KR20050005437A

KR20050005437A - 아목시실린의 변형 방출을 위한 마이크로캡슐 수성 현탁액형태의 경구 제약학적 제제

Info

Publication number: KR20050005437A
Application number: KR10-2004-7016060A
Authority: KR
Inventors: 캐더린 카스탄; 플로렌스 짐베르테유; 레미 메이뤽스
Original assignee: 플라멜 테크놀로지스
Priority date: 2002-04-09
Filing date: 2003-04-07
Publication date: 2005-01-13
Also published as: IL164221A0; CN100577164C; JP4698950B2; US20110129539A1; DE60323474D1; CA2480824A1; EP1492531A2; MXPA04009979A; WO2003084517A3; ES2314227T3; EP1492531B1; US20060110463A1; ES2314227T7; BR0309093A; ATE407674T1; EP1492531B3; AU2003246791A1; US7910133B2; CN1652781A; PT1492531E

Abstract

본 발명은 아목시실린의 코팅된 입자(마이크로캡슐)의 현탁액으로 구성되고, 아목시실린을 변형 방출시키는 경구 투여용의 액체 제약학적 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 현탁액의 분산 상을 구성하는 마이크로캡슐은 액체 현탁액의 저장 도중에 변화되지 않는 프로파일에 따라서 아목시실린을 변형 방출시키도록 설계된다. 이것을 수행하기 위해 본 발명자들은 마이크로캡슐이 물에, 아목시실린의 변형 방출이라는 그의 성질이 변경되지 않으면서, 저장될 수 있도록 하는, 4종 이상의 성분으로 구성된 마이크로캡슐에 대한 특정 코팅 조성물 선택과, 이 액체 상이 아목시실린으로 포화된다는 것을 제안한다.

Description

아목시실린의 변형 방출을 위한 마이크로캡슐 수성 현탁액 형태의 경구 제약학적 제제{ORAL PHARMACEUTICAL FORMULATION IN THE FORM OF AQUEOUS SUSPENSION OF MICROCAPSULES FOR MODIFIED RELEASE OF AMOXICILLIN}

건조한 형태의 마이크로캡슐의 수많은 유형이 알려져 있다. 특히 특허 제 EP-B-0 709 087 호는 특히 항생제로부터 선택된 1종 이상의 약품 및(또는) 영양 활성 성분(AP)을 포함하는 용기 유형의 마이크로캡슐을 포함하고 경구 투여를 목적으로 하는 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 정제 형태, 유리하게는 붕해 정제, 또는 분말 또는 캡슐 형태인 (제약학적 또는 영양학적) 생약 시스템을 기술하는데, 이것은 다음을 특징으로 한다:

-이들은 각각 하기 조성물의 필름 코팅으로 피복된 AP의 입자로 구성된다:

1-코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 50 내지 90건조중량%의 양으로 존재하며, 1종 이상의 수불용성 셀룰로스 유도체, 특히 바람직하게는 에틸 셀룰로스 및(또는) 셀룰로스 아세테이트로 구성된, 소화관 유체에 불용성인 1종 이상의 필름 형성 중합체(P1);

2-코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 2 내지 25건조중량%의 양으로 존재하며, 1종 이상의 폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리-N-비닐아미드 및(또는) 폴리-N-비닐락탐, 특히 바람직하게는 폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 1종 이상의 질소 포함 중합체(P2);

3-코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 2 내지 20건조중량%의 양으로 존재하며, 하기 화합물: 글리세롤 에스테르, 프탈레이트, 시트레이트, 세바케이트, 세틸 알콜 에스테르, 피마자유, 살리실산 및 쿠틴, 특히 바람직하게는 피마자유의 1종 이상으로 구성된 1종 이상의 가소제;

4-코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 2 내지 20건조중량%의 양으로 존재하며, 음이온성 계면활성제, 바람직하게는 지방산, 바람직하게는 스테아르 및(또는) 올레산의 알칼리금속 또는 알칼리토금속염으로부터, 및(또는) 비이온성 계면활성제, 바람직하게는 폴리에톡실화 소르비탄 에스테르 및(또는) 폴리에톡실화 피마자유 유도체로부터, 및(또는) 윤활제, 예컨대 스테아레이트, 바람직하게는 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 또는 아연 스테아레이트, 또는 스테아릴푸마레이트, 바람직하게는 나트륨 스테아릴푸마레이트, 및(또는) 글리세롤 베헤네이트로부터 선택된 1종 이상의 계면활성제 및(또는) 윤활제, 상기 작용제는 상기 화합물 중 단지 1종 또는 혼합물을 포함할 수 있다;

-50 내지 1000미크론의 입자 크기를 갖는다;

-이들은 적어도 약 5시간 동안 소장에 체류할 수 있도록 설계되고, 그것에 의해 소장 체류 시간의 적어도 일부분 동안 AP가 흡수된다.

상기 문헌은 단지 마이크로캡슐 기재 건조 제약학적 형태에 관한 것이며 마이크로캡슐 기재 경구 액체 제약학적 형태에 대한 언급은 없다.

아목시실린의 변형 방출을 위한 경구 제약학적 제제는 현재 정제의 형태로만 존재하고 있다. 특허 제 WO-A-94/27557 호, 제 WO-A-95/20946 호, 제 WO-A-95/28148 호, 제 WO-A-96/04908 호, 제 WO-A-00/61115 호, 제 WO-A-00/61116 호,제 WO-A-01/47499 호 및 제 WO-A-02/30392 호는 그러한 정제의 여러 가지 제제를 기술한다. 이들 정제는 특허 제 WO 02/30392 호의 실시예 1의 정제와 같이 크기가 큰데, 이것의 총 중량은 1000g의 투여량에 대해서 1600g이다. 이들 정제는 삼키는데 어려움이 있는 환자, 심지어 어떤 경우에도 이들을 삼킬 수 없는 어린이 또는 유아와 투여되는 투여량이 그의 체중에 따라서 채택되어야 하는 이들에게는 투여될 수 없다.

그러한 환자들에 대해서는, 복수 투여 현탁액 또는 용액이 제약학적 형태로서 정제에 비해 바람직하다.

이러한 요구를 충족시키기 위한 아목시실린의 제약학적 현탁액 또는 용액이 존재한다. 이들의 예는 특허 출원 제 WO-A-98/35672 호 또는 제 WO-A-98/35672 호에 기술된 바와 같은 제제이다. 이들 현탁액을 개선하기 위한 노력은 현탁액 안정성(특허 출원 제 WO-A-00/50036 호), 위장 내성(특허 출원 제 WO-A-97/06798 호 &제 WO-A-00/03695 호) 또는 맛 개선(특허 출원 제 WO-A-98/36732 호)에 대한 것이다.

그러나 이들의 알려져 있는 현탁액의 어느 것도 아목시실린을 변형 방출시키지는 못하는데, 변형 방출은 아목시실린의 작용 지속 시간 증가 및 내성 스트렙토코쿠스(streptococcus)에 의해 유발된 폐렴과 같은 특정 증상의 치료에 필수적이다. 이러한 요구를 충족시키기 위한, 통상적인 양을 초과하는 아목시실린을 포함하는 제제가 특허 출원 제 WO-A-97/09042 호에 기술되어 있는데, 여기에서 아목시실린은 즉시 방출 형태이다.

아목시실린을 변형 방출하기 위한 액체 현탁액은 제조가 어렵다. 극복해야 하는 주요한 어려움은 아목시실린이 현탁액의 저장 도중에는 액체 상으로 방출되지 않도록 하면서 위장관으로 들어가자마자 변형 방출되도록 해야 한다는 것이다. 위장관 유체 중에서의 바람직한 방출 시간(수시간, 최대 12시간)에 비해 매우 긴 시간(치료 지속되는 동안, 즉 약 10일) 동안 아목시실린이 액체 중에 저장되어야 하기 때문에 이러한 목적을 달성하기가 특히 어렵다. 게다가 저장 도중 액체 상 중에서의 연장된 체류가 방출 프로파일(profile)의 분해 시점 및 아목시실린의 방출 시간까지 변형 방출 시스템을 혼란시키지 않아야 한다.

게다가 이들 액체 제제가 완전하게 효과적이기 위해서는, 다음이 중요한 것으로 알려져 있다:

ｏ마이크로캡슐은 매우 작다(<1000미크론),

ｏ코팅 부형제의 중량 분율이 제한되는데, 마이크로캡슐은 방출을 촉진하기위해 작은 크기를 가져서 비표면적이 크기 때문에 이러한 형태를 달성하기가 한결 더 어렵다.

활성 성분의 변형 방출을 위한 경구 액체 제약학적 형태에 대한 선행 기술에 대해서는, 먼저 PCT 특허 출원 제 WO-A-87/07833 호 및 특허 제 US-B-4,902,513 호를 언급해야 하는데; ... 활성 성분(예를 들면, 테오필린)이 변형 방출(예를 들면, 12시간)되는 활성 성분 마이크로캡슐의 수성 현탁액을 개시한다. 이들 현탁액은 활성 성분의 마이크로캡슐을 수성 상으로 혼입시키기 이전에 수성 상을 활성 성분으로 포화시켜서 제조한다. 활성 성분을 변형 방출시키는 마이크로캡슐에 대한 코팅제 조성물은 상기 문헌에 기술되어 있지 않다. 본 발명에 이르러서, 수성 상 중에 저장한 후의 마이크로캡슐의 변형 방출 프로파일 유지를 보장하는데 있어서 이 코팅 조성물이 중요한 요소로 되었다. 상기한 기술적 제안은 마이크로캡슐이 액체 상 중에 저장된 후에도 활성 물질의 변형 방출 프로파일 안정성을 저촉하지 않으면서 변형 방출 마이크로캡슐 형태의 액체 현탁액을 제조하는 이중의 문제점을 해결하는 방법을 개시하지 않는다.

유럽 특허 출원 제 EP-A-0 601 508 호는 변형 방출 프로파일에 따라서 낙소프렌을 경구 투여하기 위한 수성 현탁액에 관한 것이다. 이 현탁액은 시럽 수성 액체 상 중에 현탁된 낙소프렌의 코팅된 마이크로과립을 포함한다. 이 발명의 근본적인 기술적 문제는 1000mg 투여량을 포함하고 1회 일일 투여 단위로의 투여가 가능하도록 하는 낙소프렌의 변형 방출 형태를 제공하는 것이다.

이 마이크로캡슐은 낙소프렌, 폴리비닐피롤리돈 및 락토스(90-300㎛)로 구성된다. 그의 코팅은 4개 층으로 구성된다. 제 1 층은 디에틸 셀룰로스/디에틸 프탈레이트/폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 제 2 층은 유드라지트(EUDRAGIT)(등록상표) (메트)아크릴레이트/(메트)아크릴 공중합체를 기재로 한다. 제 3 층은 글리세롤 스테아레이트/왁스/지방 알콜을 포함하며 제 4 층은 셀룰로스 아세테이트/프탈레이트를 기재로 하는 장용 피복으로 구성된다. 낙소프렌은 24시간 동안 변형 방출된다.

상기 유럽 특허 출원 제 EP-A-0 601 508 호의 실시예 22는 액체 현탁액의 30일 저장 후의 방출 프로파일의 안정성을 증명한다.

이 현탁액의 단점들 중 하나는 장용층으로부터 유래되는데, 이 층이 중성 pH에서 붕해되어서 액체로 되도록 설계되어 있기 때문에 중성 pH 현탁액의 사용을 막는다는 것이다. 이 장용층의 또 다른 단점은 위 내부의 산성 pH에서 활성 성분의 방출을 차단한다는 점이다. 흡수 부위가 위장관의 상부에 위치하는 아목시실린이 효과적으로 흡수되기 위해서는 위에 도달하자마자 방출되어야 한다. 게다가, 문제점을 다층으로 해결하는 방법은 매우 복잡하며 낙소프렌에만 특이적이다.

PCT 특허 출원 제 WO-A-96/01628 호는 모구이스테인으로 구성된 활성 성분의, 변형 방출 프로파일(12시간)에 따른, 경구 투여용의 액체 제약학적 제제를 개시한다. 목적은 계랑 및 복용이 쉽고, 여러 번의 투여 단위를 피할 수 있도록 하는 방출 시간을 가지며, 수성 현탁액 중에서 장시간 안정하고, 치료순응도에 유리하도록 좋은 풍미가 가해진 모구이스테인의 변형 방출 액체 제제를 제안하는 것인데, 그의 제조는 용매와 같은 독성 물질의 사용을 포함하지 않는다. 이러한 목적을 달성하기 위해, PCT 특허 출원 제 WO-A-96/01628 호에 따른 발명은 약간 수화된 액체 상(본질적으로 소르비톨 및 글리세롤 기재) 중의, 셀룰로스 아세테이트/프탈레이트 및 디에틸 프탈레이트로 구성된 제 1 친수성 층, 글리세롤 스테아레이트/왁스/지방 알콜을 포함하는 제 2 소수성 층, 및 제 1 층과 동일한 제 3 친수성 층으로 코팅된 모구이스테인 마이크로과립(90-300㎛)의 현탁액을 제안한다.

이 다층 형태는 제조가 복잡하며 게다가 모구이스테인에 대해 특이적이다.

본 발명은 제약학적 활성 성분의 변형 방출 분야에 관한 것이다. 본 명세서에 있어서, 용어 "변형 방출"은 생약 형태가 그의 용해 매질과 (생체 내 또는 시험관 내에서) 접촉되자 마자 시작되는 활성 성분(들)의 방출 또는 예를 들면 0.5 내지 수시간 범위의 소정의 시간 이후까지 시작되지 않는 활성 성분(들)의 방출을 자의적으로 지칭한다. 본 발명에 있어서, 활성 성분(들)의 50% 방출에 걸리는 시간은 전형적으로는 수시간인데, 예를 들면 0.5 내지 30시간의 범위에 달할 수 있다.

보다 정확하게는, 본 발명은 아목시실린(β-락탐 계열의 항생제)이 변형 방출되는 경구 투여용의 액체 제약학적 제제에 관한 것이다. 이들 제제는 각각이 아목시실린을 포함하는 코어(core) 및 상기 코어를 둘러싸는 코팅으로 형성된 마이크로캡슐(microcapsule)의 현탁액 또는 분산액으로 구성된다. 본 발명에 따르면 현탁액의 분산 상을 구성하는 마이크로캡슐은 아목시실린이 변형 방출되도록 설계된다.

본 발명은 또한 치료를 시작할 때 수성 현탁액으로 재구성하는데 사용하기 위한 건조 제약학적 제제에 관한 것이다. 이들 재구성 수성 현탁액은 치료 내내안정하며 아목시실린을 변형 방출시킬 수 있다.

이들 현탁액은 다음과 같은 점 때문에 특별한 가치가 있다.

-두 투여 단위 사이의 시간 간격 증가, 예를 들면 매 8시간 대신에 매 12시간;

-아목시실린 기재 약품의 경구 투여가 용이해짐. 실제로, 대부분의 환자들에 있어서 1개 이상의 정제를 삼키기 보다는 액체 의약품 현탁액을 마시는 쪽이 바람직하다. 그럼으로써 치료순응도가 개선된다. 종종 크기가 큰 정제를 삼킬 수 없는 집단, 즉 유아, 어린이 및 노인에게 가장 바람직하다;

-동시에 현탁액의 맛 개선.

본 발명은 또한 아목시실린의 마이크로캡슐을 물에 현탁시키는 특별한 제조 방법에 관한 것이다.

●도 1은 실시예 1에 따른 현탁액의 초기 용해 프로파일 및 12일 저장 후의 용해 프로파일을, 용해된 %로 시간의 함수로서 나타낸 것이다.

●도 2는 실시예 2에 따른 현탁액의 초기 용해 프로파일 및 12일 저장 후의 용해 프로파일을, 용해된 %로 시간의 함수로서 나타낸 것이다.

이러한 당업계의 기술에 있어서, 본 발명의 본질적인 목적은 변형 방출 프로파일에 따라서 아목시실린을 경구 투여하기 위한 아목시실린 마이크로캡슐의 수성 현탁액 또는 수성 현탁액의 제조 방법을 제안하는 것인데, 여기에서 마이크로캡슐의 코팅은 방출 프로파일을 방해하지 않고 마이크로캡슐의 액체 상(바람직하게는 수성) 중의 침연 시간에 의존하지 않도록 설계된다. 그러므로 마이크로캡슐 중에 포함된 아목시실린은 현탁액의 저장 도중에는 액체 상으로 유출되지 않을 것이지만, 방출을 개시하는데 적합한 환경으로 들어가자마자, 즉 위장 관의 생체 내에서 그리고 용매(바람직하게는 수성) 상 중에 마이크로캡슐을 현탁한 직후에, 문헌[European Pharmacopoeia 3rd edition]에 따른 유형 II 장치를 사용해서, pH 6.8의 인산염 완충액 매질 중, 온도 37℃에서, 900ml의 부피에 대해 수행된 용해 시험의 조건 하의 시험관 내에서 아목시실린이 변형 방출될 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 단일층으로 형성된 필름 코팅을 포함하는 아목시실린 마이크로캡슐의 수성 액체 현탁액을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 마이크로캡슐로부터 유래된 용해된 부분이 마이크로캡슐에 존재하는 아목시실린 총 중량의 15% 이하, 바람직하게는 5%인 아목시실린 마이크로캡슐의 수성 현탁액을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 아목시실린의 일부분은 즉시 방출 형태이고 아목시실린의 나머지 부분은 변형 방출 형태(마이크로캡슐)인 아목시실린 마이크로캡슐의 수성 액체 현탁액을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 본질적인 목적은 현탁액의 노화에 의해 열화되지 않는 방출 프로파일에 따라서 아목시실린을 방출시킬 수 있는 아목시실린의 변형 방출을 위한 마이크로캡슐의 수성 현탁액을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 본질적인 목적은 개별적으로 코팅된 아목시실린 입자로 구성되며 방출 반감기 t_1/2이 0.5 내지 30시간인 연장 및(또는) 임의로 지연된 프로파일에 따라서 아목시실린을 방출시킬 수 있는 마이크로캡슐의 수성 현탁액을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 액체이며 다수(예를 들면 수천개 정도)의 마이크로캡슐로 구성된 경구 생약 형태를 제공하는 것인데, 이러한 중복성은 위장관 전체에서의 AP의 수송 역학의 양호한 재현성을 통계적으로 보장함으로써, 생물학적 이용 효능 조절을 개선해서 효능을 개선한다.

본 발명의 하나의 본질적인 목적은 다량의 코팅제를 사용하지 않아서, 코팅제의 중량 분율이 일체 형태의 분율에 상응하는 복수의 코팅된 마이크로캡슐로 구성된 경구 액체 생약 형태를 제안하는 것이다.

본 발명의 또 다른 본질적인 목적은 아목시실린이 마이크로캡슐을 형성하고 상이한 각각의 방출 시간을 갖는 기타 활성 성분과 혼합될 수 있도록 하는 복수의 입자 형태인 변형 방출 수성 현탁액을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 본질적인 목적은 마이크로캡슐을 현탁액의 이러한 액체 형태 중에 저장하는 것에 의해 변형 방출 프로파일이 영향을 받지 않는 아목시실린의 변형 방출이 제공되도록 개별적으로 코팅된 아목시실린의 입자로 구성된, 마이크로캡슐 (바람직하게는 수성) 현탁액의, 인간 또는 동물 질병을 치료하기 위한 수단으로서의 용도를 제안하는 것이다.

본 발명의 또 다른 본질적인 목적은 마이크로캡슐을 현탁액의 이러한 액체 형태 중에 저장하는 것에 의해 변형 방출 프로파일이 영향을 받지 않는 아목시실린의 변형 방출이 제공되도록 개별적으로 코팅된 아목시실린 입자로 구성된, 마이크로캡슐의 수성 현탁액을 바람직하게 기재로 하는 약품을 제안하는 것이다.

특히 상기 목적들 모두를 달성하면서, 본 발명자들은 아목시실린의 변형 방출을 위한 바람직하게는 수성 현탁액 형태인 복수 마이크로캡슐 생약 시스템을 개발하는데 성공했는데, 이것은:

- 임의로 지연된, 변형 방출 프로파일을 열화시키지 않으며,

- 안정하고, 제조가 용이해서, 경제적이고, 효과적이다.

이것을 수행하기 위해 본 발명자들은 다음을 제안했다:

- 마이크로캡슐에 대해 전적으로 특별한 코팅 조성물을 선택하고,

- 마이크로캡슐을 아목시실린으로 포화된 또는 마이크로캡슐과 접촉 시에 아목시실린으로 포화될 수 있는 (바람직하게는 수성) 액체 상에, 제한적이지만 현탁액을 쉽게 삼킬 수 있도록 하는데 있어서 충분한 양의 용매(바람직하게는 물)를 사용해서 현탁시킨다.

그러므로 특히 상기한 목적들을 달성하는 본 발명은 수성 액체 상 중의 마이크로캡슐 현탁액에 관한 것이며, 상기 현탁액은 경구 투여를 위한 것이고 아목시실린을 변형 방출시키는 것인데, 다음을 특징으로 한다:

■ 아목시실린을 포함하는 코어 및 필름 코팅으로 각각 구성된 복수의 마이크로캡슐을 포함하는데, 필름 코팅은:

● 코어에 도포되고,

● 아목시실린의 변형 방출을 조절하며,

● 하기 부류 A, B 및 C 중 하나에 상응하는 조성을 갖는다:

⇒부류 A

◆ 1A-위장관 유체에 불용성이며, 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 50 내지 90 및 바람직하게는 50 내지 80 건조중량%의 양으로 존재하며, 1종 이상의 수불용성 셀룰로스 유도체로 구성된 1종 이상의 필름 형성 중합체(P1);

◆ 2A-코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 2 내지 25 및 바람직하게는 5 내지 15 건조중량%의 양으로 존재하며, 1종 이상의 폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리-N-비닐아미드 및(또는) 폴리-N-비닐락탐으로 구성된 1종 이상의 질소 포함 중합체(P2);

◆ 3A-코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 2 내지 20 및 바람직하게는 4 내지 15 건조중량%의 양으로 존재하며, 1종 이상의 하기 화합물: 글리세롤 에스테르, 프탈레이트, 시트레이트, 세바케이트, 세틸 알콜 에스테르 및 피마자유로 구성된 1종 이상의 가소제;

◆ 4A-코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 2 내지 20 및 바람직하게는 4 내지 15 건조중량%의 양으로 존재하며, 음이온성 계면활성제 및(또는) 비이온성 계면활성제 및(또는) 윤활제로부터 선택된 1종 이상의 계면활성제 및(또는) 윤활제, 상기 작용제는 상기 화합물 중 단지 1종 또는 혼합물을 포함할 수 있다;

⇒부류 B

∼ 1B-중성 pH에서 이온화된 기를 가지며 바람직하게는 셀룰로스 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 친수성 중합체;

∼ 2B-A와는 다른 1종 이상의 소수성 화합물;

⇒부류 C

◆ 1C-위장관 유체에 불용성인 1종 이상의 필름 형성 중합체;

◆ 2C-1종 이상의 수용성 중합체;

◆ 3C-1종 이상의 가소제;

◆ 4C-바람직하게는 하기 군의 화합물로부터 선택되는 임의의 1종 이상의 계면활성제/윤활제:

∼ 음이온성 계면활성제;

∼ 및(또는) 비이온성 계면활성제,

■ 그리고 액체 상은 아목시실린으로 포화되어 있거나 마이크로캡슐과 접촉 시에 포화된다.

본 명세서에 있어서, 용어 "아목시실린의 마이크로캡슐"은 그의 코어가 아목시실린 및 임의로 1종 이상의 기타 활성 성분 및(또는) 1종 이상의 부형제를 포함하는 마이크로캡슐을 지칭한다.

개별적으로 코팅된 아목시실린의 마이크로입자로 구성되며 아목시실린을 변형 방출하는 마이크로캡슐 수성 현탁액 제조에 대한 두 가지의 주요한 장애를 본 발명에 따른 현탁액으로 극복할 수 있는데, 이러한 두 가지 문제점은 다음과 같다:

a) 마이크로캡슐로부터 즉시 방출될 수 있는 아목시실린의 분율이 마이크로캡슐에 사용되는 아목시실린 총 중량의 15% 미만, 바람직하게는 5%의 수치로 제한됨;

b) 수성 현탁액의 저장 도중에 아목시실린의 방출 프로파일이 전혀 변화 또는 열화되지 않도록 하기에 충분히 강한 변형 방출 시스템의 달성.

본 발명의 한 바람직한 실시태양에 있어서, 코팅 조성물의 성분으로 선택되는 부류 A, B 및 C는 다음과 같다:

⇒부류 A

◆ 1A-에틸 셀룰로스 및(또는) 셀룰로스 아세테이트;

◆ 2A-폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리비닐피롤리돈;

◆ 3A-피마자유;

◆ 4A-지방산, 바람직하게는 스테아르산 및(또는) 올레산의 알칼리금속 또는알칼리토금속염, 폴리에톡실화 소르비탄 에스테르, 폴리에톡실화 피마자유 유도체, 스테아레이트, 바람직하게는 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 또는 아연 스테아레이트, 스테아릴푸마레이트, 바람직하게는 나트륨 스테아릴푸마레이트, 또는 글리세롤 베헤네이트, 개별적으로 또는 서로간의 혼합물로서 선택됨;

⇒부류 B

◆ 1B

∼ 셀룰로스 아세테이트-프탈레이트;

∼ 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트;

∼ 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트-숙시네이트;

∼ (메트)아크릴산/(메트)아크릴산 알킬 (메틸) 에스테르 공중합체(유드라지트(등록상표) S 또는 L);

∼ 및 그의 혼합물;

◆ 2B

∼ 수소화 식물성 왁스(다이나산 (Dynasan)(등록상표) P 60, 다이나산(등록상표) 116);

∼ 트리글리세라이드(트리스테아린, 트리팔미틴, 루브리탭(Lubritab)(등록상표), 쿠티나(Cutina) HR 등);

∼ 동물성 및 식물성 지방(밀랍, 경랍 등);

∼ 및 그의 혼합물.

⇒부류 C

◆ 1C

∼ 수불용성 셀룰로스 유도체, 특히 바람직하게는 에틸 셀룰로스 및(또는) 셀룰로스 아세테이트;

∼ 아크릴 유도체;

∼ 폴리비닐 아세테이트;

∼ 및 그의 혼합물;

◆ 2C

∼ 수용성 셀룰로스 유도체;

∼ 폴리아크릴아미드;

∼ 폴리-N-비닐아미드;

∼ 폴리-N-비닐락탐;

∼ 폴리비닐 알콜(PVA);

∼ 폴리옥시에틸렌(POE);

∼ 폴리비닐피롤리돈(PVP)(이것이 바람직하다);

∼ 및 그의 혼합물;

◆ 3C

∼ 글리세롤 및 그의 에스테르, 바람직하게는 하기 아군으로부터 선택되는 것들: 아세틸화 글리세라이드, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세릴 트리아세테이트 및 글리세롤 트리부티레이트;

∼ 프탈레이트, 바람직하게는 하기 아군으로부터 선택되는 것들: 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트 및 디옥틸 프탈레이트;

∼ 시트레이트, 바람직하게는 하기 아군으로부터 선택되는 것들: 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리에틸 시트레이트;

∼ 세바케이트, 바람직하게는 하기 아군으로부터 선택되는 것들: 디에틸 세바케이트 및 디부틸 세바케이트;

∼ 아디페이트;

∼ 아젤레이트;

∼ 벤조에이트;

∼ 식물성 유;

∼ 푸마레이트, 바람직하게는 디에틸 푸마레이트;

∼ 말레이트, 바람직하게는 디에틸 말레이트;

∼ 옥살레이트, 바람직하게는 디에틸 옥살레이트;

∼ 숙시네이트, 바람직하게는 디부틸 숙시네이트;

∼ 부티레이트;

∼ 세틸 알콜 에스테르;

∼ 살리실산;

∼ 트리아세틴;

∼ 말로네이트, 바람직하게는 디에틸 말로네이트;

∼ 쿠틴;

∼ 피마자유(이것이 특히 바람직하다);

∼ 및 그의 혼합물;

◆ 4C

∼ 지방산, 바람직하게는 스테아르산 및(또는) 올레산의 알칼리금속 또는 알칼리토금속염;

∼ 폴리에톡실화 유, 바람직하게는 폴리에톡실화 수소화 피마자유;

폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 공중합체;

폴리에톡실화 소르비탄 에스테르;

폴리에톡실화 피마자유 유도체;

스테아레이트, 바람직하게는 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 또는 아연 스테아레이트;

스테아릴푸마레이트, 바람직하게는 나트륨 스테아릴푸마레이트;

글리세롤 베헤네이트;

및 그의 혼합물.

코팅이 왁스를 포함하는 경우인 본 발명의 한 유리한 유형에 따르면, 왁스는 융점 T_f가>40℃이고, 바람직하게는>50℃인 화합물로부터 선택된다.

바람직하게는 필름 코팅은 그의 중량이 마이크로캡슐 총 중량의 1 내지 50% 및 바람직하게는 5 내지 40%를 나타내는 단일 층으로 구성된다.

본 발명의 한 바람직한 특성에 따르면, 액체 상은 수성이고; 보다 더 바람직하게는, 이것은 20% 이상의 물 그리고 바람직하게는 50중량% 이상의 물을 포함한다.

본 발명에 따른 현탁액은 유리하게는 다음을 포함한다:

-30 내지 95중량% 및 바람직하게는 60 내지 85중량%의 액체 상(유리하게는 물);

-및 5 내지 70중량% 및 바람직하게는 15 내지 40중량%의 마이크로캡슐.

유리하게는, 아목시실린에 대한 용매 액체 상(바람직하게는 물)의 양은 마이크로캡슐로부터 유래하는 용해된 아목시실린의 비율이 마이크로캡슐에 포함된 아목시실린 총 중량을 기준으로 하여 15% 이하, 바람직하게는 5% 이하이도록 하는 것이다.

본 발명의 제 1 실시태양에 있어서, 액체 상을 적어도 부분적으로 그리고 바람직하게는 전체적으로 아목시실린으로 포화시킨 후에 이 액체 상에 마이크로캡슐을 혼입시킨다.

이러한 실시태양에 있어서, 마이크로캡슐에 포함된 아목시실린이 액체 상을 포화시킨다.

본 발명의 제 2 실시태양에 있어서, 마이크로캡슐이 액체 상으로 혼입되기 이전에 액체 상은 적어도 부분적으로 그리고 바람직하게는 전체적으로 비캡슐화 아목시실린에 의해 아목시실린으로 포화된다. 이러한 실시태양은 특히 즉시 방출 부분을 변형 방출 부분과 결합할 수 있는 아목시실린의 투여라는 점에서 특히 가치가 있다.

실제로 이것은 마이크로캡슐이 현탁액으로 도입되기 이전에 액체 상을 아목시실린으로 포화시키는 것과 마찬가지인데, 마이크로캡슐에 포함된 아목시실린은 액체 상의 포화에 전혀 또는 거의 역할을 하지 않게 된다. 그러므로 마이크로캡슐에 포함된 아목시실린의 확산은 억제되거나 거의 억제된다.

이러한 액체 경구 제제가 완전히 효과적이도록 할 수 있는 본 발명의 한 바람직한 유형에 따르면, 마이크로캡슐은 1000미크론 이하, 바람직하게는 200 내지 800미크론, 특히 바람직하게는 200 내지 600미크론의 입자 크기를 갖는다.

본 발명에서 "입자 크기"는 75중량% 이상의 비율의 마이크로캡슐이 해당 스크린 크기 한계 사이에 속하는 직경을 갖는다는 것을 의미한다.

역시 효능 개선을 목적으로, 마이크로캡슐의 코팅제의 양은 유리하게는 코팅된 마이크로캡슐 중량의 1 내지 50%, 바람직하게는 5 내지 40%를 나타낸다. 이러한 유리한 특성은 모두 ... 마이크로캡슐이 그의 작은 크기로 인해 큰 비표면적을 가져서 방출을 촉진한다는 것 때문에 달성된다.

아목시실린의 생체 내 또는 시험관 내 방출을 조절하기 위해, 본 발명에 따라서 부류 A 내지 C에 속하는 조성을 갖는 마이크로캡슐에 대한 필름 코팅을 사용하는 것이 바람직하다.

부류 A의 코팅 조성물에 대한 보다 상세하고 많은 정보를 얻기 위해서는, 유럽 특허 제 EP-B-0 709 087 호를 참고할 수 있는데, 이것은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.

본 발명에 따른 액체 현탁액을 한정하는 또 다른 가능한 방법은문헌[European Pharmacopoeia 3rd edition]에 따른 유형 II 장치를 사용해서, pH 6.8의 인산염 완충액 매질 중, 온도 37℃에서 얻은 시험관 내 방출 프로파일을 다음과 같이 고려하는 것으로 구성된다.

▶ 용해 시험의 최초 15분 동안 마이크로캡슐로부터 방출되는 아목시실린의 비율 PI은 다음과 같다:

PI<15

바람직하게는 PI<5;

▶ 마이크로캡슐에 잔류하는 아목시실린은 아목시실린 중량의 50%의 방출 시간(t_1/2)이 다음과 같이 한정되도록 하는 시간동안 방출된다(시간):

0.5<t_1/2 <30

바람직하게는 0.5<t_1/2 <20

시험관 내 용해 성질에 대해서, 본 발명에 따른 현탁액은 다음을 특징으로 한다:

-마이크로캡슐을 용매 (바람직하게는 수성) 상 중에 현탁한 직후에, 문헌[European Pharmacopoeia 3rd edition]에 따른 유형 II 장치를 사용해서, pH 6.8의 인산염 완충액 매질 중, 온도 37℃에서, 900ml의 부피에 대해서 얻은 초기 시험관 내 방출 프로파일 Pf₁,

-및 마이크로캡슐을 용매 (바람직하게는 수성) 상 중에 현탁하고 10일 후에, 문헌[European Pharmacopoeia 3rd edition]에 따른 유형 II 장치를 사용해서, pH6.8의 인산염 완충액 매질 중, 온도 37℃에서 얻은 시험관 내 방출 프로파일 Pf₁₀이 유사하다.

문헌[The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products(EMEA)-Human Medicines Evaluation Unit-/Committee for proprietary medicinal products(CPMP)-London, 29 July 1999, CPMP/QWP/604/96: note for guidance on quality of modified release products: A: oral dosage forms, B: transdermal dosage forms-section I(quality)-Annex 3: Similarity factor f₂]의 권고에 따라서 비교된 방출 프로파일은 유사성 인자 f₂에 대해서는 >50의 수치를 나타내므로 유사한 것으로 선언할 수 있다.

본 발명에 따른 현탁액의 이러한 유리한 특성들은 변형되고 임의로 지연된 방출 모드를 손상시키지 않고 어려움없이 아목시실린을 경구 투여할 수 있도록 한다.

또 다른 그의 유리한 물리화학적 특성에 따르면, 본 발명에 따른 액체 현탁액의 pH는 임의로 산성 또는 중성일 수 있다.

현탁액에 1종 이상의 유동학(rheology) 변형제를 첨가하는 것이 매우 유익할 수 있다. 특히, 이것은 1종 이상의 선택된 "증점제"일 수 있으며... 제약 공업에서 통상적으로 사용되고 특히 문헌[Handbook of pharmaceutical excipients-3rd edition, Am. Pharmaceutical Association, Arthur H. KIBBE, 2000, ISBN 0917330-96-X. Europe. 0-85369-381-1]에 개시된 것들이다. 언급할 수 있는 예는 다음과같다:

-수용성 셀룰로스 유도체(히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 등);

-폴리에틸렌 글리콜;

-알기네이트 및 그의 유도체;

-카라기난;

-우무;

-젤라틴;

-말토덱스트린;

-폴리덱스트로스;

-구아, 캐롭(carob), 아카시아, 크산탄, 겔란 및 기타 고무;

-폴리비닐 알콜;

-포비돈;

-펙틴;

-실리카 겔;

-천연 및 변형 전분 및 그의 유도체;

-덱스트란;

-등.

용매(바람직하게는 수성) 액체 상 중의 아목시실린의 용해도를 변경시키기 위한 1종 이상의 작용제, 예를 들면 염, 당, 글리세롤 등을 현탁액에 도입하는 것도 바람직할 수 있다.

용이하게 삼킬 수 있고, 안정하며, 풍미가 있는 경구 생약 형태의 모든 품질을 현탁액이 갖추도록 하기 위해서는, 계면활성제, 착색제, 분산제, 보존제, 맛 개선제, 향료, 감미료, 항산화제 및 그의 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 첨가제를 포함하는 것이 유리하다.

언급할 수 있는 예는 제약 공업에 통상적으로 사용되고 특히 문헌[Handbook of pharmaceutical excipients-3rd edition, Am. Pharmaceutical Association, Arthur H. KIBBE, 2000, ISBN 0917330-96-X. Europe. 0-85369-381-1]에 개시된 것들, 또는 유화제의 경우에는 제 EP-A-0 273 890 호의 5면, 14 내지 29행에 기술된 것들, 또는 증점제의 경우에는 제 EP-A-0 601 508 호의 5면, 19 내지 20행에 지시된 것들이다.

본 발명의 또 다른 특성에 따르면, 본 발명은 상기한 바와 같은 아목시실린의 변형 방출 마이크로캡슐의 현탁액을 포함하는 것을 특징으로 하는 약품에 관한 것이다.

보다 구체적으로 말하자면, 본 발명은 또한 상기한 바와 같은 현탁액을 제조하기 위한 키트를 포함하는 것을 특징으로 하는 약품, 또는 보다 정확하게는 생약 팩에 관한 것인데, 여기에서 상기 키트는 다음을 포함한다:

-일단 두 고체 및 액체 상이 접촉될 때 액체 상을 아목시실린으로 포화시키기 위한 아목시실린을 포함하는 실질적으로 건조한 형태의 마이크로캡슐;

-및(또는) 변형 방출에 필수적인 투여랑으로 아목시실린을 포함하는 실질적으로 건조한 형태의 마이크로캡슐과, 일단 아목시실린의 포화 투여량 및 액체 상이 접촉될 때 액체 상을 아목시실린으로 포화시키는데 필수적이고 충분한 양의 즉시 방출 비코팅 아목시실린의 혼합물;

-및 액체 상 및(또는) 그의 제조에 유용한 성분의 적어도 일부, 및(또는) 현탁액 제조 프로토콜(protocol).

본 발명에 따른 약품의 이러한 유형은 환자가, 특히 변형 방출 면에서, 적어도 며칠간 안정한 형태인 변형 방출 현탁액을 쉽게 제조할 수 있도록 한다. 그러므로 환자는 경구로 용이하게 투여할 수 있고 치료 시점으로부터 완벽한 효과가 있는 약품을 얻을 수 있다는 것을 보장받는다.

본 발명에 따른 현탁액의 고체 상을 구성하는 마이크로캡슐은 당업계에 잘 알려져 있는 마이크로캡슐화 기술에 의해 제조될 수 있는데, 주요 기술은 씨. 두베르니(C. DUVERNEY) 및 제이. 피. 베누이트(J. P. BENOIT)에 의한 문헌[L'actualite chimique, December 1986]에 요약되어 있다. 보다 정확히, 해당 기술은 필름 코팅에 의한 마이크로캡슐화인데, 이것은 매트릭스 시스템과 대조되는 개별화된 "용기" 시스템을 만든다.

보다 상세하게는, 상기 특허 제 EP-B-0 953 359 호를 참고할 수 있다.

본 발명에 따른 마이크로캡슐의 아목시실린 기재 코어를 제조하기 위해서는, 출발 물질로서, 바람직한 크기의 아목시실린 입자를 사용하는 것이 유리하다. 상기 입자는 순수하고(순수하거나) 당업계에서 통상적으로 사용되는 기술 중 하나에 의해, 예를 들면 과립화에 의해, 소량의 1종 이상의 통상적인 결합제 및(또는) 아목시실린의 고유 용해도 특성을 변경하기 위한 작용제 존재 하에 전처리된 아목시실린의 결정일 수 있다.

본 발명은 그의 조성, 성질 및 제조의 면에서 하기 실시예에 의해 보다 명확하게 이해될 것이며, 실시예는 단지 설명을 위한 것이고, 본 발명의 다양성 및 장점을 보여준다.

실시예 1

아목시실린 마이크로캡슐의 제조:

970g의 아목시실린 트리히드레이트 및 30g의 포비돈(플라스돈(Plasdone)(등록상표) K29/32)을 먼저 고전단 과립기(로디지(Lodige)(등록상표) M5MRK)의 보울(bowl) 중에서 5분간 건조 혼합했다. 이 분말 혼합물을 물(200g)로 과립화했다. 과립을 배기 오븐 중에서 40℃에서 건조시킨 다음 500㎛ 체로 등급화시켰다. 200-500㎛ 부분을 체질에 의해 선별했다.

상기 수득된 700g의 과립을 글라트(GLATT) GPCG1 유동 공기층 장치 중에서 아세톤/이소프로판올 혼합물(60/40w/w) 중에 용해된 107.6g의 에틸 셀룰로스(에토셀 7 프레미엄(Ethocel 7 Premium)), 35.3g의 포비돈(플라스돈(등록상표) K29/32) 및 10.8g의 피마자유로 코팅했다.

현탁액의 제조:

상기 수득된 12.2g의 마이크로캡슐을 0.3g의 크산탄 검과 100ml 유리 플라스크 중에서 건조혼합했다. 87.5g의 순수한 물을 분말 혼합물에 첨가했다. 수동 교반 후에, 침강물이 매우 천천히 형성되는 현탁액을 얻었다.

현탁액 중 아목시실린의 역가는 0.1g/ml였다.

안정성 시험:

상기 제조한 현탁액을 실온에서 12일간 저장했다. 12일 후에 현탁액을 문헌[European Pharmacopoeia 3rd edition]에 따른 유형 II 장치를 사용하여, pH 6.8의 인산염 완충액 매질 중에서, 900ml의 부피로, 37℃의 온도에서, 블레이드를 100rpm으로 블레이드 교반시키면서, 272nm UV 검출로 용해에 대해 분석했다.

결과를 첨부된 도 1에 기록했다.

프로파일들이 명백하게 동일했다: 유사성 인자 f₂가 50을 초과했다. 마이크로캡슐은 수성 현탁액 중에 고도로 효능이 있는 채로 남아있었다.

균질성 시험

상기 현탁액을 수동으로 교반시킨 다음 6개의 5ml 샘플을 눈금이 있는 주사기에 취했다. 각 샘플의 아목시실린 함량을 HPLC에 의해 측정하고 다음에 기록했다:

샘플 번호	5ml의 현탁액에 대한 아목시실린 함량(g)
1	0.51
2	0.49
3	0.52
4	0.50
5	0.50
6	0.51

샘플들은 매우 균질하며 투여량은 5ml에 대한 0.5g의 예측 수치에 상응했다.

그러므로 이 제제를 과도하게 투여하거나 모자르게 투여할 위험 없이 투여할 수 있다.

실시예 2

아목시실린 마이크로캡슐의 제조:

970g의 아목시실린 트리히드레이트 및 30g의 포비돈(플라스돈(등록상표) K29/32)을 먼저 고전단 과립기(로디지(등록상표) M5MRK)의 보울 중에서 5분간 건조 혼합했다. 이 분말 혼합물을 물(200g)로 과립화했다. 과립을 배기 오븐 중에서 40℃에서 건조시킨 다음 500㎛ 체로 등급화시켰다. 200-500㎛ 부분을 체질에 의해 선별했다.

상기 수득된 920g의 과립을 글라트 GPCG 1 유동 공기층 장치 중에서 물 중에 분산된 61g의 아쿠아코트 이씨디30(Aquacoat ECD30), 2.6g의 포비돈(플라스돈(등록상표) K29/32) 및 16.4g의 트리에틸 시트레이트로 코팅했다.

현탁액의 제조:

상기 수득된 10.9g의 마이크로캡슐을 0.3g의 크산탄 검과 100ml 유리 플라스크 중에서 건조혼합했다. 88.8g의 순수한 물을 분말 혼합물에 첨가했다. 수동 교반 후에, 침강물이 매우 천천히 형성되는 현탁액을 얻었다.

현탁액 중 아목시실린의 역가는 0.1g/ml였다.

안정성 시험:

상기 제조한 현탁액을 실온에서 12일간 저장했다. 12일 후에 현탁액을 문헌[European Pharmacopoeia 3rd Edition]에 따른 유형 II 장치를 사용하여, pH 6.8의 포스페이트 완충액 매질 중에서, 900ml의 부피로, 37℃의 온도에서, 블레이드를 100rpm으로 교반시키면서, 272nm UV 검출로 용해에 대해 분석했다.

결과를 첨부된 도 2에 기록했다.

Claims

경구 투여를 위한 것이고 아목시실린을 변형 방출시키는, 수성 액체 상 중의 마이크로캡슐(microcapsule) 현탁액에 있어서, 다음을 특징으로 하는 마이크로캡슐 현탁액.

■ 아목시실린을 포함하는 코어(core) 및 필름 코팅으로 각각 구성된 복수의 마이크로캡슐을 포함하는데, 필름 코팅은:

● 코어에 도포되고,

● 아목시실린의 변형 방출을 조절하며,

● 하기 부류 A, B 및 C 중 하나에 상응하는 조성을 갖는다:

⇒부류 A

◆ 1A - 위장관 유체에 불용성이며, 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 50 내지 90 및 바람직하게는 50 내지 80 건조중량%의 양으로 존재하며, 1종 이상의 수불용성 셀룰로스 유도체로 구성된 1종 이상의 필름 형성 중합체(P1);

◆ 2A - 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 2 내지 25 및 바람직하게는 5 내지 15 건조중량%의 양으로 존재하며, 1종 이상의 폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리-N-비닐아미드 및(또는) 폴리-N-비닐락탐으로 구성된 1종 이상의 질소 포함 중합체(P2);

◆ 3A - 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 2 내지 20 및 바람직하게는 4 내지 15 건조중량%의 양으로 존재하며, 1종 이상의 하기 화합물: 글리세롤 에스테르, 프탈레이트, 시트레이트, 세바케이트, 세틸 알콜 에스테르 및 피마자유로 구성된 1종 이상의 가소제;

◆ 4A - 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 2 내지 20 및 바람직하게는 4 내지 15 건조중량%의 양으로 존재하며, 음이온성 계면활성제 및(또는) 비이온성 계면활성제 및(또는) 윤활제로부터 선택된 1종 이상의 계면활성제 및(또는) 윤활제, 상기 작용제는 상기 화합물 중 단지 1종 또는 혼합물을 포함할 수 있다;

⇒부류 B

∼ 1B - 중성 pH에서 이온화된 기를 가지며 바람직하게는 셀룰로스 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 친수성 중합체;

∼ 2B - A와는 다른 1종 이상의 소수성 화합물;

⇒부류 C

◆ 1C - 위장관 유체에 불용성인 1종 이상의 필름 형성 중합체;

◆ 2C - 1종 이상의 수용성 중합체;

◆ 3C - 1종 이상의 가소제;

◆ 4C - 바람직하게는 하기 군의 화합물로부터 선택되는 임의의 1종 이상의 계면활성제/윤활제:

∼ 음이온성 계면활성제;

∼ 및(또는) 비이온성 계면활성제,

■ 그리고 액체 상은 아목시실린으로 포화되어 있거나 마이크로캡슐과 접촉 시에 포화된다.
제 1 항에 있어서, 코팅 조성물의 상기 부류 A, B 및 C가 다음과 같은 것을 특징으로 하는 현탁액.

⇒부류 A

◆ 1A - 에틸 셀룰로스 및(또는) 셀룰로스 아세테이트;

◆ 2A - 폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리비닐피롤리돈;

◆ 3A - 피마자유;

◆ 4A - 지방산, 바람직하게는 스테아르산 및(또는) 올레산의 알칼리금속 또는 알칼리토금속염, 폴리에톡실화 소르비탄 에스테르, 폴리에톡실화 피마자유 유도체, 스테아레이트, 바람직하게는 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 또는 아연 스테아레이트, 스테아릴푸마레이트, 바람직하게는 나트륨 스테아릴푸마레이트, 또는 글리세롤 베헤네이트(이들은 개별적으로 또는 서로간의 혼합물로서 선택됨);

⇒부류 B

◆ 1B

∼ 셀룰로스 아세테이트-프탈레이트;

∼ 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트;

∼ 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트-숙시네이트;

∼ (메트)아크릴산/(메트)아크릴산 알킬 (메틸) 에스테르 공중합체;

∼ 및 그의 혼합물;

◆ 2B

∼ 수소화 식물성 왁스;

∼ 트리글리세라이드;

∼ 동물성 및 식물성 지방(밀랍, 경랍 등);

∼ 및 그의 혼합물.

⇒부류 C

◆ 1C

∼ 수불용성 셀룰로스 유도체, 특히 바람직하게는 에틸 셀룰로스 및(또는) 셀룰로스 아세테이트;

∼ 아크릴 유도체;

∼ 폴리비닐 아세테이트;

∼ 및 그의 혼합물;

◆ 2C

∼ 수용성 셀룰로스 유도체;

∼ 폴리아크릴아미드;

∼ 폴리-N-비닐아미드;

∼ 폴리-N-비닐락탐;

∼ 폴리비닐 알콜(PVA);

∼ 폴리옥시에틸렌(POE);

∼ 폴리비닐피롤리돈(PVP)(이것이 바람직하다);

∼ 및 그의 혼합물;

◆ 3C

∼ 글리세롤 및 그의 에스테르, 바람직하게는 하기 아군으로부터 선택되는 것들: 아세틸화 글리세라이드, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세릴 트리아세테이트 및 글리세롤 트리부티레이트;

∼ 프탈레이트, 바람직하게는 하기 아군으로부터 선택되는 것들: 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트 및 디옥틸 프탈레이트;

∼ 시트레이트, 바람직하게는 하기 아군으로부터 선택되는 것들: 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리에틸 시트레이트;

∼ 세바케이트, 바람직하게는 하기 아군으로부터 선택되는 것들: 디에틸 세바케이트 및 디부틸 세바케이트;

∼ 아디페이트;

∼ 아젤레이트;

∼ 벤조에이트;

∼ 식물성 유;

∼ 푸마레이트, 바람직하게는 디에틸 푸마레이트;

∼ 말레이트, 바람직하게는 디에틸 말레이트;

∼ 옥살레이트, 바람직하게는 디에틸 옥살레이트;

∼ 숙시네이트, 바람직하게는 디부틸 숙시네이트;

∼ 부티레이트;

∼ 세틸 알콜 에스테르;

∼ 살리실산;

∼ 트리아세틴;

∼ 말로네이트, 바람직하게는 디에틸 말로네이트;

∼ 쿠틴;

∼ 피마자유(이것이 특히 바람직하다);

∼ 및 그의 혼합물;

◆ 4C

∼ 지방산, 바람직하게는 스테아르산 및(또는) 올레산의 알칼리금속 또는 알칼리토금속염;

∼ 폴리에톡실화 유, 바람직하게는 폴리에톡실화 수소화 피마자유;

폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 공중합체;

폴리에톡실화 소르비탄 에스테르;

폴리에톡실화 피마자유 유도체;

스테아레이트, 바람직하게는 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 또는 아연 스테아레이트;

스테아릴푸마레이트, 바람직하게는 나트륨 스테아릴푸마레이트;

글리세롤 베헤네이트;

및 그의 혼합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 필름 코팅이 단일 층으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 현탁액.
제 1 항에 있어서,

-30 내지 95 중량%, 바람직하게는 60 내지 85 중량%의 액체 상(유리하게는 물);

-및 5 내지 70 중량%, 바람직하게는 15 내지 40 중량%의 마이크로캡슐을 포함하는 것을 특징으로 하는 현탁액.
제 1 항에 있어서, 아목시실린에 대한 용매 액체 상(바람직하게는 물)의 양이, 마이크로캡슐로부터 유래된 용해된 아목시실린의 비율이 마이크로캡슐에 포함된 아목시실린의 총 중량을 기준으로 하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이하이도록 하는 것을 특징으로 하는 현탁액.
제 1 항에 있어서, 마이크로캡슐이 액체 상에 혼입된 후 액체 상이 적어도 부분적으로, 바람직하게는 완전히 아목시실린으로 포화되는 것을 특징으로 하는 현탁액.
제 6 항에 있어서, 마이크로캡슐 중에 포함된 활성 성분(들)이 액체 상을 아목시실린으로 포화시키는 것을 특징으로 하는 현탁액.
제 1 항에 있어서, 마이크로캡슐이 액체 상에 혼입되기 전에 액체 상이 적어도 부분적으로, 바람직하게는 완전히 비캡슐화 아목시실린에 의해 아목시실린으로 포화되는 것을 특징으로 하는 현탁액.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로캡슐이 1000 미크론 이하, 바람직하게는 200 내지 800 미크론, 특히 바람직하게는 200 내지 600 미크론의 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 현탁액.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 필름 코팅이 코팅된 마이크로캡슐 총 중량의 1 내지 50%, 바람직하게는 5 내지 40%인 것을 특징으로 하는 현탁액.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 문헌[European Pharmacopoeia 3rd edition]에 따른 유형 II 장치를 사용해서, pH 6.8의 인산염 완충액 매질 중, 37℃의 온도에서 측정된 시험관 내 방출 프로파일(profile)이 다음과 같은 것을 특징으로 하는 현탁액.

▶ 용해 시험의 최초 15분 동안 방출된 아목시실린의 비율 PI은 다음과 같다:

PI<15,

바람직하게는 PI<5;

▶ 나머지 아목시실린은 활성 성분 중량의 50%의 방출 시간(t_1/2)이 다음과 같이 한정되도록 하는 시간동안 방출된다(시간):

0.5<t_1/2 <30,

바람직하게는 0.5<t_1/2 <20
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,

-마이크로캡슐을 용매 (바람직하게는 수성) 상 중에 현탁한 직후에, 문헌[European Pharmacopoeia 3rd edition]에 따른 유형 II 장치를 사용해서, pH 6.8의 인산염 완충액 매질 중, 온도 37℃에서 얻은 초기 시험관 내 방출 프로파일 Pf₁,

-및 마이크로캡슐을 용매 (바람직하게는 수성) 상 중에 현탁하고 10일 후에, 문헌[European Pharmacopoeia 3rd edition]에 따른 유형 II 장치를 사용해서, pH 6.8의 인산염 완충액 매질 중, 온도 37℃에서 얻은 시험관 내 방출 프로파일 Pf₁₀이 유사한 것을 특징으로 하는 현탁액.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 임의로 산성 또는 중성인 것을 특징으로 하는 현탁액.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 유동학(rheology) 변형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 현탁액.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 (바람직하게는 수성) 액체 상 중의 아목시실린의 용해도를 변경하기 위한 1종 이상의 작용제를 포함하는 것을 특징으로 하는 현탁액.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제, 착색제, 분산제, 보존제, 맛 개선제, 향료, 감미료, 항산화제 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 1종 이상의 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 현탁액.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 현탁액을 포함하는 것을 특징으로 하는 약품.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 현탁액 제조를 위한 키트를 포함하는 것을 특징으로 하는 약품에 있어서, 키트가 다음을 포함하는 약품.

-일단 두 고체 및 액체 상이 접촉될 때 액체 상을 아목시실린으로 포화시키기 위한 아목시실린을 포함하는 실질적으로 건조한 형태의 마이크로캡슐;

-및(또는) 변형 방출에 필수적인 투여량의 아목시실린을 포함하는 실질적으로 건조한 형태의 마이크로캡슐과, 일단 아목시실린의 포화 투여량 및 액체 상이 접촉될 때 액체 상을 아목시실린으로 포화시키는데 필수적이고 충분한 투여량의 즉시 방출 비코팅 아목시실린의 혼합물;

-및 액체 상 및(또는) 그의 제조에 유용한 성분의 적어도 일부, 및(또는) 현탁액 제조 프로토콜(protocol).