxol Paclitaxel 7-Epi-Taxol Descon. 1 Descon .2 Descon .3 Prods. Degrad. Totales
25
*: Los picos correspondientes no pudieron evaluarse debido a interferencias con el tampón BISTRIS; el % de área 30 de los productos totales de degradación se calculó sin el compuesto Desconocido 1, dado que el mismo no es, muy probablemente, un metabolito de paclitaxel.

Tabla 10: Degradación del paclitaxel liposómico y formación de productos de degradación a pH 7,0 a 2-8ºC (datos presentados en % de área)
5
pH 6,5 Refrigerador (2-8 ºC) Tiempo [h] Baccatin 10-Desacetil-Taxol Paclitaxel 7-Epi -Taxol Descon. 1 Descon. 2 Descon .3 Prods. Degrad. Totales
10
15
pH 7,0 pH 7,0 Refrigerador (2-8 ºC) Tiempo [h] Baccatin 10-Desacetil-Taxol Paclitaxel 7-Epi-Taxol Descon.1 Descon.2 Descon.3 Prods. Degrad. Totales
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*: Los picos correspondientes no pudieron evaluarse debido a interferencias con el tampón BISTRIS; el % de área de los productos totales de degradación se calculó sin el compuesto Desconocido 1, dado que el mismo no es, muy 25 probablemente, un metabolito de paclitaxel.
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5
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25
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3. Ejemplo 3: Aumento de la actividad durante el uso del paclitaxel cargado en liposomas catiónicos
Con objeto de investigar la estabilidad del paclitaxel cargado en liposomas catiónicos en condiciones de pH diferentes, se añaden durante la preparación varios aditivos, preferiblemente aditivos que constituyen un pH ácido. De este modo se examina la epimerización en C-7 y la formación de 7-epi-taxol. Estos compuestos pueden tomarse del grupo de ácidos inorgánicos y orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico (HCl), ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido carbónico u otros ácidos utilizados comúnmente. Ejemplos de ácidos orgánicos son de la fórmula general para los ácidos monobásicos R-CO2H con R=CH3-(CH2)n; C6H5-(CH2)n-y n = 0-6, por ejemplo ácido acético o ácido benzoico. Adicionalmente, se pueden emplear ácidos dibásicos de la fórmula general HO2C(CH2)n-CO2H, con n = 0-6 tales como ácido succínico, ácido adípico, o derivados insaturados, tales como ácido maleico o ácido fumárico, o ácidos aromáticos tales como ácido ftálico. Son también aditivos preferidos ácidos hidroxi-carboxílicos tales como ácido cítrico, ácido láctico y ácido tartárico.
Preparación:
Una preparación de liposomas que comprende DOTAP/DOPC/paclitaxel 50/47/3 10 mM se prepara por el método de la inyección de etanol como se ha descrito anteriormente. La solución acuosa comprende 10% de trehalosa (p/v), p = 5,5. La solución de trehalosa puede ajustarse a pH 4,5 por adición de ácido clorhídrico, ácido cítrico, o ácido láctico. Después de la inyección de etanol de una solución que contiene a la vez lípido y compuesto activo, la solución resultante se extrude a 4ºC y se liofiliza como se ha descrito anteriormente. El liofilizado se analiza por PCS en cuanto a la distribución de tamaños de sus liposomas y por HPLC en cuanto a su contenido de paclitaxel y 7-epitaxol. La estabilidad durante el uso de los liofilizados se establece como sigue: el liofilizado (preparado como se ha descrito anteriormente) se reconstituye con agua de calidad MilliQ y se deja durante 24 horas a la temperatura ambiente o a 4ºC antes de su examen. Se realizan análisis tanto PCS como HPLC.
Otra preparación de liposomas se ha preparado a la temperatura ambiente como se ha descrito arriba con ácido cítrico y ácido láctico como aditivos para la solución acuosa de trehalosa. Sin liofilización, estas formulaciones se caracterizaban por su tamaño y distribución de tamaños de los liposomas (PCS) y por concentración de fármaco y contenido de 7-epitaxol (% área, HPLC).
Resultado:
Cuando los liposomas se preparan a 4ºC, se liofilizan y se guardan en el frigorífico, no se observa formación de 7epi-taxol después de reconstitución como se muestra por los datos de la Tabla 12. La estabilidad durante el uso (24 h, temperatura ambiente) de los liofilizados reconstituidos, sin embargo, depende de la presencia y volatilidad de los aditivos empleados, como se muestra en la Tabla 13. Cuando no se utiliza aditivo alguno, se encuentra 6% de 7-epitaxol. Esta cantidad se reduce ligeramente por el uso de ácido clorhídrico volátil. Después de 24 h a la temperatura ambiente, se encuentra poco o nada de 7-epi-taxol empleando ácidos orgánicos sólidos no volátiles, tales como ácido cítrico o ácido láctico (Tabla 13). Pueden prepararse formulaciones de liposomas de paclitaxel a 25ºC como se muestra en la Tabla 14, en la que no se observó degradación alguna del paclitaxel incluso después de almacenamiento de 24 h a 25ºC. El análisis HPLC después de 120 h de almacenamiento ulterior a 25ºC no mostró cantidad alguna de 7-epi-taxol (datos no presentados).
Tabla 12: Liposomas catiónicos cargados con paclitaxel, preparados a 4ºC
Preparación
pH Zmedia [nm] Valor PI Paclitaxel [%] 7-Epi-taxol [%]
10% trehalosa
5,5 166 0,20 100 0
10% trehalosa/HCI
4,5 164 0,17 100 0
10% trehalosa/ácido cítrico
4,5 171 0,182 100 0
10% trehalosa/ácido láctico
4,5 170 0,17 100 0

Tabla 13: Estabilidad durante el uso (24 h) de los liposomas catiónicos cargados con paclitaxel preparados a 4ºC
Preparación
pH Zmedia [nm] Valor PI Paclitaxel [%] 7-Epi-taxol [%]
10% trehalosa
5,5 152 0,17 93,8 6,2
10% trehalosa/HCI
4,5 154 0,17 95,7 4,3
10% trehalosa/ ácido cítrico
4,5 159 0,16 98,7 1,3
10% trehalosa/ ácido láctico
4,5 148 0,21 100 0

Tabla 14: Estabilidad durante el uso (24 h, sin liofilización) de los liposomas catiónicos cargados de paclitaxel preparados a 25ºC
Preparación
pH Zmedia [nm] Valor PI Paclitaxel [%] 7-Epi-taxol [%]
10% trehalosa/ácido cítrico
4,5 163,2 0,142 100 0
10% trehalosa/ácido láctico
4,5 158,4 0,188 100 0
4. Ejemplo 4: Preparación de liposomas catiónicos cargados con docetaxel
10 4.1 Preparación de los liposomas por el método de película lipídica
Se prepararon formulaciones de liposomas que comprendían docetaxel utilizando el método de película de lípido como sigue: los lípidos de elección y el docetaxel se disuelven en cloroformo en un matraz de fondo redondo. El matraz se mantiene luego en rotación a vacío (100 a 200 mbar, 40ºC) hasta que se forma una película lipídica delgada. La película lipídica se seca concienzudamente a 40ºC a vacío total (3 a 5 mbar) durante aproximadamente 15 30 minutos. La película lipídica seca se enfría en un baño de hielo y se rehidrata con una solución fría (4ºC) de glucosa o trehalosa (pH 5-7) dando como resultado una suspensión de vesículas lipídicas multilaminares a una concentración total de aproximadamente 10 a 20 mM. Una vez que se forma una dispersión homogénea (después de 15-20 min de rotación) la dispersión de liposomas se extrude (filtración a presión) preferiblemente a una temperatura entre 4ºC y 8ºC, 1-5 veces a través de membranas de policarbonato de tamaño apropiado, típicamente
20 entre 150 y 250 nm, lo que va seguido opcionalmente por filtración estéril. Se encontró que la baja temperatura durante la fabricación era crítica debido a una estabilidad química incrementada del docetaxel y los lípidos y debido al descubrimiento de que puede alcanzarse una mayor relación de compuesto activo a lípido (mayor contenido de docetaxel). La dispersión de liposomas formada se caracteriza plenamente por análisis HPLC, PCS y microscópico.
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