ES2224740T3 - Formulaciones de liberacion controlada que tienen un comienzo rapido y un declive rapido de las concentraciones plasmaticas eficaces de los farmacos. - Google Patents

Formulaciones de liberacion controlada que tienen un comienzo rapido y un declive rapido de las concentraciones plasmaticas eficaces de los farmacos.

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Abstract

Formulación oral de liberación controlada que proporciona un inicio rápido del efecto terapéutico y una disminución rápida de la concentración plasmática después de un periodo prolongado del efecto terapéutico, que comprende: una pluralidad de substratos que comprenden una parte de una dosis eficaz de un fármaco de déficit de atención y control de hiperactividad en forma de liberación inmediata, un material hidrófobo seleccionado de entre el grupo que comprende una alquilcelulosa, un polímero acrílico y una mezcla de los mismos, aplicado como recubrimiento sobre la superficie de dichos substratos en una cantidad suficiente como para retardar la liberación de dicho fármaco, un recubrimiento entérico aplicado sobre dicho recubrimiento hidrófobo en una cantidad suficiente como para retardar sustancialmente la liberación de dicho fármaco a partir de dicho substrato hasta después que dicha formulación pase a través del estómago, comprendiendo además la formulación una parte restante de dicho fármaco en forma de liberación inmediata.

Description

Formulaciones de liberación controlada que tienen un comienzo rápido y un declive rápido de las concentraciones plasmáticas eficaces de los fármacos.
Antecedentes de la invención
Las formas de dosificación de liberación sostenida son fundamentales en la búsqueda de una terapia mejorada, a través tanto de la mejora de la adhesión al tratamiento del paciente como de la reducción de las incidencias de las reacciones adversas de los fármacos. El propósito de todas las formulaciones de liberación sostenida es proporcionar un periodo de acción farmacológica después de la administración más prolongado que el obtenido normalmente después de la administración de formas de dosificación de liberación inmediata. Las composiciones de liberación sostenida se pueden usar para retardar la absorción de un medicamento hasta que haya alcanzado ciertas partes del tracto alimentario, y mantener una concentración deseada de dicho medicamento en la corriente sanguínea durante un tiempo más prolongado que el que se produciría si se administraran formas de dosificación de liberación rápida convencionales. Dichos periodos de respuesta más prolongados proporcionan muchas ventajas terapéuticas que no se consiguen con las preparaciones correspondientes de acción corta y liberación inmediata. De este modo, se puede continuar con la terapia sin interrumpir el sueño del paciente, lo cual es especialmente importante, por ejemplo, cuando se trata un paciente por un dolor de moderado a severo (por ejemplo, un paciente en postcirugía, un paciente con cáncer, etcétera), o para aquellos pacientes que experimentan dolores de cabeza de migraña al despertarse, así como para el paciente debilitado para el que el sueño es esencial. Otra ventaja general de las preparaciones de fármacos de acción más prolongada es la adhesión mejorada al tratamiento por parte del paciente que resulta al evitar las dosis que se pierden por los olvidos del paciente.
A no ser que la terapia convencional de fármacos de acción rápida se administre cuidadosamente a intervalos frecuentes para mantener unos niveles en sangre de estado de equilibrio del fármaco eficaces, en el nivel en sangre del fármaco activo se producen picos y valles debido a la absorción rápida, la excreción sistémica del compuesto y por la inactivación metabólica, produciendo de este modo problemas especiales en la terapia de mantenimiento del paciente. A la vista de esto, se considera un objetivo de muchos expertos en la técnica que una forma de dosificación de liberación controlada proporcionará idealmente una concentración terapéutica del fármaco en sangre que se mantiene durante todo el intervalo de dosificación con una reducción de la relación de concentración de picos/valles. Para el proceso de desarrollo son esenciales las múltiples variables que influyen en la liberación in vivo y la subsiguiente absorción de los ingredientes activos del tracto gastrointestinal.
En la técnica farmacéutica se conoce la preparación de composiciones que proporcionan una liberación sostenida de sustancias farmacológicamente activas contenidas en las composiciones después de su administración oral a humanos y animales. Las formulaciones de liberación sostenida conocidas en la técnica incluyen pellets recubiertos especialmente, comprimidos recubiertos y cápsulas, y resinas de intercambio iónico, en los que la liberación lenta del medicamento activo se produce a través de la descomposición selectiva del recubrimiento de la preparación o a través de la formación de la composición con una matriz especial para influir en la liberación de un fármaco. Algunas formulaciones de liberación sostenida proporcionan una liberación secuencial relacionada de una dosis única de un compuesto activo a periodos predeterminados después de la administración.
Las formas de dosificación de liberación sostenida son fundamentales en la búsqueda de una terapia mejorada, a través tanto de la mejora de la adhesión al tratamiento del paciente como de la reducción de las incidencias de las reacciones adversas de los fármacos. Idealmente, una forma de dosificación de liberación controlada proporcionará una concentración terapéutica del fármaco en sangre que se mantiene durante todo el intervalo de dosificación con una reducción de la relación de concentración de picos/valles. Para el proceso de desarrollo son esenciales las múltiples variables que influyen en la liberación in vivo y la subsiguiente absorción de los ingredientes activos del tracto gastrointestinal.
Las formulaciones de liberación controlada conocidas en la técnica incluyen perlas o pellets recubiertos especialmente, comprimidos recubiertos y resinas de intercambio iónico, en los que la liberación lenta del fármaco activo se produce a través de la descomposición selectiva del recubrimiento de la preparación o a través de una formulación con una matriz especial para influir en la liberación del fármaco. Algunas formulaciones de liberación controlada proporcionan una liberación secuencial de una dosificación única de un medicamento activo a periodos predeterminados después de la administración.
Aunque las composiciones de liberación controlada y/o sostenida han constituido un avance claro en la técnica, se han buscado mejoras de estas composiciones, particularmente para preparaciones disponibles para condiciones tales como el Trastorno de Hiperactividad y Déficit de Atención (ADHD), la diabetes, etcétera.
Los trastornos de déficit de atención son los trastornos psiquiátricos más comunes en los niños (Campbell et al. 1992) con porcentajes conocidos de entre el 4% y el 9% (Aman et al. 1983). El Trastorno de Déficit de Atención (ADD) está caracterizado por la inatención y la impulsividad y se puede presentar con hiperactividad (ADHD) (Shaywitz et al. 1984). Otras características pueden incluir agresividad, robos, mentiras, ausencias, provocar fuegos, fugas, explosividad, problemas cognitivos y de aprendizaje así como aptitudes deficientes para el trato social (Campbell et al. 1992). En los chicos es de cuatro a cinco veces más frecuente que en las chicas (Campbell et al. 1992).
La medicación estimulante, tal como las anfetaminas, han demostrado ser los agentes más eficaces en el tratamiento de niños con trastornos de modulación de la actividad y regulación de la atención y dan como resultado una mejora significativa en entre el 70 y el 80 por ciento de niños afectados (Shaywitz et al. 1984). Se han documentado efectos positivos de estimulantes en una variedad de áreas que incluyen el rendimiento conductual, social, perceptivo, la actividad motora, el control de los impulsos, la regulación de la atención y el rendimiento cognitivo (Barkley 1977, Kavale 1983, Offenbacher et al. 1983, Rosenthal et al 1978).
El metilfenidato {d1-treo-metil-2-fenil-2-(2-piperidil) acetato} es el psicoestimulante usado más frecuentemente en el tratamiento del trastorno de hiperactividad y déficit de atención. Parece tener una incidencia de efectos positivos mayor y una incidencia de efectos adversos menor que otros psicoestimulantes. Muchos estudios apoyan la eficacia del metilfenidato ("MPH") en la mejora de los síntomas de atención y conductuales.
Las preparaciones de metilfenidato de liberación inmediata, debido a su corta semivida, requieren una administración frecuente a cortos intervalos para garantizar un tratamiento adecuado durante todo el día escolar de un niño. El comienzo y el cese rápidos de las preparaciones de metilfenidato de liberación inmediata significa que un niño medicado con trastorno de déficit de atención se verá afectado de forma completa solamente en periodos relativamente breves durante el día. Debido a su corta semivida, habitualmente el MPH se administra dos veces por día, normalmente una vez después del desayuno y otra vez durante el día escolar, un hecho que algunos niños y cierto personal escolar aparentemente evitan, dando como resultado una adhesión deficiente al tratamiento con regímenes prescritos (Brown et al., 1985; Firestone 1982). La adhesión al tratamiento es un problema principal para niños que requieren una dosis de mediodía o media tarde ya que muchas escuelas prohíben a los niños que tomen medicación durante el día escolar y otras insisten frecuentemente en que todas las medicaciones sean administradas por una enfermera. Una adhesión deficiente al tratamiento en la toma de la medicación puede explicar, en parte, los resultados variables y contradictorios comunicados en muchos estudios del efecto de la medicación sobre la mejora de la conducta de niños hiperactivos. Estas limitaciones del metilfenidato de liberación inmediata conducen a un interés en productos con periodos eficaces de acción más prolongados. Estas limitaciones de las preparaciones de metilfenidato de liberación inmediata conducen a un interés en productos con periodos eficaces de acción más prolongados.
Se dispone comercialmente de una forma de liberación sostenida de metilfenidato (Ritalin® SR). Como consecuencia de muchos ensayos clínicos, varios líderes de opinión en el tratamiento del trastorno de hiperactividad y déficit de atención han realizado los siguientes comentarios en relación con el Ritalin® SR (metilfenidato de liberación sostenida) producido por Ciba-Geigy: (i) el Ritalin® SR no tiene un comienzo suficientemente temprano del efecto como para permitir un control del comportamiento en las primeras horas de la mañana; (ii) el Ritalin® SR no tiene los efectos posteriores beneficiosos que se producirían por medio de una dosis a la hora de la comida de metilfenidato de liberación inmediata, frustrando de este modo la intención del uso de una formulación SR; (iii) los efectos del Ritalin® SR son inconsistentes o erráticos durante el transcurso del día.
La solicitud de patente europea EP 0 239 361 A1 da a conocer una preparación farmacéutica de liberación sostenida que comprende una mezcla de fármaco soluble en agua no recubierto y/o de una única pared, tal como la aspirina, y un fármaco recubierto de doble pared. La estructura de doble pared tiene un recubrimiento de control microencapsular de pared interna, tal como etilcelulosa, y un recubrimiento entérico de pared exterior, tal como acetoftalato de celulosa.
La patente US 5.837.284 describe formas de dosificación para administración oral de un fármaco de metilfenidato que proporciona una dosis sustancialmente inmediata de metilfenidato al producirse la ingestión, seguida por una o más dosis adicionales en instantes de tiempo predeterminados. Las formas de dosificación descritas en dicho documento comprenden partículas recubiertas con una dispersión de copolímero de metacrilato y amonio para formar un recubrimiento de liberación controlada. En el D2 no se menciona la aplicación de un recubrimiento entérico.
Existe una necesidad en la técnica de desarrollar formulaciones de fármacos que proporcionen un comienzo rápido, una acción prolongada, seguida por un cese rápido del efecto para superar las deficiencias del estado actual de la técnica.
Objetivos y sumario de la invención
Es un objetivo de la presente invención proporcionar formulaciones nuevas de dosificación oral de metilfenidato o fármacos de acción similar que den como resultado una mejora en la adhesión al tratamiento del paciente.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar formulaciones nuevas de dosificación oral que representen mejoras con respecto a las preparaciones disponibles actualmente, disponibles para condiciones tales como el trastorno de Hiperactividad y Déficit de Atención (ADHD).
Es un objetivo de la presente invención proporcionar formulaciones nuevas de dosificación oral de metilfenidato o fármacos de acción similar que garanticen un tratamiento adecuado durante todo el día escolar de un niño.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar formulaciones nuevas de dosificación oral que permitan que un niño con trastorno de déficit de atención sea tratado al máximo durante todo el día, aunque administrándole solamente una vez, por ejemplo, por la mañana.
Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar formulaciones nuevas de dosificación oral de liberación controlada/modificada que proporcionen un comienzo rápido y un cese rápido con una liberación extendida de los medicamentos activos incorporados en ellas.
Es todavía otro objetivo de la presente invención proporcionar formulaciones nuevas de dosificación oral de liberación controlada/modificada que sean útiles en todos los tipos de ingredientes farmacéuticamente activos y que puedan extender el tiempo de liberación de todos estos ingredientes.
Es todavía otro objetivo de la presente invención proporcionar una formulación oral de liberación controlada que combine tanto un comienzo rápido como unas concentraciones plasmáticas sostenidas durante todo el día, seguido por una disminución rápida de las concentraciones plasmáticas del fármaco por debajo de concentraciones eficaces mínimas.
Es todavía otro objetivo de la presente invención proporcionar una tecnología de "liberación multicapa" (MLR) que sea útil para todos los tipos de ingredientes farmacéuticamente activos y que pueda extender la duración de acción durante una longitud deseada de tiempo.
Para afrontar los defectos mencionados anteriormente así como otros objetivos, la presente invención se refiere en parte a un producto de liberación controlada que está destinado a combinar tanto un comienzo rápido como unas concentraciones plasmáticas sostenidas durante todo el día. De forma significativa, las formulaciones de la presente invención proporcionan un comienzo rápido, una acción prolongada, seguida por un cese rápido del efecto, es decir, un perfil de "onda cuadrada".
La invención se refiere en parte a formulaciones de liberación controlada/modificada basadas en una tecnología de liberación de múltiples capas ("MLR"). El producto farmacológico puede estar en un comprimido o en una formulación de múltiples partículas contenida dentro de una cápsula oral de gelatina.
En el caso de perlas, encapsuladas en una cápsula, cada perla contiene una serie de capas con características diferentes -una capa exterior de liberación inmediata, una capa de retardo de liberación (recubrimiento entérico), una capa de liberación controlada sobre una capa de liberación inmediata. La formulación MLR está diseñada de tal manera que al producirse la administración oral, la formulación proporciona una disolución y absorción rápidas de la capa exterior de la formulación que contiene una parte del fármaco en forma de liberación inmediata, dando como resultado de este modo un aumento rápido del fármaco hasta niveles plasmáticos terapéuticos. A continuación, viene un periodo de no absorción (debido a un recubrimiento entérico), seguido sucesivamente por una liberación controlada del fármaco desde la formulación para mantener los niveles plasmáticos. Después de la absorción del fármaco desde un núcleo de liberación inmediata, a continuación, los niveles plasmáticos se reducen rápidamente. Gracias a la liberación del fármaco desde la formulación MLR, el nivel plasmático del fármaco, cuando se representa en una curva de tiempo/concentración, adopta el aspecto de una "onda cuadrada".
En ciertas realizaciones adicionales preferidas, la formulación proporciona un tiempo hasta la concentración plasmática máxima de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 4 horas después de la administración oral y proporciona niveles en sangre eficaces durante por lo menos aproximadamente 6 horas después de la administración.
En ciertas realizaciones adicionales preferidas, la formulación presenta una "meseta" en la curva del plasma sanguíneo que dura entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 6 horas. Otras realizaciones presentan una "meseta" que dura entre aproximadamente 6 horas y aproximadamente 12 horas. La "meseta" está caracterizada por una concentración plasmática estabilizada, en la que el nivel plasmático al final del intervalo medido no difiere en más de un 20%, preferentemente en no más de un 10%, de la concentración plasmática en el inicio del intervalo medido.
En ciertas realizaciones adicionales preferidas, la formulación presenta una liberación bimodal de agente activo desde la forma de dosificación. La liberación bimodal del agente activo está caracterizada porque el agente activo se libera desde la forma de dosificación de acuerdo con más de una velocidad de liberación distinta. En algunas realizaciones, las velocidades de liberación pueden estar separadas por un intervalo de no liberación o sustancialmente de no liberación, aunque esto no es siempre necesario.
En ciertas realizaciones adicionales preferidas, la formulación presenta una absorción bifásica del agente activo. La absorción bifásica del agente activo está caracterizada porque el agente activo es absorbido a través de una barrera natural (por ejemplo, la capa mucosa del tracto gastrointestinal) según más de una velocidad de absorción distinta. En algunas realizaciones, las velocidades de absorción pueden estar separadas por un intervalo de no absorción o de sustancialmente no absorción, aunque esto no es siempre necesario. Una formulación puede presentar tanto absorción bifásica como liberación bimodal del agente activo, siendo la absorción bifásica una función de la velocidad de liberación bimodal. No obstante, la absorción bifásica no se atribuye siempre a la velocidad de liberación y se puede producir en una formulación que no presente liberación bimodal.
En otras realizaciones preferidas la formulación presenta liberación bimodal y/o absorción bifásica para proporcionar una "meseta" en la curva del plasma sanguíneo la cual dura entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 6 horas. Otras realizaciones presentan liberación bimodal y/o absorción bifásica para proporcionar una "meseta" que dura entre aproximadamente 6 horas y aproximadamente 12 horas. Otras realizaciones mantienen niveles plasmáticos eficaces del agente activo durante entre aproximadamente 16 y aproximadamente 18 horas después de la administración de la forma de dosificación.
En ciertas realizaciones preferidas, se utiliza una resina acrílica para proporcionar la liberación lenta controlada de ingredientes farmacéuticamente activos durante un periodo de tiempo predeterminado o especificado, comprendiendo de este modo la resina acrílica una parte significativa de la "composición de base". Las composiciones de base preparadas a partir de dichas resinas acrílicas proporcionan una liberación sostenida de ingredientes terapéuticamente activos durante un periodo de tiempo a partir de cinco horas y durante un valor tan alto como 24 horas después de la administración, generalmente administración oral, en humanos o animales.
En otras realizaciones de la invención, las formulaciones de la invención están compuestas por:
(i) una mezcla de partículas (por ejemplo, perlas) de liberación inmediata y partículas (por ejemplo, perlas) de liberación inmediata con recubrimiento entérico; (ii) una mezcla de partículas (por ejemplo, perlas) de liberación inmediata y partículas (por ejemplo, perlas) de liberación controlada con recubrimiento entérico o (iii) una mezcla de partículas (por ejemplo, perlas) de liberación inmediata y partículas (por ejemplo, perlas) de liberación controlada. En cada uno de dichos casos, la mezcla de partículas que poseen diferentes propiedades de liberación se mezclan conjuntamente y se introducen como relleno en cápsulas de gelatina dura.
En ciertas realizaciones preferidas, las formulaciones de fármacos de liberación controlada/modificada de la invención consisten en una pluralidad de perlas, conteniendo cada una de ellas un componente de liberación inmediata en combinación con un componente de liberación controlada con recubrimiento entérico para producir un retardo en el proceso de absorción. El producto del fármaco es una cápsula oral que contiene perlas. Cada perla contiene una serie de capas con diferentes características de liberación -una capa exterior de liberación inmediata; una capa de retardo de liberación; una capa de liberación controlada; y un núcleo de liberación inmediata. El producto final es una cápsula que contiene perlas de liberación multicapa (MLR) las cuales tienen componentes tanto de liberación inmediata como de liberación controlada. Está constituido por una perla de liberación controlada que tiene un recubrimiento entérico para retardar la disolución hasta después del vaciado gástrico. La perla de liberación controlada con recubrimiento entérico tiene un recubrimiento superior de liberación inmediata para proporcionar una velocidad inicial de absorción del fármaco. En ciertas realizaciones, el componente de liberación inmediata representa el 40% de la dosis total por perla y el componente de liberación controlada representa el 60%. Esta formulación está diseñada para producir un aumento rápido a niveles plasmáticos terapéuticos después de la administración oral, debido a la disolución y absorción rápidas de la capa exterior, seguidas por un periodo de absorción reducida y, a continuación, la liberación controlada del núcleo de liberación inmediata, para mantener niveles plasmáticos terapéuticos. Después de la absorción del núcleo de liberación inmediata, a continuación, los niveles plasmáticos se reducirían según la cinética de eliminación del fármaco. Los resultados de un estudio de biodisponibilidad de esta formulación indican un perfil de liberación bifásica que es consistente con los fundamentos farmacéuticos descritos en el presente
documento.
En otras realizaciones de la invención, el tamaño de las perlas de las formulaciones se puede ajustar para obtener un perfil farmacocinético deseado basándose en la correlación entre el vaciado gástrico y el tamaño de las perlas. Un tamaño menor de las perlas presenta un vaciado gástrico más rápido en comparación con un tamaño mayor de las perlas.
Otros objetivos y ventajas de la presente invención se pondrán de manifiesto a partir de la lectura adicional de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas.
La expresión "dependiente del pH" a efectos de la presente invención, se define como poseedor de características (por ejemplo, disolución) que varían según el pH ambiental (por ejemplo, debido a cambios en los medios de disolución in vitro, o debido al paso de la forma de dosificación a través del tracto gastrointestinal).
La expresión "independiente del pH" a efectos de la presente invención, se define como poseedor de características (por ejemplo, una disolución) a las que no afecta sustancialmente el pH, por cuanto una diferencia, en cualquier momento determinado, entre una cantidad de metilfenidato liberado con un pH y una cantidad liberada con cualquier otro pH, cuando se miden in vitro usando el Método de las Paletas USP de U.S. Pharmacopeia XXII (1990) a 100 rpm en 900 ml de tampón acuoso, no es mayor que el 10%.
Breve descripción de los dibujos
Los siguientes dibujos son ilustrativos de realizaciones de la invención y no están destinados a limitar el ámbito de la invención según se define por medio de las reivindicaciones.
La Figura 1 es una comparación gráfica de la concentración plasmática media de metilfenidato cuando sujetos de pruebas se tratan con la Formulación 1 y Ritalin® como una función del tiempo cuando se proporcionan en condiciones de ayuno.
La Figura 2 es una comparación gráfica de la concentración plasmática media de metilfenidato cuando sujetos de prueba se tratan con la Formulación 1 y Ritalin® como una función del tiempo cuando se proporcionan en condiciones de alimentación.
La Figura 3 es una comparación gráfica de la concentración plasmática media de metilfenidato cuando sujetos de prueba se tratan con la Formulación 1 como una función del tiempo cuando se proporciona en condiciones de ayuno y de alimentación.
La Figura 4 es una comparación gráfica de la concentración plasmática media de metilfenidato cuando sujetos de prueba se tratan con Ritalin® como una función del tiempo cuando se proporciona en condiciones de ayuno y de alimentación.
La Figura 5 es una comparación gráfica de la concentración plasmática media de metilfenidato cuando sujetos de prueba se tratan con la Formulación 2 en condiciones de ayuno y de alimentación, y Ritalin® SR en condiciones de ayuno, como una función del tiempo.
La Figura 6 es una comparación gráfica de la concentración plasmática media de metilfenidato cuando sujetos de prueba se tratan con la Formulación 3 en condiciones de ayuno y de alimentación, y Ritalin® SR en condiciones de ayuno, como una función del tiempo.
La Figura 7 es una comparación gráfica de la concentración plasmática media de metilfenidato cuando sujetos de prueba se tratan con las Formulaciones 2 y 3 en condiciones de ayuno como una función del tiempo.
La Figura 8 es una comparación gráfica de la concentración plasmática media de metilfenidato cuando sujetos de prueba se tratan con las Formulaciones 2 y 3 en condiciones de alimentación como una función del tiempo.
Descripción detallada
El fármaco usado en las formulaciones de la invención se selecciona a partir de fármacos controlados de hiperactividad y déficit de atención.
Las preparaciones de liberación controlada/modificada de la presente invención se pueden usar conjuntamente con cualquier sistema de múltiples partículas, tales como gránulos, esferoides, perlas, pellets, perlas de resina de intercambio iónico, y otros sistemas de múltiples partículas para obtener una liberación sostenida deseada del agente terapéuticamente activo. Las perlas, gránulos, esferoides, o pellets, etcétera, preparados según la presente invención se pueden presentar en una cápsula o en cualquier otra forma de dosificación unitaria adecuada. Una cantidad de las múltiples partículas eficaz para proporcionar la dosis deseada de fármaco con el paso del tiempo se puede colocar en una cápsula, puede estar contenida en un paquete y se puede espolvorear sobre comida, o se puede incorporar en cualquier otra forma sólida oral adecuada, tal como un comprimido. Por otro lado, la presente invención se puede presentar en forma de un comprimido de matriz. Con respecto a todas estas formulaciones opcionales, se desea que la formulación se prepare de tal manera que una liberación inmediata inicial de fármaco proporcione un comienzo temprano del efecto, siendo dicho comienzo análogo a una formulación de liberación inmediata, y que la formulación además proporcione un componente de liberación sostenida que mantenga niveles terapéuticamente eficaces del fármaco en el plasma durante la cantidad deseada de tiempo, seguida por una disminución relativamente rápida de los niveles de plasma sanguíneo con respecto a las formulaciones típicas de liberación sostenida. Visto como una representación de tiempo/concentración in vivo, el nivel plasmático del fármaco a partir de las formulaciones de la presente invención tiene el aspecto de una "onda cuadrada". Preferentemente el componente de liberación inmediata representa entre el 30% y el 40% de la dosis total y el componente de liberación controlada representa preferentemente entre el 60% y el 70% de la dosis total de metilfenidato contenido en las formulaciones de la presente invención. En ciertas realizaciones preferidas, que incluyen las realizaciones MLR de la invención, el componente de liberación inmediata representa el 40% de la dosis total y el componente de liberación controlada representa el 60% de la dosis total de metilfenidato contenido en la formulación.
En el caso del metilfenidato, se desea que el comienzo de la acción se produzca entre 0,5 y 4 horas, y preferentemente entre 0,5 y 2 horas después de que se haya administrado la forma de dosificación oral, y se desea además que la forma de dosificación ya no proporcione niveles plasmáticos eficaces de metilfenidato entre 8 y 12, más preferentemente entre 8 y 10 horas, después de la administración oral de la dosis. De esta manera, la dosis de metilfenidato se puede administrar a un niño por la mañana antes de que comience la escuela, proporciona el efecto deseado en el inicio del día escolar, no menguando la acción farmacológica del fármaco hasta después de que finalice el día escolar, y preferentemente antes de la cena de manera que el fármaco no tiene el efecto secundario de actuar como un supresor del apetito.
Las formulaciones de la presente invención están diseñadas para producir un aumento rápido a niveles plasmáticos terapéuticos después de la administración oral, debido a la disolución y la absorción rápidas de la capa exterior, seguidas por un periodo de absorción reducida y a continuación de liberación controlada del núcleo de liberación inmediata, para mantener los niveles plasmáticos terapéuticos. Después de la absorción del núcleo de liberación inmediata, a continuación, los niveles plasmáticos se reducirían según la cinética de eliminación del fármaco.
En general, se reconoce que la mera presencia de una sustancia activa en los fluidos gastrointestinales no garantiza, por sí misma, la biodisponibilidad. La biodisponibilidad, en un sentido más concreto, es el grado, o la cantidad, a la que se absorbe una sustancia farmacológica en la circulación sistémica para quedar disponible para un sitio de tejido diana. Para ser absorbida, una sustancia farmacológica activa debe estar en una disolución. El tiempo requerido para que una proporción determinada de una sustancia farmacológica activa contenida en una unidad de dosificación entre en disolución en fluidos fisiológicos adecuados se conoce como tiempo de disolución. El tiempo de disolución para una sustancia activa de una unidad de dosificación se determina como la proporción de la cantidad de sustancia farmacológica activa liberada desde la unidad de dosificación durante un tiempo especificado por medio de un método de prueba realizado en condiciones normalizadas. Los fluidos fisiológicos del tracto gastrointestinal son los medios para determinar el tiempo de disolución. El estado actual del tiempo de disolución de la técnica para composiciones farmacéuticas, y estos procedimientos de prueba se describen en compendios oficiales en todo el mundo.
Aunque existen muchos factores diversos que influyen en la disolución de una sustancia farmacológica desde su vehículo, el tiempo de disolución determinado para una sustancia farmacológicamente activa de una composición específica es relativamente constante y reproducible. Entre los diferentes factores que afectan al tiempo de disolución se encuentran el área superficial de la sustancia farmacológica presentada al medio disolvente de la disolución, el pH de la disolución, la solubilidad de la sustancia en el medio disolvente específico, y las fuerzas impulsoras de la concentración de saturación de materiales disueltos en el medio disolvente. De este modo la concentración de disolución de una sustancia farmacológica activa se modifica dinámicamente en este estado de equilibrio cuando los componentes se eliminan del medio de disolución mediante la absorción a través del sitio de tejido. En condiciones fisiológicas, el nivel de saturación de los materiales disueltos se renueva a partir de la reserva de forma de dosificación para mantener una concentración de disolución relativamente uniforme y constante en el medio disolvente, proporcionando una absorción en estado de equilibrio.
En el transporte a través de un sitio de absorción de tejido en el tracto gastrointestinal influyen las fuerzas de equilibrio osmótico de Donnan a ambos lados de la membrana, ya que la dirección de la fuerza impulsora es la diferencia entre las concentraciones de sustancia activa a cada lado de la membrana, es decir, la cantidad disuelta en los fluidos gastrointestinales y la cantidad presente en la sangre. Como los niveles sanguíneos están siendo modificados constantemente por la dilución, los cambios circulatorios, la acumulación de tejido, la conversión metabólica y la excreción sistémica, el flujo de materiales activos va dirigido desde el tracto gastrointestinal hacia la corriente sanguínea.
A pesar de los diversos factores que influyen tanto en la disolución como en la absorción de una sustancia farmacológica, en muchos casos se puede establecer una correlación importante entre el tiempo de disolución in vitro determinado para una forma de dosificación y la biodisponibilidad in vivo. Esta correlación está tan firmemente establecida en la técnica que el tiempo de disolución ha llegado a ser, en general, descriptivo del potencial de biodisponibilidad para muchas clases de componentes activos contenidos en una forma de dosificación específica. A la vista de esta relación, el tiempo de disolución determinado para una composición es una de las características fundamentales importantes a considerar cuando se evalúa si una formulación de liberación controlada debería ser probada in vivo.
Con lo mencionado anteriormente en mente, a continuación se proporciona la disolución in vitro del fármaco en varios instantes de tiempo para formulaciones según la presente invención:
1
En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, la disolución in vitro del fármaco en varios instantes de tiempo para formulaciones según la presente invención viene dada por:
2
Recubrimientos de Liberación Sostenida
En ciertas realizaciones preferidas, el fármaco se incorpora en o sobre un substrato y en el mismo se aplica un recubrimiento de liberación sostenida. Por ejemplo, el fármaco puede estar contenido dentro o en un substrato de la siguiente manera: (i) incorporado en esferoides de matriz (por ejemplo, junto con un agente esferonizante farmacéuticamente aceptable tal como celulosa microcristalina), (ii) recubierto sobre perlas inertes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, perlas nonpareil); (iii) incorporado en un núcleo de comprimido de liberación normal; o (iv) incorporado en un núcleo de comprimido que comprende una matriz que incluye un material de vehículo de liberación sostenida. Seguidamente, un recubrimiento de liberación sostenida se aplica sobre substratos tales como los mencionados en los anteriores puntos (i) a (iv). Las formas de dosificación de la presente invención se pueden recubrir opcionalmente con uno o más materiales adecuados para la regularización de la liberación o para la protección de la formulación. En una realización, se proporcionan recubrimientos para permitir una liberación bien dependiente del pH o bien independiente del pH, por ejemplo, cuando se expone al fluido gastrointestinal. Un recubrimiento dependiente del pH sirve para liberar el fármaco en áreas deseadas del tracto gastrointestinal (GI), por ejemplo, el estómago o el intestino delgado. Cuando se desea un recubrimiento independiente del pH, el recubrimiento se diseña para conseguir una liberación óptima con independencia de cambios de pH en el fluido del entorno, por ejemplo, el tracto GI. También es posible formular composiciones que liberan una parte de la dosis en un área deseada del tracto GI, por ejemplo, el estómago, y liberan el resto de la dosis en otra área del tracto GI, por ejemplo, el intestino delgado.
Las formulaciones según la invención que utilizan recubrimientos dependientes del pH para obtener formulaciones, también pueden comunicar un efecto de acción repetida con lo cual el fármaco no protegido se aplica como recubrimiento sobre el recubrimiento entérico y se libera en el estómago, mientras que el resto, que está protegido por el recubrimiento entérico, se libera más abajo por el tracto gastrointestinal. Entre los recubrimientos dependientes del pH que se pueden usar según la presente invención, se incluyen goma laca, acetoftalato de celulosa (CAP), acetoftalato de polivinilo (PVAP), acetoftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y copolímeros de ésteres de ácido metacrílico, zeína, y similares.
El substrato (por ejemplo, la perla del núcleo del comprimido, la partícula de la matriz) que comprende el fármaco se recubre con un material hidrófobo seleccionado de entre (i) una alquilcelulosa; (ii) un polímero acrílico; o (iii) mezclas de los mismos. El recubrimiento se puede aplicar en forma de una disolución o dispersión orgánica o acuosa. El recubrimiento se puede aplicar para obtener un aumento de peso de entre el 2 y el 25% del substrato de manera que se obtenga un perfil deseado de liberación sostenida. Dichas formulaciones se describen, por ejemplo, de forma detallada en las patentes U.S. Nº 5.273.760 y 5.286.493, cedidas al Cesionario de la presente invención.
Preferentemente, las partículas se recubren pelicularmente con un material que permite la liberación del fármaco de manera que se consigue, en combinación con las otras propiedades mencionadas, una velocidad deseada de liberación in vitro y niveles plasmáticos in vivo. Las formulaciones de recubrimiento de liberación sostenida de la presente invención deberían ser capaces de producir una película resistente y continua que sea uniforme y elegante, capaz de soportar pigmentos y otros aditivos de recubrimiento, no tóxica, inerte, y no pegajosa.
Otros ejemplos de formulaciones y recubrimientos de liberación sostenida que se pueden usar según la presente invención incluyen las patentes del Cesionario U.S. Nº 5.324.351; 5.356.467 y 5.472.712.
Polímeros de Alquilcelulosa
Los materiales y polímeros celulósicos, incluyendo alquilcelulosas, proporcionan materiales hidrófobos muy adecuados para el recubrimiento de las perlas según la invención. Simplemente a modo de ejemplo, un polímero alquilcelulósico preferido es la etilcelulosa, aunque el experto apreciará que se pueden utilizar fácilmente otros polímeros de celulosa y/o alquilcelulosa, de forma individual o en cualquier combinación, como un todo o como parte de un recubrimiento hidrófobo según la invención.
Una dispersión acuosa comercialmente disponible de etilcelulosa es el Aquacoat® (FMC Corp., Filadelfia, Pennsylvania, U.S.A.). El Aquacoat® se prepara disolviendo la etilcelulosa en un disolvente orgánico inmiscible en agua y a continuación emulsificando el mismo en agua en presencia de un surfactante y un estabilizador. Después de la homogeneización para generar gotitas submicrónicas, el disolvente orgánico se evapora al vacío para formar un pseudolátex. El plastificante no se incorpora en el pseudolátex durante la fase de fabricación. De este modo, antes de usar el mismo como recubrimiento, es necesario mezclar íntimamente el Aquacoat® con un plastificante adecuado antes de su uso.
Otra dispersión acuosa de etilcelulosa está disponible comercialmente como Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Este producto se prepara incorporando plastificante en la dispersión durante el proceso de fabricación. Una masa fundida en caliente de un polímero, un plastificante (sebacato de dibutilo), y un estabilizador (ácido oleico) se prepara como una mezcla homogénea, la cual a continuación se diluye con una disolución alcalina para obtener una dispersión acuosa que se puede aplicar directamente sobre substratos.
Polímeros Acrílicos
El material hidrófobo que comprende el recubrimiento de liberación controlada puede comprender un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, que incluye, aunque sin limitarse a los mismos, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anhídrido de ácido metacrílico), y copolímeros de metacrilato de glicidilo.
En ciertas realizaciones preferidas, el polímero acrílico está compuesto por uno o más copolímeros de metacrilato y amonio. Los copolímeros de metacrilato y amonio son bien conocidos en la técnica, y se describen en NF XVII como copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amónicos cuaternarios.
Para obtener un perfil de disolución deseable, puede que sea necesario incorporar dos o más copolímeros de metacrilato y amonio que tengan propiedades físicas diferentes, tales como relaciones molares diferentes de los grupos amónicos cuaternarios con respecto a los ésteres (met)acrílicos neutros.
Ciertos polímeros de tipo éster de ácido metacrílico son útiles para preparar recubrimientos dependientes del pH que se pueden usar según la presente invención. Por ejemplo, existe una familia de copolímeros sintetizados a partir de metacrilato de dietilaminoetilo y otros ésteres metacrílicos neutros, conocidos también como copolímero de ácido metacrílico o metacrilatos poliméricos, disponibles comercialmente como Eudragit® en Röhm Tech, Inc. Existen varios tipos diferentes de Eudragit®. Por ejemplo, Eudragit® E es un ejemplo de un copolímero de ácido metacrílico que se hincha y se disuelve en medios ácidos. Eudragit® RL es un copolímero de ácido metacrílico que no se hincha a aproximadamente un pH < 5,7 y que es soluble a aproximadamente un pH > 6. Eudragit® S no se hincha a aproximadamente un pH < 6,5 y es soluble a aproximadamente un pH > 7. Eudragit® RL y Eudragit® RS son hinchables en agua, y la cantidad de agua absorbida por estos polímeros depende del pH, aunque las formas de dosificación recubiertas con Eudragit® RL y RS son independientes del pH.
En ciertas realizaciones preferidas, el recubrimiento acrílico comprende una mezcla de dos lacas de resina acrílica disponibles comercialmente en Rohm Pharma con los nombres comerciales Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D, respectivamente. Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D son copolímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos con un bajo contenido de grupos amónicos cuaternarios, siendo la relación molar de los grupos amónicos con respecto a los restantes ésteres (met)acrílicos neutros 1:20 en el Eudragit® RL30D y 1:40 en el Eudragit® RS30D. El peso molecular medio es aproximadamente 150.000. Las designaciones de código RL (alta permeabilidad) y RS (baja permeabilidad) se refieren a las propiedades de permeabilidad de estos agentes. Las mezclas de Eudragit® RL/RS son insolubles en agua y en fluidos digestivos. No obstante, los recubrimientos formados a partir de los mismos son hinchables y permeables en disoluciones acuosas y fluidos digestivos.
Las dispersiones de Eudragit® RL/RS de la presente invención se pueden mezclar juntas en cualquier relación deseada para obtener finalmente una formulación de liberación sostenida que tenga un perfil de disolución deseada. Las formulaciones deseables de liberación sostenida se pueden obtener, por ejemplo, a partir de un recubrimiento retardante obtenido a partir de un 100% de Eudragit® RL, un 50% de Eudragit® RL y un 50% de Eudragit® RS, y un 10% de Eudragit® RL, un 90% de Eudragit® RS. Evidentemente, los expertos en la técnica reconocerán que también se pueden usar otros polímeros acrílicos, tales como, por ejemplo, Eudragit® L.
Plastificantes
En realizaciones de la presente invención en las que el recubrimiento comprende una dispersión acuosa de un material hidrófobo tal como un polímero de alquilcelulosa o acrílico, la inclusión de una cantidad eficaz de un plastificante en la dispersión acuosa de material hidrófobo mejorará adicionalmente las propiedades físicas del recubrimiento de liberación sostenida. Por ejemplo, como la etilcelulosa tiene una temperatura de transición vítrea relativamente alta y no forma películas flexibles en condiciones normales de recubrimiento, es preferible incorporar un plastificante en un recubrimiento de etilcelulosa que contenga recubrimiento de liberación sostenida antes de usar el mismo como material de recubrimiento. En general, la cantidad de plastificante incluido en una disolución de recubrimiento se basa en la concentración del formador pelicular, por ejemplo, con la mayor frecuencia entre un 1 y un 50 por ciento en peso del formador pelicular. No obstante la concentración de plastificante únicamente se puede determinar adecuadamente después de una experimentación cuidadosa con la disolución específica del recubrimiento y el método de aplicación.
Ejemplos de plastificantes adecuados para la etilcelulosa incluyen plastificantes insolubles en agua tales como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, y triacetina, aunque es posible que se puedan usar otros plastificantes insolubles en agua (tales como monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, aceite de ricino, etcétera). El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención.
Entre los ejemplos de plastificantes adecuados para los copolímeros acrílicos de la presente invención se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, ésteres de ácido cítrico tales como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo, y posiblemente 1,2-propilenglicol. Otros plastificantes que han demostrado ser adecuados para mejorar la elasticidad de las películas formadas a partir de películas acrílicas tales como disoluciones de laca de Eudragit® RL/RS incluyen polietilénglicoles, propilenglicol, estearato de dietilo, aceite de ricino, y triacetina. El citrato de trietino es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención.
Se ha observado además que la adición de una cantidad pequeña de talco reduce la tendencia de la dispersión acuosa a pegarse durante el procesado, y actúa como un agente pulidor.
Cuando la dispersión acuosa de material hidrófobo se usa para recubrir un substrato que incluye el fármaco, por ejemplo, perlas farmacéuticas inertes tales como perlas 18/20 nonpareil, seguidamente una pluralidad de las perlas resultantes de liberación controlada sólidas y estabilizadas se pueden colocar en una cápsula de gelatina en una cantidad suficiente como para proporcionar una dosis eficaz de liberación controlada cuando se ingieran y entren en contacto con un fluido del entorno, por ejemplo, el fluido gástrico o medios de disolución. Como alternativa, el substrato puede ser un núcleo de comprimido recubierto con el recubrimiento de liberación sostenida, y opcionalmente otro agente de formación pelicular o un colorante, tal como el Opadry®.
En formulaciones en las que en el substrato se aplica una dispersión acuosa de un polímero hidrófobo tal como una alquilcelulosa, se prefiere que el substrato recubierto se cure a una temperatura por encima de la temperatura de transición vítrea del polímero plastificado y a una humedad relativa por encima de las condiciones ambientales, hasta que se alcance un punto final en el que la formulación recubierta obtiene un perfil de disolución que no se ve sustancialmente afectado por la exposición a condiciones de almacenamiento, por ejemplo, de temperatura y/o humedad elevadas. En general, en dichas formulaciones el tiempo de curado es aproximadamente 24 horas o más, y las condiciones de curado pueden ser, por ejemplo, 60ºC y una humedad relativa del 85%. En las patentes U.S. Nº 5.273.760; 5.681.585; y 5.472.712 se expone información detallada referente a la estabilización de dichas formulaciones.
En formulaciones en las que al substrato se aplica una dispersión acuosa de un polímero acrílico, se prefiere que el substrato recubierto se cure a una temperatura por encima de la temperatura de transición vítrea del polímero plastificado hasta que se alcance un punto final en el que la formulación recubierta obtiene un perfil de disolución que no se ve afectado sustancialmente por la exposición a condiciones de almacenamiento, por ejemplo, de temperatura y/o humedad elevadas. En general, el tiempo de curado es aproximadamente 24 horas o más, y la temperatura de curado puede ser, por ejemplo, 45ºC. En las patentes U.S. Nº 5.286.493; 5.580.578; y 5.639.476 se expone información detallada referente a la estabilización de dichas formulaciones.
El perfil de liberación sostenida de las formulaciones recubiertas de la invención se puede modificar, por ejemplo, variando la cantidad de sobrerrecubrimiento con la dispersión acuosa de material hidrófobo, modificando la manera en la que se añade el plastificante a la dispersión acuosa de material hidrófobo, variando la cantidad de plastificante con respecto al material hidrófobo, mediante la inclusión de ingredientes o excipientes adicionales, modificando el método de fabricación, etcétera. El perfil de disolución del producto final también se puede modificar, por ejemplo, aumentando o reduciendo el grosor del recubrimiento retardante.
Se preparan esferoides o perlas recubiertas con un agente terapéuticamente activo, por ejemplo, disolviendo el agente terapéuticamente activo en agua y a continuación pulverizando la disolución sobre un substrato, por ejemplo, perlas 18/20 nonpareil, utilizando un inserto Wuster. Opcionalmente, también se añaden ingredientes adicionales antes del recubrimiento de las perlas para ayudar a la unión del fármaco con las perlas, y/o para colorear la disolución, etcétera. Por ejemplo, a la disolución y la disolución mezclada (por ejemplo, durante aproximadamente 1 hora) antes de su aplicación sobre las perlas, se puede añadir un producto que incluye hidroxipropilmetilcelulosa, etcétera, con o sin colorante (por ejemplo, Opadry®, disponible comercialmente en Colorcon, Inc.). A continuación, el substrato recubierto resultante, en este ejemplo perlas, se puede sobrerrecubrir opcionalmente con un agente de barrera, para separar el agente terapéuticamente activo con respecto al recubrimiento hidrófobo de liberación controlada. Un ejemplo de un agente de barrera adecuado es uno que comprende hidroxipropilmetilcelulosa. No obstante, se puede usar cualquier formador pelicular conocido en la técnica. Se prefiere que el agente de barrera no afecte a la velocidad de disolución del producto final.
A continuación, las perlas se pueden sobrerrecubrir con una dispersión acuosa del material hidrófobo. La dispersión acuosa de material hidrófobo incluye además preferentemente una cantidad eficaz de plastificante, por ejemplo, citrato de trietilo. Se pueden usar dispersiones acuosas de etilcelulosa preformuladas, tales como Aquacoat® o Surelease®. Si se usa Surelease, no es necesario añadir por separado un plastificante. Como alternativa, se pueden usar dispersiones acuosa de polímeros acrílicos preformuladas tales como Eudragit.
Las disoluciones de recubrimiento de la presente invención contienen preferentemente, además de formador pelicular, plastificante, y sistema disolvente (es decir, agua), un colorante para proporcionar elegancia y distinción de producto. A la disolución del agente terapéuticamente activo se le puede añadir color en lugar de, o además de la dispersión acuosa de material hidrófobo. Por ejemplo, al Aquacoat se le puede añadir color a través del uso de dispersiones de color basadas en alcohol o propilenglicol, lacas de aluminio triturado y opacificantes tales como dióxido de titanio añadiendo color con acción de cizalladura en la disolución polimérica soluble en agua y, a continuación, usando una acción de cizalladura baja sobre el Aquacoat plastificado. Como alternativa, se puede usar cualquier método adecuado para proporcionar color a las formulaciones de la presente invención. Entre los ingredientes adecuados para proporcionar color a la formulación cuando se usa una dispersión acuosa de un polímero acrílico se incluyen dióxido de titanio y pigmentos de color, tales como pigmentos de óxido de hierro. No obstante, la incorporación de pigmentos puede aumentar el efecto de retardo del recubrimiento.
La dispersión acuosa plastificada de material hidrófobo se puede aplicar sobre el substrato que comprende el agente terapéuticamente activo mediante pulverización usando cualquier equipo de pulverización adecuado conocido en la técnica. En un método preferido, se usa un sistema de lecho fluidificado Wuster en el que un chorro de aire, inyectado desde debajo, fluidiza el material del núcleo y lleva a cabo el secado mientras se pulveriza el recubrimiento de polímero acrílico. Preferentemente, se aplica una cantidad suficiente de la dispersión acuosa de material hidrófobo para obtener una liberación sostenida predeterminada del agente terapéuticamente activo (es decir, fármaco) cuando el substrato recubierto se expone a disoluciones acuosas, por ejemplo, fluido gástrico, teniendo en cuenta las características físicas del agente terapéuticamente activo, la manera de incorporación del plastificante, etcétera. Después del recubrimiento con el material hidrófobo, a las perlas se les aplica opcionalmente otro sobrerrecubrimiento de un formador pelicular, tal como Opadry. Este recubrimiento se proporciona, en su caso, para reducir sustancialmente la aglomeración de las perlas.
En la liberación del fármaco desde la formulación de liberación sostenida de la presente invención se puede influir además, es decir, se puede ajustar a una velocidad deseada, mediante la adición de uno o más agentes modificadores de la liberación, o proporcionando uno o más conductos a través del recubrimiento. La relación de material hidrófobo con respecto a material soluble en agua se determina, entre otros factores, por la velocidad de liberación requerida y las características de solubilidad de los materiales seleccionados.
Los agentes modificadores de la liberación que funcionan como formadores de poros pueden ser orgánicos o inorgánicos, e incluyen materiales que se pueden disolver, extraer o lixiviar del recubrimiento en el entorno de uso. Los formadores de poros pueden comprender uno o más materiales hidrófilos tales como hidroxipropilmetilcelulosa.
Los recubrimientos de liberación sostenida de la presente invención pueden incluir también agentes promotores de la erosión tales como el almidón y gomas.
Los recubrimientos de liberación sostenida de la presente invención también pueden incluir materiales útiles para realizar láminas microporosas en el entorno de uso, tales como policarbonatos compuestos por poliésteres lineales de ácido carbónico en los que en la cadena polimérica se vuelven a producir grupos carbonato.
El agente modificador de la liberación también puede comprender un polímero semipermeable.
En ciertas realizaciones preferidas, el agente modificador de la liberación se selecciona de entre hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearatos metálicos, y mezclas de cualquiera de los anteriores.
Los recubrimientos de liberación sostenida de la presente invención también pueden incluir unos medios de salida que comprendan por lo menos un conducto, un orificio, o equivalentes. El conducto se puede formar por métodos tales como los dados a conocer en las patentes U.S. Nº 3.845.770; 3.916.889; 4.063.064; y 4.088.864. El conducto puede tener cualquier forma tal como redonda, triangular, cuadrada, elíptica, irregular, etcétera.
El substrato de la presente invención se puede preparar por medio de un agente esferonizante junto con el ingrediente de agente activo que se puede esferonizar para formar esferoides. Se prefiere la celulosa microcristalina. Una celulosa microcristalina adecuada es, por ejemplo, el material vendido como Avicel PH 101 (Marca Comercial, FMC Corporation). En dichas realizaciones, además de los ingredientes activos y el agente esferonizante; los esferoides también pueden contener un aglutinante. Los aglutinantes adecuados, tales como polímeros de baja viscosidad, solubles en agua, serán bien conocidos para los expertos en la técnica farmacéutica. No obstante, se prefiere hidroxialquilcelulosa de cadena corta soluble en agua, tal como hidroxipropilcelulosa. Adicionalmente (o como alternativa), los esferoides pueden contener un polímero insoluble en agua, especialmente un polímero acrílico, un copolímero acrílico, tal como un copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo o etilcelulosa. En dichas realizaciones, en general, el recubrimiento de liberación sostenida incluirá un material insoluble en agua tal como (a) una cera, bien sola o bien en mezcla con un alcohol graso; o (b) goma laca o zeína.
En una realización preferida específica de la invención, la formulación de metilfenidato de liberación controlada/modificada se prepara como una formulación de liberación de múltiples capas (MLR) que comprende perlas inertes recubiertas. A continuación, se describe en líneas generales un resumen de un método de fabricación de dicha formulación. En primer lugar, se preparan perlas recubiertas con medicamento de liberación inmediata (IR) pulverizando una disolución de metilfenidato en agua sobre perlas de azúcar en un secador de lecho fluidificado con una carga de fármaco del 8%. El proceso de pulverización se lleva a cabo en un secador de lecho fluidificado, equipado con una columna Wuster. Se aplica un sobrerrecubrimiento claro de HPMC usando un material Opadry® (por ejemplo, Opadry® Clear (Fórmula No: YS-1-7006)), hasta obtener un aumento de peso del 1%. A continuación, a las perlas IR se les aplica un recubrimiento de liberación controlada, el cual convierte las mismas en perlas de liberación controlada (CR). Esto se consigue pulverizando una disolución de Eudragit® RS 30 D, citrato de trietilo (plastificante) y talco (sustancia mejoradora de la fluxibilidad), sobre las perlas IR. Seguidamente, las perlas recubiertas se curan para obtener una velocidad de liberación estabilizada del agente terapéuticamente activo. En realizaciones preferidas de la presente invención en las que el recubrimiento CR utiliza una resina acrílica para controlar la liberación del fármaco, las perlas CR en esta fase se someten a un curado en horno a una temperatura por encima de la Tg del polímero acrílico plastificado del periodo de tiempo requerido, determinándose experimentalmente los valores óptimos de la temperatura y el tiempo para la formulación específica. En ciertas realizaciones de la presente invención, los productos estabilizados se obtienen a través de un curado en horno realizado a una temperatura de entre 40 y 50ºC durante un periodo de tiempo de entre 12 y 24 horas o mayor. A continuación, se aplica un recubrimiento entérico sobre las perlas CR para convertir las mismas en perlas CR con recubrimiento entérico (ECCR). Esto se consigue pulverizando una disolución de dispersión de Eudragit® L 30 D-55, citrato de trietilo (plastificante) y talco (sustancia mejoradora de la fluxibilidad) sobre las perlas CR. Finalmente, sobre las perlas ECCR se aplica un recubrimiento de liberación inmediata (al que se hace referencia como, por ejemplo, un recubrimiento superior IR). Esto se consigue pulverizando una disolución de metilfenidato en agua sobre perlas EC CR.
Los resultados de estudios iniciales muestran que esta formulación es estable a temperatura ambiente (25ºC, RH del 60%) y condiciones aceleradas (40ºC, RH del 75%).
En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, en la formulación del fármaco se incluye una cantidad eficaz del fármaco en forma de liberación inmediata. La forma de liberación inmediata del fármaco se incluye en una cantidad que es eficaz para acortar el tiempo hasta la concentración máxima del fármaco en la sangre (es decir, plasma), de tal manera que el tiempo hasta T_{max} se acorta hasta un tiempo de, por ejemplo, entre 0,5 y 2 horas. Incluyendo una cantidad de fármaco de liberación inmediata en la formulación, el tiempo para el comienzo de la acción se reduce significativamente, y es el mismo o anterior que el correspondiente al tratamiento estándar de referencia de liberación inmediata (por ejemplo, Ritalin IR). En dichas realizaciones, sobre los substratos (por ejemplo, múltiples partículas o comprimidos) de la presente invención se puede aplicar como recubrimiento una cantidad eficaz del fármaco en forma de liberación inmediata. Por ejemplo, cuando la liberación extendida del fármaco desde la formulación sea debida a un recubrimiento de liberación controlada, la capa de liberación inmediata se puede aplicar como sobrerrecubrimiento por encima del recubrimiento de liberación controlada. Por otro lado, la capa de liberación inmediata se puede aplicar como recubrimiento sobre la superficie de substratos en la que se incorpora el fármaco en una matriz de liberación controlada. Cuando una pluralidad de los substratos de liberación sostenida que comprenden una dosis unitaria eficaz del fármaco (por ejemplo, sistemas de múltiples partículas que incluyen pellets, esferas, perlas y equivalentes) se incorporan en una cápsula de gelatina dura, la parte de liberación inmediata de la dosis del fármaco se puede incorporar en la cápsula de gelatina mediante la inclusión de la cantidad suficiente de fármaco de liberación inmediata en forma de polvo o granulado dentro de la cápsula. Como alternativa, la propia cápsula de gelatina se puede recubrir con una capa de liberación inmediata del fármaco. Los expertos en la técnica reconocerían todavía otras maneras alternativas de incorporar la parte de fármaco de liberación inmediata en la dosis unitaria. Se considera que dichas alternativas están cubiertas por las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Los siguientes ejemplos ilustran varios aspectos de la presente invención. No se deben considerar como limitativos de las reivindicaciones en modo alguno.
Ejemplo 1 Perlas de Liberación Inmediata de HCl de Metilfenidato TABLA 1
3
1.
Cargar un recubridor Wurster de Lecho Fluidificado Niro-Aeromatic Strea 1 con PG Nupareil® de malla 14/18 (esferas de azúcar NF).
2.
Recubrir las perlas a 60ºC pulverizando una disolución de hidrocloruro de metilfenidato (12% w/w) y Opadry claro (4% w/w) en agua.
3.
Una vez que se completa el recubrimiento, permitir que las perlas se sequen a 60ºC durante 2 o 3 minutos.
4.
Enfriar las perlas en un plato llano a temperatura ambiente.
5.
Romper las masas aglomeradas si es que existiera alguna.
6.
Tamizar las perlas a través de un tamiz de malla 10 Tyler (abertura de 1,77 mm) y a continuación a través de un tamiz de malla 20 Tyler (abertura de 850 micrómetros) para eliminar los finos.
7.
Aplicar un recubrimiento superior a las perlas pulverizando una disolución de disolución coloreada de Opadry claro (4% w/w) hasta obtener un aumento de peso teórico del 1% w/w.
Después de completar el sobrerrecubrimiento, seguidamente las perlas se introducen como relleno en cápsulas de gelatina dura a un peso de 20 mg.
La prueba de la disolución se realizó sobre las cápsulas IR llenadas con perlas usando el Aparato 1 USP (método de la cesta) en 500 mL de jugo gástrico simulado sin enzima, 100 rpm a 37ºC. Los resultados son los siguientes:
TABLA 2
4
Los resultados de la disolución tal como se exponen en la tabla anterior indican que el 98,5% del hidrocloruro de metilfenidato se disolvió en 45 minutos.
Ejemplo 2 Perlas de Liberación Controlada (CR) de HCl de Metilfenidato con Recubrimiento de Polímero Acrílico TABLA 3
5
El recubrimiento de liberación controlada se fabrica de la manera siguiente:
1.
El Eudragit® RS 30 D se plastifica con citrato de trietilo y talco aproximadamente 30 minutos.
2.
Una carga de las perlas IR se carga en un inserto Wurster de un Secador de Lecho Fluidificado Aeromatic con una boquilla de pulverización de 1 mm y las perlas se recubren hasta obtener un aumento de peso de \sim8%.
3.
Al completar el recubrimiento, las perlas se curan durante 24 horas a entre 40 y 45ºC.
A continuación las perlas se introducen como relleno en cápsulas de gelatina dura a un peso de 20 mg.
La prueba de la disolución se realizó sobre las cápsulas CR llenadas con perlas usando el siguiente Aparato USP (método de la cesta). Las cápsulas se colocaron en 500 mL de jugo gástrico simulado sin enzima, durante las primeras 2 horas a 100 rpm y 37ºC y a continuación se colocaron en 500 mL de fluido intestinal simulado sin enzima durante el resto del periodo de prueba. Los resultados son los siguientes:
TABLA 4
6
Los resultados de la disolución tal como se exponen en la tabla anterior indican que el 92,8% de hidrocloruro de metilfenidato se disolvió en 24 horas.
Ejemplos 3 y 4
Dependencia de la Velocidad de Liberación del HCl de Metilfenidato desde Perlas de Liberación Controlada (CR) con respecto a la cantidad de Recubrimiento de Polímero Acrílico
Ajustando la cantidad de Eudragit® RS 30 D aplicado, se puede ajustar la velocidad de liberación. Este efecto se ilustra en los siguientes Ejemplos 3 y 4:
TABLA 5
7
El método de fabricación de las perlas de liberación controlada de los Ejemplos 3 y 4 es similar al método descrito para el Ejemplo 2, variando la proporción de perlas y de Eudragit® RS 30 D.
Las perlas curadas se introdujeron como relleno en cápsulas de gelatina dura a un peso de 20 mg.
A continuación, se muestran los resultados de la disolución, realizados bajo condiciones idénticas a las observadas para el Ejemplo 2:
TABLA 6
8
Los resultados de la disolución tal como se exponen en la tabla anterior, indican que el 82,1% y el 92,8% respectivamente de hidrocloruro de metilfenidato se disolvió en 12 horas. No obstante, la liberación de fármaco del Ejemplo 4 fue significativamente más rápida en los instantes de tiempo 1, 2, 3, 4, 6 y 8 horas.
Ejemplo 5 Perlas con Recubrimiento Entérico (EC) de Liberación Recubierta (CR) – Perlas EC\cdotCR TABLA 7
9
A continuación, se describe el procedimiento de recubrimiento entérico:
1.
El Eudragit® L 30 D 55 se plastifica con citrato de trietilo y talco aproximadamente 30 minutos.
2.
Una carga de las perlas CR de metilfenidato se carga en un inserto Wurster de un Secador de Lecho Fluidificado Aeromatic con una boquilla de pulverización de 1 mm y las perlas se recubren hasta un aumento de peso de \sim9%.
3.
Al completar el recubrimiento, las perlas se curan durante 18 horas a 40ºC.
4.
A continuación, las perlas curadas se tamizan a través de unos tamices de malla 10 Tyler (abertura de 1,7 mm) y de malla 20 Tyler (abertura de 850 micrómetros) para eliminar todos los finos.
A continuación, las perlas se introducen como relleno en cápsulas de gelatina dura hasta un peso de 20 mg.
La prueba de disolución se realizó sobre las cápsulas llenadas con CR con relleno de perlas usando el Aparato 1 USP (método de la cesta) en 500 mL a 100 rpm y 37ºC usando SGF sin enzima durante las primeras 2 horas y SIF sin enzima durante el resto del periodo de prueba. Los resultados se muestran a continuación:
TABLA 8
10
Los resultados de disolución tal como se han expuesto anteriormente en la tabla mencionada indican que en el jugo gástrico se disolvió muy poco fármaco después del recubrimiento entérico y que el perfil de disolución de las perlas CR se ha modificado.
Ejemplo 6 Formulaciones para ensayos clínicos
Los siguientes Ejemplos 6A, 6B y 6C exponen las formulaciones desarrolladas y probadas en estudios clínicos.
Ejemplo 6A Perlas IR\cdotEC\cdotCR Recubrimiento de Liberación Inmediata (IR) de Perlas de Metilfenidato con Recubrimiento Entérico de Liberación Controlada (EC\cdotCR)
La formulación (Perlas IR\cdotEC\cdotCR), a la que en lo sucesivo se hace referencia como Formulación 1, es una cápsula que contiene perlas de liberación multicapa que tienen componentes tanto de liberación inmediata como de liberación controlada. Está constituida por una perla de liberación controlada que tiene un recubrimiento entérico para retardar la disolución hasta después del vaciado gástrico. La perla con recubrimiento entérico de liberación controlada tiene un recubrimiento superior de liberación inmediata para proporcionar una velocidad inicial de absorción igual a o mayor que las perlas de liberación inmediata IR Ritalin®. El componente de liberación inmediata representa el 40% de la dosis total por perla y el componente de liberación controlada representa el 60%.
TABLA 9
11
A continuación, se describe la aplicación de un recubrimiento de liberación inmediata encima de las perlas CR con Recubrimiento Entérico:
1.
Disolver HCl de metilfenidato USP y Opadry en agua con movimiento de agitación.
2.
Cargar perlas EC\cdotCR en un inserto Wurster de un Secador de Lecho Fluidificado Aeromatic.
3.
Pulverizar las perlas con la disolución de recubrimiento usando una boquilla de pulverización de 1 mm a una temperatura no mayor que 50ºC.
4.
Una vez que se ha completado el recubrimiento, enfriar las perlas a temperatura ambiente y pasarlas a través de tamices Tyler de malla 10 y 20 para eliminar los finos.
A continuación, las perlas se introdujeron como relleno en una cápsula de gelatina dura hasta un peso de 20 mg.
La prueba de disolución se realizó sobre las cápsulas llenadas con perlas de la Formulación 1 usando el Aparato 1 USP (método de la cesta) a 100 rpm, 500 mL a 37ºC -jugo gástrico simulado sin enzima la 1ª y la 2ª horas; de la 3ª hora en adelante fluido intestinal simulado sin enzima.
Los resultados son los siguientes:
TABLA 10
12
Los resultados de la disolución tal como se exponen en la tabla anterior indican un comienzo rápido sobre la disolución, seguido por una acción prolongada.
Ejemplo 6B Mezcla de IR + EC\cdotCR Combinación de Perlas de Metilfenidato de Liberación Inmediata (IR) y Perlas de Metilfenidato de Liberación Controlada con Recubrimiento Entérico (EC\cdotCR)
Las perlas de liberación controlada con recubrimiento entérico (EC\cdotCR) descritas en el Ejemplo 5 se pueden mezclar con las perlas de liberación inmediata (IR) descritas en el Ejemplo 1 en proporciones variables y se pueden colocar en cápsulas para obtener la forma de dosificación mezclada final, (Mezcla de IR + EC\cdotCR), a la que en lo sucesivo se hace referencia como Formulación 2. La Formulación 2 se diseñó para proporcionar una velocidad más rápida de absorción de la parte de liberación controlada que la Formulación 1. El componente de liberación inmediata representa el 35% de la dosis total por cápsula y el componente de liberación controlada representa el 65%.
Se realizó la prueba de disolución y los resultados comparativos se muestran en la siguiente Tabla 11.
Ejemplo 6C Perlas IR\cdotCR Recubrimiento de Liberación Inmediata (IR) de Perlas de Metilfenidato de Liberación Controlada (CR)
La formulación de perlas IR\cdotCR, a la que en lo sucesivo se hace referencia como Formulación 3, es una cápsula que contiene perlas individuales constituidas por un recubrimiento superior de liberación inmediata y un núcleo de liberación controlada, y está diseñada para proporcionar una velocidad intermedia de absorción de la parte de liberación controlada entre la correspondiente a las formulaciones de liberación controlada de las Formulaciones 1 y 2. El componente de liberación inmediata representa el 30% de la dosis total por perla y el componente de liberación controlada representa el 70%.
El recubrimiento superior de liberación inmediata se aplica a las perlas CR tal como se describe en el Ejemplo 6A para la Formulación 1.
Los perfiles de disolución de las Formulaciones 1-3 y el Ritalin® SR, usado como comparador, se muestran en la siguiente Tabla 11. Las horas 1 y 2 se producen en 500 ml de fluido gástrico simulado. El fluido intestinal simulado (500 ml) se usa a partir de la tercera hora en adelante. Los resultados de la prueba de disolución confirmaron el perfil de disolución in vitro anticipado.
TABLA 11
13
Ejemplo 7 Comparación de Cuatro Factores de la Formulación 1 de Dosis Única (con Alimentación y en Ayuno) con Dos Dosis de Ritalin IR (con Alimentación y en Ayuno)
La biodisponibilidad de cápsulas MLR de Metilfenidato se investigó en un estudio ciego de cuatro factores que comparó la formulación de dosificación única de 20 mg de la Formulación 1 en condiciones de alimentación y en ayuno con dos dosis (separadas por 4 horas) de Ritalin® IR.
A voluntarios varones sanos se les administró una dosis única de la Formulación 1 de 20 mg o dos dosis de 10 mg de metilfenidato de liberación inmediata separadas por cuatro horas en condiciones tanto de alimentación como en ayuno (n=12). Las condiciones "de alimentación" indican que la formulación de prueba se administró a los sujetos después de que hubieran ingerido un desayuno rico en grasas. Después de un ayuno nocturno de por lo menos 10,0 horas, a cada uno de los sujetos varones normales, sanos, no fumadores, se le administraron los siguientes tratamientos según el esquema de aleatorización de 4 tratamientos de diseño Williams.
Tratamiento 1: Producto de Prueba: cápsula de 20 mg, de liberación controlada de metilfenidato, de la Formulación 1, por la mañana en condiciones de ayuno.
Tratamiento 2: Producto de Referencia: comprimido de 10 mg, de liberación inmediata de metilfenidato, Ritalin® (Novartis), por la mañana y 4 horas más tarde, en condiciones de ayuno.
Tratamiento 3: Producto de Prueba: cápsula de 20 mg, de liberación controlada de metilfenidato, de la Formulación 1, administrada 5 minutos después de un desayuno rico en grasas.
Tratamiento 4: Producto de Referencia: comprimido de 10 mg, de liberación inmediata de metilfenidato, Ritalin® (Novartis), por la mañana y 4 horas más tarde, administrada 5 minutos después de un desayuno rico en grasas.
Entre los periodos de estudio se produjo un periodo de lavado de siete días. Durante cada periodo de estudio, de cada sujeto se tomaron muestras de sangre (1 x 5 mL cada uno) antes de una hora antes de la dosificación y a 0,250, 0,500, 0,750, 1,00, 1,50, 2,00, 2,50, 3,00, 3,50, 4,00, 4,50, 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 10,0, 12,0, 16,0, 24,0 horas postdosis para la Formulación 1 y en predosis, 0,250, 0,500, 0,750, 1,00, 1,50, 2,00, 2,50, 3,00, 3,50, 4,00, 4,50, 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 10,0, 12,0, 16,0, 24,0 horas postdosis para el Ritalin® IR. De cada muestra de sangre se recogió plasma y el mismo se almacenó en un congelador a -20ºC hasta que se analizó en relación con la concentración de metilfenidato plasmática. El análisis de las concentraciones plasmáticas de metilfenidato se realizó usando cromatografía de gases/espectrometría de masas (GC/MS).
Las concentraciones plasmáticas medias, las desviaciones estándar y los coeficientes de variación se muestran como una función del tiempo en las Tablas 12 y 13, para condiciones de ayuno y de alimentación respectivamente.
Estos datos se presentan gráficamente en las Figuras 1-4. La Figura 1 presenta la concentración plasmática media con respecto al tiempo para la Formulación 1 y el Ritalin® en condiciones de ayuno. La Figura 2 presenta la concentración plasmática media con respecto al tiempo para la Formulación 1 y el Ritalin® en condiciones de alimentación. La Figura 3 presenta la concentración plasmática media con respecto al tiempo para la Formulación 1 en condiciones de alimentación y de ayuno. La Figura 4 presenta la concentración plasmática media con respecto al tiempo para el Ritalin® en condiciones de alimentación y de ayuno.
TABLA 12
14
TABLA 13
15
Resultados experimentales
Se calcularon parámetros farmacocinéticos basándose en los datos del estudio de cuatro factores. Se calcularon AUC_{0-t} (pg\cdoth/mL), AUC_{0-inf} (pg\cdoth/mL), AUC_{t/inf} (%), C_{max} (Pg/mL), T_{max} (horas), T_{1/2el} (horas), K_{el} (hora^{-1}), TLIN (horas) y LQCT (horas) tal como se describe a continuación.
A efectos de la presente invención, los siguientes términos están destinados a tener los siguientes significados:
Análisis de Datos Farmacocinéticos y Análisis Estadístico
AUC_{0-t}
Área debajo de la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta el tiempo de la última concentración diferente a cero (esto se corresponde con el área debajo de la curva concentración-tiempo, durante el intervalo de dosificación de la formulación de prueba para formulaciones tanto de liberación controlada como de liberación inmediata)
AUC_{0-inf}
Área debajo de la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito
C.I.
Intervalo de confianza
CV
Coeficiente de variación
C_{max}
Concentración observada máxima
K_{el}
Constante de velocidad de eliminación
LQCT
El último tiempo de concentración cuantificable
SD
Desviación estándar
TLIN
El instante de tiempo en el que comienza la eliminación logarítmico-lineal
T_{1/2el}
Tiempo para la C_{max} observada
Tiempo de muestreo
Tiempo postdosis de la recogida de plasma basándose en parámetros a estudiar
Tiempo planificado
El tiempo predeterminado (de reloj) en el que se deben tomar las muestras
Tiempo real
El tiempo exacto (de reloj), en el que se tomó la muestra
Las desviaciones de tiempo durante el muestreo para fármacos con una T_{max} \leq 4 horas se trataron de la manera siguiente:
entre 0 y 6 horas postdosis, el tiempo de muestreo se usó en el análisis estadístico si el retardo entre el tiempo real y el planificado de recogida de sangre fue < 10%. Por encima de 6 horas postdosis, el tiempo de muestreo se usó en el análisis estadístico si el retardo entre el tiempo real y el planificado de recogida de plasma fue < 15%. Cuando se usaron los tiempos de muestreo en los casos de criterios de aceptación descritos anteriormente, los elementos de muestreo corregidos se usaron cuando se realizaron cálculos de parámetros farmacocinéticos. Los tiempos de muestreo están presentes en las tablas de concentración y los gráficos del informe estadístico.
La media, la desviación estándar (SD), y el coeficiente de variación (CV) se calcularon para concentraciones plasmáticas de metilfenidato para cada tiempo de muestreo y tratamiento. Asimismo, la media, la SD, y el CV se calcularon para los AUC_{0-t}, (pg\cdoth/mL), AUC_{0-inf} (\mug\cdoth/mL), C_{max} (pg/mL), T_{max} (horas), T_{1/2el} (horas), K_{el} (hora^{-1}), TLIN (horas) y LQCT (horas). A continuación se explica el cálculo de estos parámetros farmacocinéticos.
Áreas debajo de las Curvas de Concentración-Tiempo
El AUC_{0-t} se calculó usando la regla trapezoidal lineal.
Se obtuvo AUC_{0-t} en el que t es el tiempo (t) de la última concentración (C_{t}) medible (diferente de cero) para cada tratamiento.
El AUC_{0-inf} se calculó como:
AUC_{0-t} + \frac{C_{t}}{K_{el}}
En la que C_{t} = la última concentración diferente de cero para el tratamiento, AUC_{0-t} = el AUC desde el tiempo cero hasta el tiempo de la última concentración diferente de cero para ese tratamiento y K_{el} = la constante de velocidad de eliminación.
Concentración Observada Máxima y Tiempo de la Concentración de Pico Observada
Se determinaron la concentración observada máxima, C_{max}, y el tiempo observado para alcanzar la concentración de pico, T_{max}, para cada sujeto y para cada tratamiento.
Semivida y Constante de Velocidad de Eliminación
Para calcular la constante de velocidad de eliminación (K_{el}), se realizaron análisis de regresión lineal sobre el logaritmo natural (Ln) de valores de concentración plasmática (y) con respecto al tiempo (x). Los cálculos se realizaron entre un instante de tiempo en el que se produjeron los inicios de la fase de eliminación logarítmico-lineal (LQCT). La K_{el} se tomó como la pendiente multiplicada por (-1) y la semivida aparente (T_{1/2el}) como 0,693/K_{el}.
TLIN y LQCT
Para cada sujeto y para cada tratamiento se determinaron TLIN, el instante de tiempo en el que comienza la eliminación logarítmico-lineal, y LQCT, el tiempo de la última concentración cuantificable.
Porcentaje de Fármaco Absorbido
Se calculó el porcentaje de fármaco absorbido en cada tiempo de muestreo (t) a través del método Wagner-Nelson modificado, implementado en el software Kinetica, versión 2.0.1 según la fórmula siguiente:
\frac{C_{t} + (K_{el} \ x \ AUC_{0-t})}{(K_{el} \ x \ AUC_{0-inf})} \times 100
Todos los ANOVA se realizaron con el procedimiento de modelos lineales generales (GLM) SAS. Para todos los análisis, los efectos se consideraron estadísticamente significativos si la probabilidad asociada a "F" fue menor que 0,050. Basándose en las comparaciones por pares de los datos de AUC_{0-t}, AUC_{0-inf} y C_{max} transformados por ln, se determinaron las relaciones relativas de las medias geométricas, calculadas según la formulación "e^{(x-y)} x 100", así como los intervalos de confianza geométricos del 90%.
La concentración plasmática de metilfenidato sin variaciones después de la administración de la Formulación 1 de formulación de liberación controlada alcanzó la concentración máxima (C_{max}) a una media de 3,27 horas en condiciones de ayuno y 7,29 horas en condiciones de alimentación reflejando un perfil de absorción bifásica. La concentración plasmática de metilfenidato sin variaciones después de la administración de dos dosis de la formulación de liberación inmediata (Ritalin® IR) alcanzó la concentración máxima (C_{max}) a 5,96 horas en condiciones de ayuno y 3,54 horas en condiciones de alimentación. Cuando la determinación de C_{max} se limitó a la primera dosis de metilfenidato de liberación inmediata, la T_{max} fue de 1,71 horas en condiciones de ayuno y 1,63 horas en condiciones de
alimentación.
En las siguientes Tablas 14 y 15 se resumen los parámetros farmacocinéticos completos de la Formulación 1 de 20 mg de metilfenidato de liberación controlada y los 10 mg de metilfenidato de liberación inmediata (Ritalin® IR) en condiciones de alimentación y de ayuno.
TABLA 14 
\vskip1.000000\baselineskip
16
TABLA 15
17
Los resultados del ANOVA y el Test de Rango Múltiple de Duncan realizados en los datos de AUC_{0-t} transformados por ln muestran una diferencia estadísticamente significativa entre tratamientos para este parámetro. Según el Test de Rango Múltiple de Duncan, el AUC_{0-t} del tratamiento 1 fue significativamente diferente con respecto al AUC_{0-t} de los tratamientos 2 y 3. No obstante el Test de Rango Múltiple de Duncan no detectó diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos 3 y 4 para este parámetro. En la siguiente Tabla 16 se resumen los análisis estadísticos realizados sobre los datos:
TABLA 16
18
Los resultados del ANOVA y el Test de Rango Múltiple de Duncan realizados sobres los datos de AUC_{0-inf} transformados por ln muestran una diferencia estadísticamente significativa entre tratamientos para este parámetro. Según el Test de Rango Múltiple de Duncan, el AUC_{0-inf} del tratamiento 1 fue significativamente diferente con respecto al AUC_{0-inf} de los tratamientos 2 y 3. No obstante, el Test de Rango Múltiple de Duncan no detectó diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos 3 y 4 para este parámetro. Los análisis estadísticos realizados sobre los datos se resumen en la siguiente Tabla 17:
TABLA 17
19
Los resultados del ANOVA y el Test de Rango Múltiple de Duncan realizados sobre los datos de C_{max} transformados por ln muestran una diferencia estadísticamente significativa entre tratamientos para este parámetro. Según el Test de Rango Múltiple de Duncan, la C_{max} del tratamiento 1 no fue significativamente diferente con respecto a la C_{max} del tratamiento 3. No obstante, el Test de Rango Múltiple de Duncan detectó diferencias estadísticamente significativas para la C_{max} cuando se comparó con los tratamientos 1 y 2 y los tratamientos 3 y 4. Los análisis estadísticos realizados sobre los datos se resumen en la siguiente Tabla 18:
TABLA 18
20
El ANOVA y el Test de Rango Múltiple de Duncan realizados sobre los datos de T_{max} detectaron una diferencia estadísticamente significativa entre tratamientos para este parámetro. El Test de Rango Múltiple de Duncan detectó diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos 1 y 2, los tratamientos 3 y 4, y los tratamientos 1 y 3 para este parámetro.
El ANOVA y el Test de Rango Múltiple de Duncan realizados sobre los datos de T_{1/2el} detectaron una diferencia estadísticamente significativa entre tratamientos para este parámetro. El Test de Rango Múltiple de Duncan no detectó ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los tratamientos 1 y 3 para T_{1/2el}. No obstante, el Test de Rango Múltiple de Duncan detectó diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos 1 y 2 y los tratamientos 3 y 4 para este parámetro.
Los resultados del ANOVA y el Test de Rango Múltiple de Duncan realizados sobre los datos de K_{el} muestran una diferencia estadísticamente significativa entre tratamientos para este parámetro. El Test de Rango Múltiple de Duncan detectó diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos 1 y 2 y los tratamientos 3 y 4, aunque no para los tratamientos 1 y 3.
Resumen y Análisis
En la siguiente Tabla 19 se resumen las relaciones de AUC y C_{max} de la Formulación 1 de 20 mg de metilfenidato de liberación controlada en condiciones de alimentación y de ayuno. En la siguiente Tabla 20 se resume una comparación de las relaciones de AUC y C_{max} para 10 mg de metilfenidato de liberación inmediata (Ritalin® IR) y la Formulación 1 en condiciones de ayuno. La Tabla 21 muestra las relaciones comparativas para 10 mg de metilfenidato de liberación inmediata (Ritalin® IR) y la Formulación 1 en condiciones de alimentación.
Tratamiento 1 (Formulación 1, en ayuno) con respecto al Tratamiento 3 (Formulación 1, con alimentación)
Los ANOVA detectaron diferencias estadísticamente significativas entre tratamientos para el AUC_{0-t}, el AUC_{0-inf} y la C_{max}, transformados por ln y el T_{max}, la K_{el}, el T_{1/2el} no transformados. El Test de Rango Múltiple de Duncan detectó diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos 1 y 3 para el AUC_{0-t} y el AUC_{inf} transformados por ln y el T_{max} no transformado. No obstante, el Test de Rango Múltiple de Duncan no detectó diferencias estadísticamente significativas entre tratamientos para la C_{max} transformada por ln y la K_{el} y el T_{1/2el} no transformados. Se observó que todas las relaciones de las formulaciones, así como los intervalos de confianza geométricos del 90% de la AUC_{0-t}, la AUC_{0-inf} y la C_{max} medias relativas del producto de prueba (Formulación 1, en ayuno) con respecto al producto de referencia (Formulación 1, con alimentación) estaban comprendidos entre el 80 y el 125%. Esto se resume en la siguiente Tabla 19:
TABLA 19
21
Tratamiento 1 (Formulación 1, en ayuno) con respecto al Tratamiento 2 (Ritalin®, en ayuno)
Los ANOVA detectaron diferencias estadísticamente significativas entre tratamientos para el AUC_{0-t}, el AUC_{0-inf} y la C_{max}, transformados por ln y el T_{max}, la K_{el}, el T_{1/2el} no transformados. El Test de Rango Múltiple de Duncan detectó diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos 1 y 2 para todos los parámetros. Con la excepción del C_{max}, se observó que todas las relaciones de las formulaciones así como los intervalos de confianza geométricos del 90% de la AUC_{0-t} y la AUC_{0-inf} medias relativas del producto de prueba (Formulación 1) con respecto al producto de referencia (Ritalin) estaban comprendidos entre el 80 y el 125%. Esto se resume en la siguiente Tabla 20:
TABLA 20
22
Tratamiento 3 (Formulación 1, con alimentación) con respecto al Tratamiento 4 (Ritalin®, con alimentación)
Los ANOVA detectaron diferencias estadísticamente significativas entre tratamientos para el AUC_{0-t}, el AUC_{0-inf} y la C_{max}, transformados por ln y el T_{max}, la K_{el}, el T_{1/2el} no transformados. El Test de Rango Múltiple de Duncan detectó diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos 3 y 4 para todos los parámetros con la excepción del AUC_{0-t} y el AUC_{0-inf} transformados por ln. Con la excepción del C_{max}, se observó que todas las relaciones de las formulaciones así como los intervalos de confianza geométricos del 90% de las AUC_{0-t} y AUC_{0-inf} medias relativas del producto de prueba (Formulación 1) con respecto al producto de referencia (Ritalin) estaban comprendidos entre el 80% y el 125%. Esto se resume en la siguiente Tabla 21:
TABLA 21
23
Conclusiones
La revisión de las curvas de tiempo del MPH en plasma individuales indica lo siguiente:
Las concentraciones plasmáticas de MPH a las 12 horas eran mayores en la Formulación 1 que en el Ritalin IR en todos los sujetos, en condiciones tanto de alimentación como de ayuno.
Se puso de manifiesto un perfil bifásico en condiciones de ayuno en 7-10/12 sujetos y en 8-10/12 en condiciones de alimentación. La curva media que muestra una meseta estable en condiciones de ayuno no es por lo tanto totalmente representativa de los perfiles individuales. Por esta razón, el recubrimiento entérico dio origen a un perfil bifásico en algunos sujetos incluso en condiciones de ayuno.
En condiciones de ayuno la velocidad aparente de aumento del MPH en plasma fue equivalente a, o más rápida que, la correspondiente al Ritalin IR en 8/12 sujetos en condiciones de ayuno y 4-5/12 sujetos en condiciones de alimentación. Las curvas medias que demuestran una velocidad equivalente de aumento en condiciones de ayuno y un aumento más lento en condiciones de alimentación reflejaron por lo tanto de forma considerable los perfiles individuales.
La biodisponibilidad de la Formulación 1 con respecto al Ritalin IR fue aceptable en condiciones tanto de alimentación como de ayuno (AUC_{inf} Relativa 106% y 112%). Se produjo un aumento del AUC tanto de la Formulación 1 como del Ritalin cuando se proporcionaron con alimentos (13,1% y 17,9% respectivamente).
La Formulación 1 tenía un perfil de tiempo de concentración media de MPH en plasma más prolongado que las dos dosis de Ritalin IR. Una comparación del estudio cruzado indica que la Formulación 1 tiene también un perfil más prolongado que el Ritalin SR.
En condiciones en ayuno la Formulación 1 tenía una velocidad inicial media de aumento del MPH en plasma que es similar al Ritalin IR y una meseta relativamente plana hasta 8 horas postdosis.
En condiciones de alimentación, el aumento inicial del MPH en plasma de la Formulación 1 fue más lento que en condiciones de ayuno y la meseta mostró un perfil bifásico. Esto era consistente con las predicciones de que el recubrimiento entérico retardaría la liberación del componente de liberación controlada y de que este retardo sería mayor en condiciones de alimentación (permitiendo que, debido al componente IR, el pico de concentración de plasma inicial cayera antes del inicio de la liberación del componente de liberación controlada).
La Formulación 1 da como resultado tanto una velocidad inicial rápida del aumento de la concentración plasmática de metilfenidato como una duración prolongada. La transformación de un perfil de meseta prolongada en condiciones de ayuno a un perfil bifásico en condiciones de alimentación, se produce tal como se predijo. Por esta razón, la Formulación 1 tiene el potencial de cumplir los objetivos duales de un comienzo rápido y una duración prolongada que se consideran características deseables de una formulación de metilfenidato de liberación controlada para el tratamiento de ADD/ADHD.
Un estudio piloto inicial de la biodisponibilidad completado en voluntarios sanos adultos ha confirmado que una única dosis de 20 mg de esta formulación tiene un grado equivalente de absorción de dos dosis de metilfenidato de liberación inmediata (10 mg) administradas con un intervalo de 4 horas. Las concentraciones plasmáticas máximas con la formulación de liberación controlada son similares a las correspondientes obtenidas con la primera dosis de metilfenidato de liberación inmediata y a partir de aproximadamente 10 horas postdosis, son mayores que las correspondientes que se producen tras la segunda dosis de metilfenidato de liberación inmediata.
Los resultados indican el potencial de que una única dosis matutina de esta formulación produzca efectos clínicos que sean por lo menos equivalentes a los correspondientes a dos dosis de metilfenidato de liberación inmediata administradas en el desayuno y a la hora de la comida, con una duración de acción que puede reducir la necesidad de una tercera dosis de metilfenidato de liberación inmediata más tarde durante el día.
Ejemplo 8 Comparación de Cinco Factores de la Formulación 2 de Dosis Única (con Alimentación y en Ayuno), la Formulación 3 de Dosis Única (con alimentación y en Ayuno) y el Ritulin SR de Dosis Única (en Ayuno)
Se llevó a cabo un estudio ciego de cinco factores que comparó una dosis única de la Formulación 2, 20 mg, tanto con alimentación como en ayuno, una dosis única de la Formulación 3, 20 mg, tanto con alimentación como en ayuno, y una dosis única de 20 mg de Ritalin SR en ayuno. Según la literatura publicada y comentarios anecdóticos de médicos, el Ritalin SR se usa en menos del 20% de pacientes tratados con metilfenidato.
A doce voluntarios varones sanos se les administró una dosis única bien de la Formulación 2 o bien de la Formulación 3 de 20 mg con un intervalo de cuatro horas en condiciones tanto de alimentación como de ayuno (n=12), o bien metilfenidato de 20 mg de liberación lenta (Ritalin SR) en condiciones de ayuno. Condiciones "de alimentación" indican que la formulación de prueba se administró a los sujetos después de que hubieran comido un desayuno rico en grasas. Después de un ayuno nocturno de por lo menos 10,0 horas, a cada uno de los sujetos varones, normales, sanos, no fumadores, se le administró los siguientes tratamientos según un esquema de aleatorización de 5 tratamientos de diseño Williams.
Tratamiento 1: Producto de Prueba: cápsula de 20 mg, de liberación controlada de metilfenidato, de la Formulación 2, por la mañana en condiciones de ayuno.
Tratamiento 2: Producto de Prueba: cápsula de 20 mg, de liberación controlada de metilfenidato, de la Formulación 2, por la mañana, en condiciones de alimentación.
Tratamiento 3: Producto de Prueba: cápsula de 20 mg, de liberación controlada de metilfenidato, de la Formulación 3, en condiciones de ayuno.
Tratamiento 4: Producto de Prueba: cápsula de 20 mg, de liberación controlada de metilfenidato, de la Formulación 3, en condiciones de alimentación.
Tratamiento 5: Producto de Referencia: Ritalin SR (Novartis) en comprimido de 20 mg de liberación lenta de metilfenidato en condiciones de ayuno.
Entre los periodos de estudio se produjo un periodo de lavado de siete días. Durante cada periodo de estudio, de cada sujeto se tomaron muestras de sangre (1 x 5 mL cada uno) antes de una hora antes de la dosificación y a 0,250, 0,500, 0,750, 1,00, 1,50, 2,00, 2,50, 3,00, 3,50, 4,00, 4,50, 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 10,0, 12,0, 16,0, 24,0 horas postdosis. De cada muestra de sangre se recogió plasma y el mismo se almacenó en un congelador a -20ºC hasta que se analizó en relación con la concentración de metilfenidato plasmática.
Los datos se presentan gráficamente en las Figuras 5-8. La Figura 5 presenta la concentración plasmática media con respecto al tiempo para la Formulación 2 en condiciones de ayuno y de alimentación y el Ritalin® en condiciones de ayuno. La Figura 6 presenta la concentración plasmática media con respecto al tiempo para la Formulación 3 en condiciones de ayuno y de alimentación y el Ritalin® en condiciones de ayuno. La Figura 7 presenta la concentración plasmática media con respecto al tiempo para las Formulaciones 2 y 3 en condiciones de ayuno. La Figura 8 presenta la concentración plasmática media con respecto al tiempo para las Formulaciones 2 y 3 en condiciones de alimentación.
En las siguientes Tablas 22-24 se resumen los parámetros farmacocinéticos completos de los 20 mg de metilfenidato de liberación controlada (Formulación 2 y 3) en condiciones de alimentación y de ayuno, y para los 20 mg de metilfenidato de liberación lenta (Ritalin® SR) en condiciones de ayuno.
TABLA 22
24
TABLA 23
25
TABLA 24
26
Los resultados del ANOVA y el Test de Rango Múltiple de Duncan realizados sobre los datos de C_{max} transformados por ln muestran una diferencia estadísticamente significativa entre tratamientos para este parámetro. Según el Test de Rango Múltiple de Duncan, la C_{max} del tratamiento 3 fue significativamente diferente con respecto a la C_{max} de los tratamientos 4 y 5. No obstante, el Test de Rango Múltiple de Duncan no detectó diferencias estadísticamente significativas entre tratamientos para C_{max} cuando se comparan el tratamiento 1 con respecto al tratamiento 2 o el tratamiento 1 con respecto al tratamiento 5. En la siguiente Tabla 25 se resumen los análisis estadísticos realizados sobre los datos:
TABLA 25
27
El ANOVA y el Test de Rango Múltiple de Duncan realizados sobre los datos de T_{max} transformados por ln detectaron una diferencia estadísticamente significativa entre tratamientos para este parámetro. El Test de Rango Múltiple de Duncan detectó diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos 1 y 2, y los tratamientos 3 y 4 para este parámetro. El Test de Rango Múltiple de Duncan no detectó diferencias estadísticamente significativas entre tratamientos para T_{max} cuando se comparan los tratamientos 1 con respecto al 3 o los tratamientos 3 con respecto al 5.
El ANOVA realizado sobre los datos de T_{1/2el} detectó una diferencia estadísticamente significativa entre tratamientos para este parámetro. El Test de Rango Múltiple de Duncan no detectó diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos 1 y 2, los tratamientos 3 y 4, y los tratamientos 1 y 5 para T_{1/2el}. No obstante, el Test de Rango Múltiple de Duncan detectó diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos 3 y 5 para este parámetro.
El ANOVA realizado sobre los datos de K_{el} muestra una diferencia estadísticamente significativa entre tratamientos para este parámetro. El Test de Rango Múltiple de Duncan no detectó diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos para K_{el} cuando se comparan los tratamientos 1 y 2, los tratamientos 3 y 4, o los tratamientos 1 y 5. No obstante, el Test de Rango Múltiple de Duncan detectó diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos 3 y 5 para este parámetro.
El ANOVA y el Test de Rango Múltiple de Duncan realizados sobre los datos de AUC_{0-t} transformados por ln muestran una diferencia estadísticamente significativa entre tratamientos para este parámetro. Según el Test de Rango Múltiple de Duncan, la AUC_{0-t} de los tratamientos 1 y 3 fue significativamente diferente con respecto a la AUC_{0-t} de los tratamientos 2 y 4 respectivamente. No obstante, el Test de Rango Múltiple de Duncan no detectó diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos para AUC_{0-t} cuando se comparan el tratamiento 1 con respecto al tratamiento 5, o el tratamiento 3 con respecto al tratamiento 5. En la siguiente Tabla 26 se resumen los análisis estadísticos realizados sobre los datos:
TABLA 26
28
El ANOVA y el Test de Rango Múltiple de Duncan realizados sobre los datos de AUC_{0-inf} transformados por ln muestran una diferencia estadísticamente significativa entre tratamientos para este parámetro. Según el Test de Rango Múltiple de Duncan, la AUC_{0-inf} de los tratamientos 1 y 3 fue significativamente diferente con respecto a la AUC_{0-inf} de los tratamientos 2 y 4 respectivamente. No obstante, el Test de Rango Múltiple de Duncan no detectó diferencias estadísticamente significativas entre tratamientos para AUC_{0-inf} cuando se comparan el tratamiento 1 con respecto al tratamiento 3, o el tratamiento 3 con respecto al tratamiento 5. En la siguiente Tabla 27 se resumen los análisis estadísticos realizados sobre los datos:
TABLA 27
29
Tratamiento 1 (Formulación 2, en ayuno) con respecto al Tratamiento 2 (Formulación 2, con alimentación)
Los ANOVA detectaron diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones de alimentación y ayuno, tratamientos 1 y 2, para AUC_{0-t}, AUC_{0-inf} y C_{max} transformadas por ln y T_{max},T_{1/2el} y K_{el} no transformados. El Test de Rango Múltiple de Duncan detectó diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos 1 y 2 para AUC_{0-t} y AUC_{0-inf} transformadas por ln y para T_{max} no transformada. No obstante, el Test de Rango Múltiple de Duncan no detectó diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos para C_{max} transformada por ln y T_{1/2el} y K_{el} no transformados. Se observó que todas las relaciones de las formulaciones, así como los intervalos de confianza geométricos del 90% de las AUC_{0-t}, AUC_{0-inf} y C_{max} medias relativas estaban comprendidos entre el 80% y el 125%, tal como se muestra a continuación en la Tabla 28. De este modo, parece que la alimentación aumenta el nivel de absorción de metilfenidato para la Formulación 2. No obstante, este efecto de la alimentación era menor que el 20% por término medio.
TABLA 28
30
Tratamiento 3 (Formulación 3, en ayuno) con respecto al Tratamiento 4 (Formulación 3, con alimentación)
Los ANOVA detectaron diferencias estadísticamente significativas entre tratamientos para AUC_{0-t}, AUC_{0-inf} y C_{max} transformadas por ln y T_{max},T_{1/2el} y K_{el} no transformados. El Test de Rango Múltiple de Duncan detectó diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos 3 y 4 para AUC_{0-t}, AUC_{0-inf} y C_{max} transformadas por ln y para T_{max} no transformada. No obstante, el Test de Rango Múltiple de Duncan no detectó diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos para T_{1/2el} y K_{el} no transformados. Con la excepción del intervalo de confianza geométrico del 90% inferior para C_{max}, se observó que todas las relaciones de las formulaciones, así como los intervalos de confianza geométricos del 90% de las AUC_{0-t}, AUC_{0-inf} y C_{max} medias relativas estaban comprendidos entre el 80% y el 125%, tal como se muestra a continuación en la Tabla 29. De este modo, parece que la alimentación aumenta el nivel de absorción de metilfenidato para la Formulación 3. No obstante, este efecto de la alimentación era menor que el 20% por término medio.
TABLA 29
31
Tratamiento 1 (Formulación 2, en ayuno) con respecto al Tratamiento 5 (Ritalin SR®, en ayuno)
Los ANOVA detectaron diferencias estadísticamente significativas entre tratamientos para AUC_{0-t}, AUC_{0-inf} y C_{max} transformadas por ln y T_{max},T_{1/2el} y K_{el} no transformados. El Test de Rango Múltiple de Duncan no detectó diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos 1 y 5 para todos los parámetros. Se observó que todas las relaciones de las formulaciones, así como los intervalos de confianza geométricos del 90% de las AUC_{0-t}, AUC_{0-inf} y C_{max} medias relativas de la prueba con respecto al producto de referencia estaban comprendidos entre el 80% y el 125%, tal como se muestra a continuación en la Tabla 30. De este modo, la Formulación 2 es bioequivalente con respecto al producto de referencia Ritalin SR® en condiciones de ayuno.
TABLA 30
32
Tratamiento 3 (Formulación 3, en ayuno) con respecto al Tratamiento 5 (Ritalin SR®, en ayuno)
Los ANOVA detectaron diferencias estadísticamente significativas entre tratamientos para AUC_{0-t}, AUC_{0-inf} y C_{max} transformadas por ln y T_{max},T_{1/2el} y K_{el} no transformados. El Test de Rango Múltiple de Duncan detectó diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos 3 y 5 para C_{max} transformada por ln y para T_{1/2el}, y K_{el} no transformadas. No obstante, el Test de Rango Múltiple de Duncan no detectó diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos para AUC_{0-t} y AUC_{0-inf} transformadas por ln y para T_{max} no transformada. Se observó que todas las relaciones de las formulaciones, así como los intervalos de confianza geométricos del 90% de las AUC_{0-t}, AUC_{0-inf} y C_{max} medias relativas de la prueba con respecto al producto de referencia estaban comprendidos entre el 80% y el 125%, tal como se muestra a continuación en la Tabla 31. De este modo, la Formulación 3 es bioequivalente con respecto al producto de referencia Ritalin SR® en condiciones de ayuno.
TABLA 31
33
Conclusiones
La biodisponibilidad de la Formulación 2 con respecto al Ritalin SR® es aceptable en condiciones de ayuno (AUC_{inf} Relativa 101% -condiciones de Alimentación no probadas).
La biodisponibilidad del Ritalin SR® en condiciones de ayuno es similar a la del Ritalin® IR, según se describe en el Ejemplo 7 (AUC_{inf} 29,2 con respecto a 46,5 ng.h/mL, respectivamente). Los datos de la literatura que indican que el Ritalin® IR y SR se absorben a velocidades equivalentes sugieren que las comparaciones entre los estudios presentados en los Ejemplos 7 y 8 son razonables.
La biodisponibilidad de las Formulaciones 1 y 2 son similares en condiciones de ayuno y con alimentación (en ayuno: 49,8 con respecto a 51,2 ng.h/mL; con alimentación: 55,7 con respecto a 57,9 ng.h/mL).
A partir de las curvas medias de la Formulación 2 y el Ritalin SR®, la velocidad inicial de aumento de la concentración plasmática de MPH es ligeramente más rápida para la Formulación 2 en comparación con el Ritalin SR®. En condiciones de alimentación, la velocidad de aumento del MPH en plasma con la Formulación 2 se redujo y el T_{max} se retardó en comparación tanto con la Formulación 2 en ayuno como con el Ritalin SR® en ayuno.
La biodisponibilidad de la Formulación 3 con respecto al Ritalin SR® es aceptable en condiciones de ayuno (AUC_{inf} Relativa 100,8% -condiciones de alimentación no probadas).
La biodisponibilidad de las Formulaciones 1 y 3 es similar en condiciones de ayuno y de alimentación (en ayuno: 50,0 con respecto a 51,2 ng/hmL; con alimentación: 56,3 con respecto a 57,9 ng\cdoth/mL). Obsérvese también que las Formulaciones 2 y 3 tienen valores AUC casi idénticos.
A partir de las curvas medias para la Formulación 3 y el Ritalin SR®, la velocidad inicial de aumento de las concentraciones plasmáticas de MPH es ligeramente más rápida para la Formulación 3 en comparación con el Ritalin SR®.
En contraposición a la Formulación 2, el efecto de la alimentación sobre la velocidad inicial del aumento de concentración es mínimo. Como la Formulación 3 no contiene un recubrimiento entérico, esto sugiere que el alimento ralentiza la liberación inicial del componente IR de formulaciones que contienen un recubrimiento entérico, tanto cuando el recubrimiento entérico es parte de la misma perla (debajo del recubrimiento IR en el caso de la Formulación 1) como cuando está en una perla separada (como para la Formulación 2).
También en contraposición con la Formulación 2, el T_{max} de la curva media de la Formulación 3 se produce en un tiempo similar al correspondiente al Ritalin SR® en condiciones de alimentación y de ayuno. Para la Formulación 2 (y la Formulación 1) el T_{max} de la segunda fase de absorción en condiciones de alimentación está sustancialmente retardado con respecto al Ritalin SR®.
Conclusiones
Ejemplos 7 y 8
1. La Formulación 1 tiene tanto una velocidad inicial rápida de aumento, por lo menos en condiciones de ayuno, como una duración prolongada. La transformación de un perfil de meseta prolongada en condiciones de ayuno a un perfil bifásico en condiciones de alimentación, se produce tal como se ha predicho. Como estas condiciones representan los extremos del "estrés alimenticio", se podría predecir que la administración en asociación con comidas y tiempos normales proporcionaría un perfil intermedio. También es posible que el vaciado gástrico en niños con una programación normal de comidas sea más rápido que en adultos alimentados con comidas ricas en grasas -esto tenderá a provocar que la segunda fase de absorción se produzca más temprano y que genere concentraciones inferiores a partir de las 12 horas en adelante. Por esta razón la Formulación 1 cumple los objetivos duales de un comienzo rápido y una duración prolongada.
2. La Formulación 2 también es muy similar al Ritalin SR® en condiciones de ayuno aunque muestra un pico con retardo en condiciones de alimentación de tal manera que las concentraciones plasmáticas de MPH son mayores que el Ritalin SR® (en ayuno) a partir de las 6 horas postdosis en adelante. El componente de liberación controlada de la Formulación 2 es de liberación más rápida que el de la Formulación 1 y las concentraciones plasmáticas de MPH son menores para la Formulación 2 a partir de aproximadamente 10 horas postdosis.
3. En conjunto, la Formulación 3 (con recubrimiento no entérico) tiene un perfil muy similar al Ritalin SR® en condiciones tanto de alimentación como de ayuno. El componente IR de la Formulación 3 proporciona cierto aumento en la velocidad de absorción inicial con respecto al Ritalin SR® en condiciones de ayuno. Como las concentraciones que se producen más tarde durante el día son similares para las dos formulaciones, esto confirma el concepto de que un aumento inicial rápido y concentraciones mayores más tarde durante el día no son posibles en la misma dosis, a no ser que se introduzca un retardo en la liberación de un componente de la dosis total.

Claims (14)

1. Formulación oral de liberación controlada que proporciona un inicio rápido del efecto terapéutico y una disminución rápida de la concentración plasmática después de un periodo prolongado del efecto terapéutico, que
comprende:
una pluralidad de substratos que comprenden una parte de una dosis eficaz de un fármaco de déficit de atención y control de hiperactividad en forma de liberación inmediata,
un material hidrófobo seleccionado de entre el grupo que comprende una alquilcelulosa, un polímero acrílico y una mezcla de los mismos, aplicado como recubrimiento sobre la superficie de dichos substratos en una cantidad suficiente como para retardar la liberación de dicho fármaco,
un recubrimiento entérico aplicado sobre dicho recubrimiento hidrófobo en una cantidad suficiente como para retardar sustancialmente la liberación de dicho fármaco a partir de dicho substrato hasta después que dicha formulación pase a través del estómago,
comprendiendo además la formulación una parte restante de dicho fármaco en forma de liberación inmediata.
2. Formulación oral de liberación controlada según la reivindicación 1, en la que dicho fármaco es hidrocloruro de metilfenidato.
3. Formulación según las reivindicaciones 1 o 2, en la que dicha parte restante de dicho fármaco se aplica a dichos substratos sobre dicho recubrimiento entérico.
4. Formulación según las reivindicaciones 1 o 2, en la que una dosis unitaria de dicha pluralidad de substratos está contenida dentro de una cápsula de gelatina, y dicha parte restante de dicho fármaco está contenida también dentro de dicha cápsula de gelatina en una forma seleccionada de entre el grupo que comprende un polvo de liberación inmediata, un granulado de liberación inmediata, esferoides de matriz de liberación inmediata, perlas de liberación inmediata, y como un recubrimiento aplicado sobre la superficie de dichos substratos con recubrimiento
entérico.
5. Formulación según las reivindicaciones 1 o 2, en la que dicho material hidrófobo comprende una dispersión acuosa plastificada de un polímero acrílico que se pulveriza sobre la superficie de dichos substratos.
6. Formulación según la reivindicación 5, en la que dichos substratos están sometidos a curado en horno a una temperatura por encima de la temperatura de transición vítrea del polímero acrílico plastificado a una temperatura de entre 40 y 50ºC durante un periodo de tiempo de por lo menos 12 horas antes de la aplicación de dicho recubrimiento entérico.
7. Formulación según las reivindicaciones 1 o 2, que proporciona un tiempo para la concentración plasmática máxima de dicho fármaco a entre 0,5 y 4 horas después de la administración oral.
8. Formulación según la reivindicación 7, que proporciona una concentración plasmática de pico del fármaco que está entre 1,0 y 2,0 veces la concentración plasmática del fármaco proporcionada por la formulación a las 9 horas después de la administración oral.
9. Formulación según la reivindicación 8, en la que la duración del efecto proporcionado por el fármaco contenido en la formulación cae por debajo de las concentraciones plasmáticas eficaces a entre las 8 y las 12 horas después de la administración oral.
10. Formulación según la reivindicación 9, en la que la forma de dosificación oral proporciona un tiempo para la concentración plasmática máxima a entre 0,5 y 2 horas después de la administración oral.
11. Formulación según la reivindicación 8, en la que la concentración plasmática de pico está entre 1,0 y 1,7 veces la concentración plasmática de fármaco proporcionada por la formulación a las 9 horas después de la administración oral.
12. Formulación según la reivindicación 8, en la que la duración del efecto proporcionado por el fármaco contenido en la forma de dosificación oral cae por debajo de las concentraciones plasmáticas eficaces a entre las 8 y 10 horas después de la administración oral.
13. Formulación según la reivindicación 12, que proporciona un perfil plasmático de "onda cuadrada".
\newpage
14. Formulación según la reivindicación 12, que proporciona una disolución in vitro de la forma siguiente:
34
ES99965601T 1998-12-17 1999-12-17 Formulaciones de liberacion controlada que tienen un comienzo rapido y un declive rapido de las concentraciones plasmaticas eficaces de los farmacos. Expired - Lifetime ES2224740T3 (es)

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