ES2224735T3 - Nuevos derivados de acido betulinico que tienen actividad antiangiogenica , procesos para producir dichos derivados y su uso para tratar angiogenesis relacionadas con tumores. - Google Patents
Nuevos derivados de acido betulinico que tienen actividad antiangiogenica , procesos para producir dichos derivados y su uso para tratar angiogenesis relacionadas con tumores.Info
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Abstract
Un derivado de ácido betulínico, representado por la siguiente fórmula: **(Fórmula)** en la que una combinación de R, R1, R2, R3 y R4 se selecciona entre el grupo compuesto por **(Tabla)**.
Description
Nuevos derivados de ácido betulínico que tienen
actividad antiangiogénica, procesos para producir dichos derivados y
su uso para tratar angiogénesis relacionadas con tumores.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
ácido betulínico y a una composición que contiene derivados de ácido
betulínico, y a procesos para la preparación de dichos derivados de
ácido betulínico. Esta invención también se refiere al uso de los
nuevos derivados de ácido betulínico para fabricar una composición
útil para inhibir y/o prevenir la angiogénesis relacionada con
tumores, más específicamente la angiogénesis relacionada con el
cáncer de próstata, pulmón, ovarios y colon.
El ácido betulínico es un triterpeno
pentacíclico. Puede proceder de diversas fuentes naturales
(botánicas). También se puede obtener por medios químicos a partir
de la betulina, una substancia encontrada abundantemente en la
corteza externa del abedul (Betula alba). Se ha descubierto
que el ácido betulínico destruye selectivamente células de melanoma
humanas (Nature Medicine, Vol. 1(10), 1995, documento WO
96/29068). El potencial citotóxico del ácido betulínico se ensayó
usando tres líneas celulares de melanoma humanas,
Mel-1, Mel-2 y
Mel-4. El crecimiento de todas las líneas celulares
se inhibió significativamente por tratamiento por tratamiento con
ácido betulínico. También se ensayó la eficacia del ácido betulínico
contra células cancerosas de melanoma usando ratones atímicos.
Parece funcionar induciendo la apoptosis en células cancerosas.
También se ha demostrado la actividad
anti-cancerosa del ácido betulínico y de algunos de
sus derivados usando células de sarcoma 180 de ratón implantadas
s.c. en ratón desnudo (documento JP 87.301.580), la inhibición del
crecimiento de células de leucemia linfocítica p388 in vitro
(Choi. Y-H et al., Planta Medica Vol. XLVII,
511-513, 1988) y la inhibición del crecimiento de
células cancerosas, particularmente por medio de la inhibición de la
ornitina descarboxilasa (Yasukawa, K et al., Oncology 48:
72-76, 1991; documento WO 95/04526).
Recientemente, los solicitantes informaron sobre
la actividad contra la leucemia, contra el linfoma y contra el
cáncer de próstata, pulmón y ovarios del ácido betulínico y sus
derivados, con valores de ED_{50} menores que 4,0 \mug/ml.
(Solicitud de Estados Unidos Nº 09/040.856 presentada el 18 de marzo
de 1998 y Solicitud de Estados Unidos Nº 09/251.309 presentada el 17
de febrero de 1999). Además, los solicitantes informaron sobre la
actividad antiangiogénica del ácido betulínico y sus derivados
recientemente en la Solicitud de Estados Unidos Nº 09/166.809
presentada el 06 de octubre de 1998 en la que se demostró que el
ácido betulínico y sus derivados inhibían la formación de
estructuras de tipo tubo (TLS) de células endoteliales cuando
crecían en una superficie recubierta con Matrigel. Se demostró que
la actividad anti-proliferativa de las células
endoteliales junto con su actividad anti-TLS sugería
la actividad anti-angiogénica de los derivados de
ácido betulínico.
Anderson et al (documento WO 95/04526)
describen que para que ciertos cánceres se extiendan por el cuerpo
de un paciente, debe tener lugar un proceso denominado metástasis,
adhesión célula-célula. Específicamente, las células
cancerosas deben migrar desde su sitio de origen y acceder a los
vasos sanguíneos para facilitar la colonización en sitios distantes.
Se sabe que ciertas células cancerosas se adhieren a la
E-selectina a través de ligandos de
E-selectina presentes en su superficie celular y
este hecho es un componente del proceso de metástasis. El ácido
betulínico y sus derivados interfieren con la unión de la selectina.
El ácido betulínico inhibía la unión de P-selectina
a 2,3, sLex, un compuesto químico que se sabe que se une a la
P-selectina, con una IC_{50} de 125 \muM.
También inhibía la unión de P-selectina a células
HL-60 de una manera dependiente de la dosis con una
IC_{50} de 0,75 mM. El ácido betulínico y sus derivados también
interfieren significativamente con la unión de la
E-selectina a células cancerosas de colon
LS174T.
LS174T.
Dasgupta et al (documento WO 96/29068)
describieron un método y una composición para inhibir el crecimiento
tumoral usando el compuesto activo ácido betulínico. La invención
proporciona un método y una composición para inhibir el crecimiento
tumoral y, particularmente, para inhibir el crecimiento de melanomas
usando un compuesto derivado de un producto natural. La invención
también proporciona un método de tratamiento que usa ácido
betulínico para prevenir el crecimiento o la extensión de células
cancerosas, aplicándose el ácido betulínico en una preparación
tópica.
Pezzuto et al (Patente de Estados Unidos
5.869.535) describen un método y una composición para investigar la
inhibición del crecimiento tumoral usando ácido betulínico o un
derivado del mismo. El ácido betulínico se ha aislado a partir de la
corteza del tallo de Ziziphus mauritiana, mediando un perfil
citotóxico selectivo contra el melanoma humano en una serie de
líneas de células cancerosas humanas, realizando un bioensayo de
fraccionamiento dirigido basado en el perfil de bioactividad usando
células de melanoma humanas cultivadas (MEL-2) como
control, y se ha obtenido ácido betulínico a partir de dicha corteza
como compuesto activo. El ácido betulínico resultante se puede usar
para inhibir el crecimiento tumoral o se puede transformar en un
derivado para prevenir o inhibir el crecimiento tumoral. La
invención proporciona también un método de tratamiento que usa ácido
betulínico para prevenir el crecimiento o la extensión de células
cancerosas, donde el ácido betulínico o sus derivados se aplican en
una preparación tópica. Se descubrió que el ácido betulínico inhibía
el crecimiento in vitro de células MEL-2. Sin
embargo, ninguna de las otras líneas celulares ensayadas [A431
(células escamosas), BC-1 (mama),
COL-2 (colon), HT1080 (sarcoma), KB (carcinoma
epidermoide oral humano), LNCaP (próstata), LU-a
(pulmón), U373 (glioma) y ZR-75-1
(mama)] se vio afectada por el ácido betulínico (es decir, valores
de ED_{50} mayores que 20 \mug/ml).
Lee et al (documento WO 96/39033) describe
que el derivado acilo del ácido betulínico y del ácido
dihidrobetulínico tienen potente actividad anti-VIH.
Se han modificado los grupos C_{3}-hidroxi,
C_{17}-ácido carboxílico y C_{20}-exometileno.
Los ensayos anti-VIH indican una potente actividad
anti-VIH de los derivados de ácido betulínico y
dihidrobetulínico en linfocitos H9 infectados de forma aguda con
valores de EC_{50} de menos de 1,7 x 10^{-5} \muM,
respectivamente.
Los documentos WO 98/51294 y WO 98/51293
describen compuestos de ácido betulínico para uso en el tratamiento
del cáncer
Esta invención proporciona nuevos derivados de
ácido betulínico y composiciones que los contienen con aditivos,
diluyentes, vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables y
con o sin ácido betulínico.
Otro objeto de la invención se refiere a
proporcionar nuevos derivados de ácido betulínico que se usan para
inhibir la angiogénesis.
Otro objeto de la invención es proporcionar un
compuesto y composiciones para tratar, inhibir y/o prevenir la
angiogénesis usando un compuesto derivado de un producto natural y
sus derivados.
Además, la solicitud describe el uso de derivados
de acuerdo con la fórmula de la figura 1 para fabricar una
composición útil en el tratamiento de un paciente con angiogénesis,
administrándose los derivados sistémicamente.
Otro objeto más de la invención es superar el
problema de la alta toxicidad asociada con los agentes
quimioterapéuticos antiangiogénicos convencionales por medio del uso
de un compuesto derivado de un producto natural, por ejemplo, ácido
betulínico o sus derivados.
Otro objeto más de la invención es superar el
problema de la disponibilidad insuficiente asociada con los agentes
anticancerosos antiangiogénicos sintéticos por medio del uso de
derivados semisintéticos fácilmente adquiribles de ácido
betulínico.
Otro objeto de la invención es superar el
problema de los elevados costes de los agentes antiangiogénicos
sintéticos por medio de la utilización de un compuesto derivado de
un producto natural fácilmente adquirible, por ejemplo, ácido
betulínico y sus derivados, que es de esperar que sea menos caro que
otros fármacos quimioterapéuticos.
Los objetos anteriores y otros objetos se han
conseguido proporcionando nuevos derivados de ácido betulínico con
la fórmula de la figura 1 que se describen en la presente
invención.
La presente invención proporciona una composición
farmacéutica útil para prevenir/inhibir la angiogénesis. Los
derivados de ácido betulínico inhiben la proliferación de las
células endoteliales y presentan una alta especificidad por las
células endoteliales, por lo que se dirigen específicamente a las
células endoteliales. Los derivados también inhiben la formación de
estructuras de tipo tubo (TLS) de células endoteliales cuando crecen
en una superficie recubierta de Matrigel. La actividad
anti-proliferativa de las células endoteliales junto
con su actividad anti-TLS sugiere muy firmemente la
actividad anti-angiogénica de los derivados de ácido
betulínico.
Los nuevos derivados de ácido betulínico tienen
un esqueleto básico de ácido betulínico como se muestra a
continuación en la figura 1.
donde R, R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4}, independientemente o en combinación, representan los
siguientes
grupos:
R =
H
R_{1} = H,
Br
- R_{2} =
- O, OH, NNHC_{6}H_{5}, NHNHC_{6}H_{5}, NHNHC_{6}H_{4}(OCH_{3})[4], OCOC_{6}H_{3}F_{2}[3,5], OCOC_{6}H_{3}F_{2}[2,4], OCOC_{6}H_{4}(CF_{3})[3], OCOC_{6}H_{4}(CF_{3})[2], N=CHC_{6}H_{3}F_{2}[2,4], N=CHC_{6}H_{3}F_{2}[3,4], NOCH_{2}C_{6}H_{4}NO_{2}[4], OCOC_{6}H_{4}(C_{5} H_{11})[4], OCOC_{6}H_{4}(C_{7}H_{15})[4], OCOC_{6}H_{4}(OCH_{3})_{2}[2,5], OCOCH_{2}C_{6}H_{3}(OCH_{3})_{2}[3,4], OCOCH_{2}C_{6}H_{3}(OCH_{3})_{2}[2,4], OCOC_{6}F_{5}, NOH, OCOCClF_{2}, OCOC_{6}H_{4}-C_{6}H_{5}, OCOCH(Cl)C_{6}H_{5}, OCO-(CH_{2})_{3}COOH, OCOC_{6}H_{4}Cl, OCOC_{6}H_{4}(CHCl_{2})(3), OSO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}Cl, OCOC_{6}H_{2}(COOH)(2)Cl_{2}[3,6], OCOCH(Cl)-CH_{3}, NNHCOC_{6} H_{4}(OH)[2]
R_{3} = H,
CH_{2}CH_{2}COOCH_{3}, COCH=CH_{2}, ácido
3-desoxidihidrobetulínico
R_{4} = CH_{2}=CCH_{3},
BrCH_{2}-C(Br)CH_{3},
CH(CH_{3})_{2}.
Los siguientes procedimientos se usan tanto en
solitario como en combinación para producir los derivados de la
presente invención.
Método I: el substrato en una base orgánica se
trata con el anhídrido adecuado a temperatura ambiente durante
aproximadamente 4-16 horas. Algunos ejemplos de
anhídridos que se pueden usar en este proceso están representados
por la fórmula general (RCH_{2}CO_{2})O en la que R = H,
CH_{3}, C_{2}H_{5}, etc. La reacción se trató por evaporación
de la mezcla de reacción, adición de agua y extracción con un
disolvente orgánico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se evaporó y el residuo se cristalizó para proporcionar los
derivados de 3-O acilo puros correspondientes,
respectivamente. Son ejemplos de bases orgánicas que se pueden usar
en este método TEA, piridina y
DMPA.
DMPA.
Método II: el substrato en un disolvente orgánico
halogenado se trató con el cloruro de acilo adecuado como en el
método I. La reacción se trató como se ha descrito en el método I
para proporcionar los derivados de
3-o-acilo correspondientes en forma
pura. Son ejemplos de cloruros de acilo que se pueden usar
RCH_{2}(CH_{2})_{n}, COCI donde R = H, Cl, F o
Br y n = 0 a 9 o RCH_{2}(CH)_{n}XCOCI donde R = H,
X = OH, OCOCH_{3} y n = 1. El disolvente halogenado se puede
seleccionar entre CCl_{4}, CH_{2}, Cl_{2},
C_{6}H_{5}CH_{3} o similares.
El substrato se disolvió en un disolvente
orgánico y se añadió un agente oxidante convencional en condiciones
normales de reacción. Después, la reacción se trató como se ha
descrito en el método I para proporcionar los derivados
3-oxo correspondientes en forma pura.
Son ejemplos de agentes oxidantes que se pueden
usar CrO_{3}/Py; CrO_{3}/H_{2}SO_{4}; CrO_{3}/AcOH o
similares. Las condiciones normales de reacción es la agitación del
substrato con un agente oxidante a una temperatura de 0ºC a la
temperatura ambiente durante varias horas. El disolvente orgánico se
puede seleccionar entre acetona, CH_{2}Cl_{2}, AcOH, mezclas de
los mismos o similares.
Se disolvió un derivado de ácido
3-oxo-betulínico preparado de
acuerdo con el proceso del ejemplo 3 en un disolvente orgánico
halogenado. A esto se le añadió gota a gota bromo líquido disuelto
en el mismo disolvente y la temperatura se mantuvo entre 0 y 10ºC.
La mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente y se agitó
durante algunas horas. La reacción se trató como se ha descrito en
el método I del ejemplo 2. La capa orgánica se lavó con solución
alcalina acuosa al 5-10% y se evaporó. El producto
cristalizado proporcionó derivados
2,20,29-tribromo-3-oxo
puros. Son ejemplos de disolventes halogenados que se pueden usar
CCl_{4}, CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3} y similares; son ejemplos
de soluciones alcalinas acuosas que se pueden usar bicarbonato o
carbonato de un metal alcalino en agua, y similares.
En los procesos de los ejemplos 4, 5, 8, 10 y 14
se pueden usar el derivado 3-oxo del ácido
betulínico, el ácido dihidrobetulínico o sus derivados.
Se mezcló un derivado 3-oxo en un
disolvente alcohólico tal como metanol, etanol, propanol y
similares. A esto se le añadió hidroxilamina, fenilhidroxilamina o
bencilhidroxilamina o sus derivados substituidos y acetato sódico.
La mezcla se calentó a reflujo durante algunas horas. La mezcla de
reacción se evaporó a sequedad. La reacción se trató como se ha
descrito en el método I del ejemplo 2 y proporcionó el derivado
3-oximino bruto que cristalizó para proporcionar el
derivado 3-oximino puro correspondiente.
Se añadieron fenilhidrazina o sus análogos
substituidos con fenilo o una sal de los mismos y acetato sódico a
un derivado 3-oxo disuelto en un disolvente
alcohólico tal como metanol, etanol, propanol y similares, y la
mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente cuatro horas. La
reacción se trató como se ha descrito en el método I del ejemplo 2
para proporcionar el derivado de fenilhidrazona puro correspondiente
en forma pura.
Al substrato disuelto en dimetilformamida seca,
se le añadió hidruro sódico y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante aproximadamente dos horas. Se añadió un
carboxiéster de haloalquilo adecuado a la mezcla de reacción
anterior y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
16-20 horas. La reacción se trató como se ha
descrito en el método I del ejemplo 2 para proporcionar el derivado
17 y/o 20-carboxialquil carboxilato puro. Son
ejemplos de haloalquil carboxiésteres que se pueden usar el derivado
con cloro o bromo de acetato de metilo o de etilo, o el derivado con
cloro o bromo de propionato, y similares.
- a)
- El derivado 3-oximino se disuelve en ácido acético glacial y se agita en una atmósfera de hidrógeno (60-70 psi (413,57-482,50 kPa)) en presencia de catalizador de óxido de platino durante varias horas. La mezcla de reacción se filtra, las aguas madre se evaporan al vacío para retirar el ácido acético glacial y el residuo se trata de la manera habitual para proporcionar el derivado 3-amino correspondiente.
- b)
- El derivado 3-oxo se disuelve en metanol, se añade sulfato amónico y borohidruro sódico y la mezcla se calienta a reflujo durante 2-4 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad, se añade agua, se filtra el sólido y se cristaliza para dar derivados 3-amino.
El substrato en una base orgánica se trata con el
cloruro de benzoílo adecuado durante aproximadamente
6-16 horas a temperatura ambiente. Los ejemplos de
cloruro de benzoílo que se pueden usar están representados por la
fórmula general R_{n}(Ar)CoCl donde n = 1 a 3, R =
H, Cl, Br, F o CF_{3} y Ar = C_{6}H_{5}, C_{6}H_{4},
C_{6}H_{3} o C_{6}H_{2}. La reacción se trató añadiendo agua
y por extracción con un disolvente orgánico. La capa orgánica se
secó sobre sulfato sódico anhidro, se evaporó y el residuo se
cristalizó para proporcionar derivados
3-o-benzoílo puros respectivamente.
Son ejemplos de bases orgánicas que se pueden usar piridina y
piperidina.
Se disolvió 3-fenilhidrazona o su
derivado substituido con fenilo de ácido betulínico o ácido
dihidrobetulínico en ácido acético glacial y se agitó en atmósfera
de hidrógeno (50-70 psi
(344,64-482,50 kPa)) en presencia de un catalizador
de esponja de platino durante 3-5 horas. La mezcla
de reacción se filtró, las aguas madre se evaporaron al vacío para
retirar el ácido acético glacial y el residuo cristalizó en
disolvente alcohólico para proporcionar
3-fenilhidrazino o su derivado substituido con
fenilo puros. Los disolventes alcohólicos usados son metanol, etanol
o isopropanol.
El derivado 3-oxo se disuelve en
un disolvente alcohólico absoluto tal como metanol/etanol y se le
añade ácido clorhídrico alcohólico al 15-20% y
2-aminoetanol y se agita a temperatura ambiente
durante 30-60 minutos. A esto se le añade
cianoborohidruro sódico y se agita adicionalmente a temperatura
ambiente durante aproximadamente 72 horas. Se trata añadiendo agua
seguido de filtración del sólido para proporcionar el producto
bruto, que se cristaliza en alcohol para proporcionar el derivado
3-N-hidroxietilo puro.
El derivado 3-amino se disuelve
en un disolvente alcohólico tal como metanol/etanol y se le añade
benzaldehído o un derivado de benzaldehído substituido en presencia
o ausencia de un carbonato alcalino, tal como carbonato sódico o
potásico. La mezcla se agitó durante algunas horas a una temperatura
en el intervalo de la temperatura ambiente a 50ºC aproximadamente.
La mezcla de reacción se trató retirando el alcohol al vacío y
añadiendo agua. La capa acuosa se filtró o se extrajo con un
disolvente orgánico halogenado seguido de evaporación y proporcionó
el derivado 3-N-bencilideno.
Se añadieron 30 \mul de suspensión de células
ECV304 (50 x 10^{4} células/ml en RPMI 1640 que contenía FBS al
10%) seguidos de 150 \mul de medio a los pocillos de una placa de
cultivo de tejidos de 96 pocillos (Nunc, Dinamarca) y se incubaron
(37ºC, 5% de CO_{2}) durante una noche. Después se añadieron 20
\mul del derivado de ácido betulínico a ensayar a concentraciones
que variaban de 0,5 \mug/ml a 4 \mug/ml. Cada concentración se
puso en placas por triplicado. A los pocillos de control se les
añadieron 20 \mul de medio solo. Después de 72 horas de
incubación, se realizó un ensayo MTT (Mosmann, 1983) y se calculó el
porcentaje de inhibición en la proliferación de las células tratadas
con respecto a las células de control.
Los ensayos de citotoxicidad para células
tumorales se han descrito con detalle en nuestra solicitud Nº
09/040.856 presentada en los Estados Unidos el 18 de marzo de 1998.
La tabla I muestra los valores de ED_{50} contra ECV304 y cuatro
líneas de células tumorales diferentes y las especificidades por
células endoteliales de diecisiete derivados potentes.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
ED_{50} = concentración (\mug/ml) de fármaco
que produce una citotoxicidad del 50%, donde
Porcentaje de citotoxicidad = [1 -
O.D._{tratado} / O.D._{control}] * 100
Proporción ECS = ED_{50} del crecimiento de
células tumorales / ED_{50} del crecimiento de células
endoteliales
ECS menor de 10 = ECS baja
ECS entre 10 y 20 = ECS moderada
ECS mayor de 20 = ECS alta
Predecimos que los compuestos con una ECS
"alta" y "moderada" se dirigen específicamente a las
células endoteliales y que pueden agruparse en potentes compuestos
anti-angiogénicos, mientras que los compuestos con
una ECS "baja" complementarían su actividad citotóxica ya
presentada contra células tumorales.
Se prepararon varios derivados de ácido
betulínico realizando substituciones y/o cambios estructurales en
las posiciones C_{3}, C_{17}, C_{20} y/o C_{29} del ácido
betulínico como se describe en los ejemplos. Los derivados se
caracterizaron basándose en los datos espectrales. La tabla II se
refiere a las estructuras de la figura 2 en la que R a R_{4}, que
se indican claramente, indican las estructuras de cuarenta
derivados. A continuación se proporciona la figura 2 en la que se
muestran R a R_{4}:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se puso Matrigel (70 \mul) en cada pocillo de
una placa de cultivo de 96 pocillos a 4ºC y se dejó polimerizar por
incubación a 37ºC durante 30 minutos. Se sembraron células ECV304 (1
x 10^{4}) en el Matrigel en 200 \mul de DMEM que contenía un 10%
de FBS. Se añadieron ácido betulínico y los derivados a ensayar a
los pocillos marcados a concentraciones no citotóxicas y se
incubaron a 37ºC durante 24-48 horas. La ausencia de
citotoxicidad del ácido betulínico y sus derivados en células ECV304
en los puntos de tiempo anteriores se confirmó por medio de
controles adecuados. Se visualizaron cinco campos microscópicos de
contraste de fase diferentes (4X) y se midió el área total de tubo
de las estructuras de tipo tubo (TLS) usando el sistema de análisis
de imágenes Video Pro 32. El porcentaje de reducción en área de tubo
total se proporcionó como la media de los datos de los cinco campos.
Se calculó el porcentaje de inhibición de TLS con respecto a los
controles (sin fármaco).
Se preparó una formulación adecuada de ácido
betulínico de la siguiente manera. Los derivados se solubilizaron en
un volumen mínimo de metanol. Los derivados se pueden solubilizar
también en alcohol isopropílico, dimetilformamida, dimetilsulfóxido
o cualquier otro disolvente adecuado. Se disolvieron
beta-ciclodextrina substituida, tal como
2-hidroxipropil beta-ciclodextrina,
y sulfobutil éter beta-ciclodextrina por separado en
agua hasta una concentración de aproximadamente 50 a 1000 mg por ml,
preferiblemente de 250 a 750 mg por ml. El derivado de ácido
betulínico solubilizado se añadió en pequeñas alícuotas a la
solución de beta ciclodextrina derivatizada y se sonicó a baja
temperatura hasta que apareció una solución transparente. Después se
retiró el disolvente orgánico por evaporación rotatoria y la
solución final se filtró para dar un producto estéril. La solución
resultante se liofilizó.
Administración sistémica se refiere a la
administración por vía oral, rectal, nasal, transdérmica y
parenteral (es decir, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o
intravenosa). De acuerdo con la buena práctica clínica, es
preferible administrar la composición a una dosis que produzca
efectos antiangiogénicos sin provocar efectos secundarios nocivos
indebidos. La composición se puede administrar en solitario o como
una mezcla con otros agentes terapéuticos.
Se prefieren composiciones farmacéuticas que
proporcionen de aproximadamente 10 mg a 1000 mg de la composición
por dosis unitaria, tales como comprimidos, grageas, cápsulas,
polvos, suspensiones acuosas u oleosas, jarabes, elixires, implantes
o soluciones acuosas por cualquier método convencional. Por
supuesto, la naturaleza de la composición farmacéutica utilizada
dependerá de la vía de administración deseada. La dosificación para
seres humanos de la composición está en el intervalo de 1,0 a 200
mg/kg/día y el intervalo preferido es de 1,0 a 50 mg/kg/día.
Una realización de la invención se refiere a un
método para usar nuevos derivados de ácido betulínico o una
combinación de los mismos para la fabricación de un medicamento para
tratar a un paciente con angiogénesis relacionada con un tumor,
administrando una dosificación farmacéuticamente eficaz de dicho
derivado de ácido betulínico o su combinación al paciente. El
paciente de la invención puede ser un ser un ser humano, un mamífero
u otro animal. El valor de ED_{50} de los derivados de ácido
betulínico contra células endoteliales de vena umbilical humana es
de 0,35 a 4,0 \mug/ml. La especificidad por las células
endoteliales de los derivados de ácido betulínico para el cáncer de
próstata es de 1,04 a 21,1. En cuanto a la especificidad por las
células endoteliales de derivados de ácido betulínico para el cáncer
de pulmón es de 0,43 a >10. Sin embargo, en relación con la
especificidad por células endoteliales de derivados de ácido
betulínico para el cáncer de ovarios es de 0,54 a 7,0. Con respecto
a la especificidad por células endoteliales de derivados de ácido
betulínico para el cáncer de colon es de 0,87 a 14,3.
El derivado de ácido betulínico se administra al
paciente en un aditivo, vehículo, diluyente, disolvente, carga,
lubricante, excipiente, aglutinante o estabilizante
farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el derivado de ácido
betulínico se administra en forma de un comprimido, gragea, cápsula,
polvo, suspensión acuosa u oleosa, jarabe, elixir, implante o
solución acuosa y el derivado o derivados de ácido betulínico o una
combinación de los mismos se administra al paciente
sistémicamente.
Claims (13)
1. Un derivado de ácido betulínico, representado
por la siguiente fórmula:
en la que una combinación de R,
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se selecciona entre el grupo
compuesto
por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso de un derivado de ácido betulínico o una
combinación de varios derivados de ácido betulínico de acuerdo con
la reivindicación 1, para fabricar una composición útil en el
tratamiento de un paciente con angiogénesis.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde
la angiogénesis está relacionada con un tumor.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde
dicho paciente es un ser humano, un mamífero u otro animal.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde
el valor de ED_{50} de los derivados de ácido betulínico contra
células endoteliales de vena umbilical humana es de 0,35 a 4,0
\mug/ml.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde
la especificidad por las células endoteliales de derivados de ácido
betulínico para el cáncer de próstata es de 1,04 a 21,1.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde
la especificidad por las células endoteliales de derivados de ácido
betulínico para el cáncer de pulmón es de 0,43 a >10.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde
la especificidad por las células endoteliales de derivados de ácido
betulínico para el cáncer de ovarios es de 0,54 a 7,0.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde
la especificidad por las células endoteliales de derivados de ácido
betulínico para el cáncer de colon es de 0,87 a 14,3.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde
el derivado de ácido betulínico se administra al paciente en un
aditivo, vehículo, diluyente, disolvente, carga, lubricante,
excipiente, aglutinante o estabilizante farmacéuticamente
aceptable.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde
el derivado de ácido betulínico se administra en forma de un
comprimido, gragea, cápsula, polvo, suspensión acuosa u oleosa,
jarabe, elixir, implante o solución acuosa.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde
la dosificación para seres humanos está en el intervalo de 1,0 a 200
mg/kg/día.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde
el derivado o derivados de ácido betulínico o una combinación de los
mismos se administra al paciente sistémicamente.
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