ES2568746T3 - Sistemas de liberación pulsátil controlada - Google Patents

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ES2568746T3 ES13167223.0T ES13167223T ES2568746T3 ES 2568746 T3 ES2568746 T3 ES 2568746T3 ES 13167223 T ES13167223 T ES 13167223T ES 2568746 T3 ES2568746 T3 ES 2568746T3
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Abstract

Composición farmacéutica que comprende una o más poblaciones de microesferas de liberación pulsátil controlada, en la que al menos una población de microesferas de liberación pulsátil controlada comprende: a) una partícula central que comprende un ingrediente farmacéutico activo ligeramente ácido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) un recubrimiento de barrera interno que comprende un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero soluble en agua/formador de poros; y c) un recubrimiento externo de periodo de latencia que comprende un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero entérico.

Description

DESCRIPCION
Sistemas de liberacion pulsatil controlada 5 CAMPO TECNICO
[0001] La presente invencion se refiere al desarrollo de poblaciones de microesferas de liberacion pulsatil controlada que comprenden uno o mas principios activos farmaceuticos alcalinos que muestran la liberacion de un farmaco con un retraso predeterminado (periodo de latencia) de mas de aproximadamente 5 horas, y a la produccion
10 de sistemas de administracion oral de farmacos con unos perfiles PK (farmacocineticos, es decir, de concentracion plasmatica-tiempo) selectivos adecuados para un regimen de dosificacion de una vez al dla o de dos veces al dla, minimizando as! los potenciales riesgos de efectos secundarios adversos, mejorando el cumplimiento por parte del paciente y la eficacia terapeutica, y reduciendo el coste del tratamiento.
15 ANTECEDENTES DE LA INVENCION
[0002] Muchos agentes terapeuticos son mas eficaces cuando se hacen disponibles a una velocidad constante en, o cerca de, los sitios de absorcion. La absorcion de agentes terapeuticos hechos as! disponibles generalmente da como resultado unas concentraciones plasmaticas deseadas que conducen a una eficacia maxima
20 y a unos mlnimos efectos secundarios toxicos. Se ha invertido un gran esfuerzo en el desarrollo de sistemas sofisticados de administracion de farmacos tales como dispositivos osmoticos para su aplicacion oral. Sin embargo, existen casos en los que no es deseable el mantenimiento de un nivel sangulneo constante de un farmaco. Por ejemplo, un objetivo importante de la cronoterapia para enfermedades cardiovasculares es administrar el farmaco en unas concentraciones mayores durante el tiempo de mayor necesidad, por ejemplo, las horas tempranas de la 25 manana, y en menores concentraciones cuando la necesidad es menor, por ejemplo, durante la ultima hora de la tarde y las horas tempranas de sueno. Ademas de un sistema de administracion de farmacos disenado adecuadamente, el momento de la administracion es igualmente importante. El perfil farmacocinetico unico necesario puede ser calculado a partir de un modelo simulado desarrollado mediante el uso de parametros farmacocineticos, del conocimiento de la solubilidad del farmaco, de la absorcion a lo largo del tracto gastrointestinal 30 y de la semivida de eliminacion.
[0003] Un sistema de administracion controlada pulsatil capaz de proporcionar uno o mas pulsos de liberacion inmediata con unos periodos de latencia predeterminados o en unos sitios especlficos, da como resultado una mejor absorcion del ingrediente activo y un perfil plasmatico mas eficaz. Sin embargo, solo existen unos pocos de dichos
35 sistemas de liberacion pulsatil controlada debido a las potenciales limitaciones del tamano de la forma de dosificacion y/o de los materiales polimericos y de sus composiciones usados para la produccion de las formas de dosificacion. Ishino y col. desvelan una forma de comprimido recubierta en seco en Chemical Pharm. Bull. Vol. 40 (11), pags. 3036 - 3041 (1992). La Patente de EE.UU. N° 4.871.549 asignada a Fujisawa Pharmaceutical Company desvela la preparacion de un sistema de explosion controlada en el tiempo en el que se provocan pulsos de 40 liberacion rapida en unos intervalos de tiempo predeterminados mediante la explosion de la membrana que rodea los nucleos de medicamento, que comprende agentes de hinchamiento tales como disgregantes (por ejemplo, hidroxipropil celulosa poco sustituida, crospovidona, carboximetil celulosa reticulada, glucolato sodico de almidon). Estos sistemas son bastante diflciles de elaborar y no actuan de una forma constante.
45 [0004] La Patente de EE.UU. N° 6.531.152 desvela un sistema de administracion de farmacos controlado por explosion que comprende un nucleo que contiene un farmaco en combinacion con un material del nucleo (tal como un polisacarido o una protelna reticulada, y un disgregante que se hincha al exponerse a los fluidos corporales o a agua) con una membrana rlgida que comprende pollmeros hidrofobos e hidrofilos que explotan rapidamente liberando el ingrediente activo cuando se hincha el nucleo. La patente '152 desvela formulaciones especlficas en 50 comprimidos con unos periodos de latencia de hasta aproximadamente 12 horas. La Patente de EE.UU. N° 6.287.599 a favor de Burnside y col. desvela una composicion farmaceutica (una formulacion en comprimidos) que comprende al menos un agente farmaceuticamente activo que tiene una solubilidad dependiente del pH, al menos un agente de liberacion sostenida no dependiente del pH y al menos un agente dependiente del pH que aumenta la velocidad de disolucion del ingrediente activo a un pH por encima de 5,5. Dicho sistema muestra un perfil de 55 liberacion del farmaco aproximadamente independiente del pH.
[0005] Sin embargo, los sistemas monollticos de administracion de farmacos muestran unos tiempos de transito gastrointestinal variables, y se prefieren las formas de dosificacion multiparticuladas que contienen las partlculas del farmaco recubiertas (microesferas, pellas o microcomprimidos), que muestran unos tiempos de transito
GI regulares.
[0006] Los momentos de liberacion pulsatiles por explosion en los sistemas de administration descritos anteriormente estan controlados por la election de un material de nucleo apropiado, y mediante la variation de la 5 composition y/o del espesor de la membrana. Sin embargo, es diflcil elaborar de forma uniforme productos de calidad basados en dichos sistemas de administracion de farmacos en los que la liberacion del farmaco esta controlada por un agente de hinchamiento, un excipiente hidrofobo, un agente osmotico individual o mezclas de los mismos.
10 [0007] La Patente de EE.UU. N° 6.627.223, asignada a Eurand Pharmaceutical Limited, describe un sistema de liberacion pulsatil que consiste en una combination de una o mas poblaciones de microesferas, cada una con un perfil de liberacion bien definido. Un perfil de liberacion sostenida controlada (es decir, un perfil de liberacion sostenida durante entre 12 y 24 horas despues de un periodo de latencia de aproximadamente 4 horas (es decir, un periodo con poca o ninguna liberacion) tras la administracion oral, se desvela en la Patente de EE.UU. N° 6.500.454, 15 y un perfil de liberacion bifasica (es decir, un pulso de liberacion inmediata y una rapida explosion despues de un periodo de latencia de aproximadamente 3 horas) se desvela en la Patente de EE.UU. N° 6.663.888. Aunque podrla conseguirse un periodo de latencia mayor de 3 horas mediante la aplicacion de una membrana formada por un pollmero insoluble en agua tal como etil celulosa (Ethocel Standard Premium 10 cps, disponible en Dow Chemical Company) y un pollmero enterico tal como ftalato de hidroxipropilmetil celulosa (HP-55 disponible en Shin-Etsu 20 Chemical Corporation, Tokio, Japon) sobre microesferas estratificadas con farmaco que contienen clorhidrato de propranolol (56% de carga de farmaco recubierta sobre esferas de azucar de malla 25 - 30) con una ganancia de peso del 10 - 15%, la misma composicion aplicada sobre microesferas estratificadas con farmaco que contienen nizatidina (56% de carga de farmaco recubierta sobre esferas de azucar de malla 25 - 30) incluso con un 35 - 39% en peso, dieron como resultado un periodo de latencia de menos de 3 horas. En la tecnica anterior se consideraba 25 que la solubilidad del agente terapeutico en el medio de disolucion y/o el peso molecular del agente determinaban la disolucion del farmaco dentro de la microesfera recubierta y su difusion fuera de la membrana. Despues de amplias investigaciones, sorprendentemente se descubrio que aparte de la solubilidad dependiente del pH del agente terapeutico, su acidez/alcalinidad tiene un efecto significativo sobre el periodo de latencia que podrla conseguirse. Adicionalmente, el impacto de un recubrimiento de barrera (es decir, un recubrimiento intermedio aplicado entre la 30 cubierta hermetica protectora interna y el recubrimiento externo de periodo de latencia, denominado en lo sucesivo recubrimiento de barrera) y/o su composicion sobre el periodo de latencia que podrla conseguirse puede variar dependiendo de la acidez/alcalinidad de los principios activos.
DECRIPCION RESUMIDA DE LA INVENCION
35
[0008] La presente invention proporciona un sistema de administracion pulsatil adecuado para un regimen de dosificacion de dos veces al dla o de una vez al dla mediante la administracion oral de un agente terapeutico especlfico dependiente de su acidez/alcalinidad, de su solubilidad en los fluidos gastrointestinales y de su semivida de elimination. El sistema de administracion pulsatil comprende una o mas poblaciones de microesferas, tales como 40 poblaciones de microesferas de liberacion inmediata (IR) y de microesferas de liberacion pulsatil controlada (TPR). Cada poblacion de microesferas de TPR libera el farmaco como una explosion rapida o con un perfil de liberacion sostenida despues de un periodo de latencia predeterminado (por ejemplo, pueden conseguirse 10 horas o mas) tras su administracion oral. Las microesferas de IR pueden ser simplemente nucleos de farmaco recubiertos con una membrana protectora (por ejemplo, un recubrimiento con Opadry Clear). Estas microesferas de IR con un 45 recubrimiento de barrera estan recubiertas con una membrana funcional de una mezcla de pollmeros insolubles en agua y entericos, un sistema polimerico plastificado que se aplica a partir de una composicion basada en agua o en un disolvente. La forma de dosificacion terminada puede ser una capsula de liberacion modificada (MR), un comprimido estandar (convencional) o un comprimido de disgregacion oral (ODT) que comprende una poblacion de microesferas recubiertas que contienen la sustancia activa individual o una combinacion de dos o mas poblaciones 50 de microesferas recubiertas para proporcionar las concentraciones plasmaticas objetivo adecuadas para un regimen de dosificacion de una o de dos veces al dla. Por ejemplo, una forma de dosificacion de una vez al dla de un ingrediente activo con una semivida de eliminacion de aproximadamente 7 horas puede contener una mezcla de una poblacion de microesferas de IR que permite la liberacion inmediata, una segunda poblacion de microesferas de TPR con un periodo de latencia mas corta (de aproximadamente 3 - 4 horas), que permite una liberacion por 55 “explosion” retardada, y una tercera poblacion de microesferas TPR con un periodo de latencia mas largo (de aproximadamente 6 - 9 horas), que permite un perfil retardado, tlpicamente de liberacion sostenida, de un ingrediente activo con una semivida de eliminacion de aproximadamente 7 horas, mejorando as! la seguridad, la eficacia terapeutica y el cumplimiento por parte del paciente, reduciendo a la vez el coste del tratamiento. El periodo de carencia alcanzable depende de la composicion y del espesor del recubrimiento de barrera, de la composicion del
espesor del recubrimiento de periodo de latencia, as! como de la naturaleza del agente terapeutico. Algunos factores especlficos que pueden afectar al periodo de latencia incluyen, pero no se limitan a, la alcalinidad/acidez, la solubilidad, la semivida de eliminacion y el regimen de dosificacion (dos veces al dla o una vez al dla) del agente terapeutico.
5
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
[0009] La invencion se describira con mas detalle con referencia a las Figuras anexas, en las que:
10 la Figura 1 muestra los perfiles de liberacion de farmaco de microesferas de IR de nizatidina (sin un recubrimiento de barrera) recubiertas con EC/HPMCP al 20, al 25 y al 30% en peso del Ejemplo 1C.
la Figura 2 muestra los perfiles de liberacion de farmaco de microesferas de IR de clorhidrato de propranolol (sin un recubrimiento de barrera) recubiertas con EC/HPMCP al 20, al 30 y al 40% en peso del Ejemplo 2C.
15
la Figura 3 muestra los perfiles de liberacion de farmaco de microesferas de IR (sin un recubrimiento de barrera) recubiertas con EC/HPMCP al 20% en peso (a) clorhidrato de propranolol y (b) nizatidina, y al 30% en peso (c) clorhidrato de propranolol y (d) nizatidina.
20 la Figura 4 muestra los perfiles de liberacion de farmaco de microesferas de IR de nizatidina recubiertas en primer lugar con un recubrimiento de barrera de HPMCP y recubiertas despues con un recubrimiento de periodo de latencia al 20, al 30 y al 40% en peso del Ejemplo 1D.
la Figura 5 muestra los perfiles de liberacion de farmaco de microesferas de IR de nizatidina recubiertas en primer 25 lugar con un recubrimiento de barrera de EC/HPC y recubiertas despues con un recubrimiento de periodo de latencia al 20, al 30 y al 40% en peso del Ejemplo 1E.
la Figura 6 muestra el efecto del recubrimiento de barrera aplicado sobre microesferas de IR de nizatidina sobre el periodo de latencia conseguido con un recubrimiento de periodo de latencia del 30% en peso: (A) Ninguno, (B) 10% 30 de HPMCP y (C) 5% de EC/HPC 70/30.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
[0010] Los ingredientes farmaceuticos activos (API) son tlpicamente ligeramente acidos o basicos cuando se 35 suspenden en agua purificada (vease la Tabla 1). El grado de acidez o de alcalinidad varla significativamente. Por
ejemplo, el pH puede variar desde tan bajo como 5,7 - 6,5 para el clorhidrato de propranolol, hasta un pH de 6,5 - 8,7 para la nizatidina, hasta tan alto como un pH de 7,9 - 11,0 para el atenolol. Un ingrediente farmaceutico activo que muestra un pH de 7,0, o menos cuando se suspende en agua con un contenido solido de 2 g/ml se denomina farmaco acido en esta desvelacion de invencion, mientras que un API que muestra un pH de 7,0, o mas, se 40 denomina farmaco alcalino.
Tabla 1: pH de farmacos representativos suspendidos en agua
Farmaco
Acidez/Alcalinidad PH de la disolucion/suspension
Concentration de farmaco (contenido solido)
0,2 g/ml 2,0 g/ml 20 g/ml
Clorhidrato de propranolol
Acido pH = 5,7 pH = 6,0 pH = 6,5
Nizatidina
Alcalino pH = 6,5 pH = 7,4 pH = 8,7
Concentracion de farmaco (contenido solido)
0,1 g/ml 1,0 g/ml 10 g/ml
Clorhidrato de ciclobenzaprina
Acido pH-6,1 pH = 6,5 pH = 6,7
Atenolol
Alcalino pH = 7,9 pH = 10,9 pH = 11,0
45 [0011] Dado que el sistema de mezcla de pollmeros utilizado tlpicamente para retrasar el inicio de la liberacion del farmaco durante varias horas tras la administration oral es una mezcla de pollmeros insolubles en agua y entericos, el grado de retraso del inicio depende de la acidez/alcalinidad del API. La presente invencion
proporciona un procedimiento para elaborar una forma de dosificacion multiparticulada farmaceuticamente elegante con unos perfiles de liberacion pulsatil controlada, es decir, un unico pulso bien controlado en el tiempo o una serie de pulsos que se producen varias horas despues de la administracion oral. La presente invencion tambien proporciona una forma de dosificacion multiparticulada multrrecubierta con un nucleo activo, un recubrimiento de 5 barrera intermedio y una membrana exterior de una mezcla de pollmeros insolubles en agua y un pollmero enterico. Un recubrimiento de barrera aplicado sobre microesferas de IR puede comprender un pollmero enterico, un pollmero insoluble en agua o una mezcla de pollmeros insolubles en agua y solubles en agua. Los pollmeros usados para formar el recubrimiento de barrera y la membrana exterior pueden estar plastificados.
10 [0012] Segun un aspecto de la presente invencion, el nucleo activo de la forma de dosificacion puede comprender una partlcula inerte, que esta recubierta con una formulacion formadora de pellcula que contiene el farmaco, y segun ciertas formas de realizacion, una partlcula inerte esta recubierta con una composicion formadora de pellcula soluble en agua para formar una partlcula soluble/dispersable en agua. La cantidad de farmaco en el nucleo dependera del farmaco y de la dosis que se desea. Generalmente, el nucleo segun este aspecto de la 15 invencion contendra aproximadamente del 5 al 60% en peso del farmaco, basado en el peso total del nucleo. Los expertos en la tecnica seran capaces de seleccionar una cantidad apropiada de farmaco para el recubrimiento o la incorporacion en el nucleo, para conseguir la forma de dosificacion deseada.
[0013] El nucleo activo de la forma de dosificacion de ciertas formas de realizacion de la presente invencion 20 puede comprender una partlcula inerte, tal como una esfera de azucar con un tamano medio de partlcula deseado.
En una forma de realizacion, el nucleo inactivo puede ser una esfera de azucar, una esfera de celulosa, una microesfera de dioxido de silicio esferico, un cristal tamponante o un cristal tamponante encapsulado, tal como carbonato de calcio, carbonato de sodio, acido fumarico, acido tartarico, etc. Los cristales tamponantes son utiles para modificar el microentorno. Alternativamente, segun otras formas de realizacion, los microgranulos o pellas que 25 contienen el farmaco pueden prepararse mediante granulacion rotatoria, granulacion de alto cizallamiento y extrusion-esferonizacion o compresion (como mini/microcomprimidos (de aproximadamente uno/dos mm de diametro)) del farmaco, un ligante polimerico y opcionalmente agentes de relleno/diluyentes.
[0014] Los nucleos activos que comprenden una partlcula inerte recubierta con un ligante formador de 30 pellcula que contiene el farmaco pueden prepararse segun el siguiente proceso. Puede usarse un medio disolvente
acuoso o farmaceuticamente aceptable para preparar las partlculas del nucleo basadas en partlculas inertes recubiertas. El tipo de ligante inerte que se usa para unir el farmaco soluble en agua a la partlcula inerte no es crltico, pero habitualmente pueden usarse ligantes solubles en agua o solubles en alcohol, tales como polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o hidroxipropilcelulosa. El ligante puede usarse a cualquier concentracion 35 susceptible de ser aplicada sobre la partlcula inerte. Tlpicamente, el ligante se usa a una concentracion de aproximadamente el 0,5 al 10% en peso. La sustancia farmacologica puede estar presente en esta formulacion de recubrimiento en forma de disolucion, o puede estar suspendida. La concentracion del farmaco puede variar dependiendo de la aplicacion, pero tlpicamente se usara a unas concentraciones desde aproximadamente el 10 hasta el 30% en peso, dependiendo de la viscosidad de la formulacion de recubrimiento.
40
[0015] Segun otras formas de realizacion, el nucleo activo puede prepararse mediante granulacion rotatoria, o mediante una granulacion seguida de una extrusion-esferonizacion o una compresion en mini/microcomprimidos. Pueden mezclarse conjuntamente la sustancia farmacologica, un ligante, un pollmero opcional para el control de la velocidad de disolucion y opcionalmente otros excipiente farmaceuticamente aceptables (por ejemplo,
45 diluyentes/agentes de relleno) en un mezclador de alto cizallamiento, tal como un granulador Fielder, o un granulador de lecho fluido, tal como un granulador Glatt GPCG, y granular para formar aglomerados mediante la adicion/pulverizacion de un fluido de granulacion tal como agua o alcohol, y secar. La masa humeda puede ser extrusionada y esferonizada para producir partlculas esfericas (pellas) usando un extrusionador/esferizador. La mezcla que comprende partlculas de farmaco, un ligante y opcionalmente un agente de relleno/diluyente, o los 50 granulos que contienen el farmaco, tambien pueden ser comprimidos en minicomprimidos (de aproximadamente 2 mm de diametro) o en microcomprimidos (de aproximadamente 1 mm de diametro) para producir pellas de IR. En estas formas de realizacion, la carga de farmaco podrla ser tan alta como del 95% en peso basado en el peso total del nucleo extruido o granulado.
55 [0016] Generalmente, los recubrimientos polimericos individuales del nucleo activo variaran desde aproximadamente el 1,5 hasta el 60% en peso dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, de la composicion del recubrimiento de barrera y del periodo de latencia requerido. En una forma de realizacion, el nucleo con una elevada carga de farmaco puede estar provisto de una barrera de recubrimiento de un pollmero plastificado insoluble en agua, tal como etil celulosa (EC), aproximadamente al 1,5 - 15% en peso, para sostener la liberacion de
farmaco durante aproximadamente 5 - 20 horas. En otras ciertas formas de realizacion, el nucleo con una elevada carga de farmaco puede estar provisto con un recubrimiento de barrera de un pollmero enterico plastificado, tal como ftalato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCP), aproximadamente al 5 - 20% en peso. En otra forma de realizacion mas de la presente invencion, el nucleo activo puede estar provisto con un recubrimiento exterior de 5 periodo de latencia de EC/HPMCP/plastificante aproximadamente al 45,5/40/14,5 para una ganancia de peso de aproximadamente el 30 - 60% en peso, para prolongar el periodo de latencia hasta aproximadamente 10 horas o mas.
[0017] Tanto los recubrimientos de membrana de barrera como los exteriores (denominados en lo sucesivo de 10 periodo de latencia) sobre partlculas que contienen farmacos solubles/dispersables en agua (microesferas de IR) pueden comprender un plastificante. La membrana intermedia o de barrera puede comprender un pollmero enterico tal como ftalato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCP) o un pollmero insoluble en agua (por ejemplo, etil celulosa) solo o en combinacion con uno o mas pollmeros solubles en agua/formadores de poros tales como HPMC, metil celulosa, hidroxipropil celulosa (HPC), polietilenglicol (PEG) o polivinilpirrolidona (PVP). Cuando el recubrimiento de 15 barrera comprende un pollmero insoluble en agua o una combinacion con un pollmero soluble en agua/formador de poros, los pollmeros estan presentes tlpicamente en una proporcion desde aproximadamente 9:1 hasta 5:5, entre el pollmero insoluble en agua y el pollmero soluble en agua. El recubrimiento de barrera se aplica tlpicamente para una ganancia de peso de desde aproximadamente el 1,5 hasta el 15% en peso.
20 [0018] La membrana externa de periodo de latencia puede comprender una mezcla plastificada de un pollmero insoluble en agua y un pollmero enterico, en la que el pollmero insoluble en agua y el pollmero enterico pueden estar presentes en una proporcion ponderal de desde aproximadamente 10:1 hasta 1:2, y tlpicamente desde aproximadamente 3:1 hasta 1:1. El peso total del recubrimiento de latencia varla desde aproximadamente el 30 hasta el 60%, y mas particularmente desde aproximadamente el 40 hasta el 55% en peso, basado en el peso de la 25 microesfera recubierta.
[0019] Los nucleos que comprenden un farmaco ligeramente basico, tal como la nizatidina, pueden estar provistos unicamente con el recubrimiento de periodo de latencia (sin el recubrimiento de barrera) de EC/HPMCP/plastificante aproximadamente al 45,5/40/14,5 para una ganancia de peso de aproximadamente el 40%
30 en peso, que pueden dar como resultado un periodo de latencia de aproximadamente 3 horas o menos. Por el contrario, los nucleos que comprenden un farmaco ligeramente acido, tal como el clorhidrato de propranolol, pueden estar provistos unicamente con el recubrimiento de periodo de latencia (sin recubrimiento de barrera) de EC/HPMCP/plastificante aproximadamente al 45,5/40/14,5 para una ganancia de peso de aproximadamente el 40% en peso, que pueden dar como resultado un periodo de latencia de aproximadamente 6 horas o mas. Los expertos 35 en la materia seran capaces de seleccionar una cantidad apropiada de ingrediente activo para ser recubierto o incorporado en el nucleo, para conseguir la dosis deseada.
[0020] Segun una forma de realizacion particular de la presente invencion, la partlcula que contiene el farmaco soluble/dispersable en agua esta recubierta con una mezcla de un pollmero insoluble en agua y un pollmero
40 enterico. El pollmero insoluble en agua y el pollmero enterico pueden estar presentes en una proporcion ponderal de desde aproximadamente 10:1 hasta 1:2, mas particularmente desde aproximadamente 2:1 hasta 1:1, y el peso total de los recubrimientos es desde aproximadamente el 30 hasta el 60% en peso, basado en el peso de las microesferas recubiertas. Los recubrimientos polimericos contienen tlpicamente plastificantes, y pueden ser aplicados desde sistemas basados en agua o en disolventes.
45
[0021] La composicion de la capa de membrana y los pesos individuales de los pollmeros son factores importantes a considerar para conseguir un periodo de latencia deseado previo a una liberacion de farmaco apreciable. Las microesferas recubiertas pueden tener opcionalmente una capa de barrera de esmalte farmaceutico (shellac) bajo el recubrimiento de periodo de latencia, que basicamente dicta el periodo de latencia.
50
[0022] La invencion tambien proporciona un procedimiento para elaborar microesferas de liberacion pulsatil controlada que comprende las etapas de:
1. preparar los nucleos que contienen el farmaco mediante el recubrimiento de partlculas inertes, tales como esferas 55 de azucar o esferas de celulosa, con uno o mas ingredientes farmaceuticos activos a partir de una
disolucion/suspension ligante polimerica, y aplicar un recubrimiento hermetico protector para formar microesferas de liberacion inmediata (IR);
2. recubrir las microesferas de IR con un pollmero plastificado a) insoluble en agua, solo o en combinacion con un
pollmero soluble en agua, o b) enterico, para formar microesferas con un espesor del recubrimiento de barrera de desde aproximadamente el 1,5% hasta el 20% en peso;
3. recubrir las microesferas recubiertas con barrera con una mezcla plastificada de un pollmero insoluble en agua y 5 un pollmero enterico con un espesor de membrana de desde aproximadamente el 40% hasta el 60% en peso, para
formar microesferas de TPR (liberacion pulsatil controlada) que muestran un periodo de latencia de hasta aproximadamente 10 horas o mas; y
4. rellenar capsulas de gelatina dura con dos o mas poblaciones de microesferas - microesferas de IR, y una o mas 10 poblaciones de microesferas de TPR, en las que cada poblacion de microesferas de TPR puede mostrar diferentes
periodos de latencia, o comprimirlas en comprimidos convencionales o en comprimidos de disgregacion oral, para producir una formulacion en capsula de una vez al dla o de dos veces al dla.
[0023] Los perfiles de liberacion de las microesferas de IR, recubiertas con barrera y de TPR pueden ser 15 determinados segun el siguiente procedimiento:
[0024] El ensayo de disolucion de las microesferas de IR y de las microesferas con recubrimiento enterico (para ensayar la resistencia al acido) se realiza con un aparato USP 1 (cestas a 100 rpm) o 2 (palas a 50 rpm) en 900 ml de HCl 0,1 N a 37°C, mientras que el ensayo de disolucion de las microesferas de TPR se realiza con un
20 aparato USP usando un medio de disolucion en dos etapas (en primer lugar, 2 horas en 700 ml de HCl 0,1 N a 37°C, seguido de un ensayo de disolucion a pH = 6,8, obtenido mediante la adicion de 200 ml de un modificador del pH). La liberacion del farmaco con el tiempo se determina mediante HPLC sobre muestras recogidas a intervalos seleccionados.
25 [0025] Las microesferas de TPR preparadas segun la presente invencion pueden estar disenadas para proporcionar un perfil de liberacion del farmaco objetivo, tal como un pulso rapido o un perfil de liberacion sostenida, despues de un periodo de latencia predeterminado. Incluso en ausencia de un recubrimiento de barrera, unos recubrimientos de periodo de latencia mas gruesos proporcionan tlpicamente una liberacion sostenida moderada mas que los pulsos rapidos (vease la Figura 3 para los detalles). La forma de dosificacion multiparticulada puede 30 proporcionarse como una unica poblacion de microesferas de TPR sola, o una o una poblacion de microesferas de TPR combinada con una poblacion de microesferas de IR y/o una o mas poblaciones adicionales de microesferas de TPR, que proporcionan diferentes perfiles de liberacion. Segun una forma de realizacion, se proporciona una forma de dosificacion multiparticulada con al menos una poblacion de microesferas de IR, una primera poblacion de TPR y una segunda poblacion de TPR, en las que la proporcion entre las microesferas de IR entre la primera y la segunda 35 poblacion de microesferas de TPR varla desde aproximadamente 10/20/70 hasta aproximadamente 30/60/10, respectivamente, dependiendo de factores tales como la alcalinidad, la solubilidad dependiente del pH y/o la semivida de eliminacion del ingrediente activo.
[0026] Existen casos en los que el inicio de la liberacion del farmaco deberla comenzar varias horas despues 40 de la administracion oral para proporcionar una concentracion plasmatica adecuada que sea apropiada para un regimen de dosificacion de una vez al dla, dependiendo de la semivida de eliminacion del ingrediente activo. Segun los aspectos particulares de la invencion, la liberacion del farmaco puede retrasarse hasta entre aproximadamente 10 - 15 horas despues de la administracion oral.
45 [0027] Se proporciona un unico perfil de liberacion sostenida selectiva varias horas despues de la administracion oral, con un pulso de liberacion inmediata, segun ciertos sistemas de administracion pulsatil controlada de farmacos de la presente invencion.
[0028] Segun un aspecto de la invencion, se mezclan conjuntamente uno o mas principios activos, un ligante 50 tal como hidroxipropil celulosa (Klucel LF), un pollmero de control de la velocidad de disolucion (si se usa), y opcionalmente otros excipientes farmaceuticamente aceptables, en un granulador de alto cizallamiento tal como un granulador Fielder, o un granulador de lecho fluido, tal como Glatt GPCG 5, y se granula para formar aglomerados mediante la adicion/pulverizacion de un fluido de granulacion tal como agua o un alcohol, y se seca. La masa humeda puede ser extrusionada y esferonizada para producir partlculas esfericas (microesferas) usando un 55 extrusionador/esferizador. Segun otra forma de realizacion de la invencion, los granulos secos pueden ser comprimidos en pellas (es decir, mini o microcomprimidos) con un diametro de aproximadamente 1 mm a 2 mm. En estas formas de realizacion, la carga de farmaco podrla ser tan alta como del 95% en peso, basado en el peso total del nucleo del mini/microcomprimido extrusionado/esferonizado.
[0029] Segun una forma de realizacion especlfica, los nucleos que contienen el ingrediente activo (microesferas, pellas, mini/microcomprimidos o partlculas granulares) as! obtenidos son recubiertos con una composicion de periodo de latencia que comprende un pollmero insoluble en agua y un pollmero enterico, tal como etil celulosa y ftalato de hipromelosa (es decir, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa o HPMCP) con un espesor desde 5 aproximadamente el 10 hasta el 60%, mas particularmente desde aproximadamente el 30% hasta el 60%, en peso basado en el peso total de las microesferas recubiertas. La proporcion entre el pollmero insoluble en agua y el pollmero enterico puede variar desde aproximadamente 10:1 hasta 1:2, mas particularmente desde aproximadamente 2:1 hasta 1:1.
10 [0030] Puede usarse un medio disolvente acuoso o farmaceuticamente aceptable para la preparacion de las partlculas del nucleo. El tipo de ligante inerte que se use para unir el farmaco soluble en agua a la partlcula inerte no es crltico, pero habitualmente se usan ligantes solubles en agua o solubles en alcohol. Algunos ejemplos representativos de ligantes incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), hidroxipropil celulosa, carboxialquilcelulosas, oxido de polietileno, polisacaridos tales como dextrano, 15 almidon de malz, que pueden disolverse o dispersarse en agua, alcohol, acetona o mezclas de los mismos. Los ligantes se usan tlpicamente a una concentracion de desde aproximadamente el 0,5 hasta el 10% en peso.
[0031] Algunos ejemplos representativos de pollmeros entericos utiles en la invencion incluyen esteres de celulosa y sus derivados (ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, acetato succinato de
20 hidroxipropilmetil celulosa), ftalato acetato de polivinilo, copollmeros de acido metacrllico-metametacrilato sensibles al pH y shellac. Estos pollmeros pueden usarse como un polvo seco o como una dispersion acuosa. Algunos materiales disponibles comercialmente que pueden usarse son copollmeros de acido metacrllico vendidos con el nombre comercial de Eudragit (L100, S 100, L30D) elaborados por Rohm Pharma, Cellacefate (ftalato acetato de celulosa) de Eastman Chemical Co., Aquateric (ftalato acetato de celulosa en dispersion acuosa) de FMC Corp. y 25 Aqoat (acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa en dispersion acuosa) de Shin Etsu K. K.
[0032] Algunos ejemplos representativos de pollmeros insolubles en agua utiles en la invencion incluyen etil celulosa, acetato de polivinilo (por ejemplo, Kollicoat SR#30D de BASF), acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, copollmeros neutros basados en acrilato de etilo y copollmeros de metacrilato de metilo, copollmeros de
30 esteres de acido acrllico y metacrllico con grupos amonio cuaternario tales como Eudragit NE, RS y RS30D, RL o RL30D, y similares.
[0033] Los pollmeros de control de la velocidad de disolucion adecuados para su incorporacion en la formulacion para producir granulos mediante una granulacion de alto cizallamiento o en lecho fluido, o mediante
35 granulacion en seco, incluyen hidroxipropilmetil celulosa de alto peso molecular, hidroxipropil celulosa, etil celulosa, carboximetil celulosa sodica, acido alglnico, copollmeros de metacrilato de polimetilo y copollmeros de acetato de polivinilo/acido crotonico, o combinaciones de los mismos.
[0034] Los pollmeros entericos e insolubles en agua usados en la formacion de las membranas estan 40 habitualmente plastificados. Algunos ejemplos representativos de plastificantes que pueden usarse para plastificar
las membranas incluyen triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil tri-n-butilo, ftalato de dietilo, a aceite de ricino, sebacato de dibutilo, monogliceridos acetilados, digliceridos acetilados y similares, o mezclas de los mismos. El plastificante, cuando se usa, puede comprender aproximadamente del 3 al 30% en peso, y mas tlpicamente aproximadamente del 10 al 25% en peso basado en el pollmero. El tipo de plastificante y su contenido 45 depende del pollmero o de los pollmeros y de la naturaleza del sistema de recubrimiento (por ejemplo, disolucion o dispersion basada en agua o en disolvente y los solidos totales).
[0035] En general es deseable imprimar la superficie de la partlcula antes de aplicar los recubrimientos de memprana o separar las diferentes capas de la membrana, mediante la aplicacion de una delgada pellcula de
50 hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) (Opadry Clear). Aunque tlpicamente se usa la HPMC, tambien pueden usarse otras imprimaciones tales como hidroxipropil celulosa (HPC).
[0036] Los principios activos farmaceuticos adecuados para su incorporacion en estos sistemas de liberacion pulsatil controlada en el tiempo incluyen moleculas basicas bioactivas o sus sales. La sustancia farmacologica puede
55 elegirse del grupo de entidades qulmicas farmaceuticamente aceptables con una actividad farmacologica probada en seres humanos. Algunos ejemplos representativos incluyen analgesicos, anticonvulsivos, agentes antidiabeticos, agentes antiinfecciosos, antineoplasicos, agentes antiparkinsonianos, estimulantes antirreumaticos, agentes cardiovasculares, estimulantes del SNC (sistema nervioso central), agonistas de los receptores de dopamina, agentes gastrointestinales, agentes psicoterapeuticos, agonistas opioides, antagonistas opioides, agentes del tracto
urinario, antiemeticos, farmacos antiepilepticos, antagonistas H2 de la histamina, relajantes de los musculos esqueleticos y agentes antiasmaticos.
[0037] Los recubrimientos de membrana pueden ser aplicados sobre el nucleo mediante el uso de cualquiera 5 de las tecnicas de recubrimiento usadas habitualmente en la industria farmaceutica, pero es particularmente util el
recubrimiento en lecho fluido. La presente invencion esta dirigida a formas multidosis, es decir, a productos farmacologicos en forma de formas de dosificacion multiparticuladas (capsulas de gelatina dura, comprimidos convencionales u ODT (comprimidos de disgregacion oral)) que comprenden una o mas poblaciones de microesferas para su administracion oral para proporcionar unos perfiles PK seleccionados en pacientes en 10 necesidad de tratamiento. Los comprimidos convencionales se dispersan rapidamente al entrar en el estomago, mientras que los ODT se disgregan rapidamente en la cavidad oral, formando una suspension de microesferas recubiertas para facilitar su ingestion. Pueden comprimirse conjuntamente una o mas poblaciones de microesferas recubiertas, con los excipientes apropiados, en comprimidos (por ejemplo, un ligante, un diluyente/agente de relleno y un disgregante para comprimidos convencionales, mientras que una granulacion de dispersion rapida puede 15 sustituir a la combinacion de diluyente/agente de relleno en los ODT).
[0038] Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran las formas de dosificacion en capsula que comprenden uno o mas pulsos, cada una con un retraso predeterminado del inicio, y la totalidad del perfil de liberacion de farmaco in vitro o el resultante perfil de concentration plasmatica in vivo tras la administracion oral de la forma de
20 dosificacion deberla simular el perfil deseado para conseguir una eficacia terapeutica maxima para mejorar el cumplimiento por parte del paciente y la calidad de vida. Dichas formas de dosificacion, cuando se administran en el “momento oportuno”, serlan capaces de mantener una concentracion plasmatica de farmaco a un nivel potencialmente beneficioso para minimizar la aparicion de efectos secundarios asociados con la Cmax o la Cmin.
25 Ejemplo 1 (Inventivo):
A. Microesferas de IR de nizatidina
[0039] Se anadio lentamente nizatidina (168 kg) a una disolucion acuosa de hidroxipropil celulosa tal como 30 Klucel LF (18,6 kg) y se mezclo bien. Se recubrieron microesferas de azucar de malla # 25 - 30 (107,4 kg) con la
suspension de farmaco en un recubridor Glatt de lecho fluido equipado con un inserto de pulverizador Wurster de 32" en el fondo. Las partlculas que contienen el farmaco se secaron, y en primer lugar se aplico una capa hermetica de Opadry Clear (2% p/p) y se seco en la unidad Glatt de lecho fluido como medida de precaution para eliminar el exceso de humedad superficial. La carga de farmaco era del 56% p/p.
35
B. Microesferas de nizatidina con un recubrimiento de barrera de HPMCP:
[0040] Las microesferas de IR producidas anteriormente se recubrieron en un Glatt GPCG 5 equipado con un inserto de pulverizador Wurster en el fondo, con HPMCP (por ejemplo, ftalato de hipromelosa, HP-55 disponible
40 comercialmente en Shin Etsu) y acetato de trietilo (TEC) como plastificante a una proportion de 90/10 disuelto en acetona/agua a 98/2, para una ganancia de peso del 10% basada en el peso de las microesferas recubiertas.
C. Microesferas de TPR de nizatidina sin un recubrimiento de barrera de HPMCP:
45 [0041] Se produjeron microesferas de IR que contienen farmaco a partir de la Etapa A anterior con una membrana exterior mediante la pulverization de una disolucion de EC/HPMCP/TEC 45,5/40/14,5 (etil celulosa/HPMCP/citrato de trietilo) en acetona/agua a 98/2 en un recubridor de lecho fluido para una ganancia de peso de aproximadamente el 20%, el 25% y el 30%. Las partlculas recubiertas se curaron unitariamente a 60°C durante 10 minutos para producir microesferas de TPR (tamano del lote: 4 kg).
50
D. Microesferas de TPR de nizatidina con un recubrimiento de barrera de HPMCP:
[0042] Se produjeron microesferas con cubierta enterica a partir de la Etapa B anterior con una membrana externa mediante la pulverizacion de una disolucion de EC/HPMCP/TEC 45,5/40/14,5 en acetona/agua a 98/2 en un 55 recubridor de lecho fluido para una ganancia de peso de aproximadamente el 20%, el 30% y el 40%. Las partlculas recubiertas se curaron unitariamente a 60°C durante 10 minutos para producir microesferas de TPR (tamano del lote: 4 kg).
E. Microesferas de TPR de nizatidina con un recubrimiento de barrera de EC/HPC:
[0043] Las microesferas de IR producidas anteriormente (Etapa A) se recubrieron en un Glatt GPCG 5 equipado con un inserto de pulverizador Wurster en el fondo, con etilcelulosa e hidroxipropil celulosa (por ejemplo, Klucel LF disponible comercialmente en Aqualon) a una proporcion del 70/30 disueltas en acetona/agua, 5 plastificadas con TEC para una ganancia de peso del 5% basado en el peso de las microesferas recubiertas. Estas microesferas con recubrimiento de barrera fueron proporcionadas con una membrana exterior mediante la pulverization de una disolucion de EC/HPMCP/TEC 45,5/40/14,5 en acetona/agua a 98/2 en un recubridor de lecho fluido para una ganancia de peso de aproximadamente el 20%, el 30% y el 40%. Las partlculas recubiertas se curaron unitariamente a 60°C durante 10 minutos para producir microesferas de TPR (tamano del lote: 4 kg).
10
Ejemplo 2 (Comparative):
A. Microesferas de IR de clorhidrato de propranolol:
15 [0044] Se anadio lentamente clorhidrato de propranolol (168 kg) a una disolucion acuosa de polivinilpirrolidona (8,8 kg Povidone K-30) y se mezclo bien. Se recubrieron microesferas de azucar de malla 25 - 30 25-30 (117,2 kg) con la disolucion del farmaco en un granulador Glatt de lecho fluido equipado con un inserto de pulverizador Wurster de 32" en el fondo. Las pellas que contienen el farmaco se secaron, y en primer lugar se aplico una capa hermetica de Opadry Clear (6,0 kg) y se seco en la unidad Glatt de lecho fluido como medida de precaution para eliminar el 20 exceso de humedad superficial. La carga de farmaco era del 56% p/p.
B. Microesferas de clorhidrato de propranolol con un recubrimiento de barrera de HPMCP:
[0045] Las microesferas de IR producidas anteriormente se recubrieron en un Glatt GPCG 5 equipado con un 25 inserto de pulverizador Wurster en el fondo con HPMCP y TEC a una proporcion de 90/10 disueltas en acetona/agua a 98/2 para una ganancia de peso del 10%, basado en el peso de las microesferas recubiertas.
C. Microesferas de TPR de clorhidrato de propranolol (sin recubrimiento de barrera):
30 [0046] Las microesferas de IR producidas en la Etapa A anterior se recubrieron en un Glatt GPCG 5 con etil celulosa, HPMCP y citrato de trietilo a una proporcion de 45,5/40/14,5 disueltas en acetona/agua a 98/2 para una ganancia de peso del 20%, del 30% y del 40%, basado en el peso de las microesferas recubiertas.
D. Microesferas de TPR de clorhidrato de propranolol (sin un recubrimiento de barrera de EC):
35
[0047] Las microesferas de IR producidas en la Etapa A anterior se recubrieron en un equipo de lecho fluido (Fluid Air FA0300 equipado con un inserto de pulverizador Wurster de 32" en el fondo) con etil celulosa y ftalato de dietilo (DEP) como plastificante a una proporcion de 90/10 para una ganancia de peso del 1,8% en peso. Este recubrimiento fue seguido de un recubrimiento de periodo de latencia de EC/HPMCP/DEP a una proporcion de
40 45,5/40/14,5 disueltos en acetona/agua a 98/2 para una ganancia de peso del 15%, basado en el peso de las microesferas recubiertas.
[0048] Ensayo de liberation de farmaco: los perfiles de liberation de farmaco fueron generados mediante un ensayo de disolucion segun el metodo de la Farmacopea de EE.UU. (Aparato 1 con cestas a 100 rpm o Aparato 2
45 con palas a 50 rpm) usando 700 ml de un tampon a pH 1,2 durante 2 horas, seguido de un ensayo en 900 ml de pH 6,8 para los puntos temporales remanentes). Las microesferas de IR y con cubierta enterica en 900 ml de HCl 0,1 N durante 1 y 1,5 h, respectivamente. Las muestras recogidas en diferentes puntos temporales fueron cuantificadas mediante HPLC.
50 Ejemplo 3
Estabilidad de las microesferas recubiertas:
[0049] Las microesferas de TPR de nizatidina del Ejemplo 1D recubiertas con EC/HPMCP al 40% se 55 envasaron en frascos precintados por induction con HDPE, se dejaron en estabilidad a 40°C/75% de HR y las
muestras se recogieron en los puntos temporales de los meses 1, 2, 3 y 6. Los ensayos de disolucion se realizaron usando los procedimientos detallados anteriormente. Las microesferas de TPR almacenadas en unas condiciones de estabilidad acelerada mostraron una estabilidad aceptable durante al menos 6 meses.
Perfil de liberacion del farmaco:
[0050] Las capsulas terminadas pueden comprender una o mas poblaciones de microesferas de TPR con unos periodos de latencia deseados o en combination con microesferas de IR a una proportion deseada y en unas
5 cantidades suficientes como para proporcionar unos perfiles de liberacion del farmaco selectivos in vitro, y por lo tanto unos perfiles farmacocineticos (PK) selectivos adecuados para un regimen de dosificacion de dos veces al dla o de una vez al dla. Cuando se ensayan en unas condiciones in vitro despues del procedimiento de ensayo de disolucion citado anteriormente, las microesferas de IR que estan disenadas para proporcionar una dosis de carga, liberan tlpicamente sustancialmente todo el farmaco en la primera hora, preferiblemente en los primeros 30 minutos. 10 Las microesferas de liberacion pulsatil controlada (TPR) estan disenadas para comenzar la liberacion del farmaco despues de un periodo de latencia de hasta varias horas (un periodo de liberacion minima del farmaco (menos de aproximadamente el 10% de la dosis) despues de su administration oral). El pulso puede ser una rapida explosion o la diseminacion durante un periodo que varla desde aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 20 horas, dependiendo del espesor del recubrimiento de periodo de latencia y/o del recubrimiento de barrera.
15
Resistencia a acidos de las microesferas de nizatidina y de propranolol recubiertas con HPMCP
[0051] El recubrimiento de pollmero enterico aplicado sobre las microesferas de IR de nizatidina del Ejemplo 1B se disgrego en mas o menos una hora, liberando la mayorla de la dosis en el tampon acido, aunque se suponla
20 que el pollmero enterico no debia disolverse. Por el contrario, las microesferas con el recubrimiento enterico de clorhidrato de propranolol del Ejemplo 2B mostraron la esperada propiedad resistente a acidos mediante la liberacion de no mas del 1% de la dosis en 1,5 horas del ensayo de disolucion a pH 1,2. Sin querer cenirnos a ninguna teoria, parece que el agua embebida en el nucleo de las microesferas recubiertas de nizatidina disuelve parte de la nizatidina, creando un entorno con un pH alcalino, que tiende a destruir la membrana polimerica enterica 25 de las microesferas de IR con recubrimiento enterico, incluso a pesar de que el medio de disolucion es acido.
Efecto del recubrimiento en barrera sobre el periodo de latencia:
[0052] A partir de una comparacion entre las Figuras 1 y 2, que representan los perfiles de liberacion de 30 farmaco de microesferas de TPR sin recubrimiento de barrera, esta claro que las microesferas de TPR de nizatidina,
un farmaco ligeramente alcalino, recubiertas con EC/HPMCP al 30% en peso, muestran un periodo de latencia de menos de 3 horas. Por el contrario, las microesferas de TPR de clorhidrato de propranolol, un farmaco ligeramente acido, recubiertas con la misma mezcla polimerica con el mismo espesor de recubrimiento, muestran un periodo de latencia de aproximadamente 5 horas. A partir de una comparacion de los periodos de latencia observados para las 35 microesferas de TPR de nizatidina y de clorhidrato de propranolol con unas condiciones de recubrimiento y unas composiciones identicas, es evidente que la acidez/alcalinidad juega un papel importante para proporcionar el periodo de latencia (Fig. 3).
[0053] Las Figs. 4 y 5 demuestran el efecto de un recubrimiento en barrera sobre el periodo de latencia que 40 puede conseguirse para microesferas de nizatidina. Por ejemplo, con un recubrimiento del 40% en peso, una barrera
polimerica enterica proporciona un periodo de latencia de aproximadamente 5 horas, mientras que una barrera mas hidrofoba de EC/HPC permite alcanzar un periodo de latencia de aproximadamente 8 horas. Estas diferencias estan mas claras en la Fig. 6, que muestra los perfiles de liberacion del farmaco de microesferas de TPR con un recubrimiento del 30%: i) sin recubrimiento de barrera; ii) con un recubrimiento de barrera de un pollmero enterico; o 45 iii) una mezcla de pollmero hidrofobo. Es evidente que un recubrimiento de barrera con un pollmero hidrofobo insoluble en agua tal como etil celulosa proporciona unos periodos de latencia mas largos en comparacion con un recubrimiento en barrera de un pollmero enterico en microesferas de TPR de farmacos alcalinos.
[0054] A partir de estas demostraciones, es apreciable que la alcalinidad/acidez del ingrediente farmaceutico 50 activo tiene un impacto significativo sobre el periodo de latencia que puede conseguirse en unas condiciones de
recubrimiento dadas. Se esperaria que otro ingrediente activo tal como el atenolol, que es mas alcalino que la nizatidina, mostrara un tiempo de periodo de latencia mas corto que la nizatidina. Por supuesto, el periodo de latencia puede aumentarse proporcionando un recubrimiento de barrera que comprende un pollmero apropiado, solo o en combinacion con un modificador de membrana (por ejemplo, etil celulosa hidrofoba sola o junto con 55 hidroxipropil celulosa soluble en agua). Pueden proporcionarse espesantes de membrana para afinar adicionalmente el periodo de latencia.
[0055] Aunque la invention se ha descrito en detalle y con respecto a realizaciones especificas de la misma, seran evidente que son posibles numerosas modificaciones y variaciones sin apartarse del alcance de la invencion
tal como se define mediante las siguientes reivindicaciones.
[0056] Los siguientes parrafos numerados contienen afirmaciones de amplias combinaciones de las caracterlsticas tecnicas de la invencion aqul descritas:
5
1. Una forma de dosificacion multiparticulada farmaceutica que comprende una mezcla de microesferas de liberation inmediata (IR) y microesferas de liberacion pulsatil controlada (TPR), en la que dichas microesferas de TPR comprenden:
a) una partlcula central que comprende uno o mas ingredientes farmaceuticos activos basicos o sales 10 farmaceuticamente aceptables de los mismos;
b) un recubrimiento de barrera interno que rodea dicha partlcula central, comprendiendo dicho recubrimiento de barrera: i) un pollmero enterico, o ii) un pollmero insoluble en agua solo o en combination con un pollmero soluble en agua formador de poros; y
c) un recubrimiento externo de periodo de latencia que comprende un pollmero insoluble en agua en combinacion 15 con un pollmero enterico, proporcionando dicha membrana externa un tiempo de latencia de al menos
aproximadamente 5 horas antes del inicio de la liberacion del farmaco.
2. Una forma de dosificacion multiparticulada farmaceutica del parrafo 1, en la que dicho ingrediente farmaceutico activo se selecciona del grupo que consiste en analgesicos, anticonvulsivos, agentes antidiabeticos, agentes
20 antiinfecciosos, antineoplasicos, agentes antiparkinsonianos, agentes antirreumaticos, agentes cardiovasculares, estimulantes del SNC (sistema nervioso central), agonistas de los receptores de dopamina, antiemeticos, agentes gastrointestinales, agentes psicoterapeuticos, agonistas de opioides, antagonistas de opioides, farmacos antiepilepticos, antagonistas H2 de la histamina, agentes antiasmaticos y relajantes de los musculos esqueleticos.
25 3. Una forma de dosificacion multiparticulada farmaceutica segun el parrafo 1, que comprende dos o mas poblaciones de microesferas para proporcionar perfiles farmacocineticos objetivo adecuados para una pauta de dosificacion de una vez o dos veces al dla, en la que cada poblacion muestra un perfil de liberacion de farmaco (objetivo) predeterminado cuando la disolucion se analiza utilizando un aparato USP 1 o 2 y un medio de disolucion de dos etapas (primeras dos horas en 700 ml de HCl 0,1 N y posteriormente en 900 ml a pH 6,8).
30
4. Una forma de dosificacion multiparticulada farmaceutica, segun el parrafo 1, que comprende al menos una poblacion de microesferas IR, una primera poblacion de microesferas TPR y una segunda poblacion de microesferas TPR, en la que la relation de microesferas IR con respecto a la primera y segunda poblaciones de microesferas TPR varla de aproximadamente 10/20/70 a aproximadamente 30/60/10, respectivamente, dependiendo de la alcalinidad,
35 solubilidad dependiente del pH y/o semividade elimination del ingrediente activo.
5. Una forma de dosificacion multiparticulada farmaceutica, segun el parrafo 1, en la que dicha partlcula central comprende:
i) una partlcula inerte recubierta con un ingrediente activo y un ligante polimerico; o 40 ii) un pelet, o un minicomprimido o un microcomprimido que contiene el ingrediente activo, un ligante polimerico y un diluyente/carga, preparados mediante rorogranulacion, granulacion-extrusion-esperonizacion o formation de comprimidos por granulacion.
6. Una forma de dosificacion multiparticulada farmaceutica, segun el parrafo 5, en la que dicho ligante polimerico se 45 selecciona del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil
celulosa, almidon de malz, almidon pregelatinizado y mezclas de los mismos.
7. Una forma de dosificacion multiparticulada farmaceutica, segun el parrafo 1, en la que dicho recubrimiento de barrera de partlculas comprende un pollmero enterico seleccionado del grupo que consiste en acetato ftalato de
50 celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, succinato de hidroxipropilmetil celulosa, acetato ftalato de polivinilo, copollmeros de acido metacrllico-metacrilato de metilo sensibles al pH, shellac, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.
8. Una forma de dosificacion multiparticulada farmaceutica, segun el parrafo 7, en la que el recubrimiento de barrera 55 comprende de aproximadamente 5 al 20% en peso de las microesferas recubiertas de barrera.
9. Una forma de dosificacion multiparticulada farmaceutica, segun el parrafo 1, en la que el nucleo de partlcula esta dispuesto con un recubrimiento de barrera que comprende un pollmero insoluble en agua solo o en combinacion con un pollmero soluble en agua en una relacion de aproximadamente 9:1 a 5:5, en el que dicho recubrimiento de
barrera se aplica para una ganancia de peso de aproximadamente el 1,5% al 15% en peso en base al peso de la microesfera recubierta.
10. Una forma de dosificacion farmaceutica, segun el parrafo 9, en la que dicho pollmero soluble en agua se 5 selecciona del grupo que consiste en metil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, polivinil
pirrolidona y polietilenglicol, y mezclas de los mismos.
11. Una forma de dosificacion farmaceutica, segun el parrafo 1, en la que el recubrimiento externo de periodo de latencia comprende el pollmero insoluble en agua y el pollmero enterico a una relacion de aproximadamente 10:1 a
10 1:2, respectivamente, para una ganancia de peso de aproximadamente el 30% al 60% en peso en base al peso de la microesfera TPR.
12. Una forma de dosificacion farmaceutica, segun el parrafo 11, en la que dicho pollmero insoluble en agua se selecciona del grupo que consiste en etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato de polivinilo, pollmeros de esteres de
15 metacrilato de metilo y mezclas de los mismos.
13. Una forma de dosificacion farmaceutica, segun el parrafo 1, en la que dicho al menos un recubrimiento de barrera interno y el recubrimiento de tiempo de latencia externo comprende un plastificante seleccionado del grupo que consiste en triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, tri-n-butil citrato de acetilo, ftalato de dietilo, sebacato
20 de dibutilo, polietilenglicol, polipropilenglicol, aceite de ricino, monogliceridos acetilados y digliceridos acetilados, y mezclas de los mismos.
14. Una forma de dosificacion farmaceutica, segun el parrafo 1, en la que dicho recubrimiento de tiempo de latencia comprende pollmeros insolubles en agua y pollmeros entericos que varlan de aproximadamente 3:1 a
25 aproximadamente 1:1, respectivamente.
15. Una forma de dosificacion farmaceutica, segun el parrafo 1, en la que dicha forma de dosificacion comprende ademas microesferas de liberacion inmediata (IR), que proporcionan una dosis de carga al liberar no menos de aproximadamente el 90% del ingrediente activo contenido en dichas microesferas IR en la primera hora despues de
30 la administracion oral de la forma de dosificacion.
16. Una forma de dosificacion farmaceutica, segun el parrafo 1, en la que dicha forma de dosificacion comprende al menos dos poblaciones de microesferas de liberacion pulsatil (TPR), en la que cada poblacion de microesferas TPR muestra, tras la administracion oral de la forma de dosificacion, un tiempo de latencia predeterminado seguido de
35 caracterlsticas de liberacion diferenciadas.
17. Una forma de dosificacion farmaceutica, segun el parrafo 1, en la que dicho recubrimiento de periodo de latencia comprende etil celulosa e ftalato de hidroxipropilmetil celulosa.
40 18. Un procedimiento para la preparacion de una forma de dosificacion multiparticulada, que comprende:
a) preparar microesferas de iR (liberacion inmediata) que comprenden uno o mas ingredientes farmaceuticos activos basicos o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos;
b) aplicar un recubrimiento de barrera sobre dichas microesferas de IR, comprendiendo dicho recubrimiento de barrera un pollmero enterico o un pollmero insoluble en agua para una ganancia de peso de aproximadamente el
45 1,5% al 20% en peso seco de la microesfera recubierta;
c) aplicar un recubrimiento externo de periodo de latencia que comprende un pollmero insoluble en agua en combinacion con un pollmero enterico en una relacion de aproximadamente 10:1 a 1:2, respectivamente, para una ganancia de peso de aproximadamente el 30% al 60% en peso seco en base al peso de la microesfera recubierta para formar una microesfera de liberacion pulsatil controlada (TPR); y
50 d) rellenar capsulas de gelatina o comprimir en comprimidos convencionales u ODT (comprimidos que se disgregan por via oral) una o mas poblaciones de microesferas de TPR en las cantidades apropiadas para conseguir los perfiles farmacocineticos (PK) objetivo (adecuados para una pauta de dosificacion de una vez o dos veces diarias) en pacientes con necesidad de dichos ingredientes farmaceuticos activos.
55 19. Un procedimiento, segun el parrafo 18, en el que se aplica dicho recubrimiento externo de periodo de latencia a partir de una solucion en un sistema de disolventes farmaceuticamente aceptables o a partir de una solucion acuosa.
20. Un procedimiento, segun el parrafo 18, en el que dicha forma de dosificacion farmaceutica esta en forma de una
capsula de gelatina dura, un comprimido convencional que se disgrega rapidamente en microesferas recubiertas tras la entrada ene l estomago, o un comprimido que se disgrega por via oral que se disgrega rapidamente en la cavidad oral (bucal) formando suspensiones faciles de tragar.
5 21. Un procedimiento, segun el parrafo 18, en el que dicha forma de dosificacion farmaceutica comprende ademas microesferas de IR para proporcionar perfiles de liberacion PK objetivo en pacientes con necesidad de dicho tratamiento.
22. Un procedimiento que comprende administrar por via oral a un paciente una forma de dosificacion, segun el 10 parrafo 1, que contiene cantidades terapeuticamente eficaces de uno o mas ingredientes farmaceuticos activos.
23. Un procedimiento que comprende administrar por via oral a un paciente una forma de dosificacion, segun el parrafo 1, en el que la forma de dosificacion comprende cantidades terapeuticamente eficaces de IR y una o mas poblaciones de microesferas de TPR multirecubiertas de uno o mas ingredientes farmaceuticamente activos,
15 mostrando cada poblacion de microesferas de TPR multirecubiertas un periodo de latencia de al menos 5 horas, seguido de caracterlsticas de liberacion diferenciadas.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Composicion farmaceutica que comprende una o mas poblaciones de microesferas de liberacion pulsatil controlada, en la que al menos una poblacion de microesferas de liberacion pulsatil controlada comprende:
    5 a) una partlcula central que comprende un ingrediente farmaceutico activo ligeramente acido o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
    b) un recubrimiento de barrera interno que comprende un pollmero insoluble en agua en combinacion con un pollmero soluble en agua/formador de poros; y
    c) un recubrimiento externo de periodo de latencia que comprende un pollmero insoluble en agua en combinacion 10 con un pollmero enterico.
  2. 2. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 1, en la que:
    (i) la poblacion de microesferas de liberacion pulsatil controlada proporciona un periodo de latencia de al menos 6 horas antes del inicio de liberacion del farmaco cuando se analiza utilizando un Aparato USP 1 o 2 y un medio de
    15 disolucion en dos etapas (primeras dos horas en 700 ml de HCl 0,1 N, y a continuacion en 900 ml a pH 6,8); o
    (ii) dicho ingrediente farmaceutico activo ligeramente acido se selecciona del grupo que consiste en analgesicos, anticonvulsivos, agentes antidiabeticos, agentes antiinfecciosos, antineoplasicos, agentes antiparkinsonianos, agentes antirreumaticos, agentes cardiovasculares, estimulantes del sistema nervioso central, agonistas de los receptores de dopamina, antiemeticos, agentes gastrointestinales, agentes psicoterapeuticos, agonistas opioides,
    20 antagonistas opioides, farmacos antiepilepticos, antagonistas H2 de la histamina, agentes antiasmaticos y relajantes de los musculos esqueleticos, y mezclas de los mismos; o
    (iii) la composicion farmaceutica comprende dos o mas poblaciones de microesferas de liberacion pulsatil controlada para proporcionar perfiles farmacocineticos objetivo adecuados para una pauta de dosificacion de una vez o dos veces al dla.
    25
  3. 3. Forma de dosificacion farmaceutica que comprende la composicion de la reivindicacion 1.
  4. 4. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 1, en la que dicha partlcula central comprende:
    i) una partlcula inerte recubierta con dicho ingrediente farmaceutico activo ligeramente acido y, opcionalmente, un 30 ligante polimerico; o
    ii) un pelet, o un minicomprimido o un microcomprimido, un microgranulo, o una partlcula granular, que contienen dicho ingrediente farmaceutico activo ligeramente acido;
    en la que dicho ligante polimerico se selecciona, opcionalmente, del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, almidon de malz, almidon pregelatinizado y mezclas de 35 los mismos.
  5. 5. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 1, en la que:
    (i) dicho pollmero enterico se selecciona del grupo que consiste en acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, succinato de hidroxipropilmetil celulosa, acetato ftalato de polivinilo, copollmeros de acido
    40 metacrllico-metacrilato de metilo sensibles al pH, shellac, y mezclas de los mismos; o
    (ii) dicho recubrimiento de barrera interno comprende de aproximadamente 1,5% al 20% en peso de la microesfera recubierta de barrera; o
    (iii) la relacion de dicho pollmero insoluble en agua con respecto a dicho pollmero enterico en dicho recubrimiento externo de periodo de latencia varla de aproximadamente 10:1 a 1:3; o
    45 (iv) dicho pollmero insoluble en agua se selecciona del grupo que consiste en etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato de polivinilo, pollmeros de esteres de metacrilato de metilo, copollmeros neutros basados en acrilato de etilo y metacrilato de metilo, copollmeros de esteres de acido acrllico y metacrllico, y mezclas de los mismos; o
    (v) en la que al menos uno del recubrimiento de barrera interno y el recubrimiento externo de periodo de latencia 50 comprende un plastificante; o
    (vi) en la que la relacion de dicho pollmero insoluble en agua con respecto al pollmero soluble en agua/formador de poros en dicho recubrimiento interno varla de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:1; o
    (vii) la composicion farmaceutica comprende ademas microesferas de liberacion inmediata, comprendiendo cada microesfera de liberacion inmediata una partlcula central que comprende dicho ingrediente farmaceutico activo
    55 ligeramente acido o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
    en la que dichas microesferas de liberacion inmediata liberan no menos de aproximadamente el 90% de dicho ingrediente farmaceutico activo ligeramente acido contenido en las mismas en la primera hora despues de la administracion oral de la forma de dosificacion; o
    (viii) dicho recubrimiento externo de periodo de latencia comprende etilcelulosa en combinacion con ftalato de
    hidroxipropilmetil celulosa.
  6. 6. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 1,m que comprende ademas (1) una segunda poblacion de microesferas de liberacion pulsatil controlada, o (2) una poblacion de microesferas de liberacion inmediata, o (3) una 5 segunda poblacion de microesferas de liberacion pulsatil controlada y una poblacion de microesferas de liberacion inmediata,
    en la que dicha primera y segunda poblaciones de liberacion pulsatil controlada muestran diferentes caracterlsticas de liberacion.
    10 7. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 6, en la que:
    (i) la composicion farmaceutica comprende una poblacion de microesferas de liberacion inmediata y dos poblaciones de liberacion pulsatil controlada, en la que la proporcion en peso de la poblacion de microesferas de liberacion inmediata con respecto a la primera poblacion de microesferas de liberacion pulsatil controlada con respecto a la segunda poblacion de microesferas de liberacion pulsatil controlada varla de aproximadamente 10/20/70 a
    15 aproximadamente 30/60/10; o
    (ii) dicha composicion farmaceutica toma la forma de una capsula, un comprimido convencional, o un comprimido que se disgrega por via oral; o
    (iii) la primera poblacion de microesferas de liberacion pulsatil controlada muestra un tiempo de latencia de aproximadamente 6 a aproximadamente 9 horas y la segunda poblacion de microesferas de liberacion pulsatil
    20 controlada muestra un tiempo de latencia de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 horas, comprendiendo opcionalmente mas de un ingrediente farmaceutico activo; o
    (iv) la composicion farmaceutica comprende una primera poblacion de microesferas de liberacion pulsatil controlada y una segunda poblacion de microesferas de liberacion pulsatil controlada, en la que la primera y la segunda poblaciones de microesferas de liberacion pulsatil controlada muestran diferentes caracterlsticas de liberacion,
    25 comprendiendo opcionalmente mas de un ingrediente farmaceutico activo; o
    (v) la composicion farmaceutica comprende una primera poblacion de microesferas de liberacion pulsatil controlada y una poblacion de microesferas de liberacion inmediata, en la que dicha composicion comprende mas de un ingrediente farmaceutico activo; o
    (vi) la composicion farmaceutica comprende una primera poblacion de microesferas de liberacion pulsatil controlada 30 y una segunda poblacion de microesferas de liberacion pulsatil controlada y una poblacion de microesferas de
    liberacion inmediata, en la que la primera y la segunda poblaciones de microesferas de liberacion pulsatil controlada muestran diferentes caracterlsticas de liberacion, comprendiendo opcionalmente mas de un ingrediente farmaceutico activo.
    35 8. Procedimiento para la preparacion de la composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 1, comprendiendo el procedimiento:
    a) preparar microesferas de liberacion inmediata que comprenden un ingrediente farmaceutico activo ligeramente acido o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
    b) aplicar un recubrimiento de barrera interno sobre dichas microesferas de liberacion inmediata, comprendiendo 40 dicho recubrimiento de barrera interno un pollmero insoluble en agua en combinacion con un pollmero soluble en
    agua/formador de poros;
    c) aplicar un recubrimiento externo de periodo de latencia que comprende un pollmero insoluble en agua en combinacion con un pollmero enterico sobre microesferas recubiertas de barrera interna de la etapa b) o sobre dichas microesferas de liberacion inmediata de la etapa a) para formar una poblacion de microesferas de liberacion
    45 pulsatil controlada; y
    d) combinar una o mas poblaciones de microesferas de liberacion pulsatil controlada y microesferas de liberacion inmediata en forma de una capsula o un comprimido; y
    e) opcionalmente, incorporar dichas microesferas de liberacion pulsatil controlada en una forma de dosificacion farmaceutica.
    50
  7. 9. Procedimiento, segun la reivindicacion 8, en el que dicho recubrimiento externo de periodo de latencia consiste esencialmente en un pollmero insoluble en agua en combinacion con un pollmero enterico.
  8. 10. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 1, para utilizar en un procedimiento de tratamiento medico de 55 un paciente con necesidad del mismo.
  9. 11. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 1, en la que dicha composicion comprende una poblacion de microesferas de liberacion inmediata y una o mas poblaciones de microesferas de liberacion pulsatil controlada, que comprende uno o mas ingredientes farmaceuticos activos ligeramente acidos, para utilizar en procedimiento de
    tratamiento medico que comprende administrar por via oral la composicion farmaceutica a un paciente.
  10. 12. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 1, en la que
    (i) la relacion de dicho pollmero insoluble en agua con respecto a dicho pollmero enterico en dicho recubrimiento 5 externo de periodo de latencia varla de aproximadamente 10:1 a 1:2; o
    (ii) la cantidad de dicho recubrimiento externo de periodo de latencia es de aproximadamente el 20% al 60% en peso de dicha microesfera de liberacion pulsatil controlada; o
    (iii) dicho recubrimiento externo de periodo de latencia consiste esencialmente en un pollmero insoluble en agua en combinacion con un pollmero enterico;
    10 (iv) el tiempo de latencia es de aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas; o (v) el tiempo de latencia es de aproximadamente 6 a aproximadamente 9 horas.
  11. 13. Forma de dosificacion farmaceutica que comprende la composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 5(vii), que comprende opcionalmente mas de un ingrediente farmaceutico activo ligeramente acido.
    15
  12. 14. Forma de dosificacion farmaceutica que comprende la composicion segun la reivindicacion 6.
  13. 15. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 1,
    en la que dicho pollmero soluble en agua/formador de poros se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en 20 polivinilpirrolidona, metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, polietilenglicol y mezclas de los mismos.
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