ES2225237T3 - Agentes antimicrobianos de tipo 4-oxoquinolizina que tienen cadenas principales de 2-piridona como estructura parcial. - Google Patents

Agentes antimicrobianos de tipo 4-oxoquinolizina que tienen cadenas principales de 2-piridona como estructura parcial.

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ES2225237T3
ES2225237T3 ES00969876T ES00969876T ES2225237T3 ES 2225237 T3 ES2225237 T3 ES 2225237T3 ES 00969876 T ES00969876 T ES 00969876T ES 00969876 T ES00969876 T ES 00969876T ES 2225237 T3 ES2225237 T3 ES 2225237T3
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Hiroyuki Kusakabe
Chong Chu
Hiroaki Kimura
Satoshi Yanagihara
Masatoshi Kato
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Seiji Ishiduka
Fusae Shizume
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I) siguiente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: (I) en la que: - R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo carboxilo-protector; - R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C8, un grupo alcoxi de C1- C5 o un grupo hidroxilo; - R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C8, un grupo alcoxi de C1- C5, un grupo alquiltio de C1-C5, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo o un grupo amino; - R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino- protector, un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo; y - R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo hidroxilo, un grupo imino o un grupo amino.

Description

Agentes antimicrobianos de tipo 4-oxoquinolizina que tienen cadenas principales de 2-piridona como estructura parcial.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto antimicrobiano sintético nuevo que presenta actividad antibacteriana fuerte frente a las bacterias Gram-positivas, Gram-negativas y bacterias anaerobias.
Tecnología antecedente
Los compuestos antimicrobianos sintéticos del tipo de la quinolona se han utilizado ampliamente en el campo clínico como agentes que tienen una actividad antimicrobiana excelente. Sin embargo, en comparación con los antibióticos \beta-lactama del tipo cefalosporina y penicilina, los compuestos antimicrobianos sintéticos del tipo quinolona presentan problemas, por ejemplo, que causan muchos efectos colaterales que afectan al sistema nervioso central, que producen efectos colaterales críticos, tales como inducción al espasmo, y que las bacterias resistentes debidas a tales antimicrobianos se extienden rápidamente. Por lo tanto, se desea desarrollar agentes antibacterianos sintéticos que sean efectivos contra las bacterias resistentes a tales antimicrobianos y tengan menos efectos colaterales y un espectro antibacteriano amplio.
En los últimos años se han realizado muchos estudios sobre los antimicrobianos del tipo quinolona, desde que se desarrolló la norfloxacina, un compuesto del tipo quinolona que incluye un átomo de flúor en la posición 6. Sin embargo, no existen muchos estudios que se hayan hecho intensamente sobre antimicrobianos de 4-oxoquinolizina que tienen un esqueleto de 2-piridona como estructura parcial.
En los documentos Ma, Zhenkun et al. "Synthesis and antimicrobial activity of 4H-4-oxoquinolizine derivatives: consequences of structural modification at the C-8 position", J. Med. Chem. (1999), Vol. 42, Nº 20, págs. 4.202-4.213 y WO 95/10.519 se describen compuestos que tienen un esqueleto de 4-oxoquinolizina y que presentan actividad antibacteriana.
El documento EP-0775702-A1 describe compuestos que tienen un grupo isoindolino como sustituyente en la posición 7 del esqueleto de quinolona, también se describe que tienen actividad antibacteriana.
La patente japonesa Kokai Nº 9-136.886 describe un compuesto que tiene un grupo heterocíclico que incluye un átomo de nitrógeno que puede enlazarse generalmente a un esqueleto de quinolona y a un esqueleto de quinolizina. En este caso, el átomo de nitrógeno del grupo heterocíclico se enlaza al esqueleto de quinolona o al esqueleto de quinolizina mediante un enlace C-N.
También se conocen compuestos en los que un grupo heterocíclico que incluye el átomo de nitrógeno se enlaza al esqueleto de quinolizina mediante un enlace C-C.
Por lo tanto, la presente invención proporciona un compuestos antimicrobiano de 4-oxoquinolizina que tiene una estructura nueva y actividad antibacteriana fuerte frente a bacterias Gram-positivas, Gram-negativas y bacterias anaerobias.
Descripción de la invención
Los inventores han realizado una extensa investigación para proporcionar un compuesto antimicrobiano excelente, y han encontrado que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) tienen efectos colaterales menores, tales como inducción de espasmos, que los compuestos antimicrobianos convencionales y presentan una actividad antibacteriana fuerte. La presente invención se ha completado basándose en estos descubrimientos.
Específicamente, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I) siguiente o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:
1
en la que:
-
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo carboxilo-protector;
-
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo hidroxilo;
-
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo o un grupo amino;
-
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino-protector, un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo, y
-
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo hidroxilo, un grupo imino o un grupo amino.
Breve descripción de los dibujos
- La figura 1 muestra el esquema de reacción 1.
- La figura 2 muestra el esquema de reacción 2.
- La figura 3 muestra el esquema de reacción 3.
- La figura 4 muestra el esquema de reacción 4.
- La figura 5 muestra el esquema de reacción 5.
Modo de realización para desarrollar la invención
La presente invención se explicará detalladamente a continuación.
En la presente memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, los siguientes términos tienen los siguiente significados:
El término "grupo alquilo" significa un grupo alquilo saturado que tiene generalmente C_{1-20}, preferiblemente C_{1-18} y más preferiblemente C_{1-10}, y que puede ser de cadena lineal o de cadena ramificada. Particularmente, el grupo alquilo incluye grupos alquilo inferiores y superiores. El grupo alquilo inferior incluye un grupo alquilo cuyo número de átomos de carbono es, por ejemplo, C_{1-8}, preferiblemente aproximadamente C_{1-5}.
El grupo alquilo incluye un grupo alquilo inferior, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo y pentilo, así como un grupo alquilo, tal como decilo, dodecilo, tridecilo y undecilo.
El término "grupo alquenilo" significa un grupo que tiene un enlace doble en el grupo alquilo correspondiente. El grupo alquenilo incluye un grupo alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada.
El grupo alquenilo incluye un grupo alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada, tales como los grupos vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, pentenilo, isopentenilo, hexenilo, octenilo, nonenilo y decenilo.
Un grupo cicloalquilo es un grupo alquilo cíclico e incluye los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclononilo, ciclodecilo y ciclododecilo.
Un grupo arilo incluye un grupo fenilo y un grupo antraceno.
Si es necesario, los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y arilo pueden tener un sustituyente. Tal sustituyente incluye un átomo de halógeno, grupos hidroxilo, amino, ciano, isocianato, epoxi, carboxilo y sulfonilo.
Un átomo de halógeno incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
Si es necesario, los átomos de hidrógeno enlazados al átomo de nitrógeno del grupo amino o imino pueden estar, por lo tanto, sustituidos. Por ejemplo, tal sustituyente es preferiblemente un grupo alquilo. Tal grupo alquilo incluye un grupo alquilo lineal o ramificado. Tal grupo alquilo se puede elegir entre los grupos indicados anteriormente.
Un grupo amino sustiuido incluye un grupo monoalquilamino y grupo dialquilamino. Tal grupo alquilo incluye el grupo alquilo como se ha indicado anteriormente. Tal grupo monoalquilamino incluye un grupo metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino y ter-butilamino. Si es necesario, un grupo alquilo contenido en el grupo alquilamino puede ser el sustituyente como se ha indicado anteriormente.
El grupo dialquilamino puede tener dos grupos alquilo diferentes. Tal grupo dialquilamino incluye grupos dimetilamino, metiletilamino y dietilamino. Además, si es necesario, el grupo alquilo contenido en el grupo dialquilamino puede tener el sustituyente como se ha indicado anteriormente.
Un grupo alcoxi es un grupo que contiene un átomo de oxígeno enlazado a un grupo alquilo. El grupo alquilo contenido en el grupo alcoxi incluye los grupos alquilos como se ha indicado anteriormente. Por ejemplo, un grupo alcoxi inferior incluye un grupo alcoxi inferior de cadena lineal o ramificada, tales como los grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi y pentiloxi. Además, si es necesario, el grupo alquilo contenido en el grupo alcoxi puede tener un sustituyente como se ha indicado anteriormente.
Un grupo alquiltio es el grupo que corresponde a un grupo alcoxi. El grupo alquilo contenido en el grupo alquiltio incluye un grupo alquilo como se ha indicado anteriormente. Por ejemplo, un grupo alquiltio inferior incluye un grupo alquiltio inferior de cadena lineal o ramificada, tales como los grupos metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, ter-butiltio y pentililtio. Además, si es necesario, el grupo alquilo contenido en el grupo alquiltio puede tener un sustituyente como se ha indicado anteriormente.
Un grupo amino o un grupo hidroxilo puede estar protegido por un grupo protector. Por ejemplo, el grupo protector incluye un grupo alcoxicarbonilo (sustituido), tal como el grupo t-butoxicarbonilo (Boc) y los grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; un grupo aralquiloxicarbonilo (sustituido), tales como los grupos benciloxicarbonilo, parametoxibenciloxicarbonilo y paranitrobenciloxicarbonilo; un grupo acilo (sustituido), tales como los grupos acetilo, metoxiacetilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo, pivaloilo, formilo y benzoilo; un grupo alquilo o aralquilo (sustituidos), tales como los grupos ter-butilo, bencilo, paranitrobencilo, parametoxibencilo y trifenilmetilo; un grupo éter (sustituido), tales como los grupos metoximetilo, t-butoximetilo, tetrahidropiranilo y 2,2,2,-triclorometoximetilo; y un grupo sililo (alquil- y/o aralquil-) sustituido, tales como los grupos trimetilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, tribencilsililo y -butildifenilsililo. En este texto, el término "(sustituido)" significa que un grupo puede tener un sustituyente.
Un grupo protector de un grupo carboxilo (grupo carboxilo-protector) incluye los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo.
Especialmente, en la fórmula (I), R_{2} es preferiblemente un grupo alquilo inferior, tal como un grupo metilo o etilo, o uno de sus grupos metilo o etilo sustituidos con halógeno, un grupo alcoxi inferior, tal como un grupo metoxi o etoxi, o uno de sus grupos metoxi o etoxi sustituidos con halógeno.
R_{3} también es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, tal como el átomo de flúor, o un grupo alcoxi inferior, tal como un grupo metoxi o etoxi, o uno de sus grupos metoxi o etoxi sustituidos con halógeno.
Además, R_{5} es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, tal como un grupo metilo o etilo, o uno de sus grupos metilo o etilo sustituidos con halógeno.
Por ejemplo, una sal del compuesto representado anteriormente por la fórmula (I) incluye una sal de un ácido mineral, por ejemplo los ácidos clorhídrico, sulfúrico y fosfórico, una sal de un ácido orgánico carboxílico, por ejemplo los ácidos tartárico, fórmico, acético, cítrico, fumárico y láctico, una sal de un ácido sulfónico, por ejemplo los ácidos metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluensulfónico y mesitilensulfónico, una sal de un metal alcalino, por ejemplo de sodio y potasio, una sal de un metal alcalinotérreo, por ejemplo calcio y magnesio, y una sal de una base orgánica que contiene nitrógeno, por ejemplo sal de amonio.
El compuesto representado por la fórmula (I) o su sal incluye también solvatos, hidratos y varias formas cristalinas.
Además, el compuesto representado por la fórmula (I) incluye los isómeros. Los isómeros incluyen isómeros ópticos, isómeros estéricos e isómeros geométricos.
Los procedimientos de síntesis del compuesto representado por la fórmula (I) (en la parte siguiente de este texto denominado "presente compuesto") se explicará a continuación.
El presente compuesto se puede sintetizar según un método conocido. Por ejemplo, el presente compuesto se puede según el esquema de reacción 1 mostrado en la figura 1.
Por ejemplo, en el esquema de reacción 1, el compuesto de fórmula (VI) se puede sintetizar a partir del compuesto (II) (2,3-dimetilpiridina) y del compuesto (V) (4-cloro-3-metoxi-2-metilpiridina) como materiales de partida que están disponibles comercialmente.
Específicamente, por ejemplo, el compuesto (III) se puede obtener disolviendo el compuesto (II) en una disolución de ácido acético y añadiéndole peróxido de hidrógeno como agente oxidante, y luego calentando, por ejemplo, de 70 a 100ºC durante de 5 a 24 horas.
El compuesto (IV) se puede obtener nitrando el compuesto (III). El agente nitrante utilizado en este texto incluye ácido nítrico concentrado, un líquido mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico, ácido sulfúrico y un nitrato, tales como nitrato de potasio y nitrato de sodio, y ácido nítrico anhidro.
Luego, por ejemplo, cuando el compuesto (IV) se disuelve en ácido nítrico concentrado y se calienta, por ejemplo de 120ºC a 160ºC durante de 5 a 12 horas en un tubo cerrado, se puede obtener el compuesto (VI, R_{2}= grupo metilo).
Además, el compuesto (VI, R_{2} = grupo metoxi) se puede obtener disolviendo el compuesto (V) en ácido acético y oxidándolo con peróxido de hidrógeno como se ha indicado anteriormente.
El compuesto (VI) en el que R_{2} es un grupo difluorometilo, por ejemplo, se prepara a partir del compuesto (XVI) y mediante el compuesto (XVII) y el compuesto (XVIII) como se ha indicado en el esquema de reacción 1. Cada una de las reacciones es conocida y, por lo tanto, fácilmente de comprender para aquellos expertos en la técnica. El compuesto (XVI) se puede producir fácilmente difluorometilando el 2-metilpiridina-3-carbaldehído que está disponible comercialmente con un agente de fluoración, tal como tifluoruro de dietilaminoazufre, por aquellos expertos en la técnica (véanse los ejemplos de referencia 50 a 52). El compuesto (VI) en el que R2 es un grupo difluorometoxi, por ejemplo, también se puede producir tratando el compuesto (XIX) con ácido 3-clorobenzoico como se indica en el esquema de reacción 1 (véanse los ejemplos de referencia 30 a 37). Este método es conocido por aquellos expertos en la técnica. El compuesto (XIX) puede producirse fácilmente, por ejemplo, difluorometoxilando el grupo hidroxilo en posición 3 del maltol con clorodifluorometano, y luego transformándole en el esqueleto de 4-oxopiridina mediante tratamiento con amoníaco y realizando la cloración utilizando cloruro de fosforilo por aquellos expertos en la técnica.
El compuesto (VII) se puede obtener disolviendo el compuesto (VI) en anhídrido acético, calentando la mezcla resultante, por ejemplo de 70 a 110ºC durante de 0,5 a 5 horas, añadiendo una base al residuo resultante y haciendo que reaccione, por ejemplo, de 50 a 90ºC durante 1 a 5 horas. La base utilizada en este texto incluye hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio.
El compuesto (VIII) se puede obtener oxidando el compuesto (VII). El agente oxidante utilzado en este texto incluye ácido dicrómico-ácido sulfúrico, complejo de óxido crómico (VI)-piridina, dimetilsulfóxido-oxalilcloruro y dimetilsulfóxido-ácido trifluoroacético.
Luego, el compuesto (IX) se puede obtener haciendo reaccionar al compuesto (VIII) con un reactivo de Grignard preparado con bromuro de ciclopropilo y magnesio. La reacción se puede realizar, por ejemplo, de 0 a 50ºC durante 1 a 15 horas.
Luego, el compuesto (X) se puede obtener oxidando el compuesto (IX) de la misma forma que se ha indicado anteriormente.
Luego, el compuesto (XI) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (X) con un reactivo de Wittig que se prepara con cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio y una base.
La base utilizada en este texto incluye fenil-litio, n-butil-litio y bis(trimetilsilil)amida de litio. La reacción se puede realizar, por ejemplo, de 0 a 50ºC durante 1 a 5 horas.
Cuando el compuesto (XI) se hidroliza en presencia de un ácido, se puede obtener el compuiesto (XII). El ácido utilizado en este texto incluye ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido acético. La temperatura de reacción puede ser, por ejemplo, de 40 a 80ºC y el tiempo de reacción puede ser, por ejemplo, de 2 a 5 horas.
Luego, se realiza la reacción de condensación de Knoevenagel del compuesto (XII) con un malonato de dietilo en presencia de una amina como catalizador, se puede obtener un diéster carboxílico insaturado como producto intermedio. La amina utilizada en este texto incluye piperidina, piridina y dietilamina. La temperatura de reacción puede ser, por ejemplo, de 50 a 100ºC y el tiempo de reacción puede ser, por ejemplo, de 2 a 5 horas. Cuando el producto intermedio se disuelve en un disolvente de punto de ebullición elevado, tal como difenil éter y Dowtherm (una mezcla de difenil éter y bifenilo) sin purificar el producto intermedio, y luego se calienta, por ejemplo, de 200 a 250ºC durante 0,5 a 2 horas, se puede obtener el compuesto (XIII) (véanse los ejemplos de referencia 1 a 10).
El presente compuesto (XIV) se puede obtener luego haciendo reaccionar el compuesto (XIII) con el compuesto (3) en un disolvente, tal como tolueno, en presencia de un catalizador, tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (véase el ejemplo 1).
Luego, el presente compuesto (XV) se puede obtener hidrolizando el compuesto (XIV) según un método convencional (véase el ejemplo 2).
El compuesto representado por la fórmula (II) utilizado como material inicial se puede sintetizar mediante el método descrito en J. Med. Chem., 38, 4.906 (1995), J. Pharm. Sci., 69, 1.074 (1980), J. Org. Chem., 29, 776 (1964) o mediante un método similar.
El compuesto representado por la fórmula (I) también puede sintetizarse por el método según el esquema de reacción 2 como se muestra en la figura 2.
En este texto, en el esquema de reacción 2, R_{1} a R_{5} son como se ha definido anteriormente, L_{1} representa un zinc-(un grupo alquilo)_{3} o un boro-(un grupo alcoxi inferior)_{2} y X representa un átomo de halógeno.
En el esquema de reacción 2, el compuesto (I) se puede obtener mediante acoplamiento del compuesto (1) con un compuesto orgánico con zinc (3) o acoplando un compuesto orgánico con zinc (2) con el compuesto (4) en presencia de un complejo de paladio como catalizador.
En la reacción se puede utilizar cualquier disolvente, con tal de que el disolvente no afecte a la reacción. Los disolventes incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter y dimetilcelosolve; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetoamida; y sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido. El disolvente puede utilizarse sólo o como mezcla de dos o más disolventes.
El catalizador de complejo de paladio utilizado en la reacción incluye PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(P(O-
toril)_{3})_{2}, PdCl_{2} + 2P(OEt)_{3} y PdCl_{2}(PhCN)_{2}, en los que Ph representa un grupo fenilo y Et representa un grupo etilo.
La cantidad de compuesto orgánico con zinc (3) es del mismo o mayor número de moles que el compuesto (I), preferiblemente 1,0 a 2,0 veces el número de moles del compuesto (I).
La reacción de acoplamiento puede realizarse generalmente, por ejemplo, de 50 a 170ºC, por ejemplo, durante 1 minuto a 24 horas en una atmósfera de gas inerte, tal como argón o nitrógeno.
Alternativamente, el compuesto (I) puede obtenerse por acoplamiento del compuesto (I) con el compuesto órgano orgánico con boro (3) utilizando del catalizador de complejo de paladio del mismo modo que se ha indicado anteriormente.
En la reacción se puede utilizar cualquier disolvente, con tal de que no afecte adversamente a la reacción, y se incluye agua; alcoholes, tales como metanol, etanol y propanol; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; halogenuros hidrocarbonados, tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietil éter de dietilenglicol y dimetilcelosolve; ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo; cetonas, tales como acetona y metiletilcetona; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetoamida; y sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido. El disolvente puede utilizarse sólo o como mezcla de dos o más disolventes.
La base utilizada en la reacción incluye hidrógenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y trietilamina.
La cantidad de compuesto orgánico con boro (3) es del mismo número de moles o superior que el compuesto (1), preferiblemente 1,0 a 1,5 veces el número de moles del compuesto (1).
La reacción de acoplamiento puede realizarse generalmente, por ejemplo, de 50 a 170ºC, por ejemplo, durante 1 minuto a 24 horas en una atmósfera de gas inerte, tal como argón o nitrógeno.
Además, la síntesis de los compuestos (3) y (4) se puede realizar por el método mostrado en el documento WO 9.729.102.
Específicamente, los compuestos (3) y (4) se pueden sintetizar según el esquema de reacción 3 mostrado en la figura 3 (véanse los ejemplos de referencia 19 a 29).
Por ejemplo, cuando el compuesto (3-1) se disuelve en una base y se le añade un agente reductor, luego se agita, por ejemplo, de 0 a 60ºC durante 1 a 60 horas y, a continuación, la mezcla resultante se oxida con, por ejemplo, ácido clorhídrico, para obtener el compuesto (3-2). La base utilizada en este texto incluye hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio. El agente reductor incluye borohidruro de sodio y borohidruro de potasio.
Luego, el compuesto (3-3) se puede obtener nitrando el compuesto (3-2). El agente nitrante incluye ácido nítrico concentrado, una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico, ácido sulfúrico y nitrato, tal como nitrato de potasio y nitrato de sodio, y ácido nítrico anhidro.
Luego, el compuesto (3-4) se puede obtener disolviendo el compuesto (3-3), por ejemplo, en etanol y añadiéndole un catalizador y reduciendo la mezcla resultante en atmósfera de hidrógeno. El catalizador utilizado en este texto incluye paladio sobre carbón y níquel Raney. La presión de hidrógeno puede ser la presión normal o sobrepresión. La temperatura de reacción puede ser, por ejemplo, de -5 a 50ºC y el tiempo de reacción puede ser, por ejemplo, de 1 a 30 horas. La reacción se puede realizar reduciendo con un metal, tal como zinc y hierro en presencia de ácido clorhídrico.
Luego, el compuesto (3-5) se puede obtener halogenando el compuesto (3-4). El método de halogenación puede realizarse por la reacción de Sandmeyer por la que la sal de diazonio correspondiente del compuesto (3-4) se broma con bromuro de cobre.
Luego, el compuesto (3-6) se puede obtener añadiendo un agente reductor al compuesto (3-5) en THF anhidro y reduciendo la mezcla resultante, por ejemplo, de -78 a 0ºC durante 1 a 12 horas. El agente reductor utilizado en este texto incluye hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio y borano.
Luego, el compuesto (3-7) se puede obtener halogenando el compuesto (3-6). El agente halogenante utilizado en este texto incluye tribromuro fosforoso, ácido bromhídrico, oxicloruro fosforoso y cloruro de tionilo. La temperatura de reacción es, por ejemplo, de -5 a 50ºC y el tiempo de reacción es, por ejemplo, de 1 a 30 horas.
Luego, el compuesto (3-8) se puede obtener disolviendo el compuesto (3-7) en, por ejemplo, DMF anhidro y haciendo reaccionar la mezcla resultante, por ejemplo, con p-toluensulfonamida en presencia de una base. La base utilizada en este texto incluye hidruro de sodio, etóxido de sodio y n-butil-litio. La temperatura de reacción es, por ejemplo, de 30 a 180ºC y el tiempo de reacción es, por ejemplo, de 0,5 a 12 horas.
Luego, el compuesto (3-9) se puede obtener calentando el compuesto (3-8), por ejemplo, de 30 a 180ºC, por ejemplo, durante 1 a 12 horas en presencia de un ácido mineral y un ácido orgánico y luego haciéndole reaccionar con una N-Z-L-fenilalanina, por ejemplo de 0 a 80ºC durante 1 a 30 horas. El ácido mineral utilizado en este texto incluye ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico. El ácido orgánico incluye ácido acético, ácido propiónico, ácido p-toluensulfónico y fenol. En la condensación del compuesto (3-8) con una N-Z-L-fenilalanina en la que Z es un grupo benciloxicarbonilo, se pueden utilizar el agente activo de esterificación y el agente de condensación apropiados. El agente de esterificación activo incluye N-hidroxisuccinimida y 1-hidroxibenzotriazol. El agente de condensación incluye N,N'-diciclohexilcarbodiimida y N,N'-diisopropilcarbodiimida.
El compuesto (4) se puede obtener calentando el compuesto (3-9), por ejemplo de 50 a 180ºC, por ejemplo, durante de 1 a 80 horas en presencia de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico y haciéndolo reaccionar con cloruro de tritilo, por ejemplo, de 0 a 50ºC, por ejemplo, durante de 1 a 30 horas en presencia de una base. El ácido inorgánico utilizado en este texto incluye ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico. El ácido orgánico incluye ácido acético y fenol. La base incluye carbonato de potasio, hidróxido de sodio, amoníaco y trietilamina.
Luego, el compuesto (3) se puede obtener disolviendo el compuesto (4), por ejemplo, en THF anhidro, y haciendo reaccionar la mezcla resultante, por ejemplo, con un borato de trialquilo en atmósfera inactiva, tal como argón, en presencia de una base. La base utilizada en este texto incluye n-butil-litio, fenil-litio, diisopropilamida de litio y bis(trimetilsilil)amida de litio. El borato de trialquilo incluye borato de trimetilo, borato de trietilo y borato de triisopropilo. La temperatura de reacción es, por ejemplo, de -100 a -15ºC y el tiempo de reacción es, por ejemplo, de 2 a 30 horas.
El compuesto (3) en el que R_{3} es un átomo de flúor se puede sintetizar por el método descrito en el esquema de reacción 4. Para la vía de síntesis específica, véanse los ejemplos de referencia 38 a 44.
El compuesto (3) en el que R_{3} es un grupo metoxi se puede sintetizar por el método descrito en el esquema de reacción 5. Para la vía de síntesis específica, véanse los ejemplos de referencia 45 a 49.
Como se ha indicado anteriormente, cada tipo de sustituyente se puede introducir en el presente compuesto como R_{2} del compuesto (1) o (2), o como R_{3} del compuesto (3) o (4) en el esquema de reacción 2. También es posible para aquellos expertos en la técnica, pensar varias modificaciones del presente modo de realización basadas en la descripción de la presente invención.
El presente compuesto es un agente antimicrobiano útil para curar infecciones locales o infecciones generales de un humano y de un animal causadas por, por ejemplo, bacterias Gram-positivas, Gram-negativas y bacterias anaerobias.
El presente compuesto se puede utilizar sólo o con un coadyuvante, un diluyente, un aglomerante y similares que sean farmacéuticamente aceptables, en forma de una composición farmacéutica general, tal como un comprimido, comprimido recubierto, cápsula, inyección, crema, ungüento, líquido y polvo. El presente compuesto se puede utilizar sólo o como una mezcla de varios compuestos diferentes.
En un reactivo oral y un supositorio, se puede utilizar un componente farmacéutico, por ejemplo un excipiente, tal como lactosa, D-manitol, almidón de maíz y celulosa cristalina, un disgregador, tal como carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa cálcica, un aglomerante, tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona, un lubricante, tal como estearato de magnesio y talco, un agente de revestimiento, tal como hidroxipropilmetilcelulosa, azúcar blanco y óxido de titanio, un plastificante, tal como polietilenglicol, una base, tal como polietilenglicol y grasa dura. En una inyección, gotas oftálmicas y gotas para los oídos, se puede utilizar un componente farmacéutico, incluyendo, por ejemplo, un solubilizante o un coadyuvante a la solubilización que puede estar constituido en una formulación de disolución acuosa o necesaria, tal como agua destilada para inyección, disolución salina y propilenglicol, un regulador de pH, tal como un ácido inorgánico, un ácido orgánico o una base, un agente isotónico, tal como disolución salina, glucosa y glicerina, y un estabilizador. En un ungüento oftálmico y una medicina dermatológica se puede utilizar un componente farmacéutico apropiado, tal como un ungüento, una crema y un parche, por ejemplo, vaselina blanca, macrogol, glicerina, parafina líquida y tela de algodón.
Una dosis del presente compuesto varía dependiendo de los síntomas, edad y peso del paciente y similares. Generalmente, en el caso de una administración general, es posible administrar el compuesto a un adulto en una proporción de 0,05 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 a 50 mg/kg/día. Por ejemplo, una concentración del componente eficaz en una cura local es de 0,01 a 5%, preferiblemente de 0,1 a 3%.
Ejemplos
La presente invención se explicará más detalladamente a continuación con referencia a los ejemplos y ejemplos de referencia, sin embargo, la presente invención no debe considerarse limitada a ellos.
Ejemplo de referencia 1
(Véase el esquema de reacción 1)
Se disolvieron 71,79 g de 2,3-dimetilpiridina (II) en 240 mL de ácido acético, a lo que se añadieron 40 mL de disolución de peróxido de hidrógeno al 30% y la mezcla resultante se calentó a 95ºC durante 3 horas. Además se añadieron a la mezcla 18 mL de una disolución de peróxido de hidrógeno al 30% y se calentó a 95ºC durante 13 horas y, a continuación, se le añadieron 700 mL de agua y la mezcla resultante se neutralizó con carbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El precipitado resultante se recristalizó en diisopropiléter para obtener 71,34 g de N-óxido de 2,3-dimetilpiridina (III).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,35 (3H, s); 2,51 (3H, s); 6,95-7,10 (2H, m); 8,10-8,17 (1H, m).
Ejemplo de referencia 2
Se disolvieron 4,40 g de N-óxido de 2,3-dimetilpirina (III) en 9 mL de ácido sulfúrico concentrado y se le añadió la mezcla de 13 mL de ácido sulfúrico concentrado y 15 mL de ácido nítrico al 65% y la mezcla resultante se calentó a 95ºC durante 11 horas. La disolución de reacción se vertió en agua de hielo y se neutralizó con hidróxido de sodio 8N, y a continuación se extrajo con cloroformo. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 20:1) para obtener 3,71 g de N-óxido de 2,3-dimetilpiridina-4-nitro (IV).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,57 (3H, s); 2,59 (3H, s); 7,72 (1H, d, J = 7,1 Hz); 8,21 (1H, d, J = 7,1 Hz).
Ejemplo de referencia 3
Se disolvieron 5,19 g de N-óxido de 2,3-dimetilpiridina-4-nitro (IV) en 50 mL de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla resultante se calentó en un tubo cerrado a 160ºC durante 9 horas. El disolvente se destiló a presión reducida y, a continuación, el residuo resultante se purificó por comatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 20:1) para obtener 4,40 g de N-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (IV).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,40 (3H, s); 2,57 (3H, s); 7,14 (1H, d, J = 6,8 Hz); 8,09 (1H, d, J = 6,8 Hz).
EI-MS m/z: 157 (M^{+})
Ejemplo de referencia 4
Se añadieron 50 mL de anhídrido acético a 5,63 g de N-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (IV) y la mezcla resultante se calentó a 110ºC durante 1 hora. El disolvente se destiló a presión reducida y se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con éter. La fase orgánica resultante se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en etanol al 90% y se le añadieron 2,10 g de hidróxido de sodio, y la mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 3 horas. El disolvente se destiló a presión reducida y, a continuación, se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La fase orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener 1,69 g de 4-cloro-2-hidroximetil-3-metilpiridina (VII).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,36 (3H, s); 4,62 (2H, d, J = 5,6 Hz); 5,20 (1H, t, J = 5,6 Hz); 7,44 (1H, d, J = 5,1 Hz); 8,30 (1H, d, J = 5,1 Hz).
EI-MS m/z: 157 (M^{+}).
Ejemplo de referencia 5
Se disolvieron 17,2 mL de disolución de cloruro de oxalilo en 350 mL de diclorometano anhidro, y enfriando a -78ºC, se le añadieron gota a gota 150 mL de una disolución de diclorometano anhidro y 15,1 mL de dimetilsulfóxido anhidro. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 40 minutos y, a continuación, se le añadieron gota a gota 300 mL de disolución en diclorometano anhidro de 23,92 g de 4-cloro-2-hidroximetil-3-metilpiridina (VII). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y, a continuación, la temperatura de reacción se elevó a -45ºC y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y a continuación se le añadieron gota a gota 105,8 mL de trietilamina y la temperatura de la mezcla resultante se elevó a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla resultante, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo, y la fase orgánica resulante se lavó con agua y con salmuera y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener 19,31 g de (4-cloro-3-metilpiridina)-2-carbaldehído (VIII).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,73 (3H, s); 7,50 (1H, d, J = 5,1 Hz); 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz); 10,17 (1H, s).
Ejemplo de referencia 6
Se añadieron gota a gota 150 mL de una disolución en THF de 19,30 g de (4-cloro-3-metilpiridina)-2-carbaldehído (VIII) a 180 mL de una disolución en THF de bromuro de ciclopropilmagnesio que se había preparado a partir de 14,9 mL de bromuro de ciclopropilo y 4,53 mg de magnesio. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y se vertió en disolución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener 19,58 g de (4-cloro-3-metil-2-piridil)ciclopropilmetan-1-ol (IX).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,30-0,61 (4H, m); 1,10-1,20 (1H, m); 2,40 (3H, s); 4,50 (1H, d, J = 7,8); 4,78-4,80 (1H, m); 7,25 (1H, d, J = 5,4 Hz); 8,27 (1H, d, J = 5,4 Hz).
Ejemplo de referencia 7
Se disolvieron 11,22 mL de cloruro de oxalilo en 300 mL de diclorometano anhidro, y con enfriamiento a -78ºC, se le añadieron gota a gota 100 mL de una disolución en diclorometano anhidro de 9,83 mL de dimetilsulfóxido anhidro. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 40 minutos y, a continuación, se le añadieron gota a gota 200 mL de una disolución en diclorometano anhidro de 19,55 g de (4-cloro-3-metil-2-piridil)ciclopropilmetan-1-ol (IX). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y, a continuación, la temperatura de reacción se elevó a -45ºC y la mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 1 hora, y, a continuación, se le añadieron gota a gota 65,93 mL de trietilamina y la temperatura de la mezcla resultante se elevó a temperatura ambiente. Se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo, y la fase orgánica resultante se lavó con agua y con salmuera saturada y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo = 19:1) para obtener 17,89 g de (4-cloro-3-metil-2-piridil)ciclopropilcetona (X).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,10-1,20 (2H, m); 1,25-1,30 (2H, m); 2,53 (3H, s); 2,95-3,10 (1H, m); 7,43 (1H, d, J = 5,1 Hz); 8,41 (1H, d, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de referencia 8
Se preparó una suspensión de 5,54 g de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio en 53 mL de éter anhidro y se le añadieron gota a gota 18,4 mL de fenil-litio (0,88M) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se le añadieron gota a gota 35 mL de una disolución en éter de 3,01 g de (4-cloro-3-metil-2-piridil)ciclopropilcetona (X) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El residuo resultante se separó por filtración y se lavó con éter y, a continuación, el filtrado de éter y el éter utilizado para el lavado se recogieron juntos y la disolución recogida se lavó con agua y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener 1,66 g de 2-(4-cloro-3-metil-2-piridil)-2-ciclopropil-1-metoxieteno (XI).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta_{1}: 025-0,30 (2H, m); 0,70-0,74 (2H, m); 1,90-2,00 (1H, m); 2,39 (3H, s); 3,71 (3H, s); 6,15 (1H, d, J = 1,0 Hz); 7,16 (1H, d, J = 5,6 Hz); 8,24 (1H, d, J = 5,6 Hz).
\delta_{2}: 0,30-0,40 (2H, m); 0,60-0,65 (2H, m); 1,60-1,70 (1H, m); 2,29 (3H, s); 3,56 (3H, s); 6,11 (1H, d, J = 1,2 Hz); 7,16 (1H, d, J = 5,6 Hz); 8,33 (1H, d, J = 5,6 Hz).
Ejemplo de referencia 9
Se disolvieron 1,66 g de 2-(4-cloro-3-metil-2-piridil)-2-ciclopropil-1-metoxieteno (XI) en 16 mL de THF y se añadieron 16 mL de ácido sulfúrico diluido a la mezcla resultante, que se concentró a 50ºC a presión reducida. La mezcla resultante se vertió en agua y se neutralizó con disolución saturada de bicarbonato de sodio y, a continuación, se extrajo con cloroformo. La fase orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener 1,31 g de 2-(4-cloro-3-metil-2-piridil)-2-ciclopropiletanal (XII).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,23-0,78 (4H, m); 1,50-1,60 (1H, m); 2,36 (3H, s); 3,20-3,30 (1H, m); 7,24 (1H, d, J = 5 Hz); 8,35 (1H, d, J = 5,1 Hz); 9,87 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo de referencia 10
Se disolvieron 1,31 g de 2-(4-cloro-3-metil-2-piridil)-2-ciclopropiletanal (XII) en 45 mL de etanol anhidro, y se le añadieron 1,48 mL de piperidina, 1,48 mL de ácido acético y 4,75 mL de dietilmalonato y la mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 5 horas. El disolvente se destiló a presión reducida y, a continuación, la mezcla resultante se diluyó con éter y la fase orgánica resultante se lavó con agua y salmuera saturada y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. Se añadieron 30 mL de Dowtherm A al residuo resultante, que se calentó a 240ºC durante 30 minutos. La disolución de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano \rightarrow hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener 1,45 g de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (XIII).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,70-0,75 (2H, m); 1,00-1,10 (2H, m); 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz); 2,25-2,30 (1H, m); 3,00 (3H, s); 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz); 7,11 (1H, d, J = 7,8 Hz); 8,39 (1H, s); 9,31 (1H, d, J = 7,8 Hz).
Ejemplo 1
(Véase el esquema de reacción 1)
Se preparó una suspensión de 226,8 mg de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (XIII) en 3 mL de tolueno, y se le añadieron 1,6 mL de etanol, 0,82 mL de disolución de carbonato de sodio 2M, 311,1 mg de ácido (+)-1-metil-2-tritilisoindolina-5-bórico y 23,2 mg de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y, a continuación, en atmósfera de argón, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción y la fase orgánica se separó y se lavó con agua y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener 335,9 mg de 1-ciclopropil-9-metil-8-(1-metilisoindolin-5-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (XIV).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,70-0,76 (2H, m); 0,95-1,05 (2H, m); 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz); 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz); 2,30-2,40 (1H, m); 2,62 (3H, s); 4,10-4,61 (5H, m); 6,60-7,58 (19H, m); 8,31 (1H, s); 9,39 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 2
(Véase el esquema de reacción 1)
Se añadieron 7,6 mL de etanol, 2,5 mL de THF y 1,3 mL de ácido clorhídrico 1N a 312,5 mg de 1-ciclopropil-9-metil-8-(1-metilisoindolin-5-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (XIV) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se destiló a presión reducida y se añadió agua al residuo resultante, y el residuo resultante se lavó con acetato de etilo y, a continuación, la fase acuosa resultante se concentró a presión reducida. Se añadieron 10 mL de agua, 5 mL de etanol y 3 mL de hidróxido de sodio 1N al residuo, lo cual se agitó a 50ºC durante 3 horas. La disolución de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación, se disolvió en 4 mL de agua y se neutralizó con ácido clorhídrico 1N. El cristal precipitado se separó por filtración para obtener 139,1 mg de ácido 1-ciclopropil-9-metil-8-(1-metilisoindolin-5-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxílico.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,75-0,80 (2H, m); 1,00-1,10 (2H, m); 1,38 (3H, d, J = 6,4 Hz); 2,40-2,55 (1H, m); 2,86 (3H, s); 4,09-4,44 (3H, m); 7,30- 7,50 (3H, m); 7,54 (1H, d, J = 7,6 Hz); 8,26 (1H, s); 9,31 (1H, d, J = 7,6 Hz).
FAB-MS m/z: 375 (M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia 11
(Véase el esquema de reacción 1)
Se disolvieron 36,98 g de 4-cloro-3-metoxi-2-metilpiridina (V) en 685 mL de ácido acético y se le añadieron 92 mL de peróxido de hidrógeno acuoso y la mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 24 horas y, a continuación, la disolución de reacción se destiló a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en cloroformo y se lavó con disolución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener 37,64 g de N-óxido de 4-cloro-3-metoxi-2-metil-piridina (VI).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,52 (3H, s); 3,88 (3H, s); 7,13 (1H, d, J = 7,1 Hz); 8,05 (1H, d, J = 7,1 Hz).
Ejemplo de referencia 12
Se añadieron 175 mL de anhídrido acético a 37,64 g de N-óxido de 4-cloro-3-metoxi-2-metil-piridina (VI) y la mezcla resultante se calentó a 110ºC durante 1 hora. El disolvente se destiló a presión reducida y, a continuación, se le añadió una disolución de hidróxido de sodio 3N y la mezcla resultante se ajustó a pH 11 y se calentó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla resultante se extrajo con cloroformo y la fase orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:acetato de etilo = 5:1) para obtener 24,10 g de 4-cloro-2-hidroximetil-3-metoxipiridina (VIII).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,91 (3H, s); 4,18 (1H, brs); 4,81 (2H, s); 7,28 (1H, d, J = 5,1 Hz); 8,22 (1H, d, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de referencia 13
Se disolvieron 15,5 mL de cloruro de oxalilo en 300 mL de diclorometano anhidro y, con enfriamiento a -78ºC, se le añadió gota a gota 150 mL de una disolución en diclorometano anhidro de 13,5 mL dimetilsulfóxido anhidro. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 40 minutos y, a continuación se añadió gota a gota 300 mL de una disolución en diclorometano anhidro de 23,66 g de 4-cloro-2-hidroximetil-2-metoxipiridina (VII). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y, a continuación, la temperatura de la reacción se elevó a -45ºC y la mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 1 hora y, a continuación, se le añadieron gota a gota 95,0 mL de trietilamina y la temperatura de la mezcla resultante se elevó hasta temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla resultante, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo, y la fase orgánica resultante se lavó con agua y con salmuera saturada y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:acetato de etilo = 5:1) para obtener 20,60 g de (4-cloro-3-metoxipiridina)-2-carbaldehído (VIII).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,03 (3H, s); 7,57 (1H, d, J = 4,9 Hz); 8,47 (1H, d, J = 4,9 Hz); 10,24 (1H, s).
Ejemplo de referencia 14
Se añadieron gota a gota 25 mL de una disolución en THF de 3,45 g de (4-cloro-3-metoxipiridina)-2-carbaldehído (VIII) a 35 mL de una disolución en THF de bromuro de ciclopropil-magnesio que se había preparado con 2,42 mL de bromuro de ciclopropilo y 0,73 g de magnesio. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y se vertió en una disolución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener 3,26 g de (4-cloro-3-metoxi-2-piridil)ciclopropilmetan-1-ol (IX).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,40-0,61 (4H, m); 1,10-1,27 (1H, m); 3,93 (3H, s); 4,20 (1H, brs); 4,62 (1H, brs); 7,28 (1H, d, J = 5,1 Hz); 8,23 (1H, d, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de referencia 15
Se disolvieron 10,22 mL de cloruro de oxalilo en 300 mL de diclorometano anhidro, y con enfriamiento a -78ºC, se le añadieron gota a gota 100 mL de una disolución en diclorometano anhidro de 8,95 mL de dimetilsulfóxido anhidro. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 40 minutos y, a continuación, se le añadieron gota a gota 200 mL de una disolución en diclorometano anhidro de 19,25 g de (4-cloro-3-metoxi-2-piridil)ciclopropilmetan-1-ol (IX). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y, a continuación, la temperatura de reacción se elevó a -45ºC y la mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 1 hora, y, a continuación, se le añadieron gota a gota 62,79 mL de trietilamina y la temperatura de la mezcla resultante se elevó a temperatura ambiente. Se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo, y la fase orgánica resultante se lavó con agua y con salmuera saturada y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo: acetato de etilo = 20:1) para obtener 17,27 g de (4-cloro-3-metoxi-2-piridil)ciclopropilcetona (X).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,09-1,30 (4H, m); 2,90-2,97 (1H, m); 3,95 (3H, s); 7,48 (1H, d, J = 5,1 Hz); 8,33 (1H, d, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de referencia 16
Se preparó una suspensión de 30,78 g de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio en 300 mL de éter anhidro y se le añadieron gota a gota 102 mL de fenil-litio (0,88M) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se le añadieron gota a gota 210 mL de una disolución en éter de 18,10 g de (4-cloro-3-metoxi-2-piridil)ciclopropilcetona (X) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El residuo resultante se separó por filtración y se lavó con éter y, a continuación, el filtrado de éter y el éter utilizado para el lavado se recogieron juntos y la disolución recogida se lavó con agua y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener 8,94 g de 2-(4-cloro-3-metoxi-2-piridil)-2-ciclopropil-1-metoxieteno
(XI).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta_{1}: 047-0,51 (2H, m); 0,71-0,75 (2H, m); 1,83-1,91 (1H, m); 3,76 (3H, s); 3,82 (3H, s); 6,57 (1H, d, J = 1,2 Hz); 7,16 (1H, d, J = 5,1 Hz); 8,15 (1H, d, J = 5,1 Hz).
\delta_{2}: 041-0,45 (2H, m); 0,57-0,62 (2H, m); 1,63-1,70 (1H, m); 3,58 (3H, s); 3,85 (3H, s); 6,20 (1H, d, J = 1,2 Hz); 7,22 (1H, d, J = 5,1 Hz); 8,26 (1H, d, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de referencia 17
Se disolvieron 1,02 g de 2-(4-cloro-3-metoxi-2-piridil)-2-ciclopropil-1-metoxieteno (XI) en 10 mL de THF y se añadieron a la mezcla resultante 10 mL de ácido sulfúrico diluido y la mezcla resultante se concentró a 50ºC a presión reducida. La mezcla resultante se vertió en agua y se neutralizó con disolución saturada de bicarbonato de sodio y, a continuación, se extrajo con cloroformo. La fase orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener 0,81 g de 2-(4-cloro-3-metil-2-piridil)-2-ciclopropiletanal (XII).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,23-0,82 (4H, m); 1,50-1,59 (1H, m); 3,23-3,26 (1H, m); 3,86 (3H, s); 7,27 (1H, d, J = 5,1 Hz); 8,27 (1H, d, J = 5,1 Hz); 9,92 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo de referencia 18
Se disolvieron 0,85 g de 2-(4-cloro-3-metoxi-2-piridil)-2-ciclopropiletanal (XII) en 27 mL de etanol anhidro, y se le añadieron 0,89 mL de piperidina, 0,89 mL de ácido acético y 2,85 mL de dietilmalonato y la mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 5,5 horas. El disolvente se destiló a presión reducida y, a continuación, la mezcla resultante se diluyó con éter y la fase orgánica resultante se lavó con agua y con salmuera saturada y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. Se añadieron al residuo resultante 20 mL de Dowtherm A, y la mezcla resultante se calentó a 240ºC durante 30 minutos. La disolución de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano \rightarrow hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener 0,67 g de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (XIII).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,74-0,75 (2H, m); 0,95-1,02 (2H, m); 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz); 2,45-2,55 (1H, m); 3,97 (3H, s); 4,42 (2H, q, J = 7,3 Hz); 7,10 (1H, d, J = 7,8 Hz); 8,26 (1H, s); 9,26 (1H, d, J = 7,8 Hz).
Ejemplo 3
(Véase el esquema de reacción 1)
Se preparó una suspensión de 153,5 mg de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (XIII) en 2,0 mL de tolueno, y se le añadieron 1,0 mL de etanol, 0,5 mL de disolución de carbonato de sodio 2M, 200,0 mg de ácido (+)-1-metil-2-tritilisoindolina-5-bórico (3) y 15,0 mg de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y, a continuación, en atmósfera de argón, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción y la fase orgánica se separó y se lavó con agua y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó directamente por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:acetato de etilo = 5:1) para obtener 248,2 mg de 1-ciclopropil-9-metoxi-8-(1-metil-2-tritilisoindolin-5-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (XIV).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,73-0,78 (2H, m); 0,90-0,98 (2H, m); 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz); 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz); 2,49-2,58 (1H, m); 3,28 (3H, s); 4,15-4,63 (5H, m); 6,88-7,59 (19H, m); 8,23 (1H, s); 9,31 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 4
Se añadieron 6,0 mL de etanol, 2,0 mL de THF y 1,0 mL de ácido clorhídrico 1N a 248,0 mg de 1-ciclopropil-9-metoxi-8-(1-metil2-tritilisoindolin-5-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (XIV) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se destiló a presión reducida y se añadió agua al residuo resultante, que se lavó con acetato de etilo y, a continuación, la fase acuosa resultante se concentró a presión reducida. Se añadieron al residuo 10 mL de agua, 5 mL de etanol y 3 mL de hidróxido de sodio 1N, y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 3 horas. La disolución de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación, se disolvió en 4 mL de agua y se neutralizó con ácido clorhídrico 1N. El cristal precipitado se separó por filtración para obtener 99,1 mg de ácido 1-ciclopropil-9-metoxi-8-(1-metilisoindolin-5-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxílico.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,75-0,76 (2H, m); 0,95-1,05 (2H, m); 1,37 (3H, d, J = 6,4 Hz); 2,60-2,70 (1H, m); 3,48 (3H, s); 4,10-4,42 (3H, m); 7,43-7,73 (4H, m); 8,14 (1H, s); 9,25 (1H, d, J = 7,6 Hz).
FAB-MS m/z: 391 (M+H)^{+}.
Ejemplo 5
(Véase el esquema de reacción 2)
Se preparó una suspensión de 216,5 mg de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (1) en 2,2 mL de tolueno, y se le añadieron 1,1 mL de etanol, 0,55 mL de disolución de carbonato de sodio 2M, 287,0 mg de ácido 2-tritilisoindolina-5-bórico (3) y 15,0 mg de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y, a continuación, en atmósfera de argón, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4,5 horas. Se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción y la fase orgánica se separó y se lavó con agua y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó directamente por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:acetato de etilo = 6:1) para obtener 324,3 mg de 1-ciclopropil-9-metil-8-(2-tritilisoindolin-5-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (I).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,75 (2H, m); 1,00 (2H, m); 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz); 2,3 (1H, m); 2,78 (3H, s); 4,02 (4H, s); 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz); 7,02-7,63 (19H, m); 8,40 (1H, s); 9,43 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 6
Se añadieron 8,3 mL de etanol, 2,8 mL de THF y 1,5 mL de ácido clorhídrico 1N a 275,4 mg de 1-ciclopropil-9-metil-8-(2-tritilisoindolin-5-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (I) y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 2 horas. El disolvente se destiló a presión reducida y se añadió agua al residuo resultante y el residuo resultante se lavó con acetato de etilo y, a continuación, la fase acuosa resultante se concentró a presión reducida. Se añadieron 30 mL de agua, 10 mL de etanol y 5 mL de hidróxido de sodio 1N al residuo resultante, y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 3,5 horas. La disolución de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación, se disolvió en 4 mL de agua y se neutralizó con ácido clorhídrico 1N. El cristal precipitado se separó por filtración para obtener 120,0 mg de ácido 1-ciclopropil-9-metil-8-(isoindolin-5-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxílico.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,75-0,80 (2H, m); 1,05-1,15 (2H, m); 2,40-2,55 (1H, m); 2,86 (3H, s); 4,17 (4H, s); 7,36-7,55 (4H, m); 8,26 (1H, s); 9,31 (1H, d, J = 7,6 Hz).
FAB-MS m/z: 361 (M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia 19
(Véase el esquema de reacción 3)
Se disolvieron 100,96 g de ácido 2-acetilbenzoico (3-1) en 500 mL de disolución acuosa de 41,37 g de hidróxido de potasio, a la que se añadieron poco a poco 20,35 g de borohidruro de sodio a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y, a continuación, la mezcla resultante se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, a continuación, el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por destilación a presión reducida (117-121ºC/3-5 mm de Hg) para obtener 86,45 g de 3-metilftalida (3-2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,64 (3H, dd, J = 1,2 Hz); 5,58 (1H, q, J = 6,6 Hz); 7,45-7,90 (4H, m).
Ejemplo de referencia 20
Se disolvieron 66,40 g de 3-metilftalida (3-2) en 250 mL de ácido sulfúrico fumante y, con enfriamiento con hielo, se le añadieron gota a gota 250 mL de ácido sulfúrico concentrado y, a continuación, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La disolución de reacción se vertió en agua y el cristal precipitado se separo por filtración para obtener 73,91 g de 3-metil-6-nitroftalida (3-3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,72 (3H, d, J = 6,8 Hz); 5,70 (1H, q, J = 6,8 Hz); 7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz); 8,5 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,5 Hz); 8,73 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo de referencia 21
Se disolvieron 78,00 g de 3-metil-6-nitroftalida (3-3) en 1,2 L de etanol y se le añadieron 4,0 g de paladio sobre carbón y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas en atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró y, a continuación, el filtrado se concentró a presión reducida y el cristal precipitado se purificó por recristalización (etanol:agua) para obtener 58,21 g de 6-amino-3-metilftalida (3-4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,58 (3H, d, J = 6,6 Hz); 3.95 (2H, brs); 5,47 (1H, q, J = 6,6 Hz); 6,97 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz); 7,10 (1H, d, J = 2,2 Hz); 7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 22
Se disolvieron 58,25 g de 6-amino-3-metilftalida (3-4) en 1,5 L de ácido bromhídrico al 4,7% y se le añadieron 405,60 g de bromuro de cobre (II) y, enfriando con hielo, se le añadieron gota a gota 400 mL de disolución acuosa de 41,92 g de nitrito de sodio. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y luego se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y, a continuación, se extrajo con cloroformo. La fase orgánica resultante se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y, a continuación, el disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo = 3:1) para obtener 71,56 g de 6-bromo-3-metilftalida (3-5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,64 (3H, d, J = 6,6 Hz); 5,54 (1H, q, J = 6,6 Hz); 7,33 (1H, dd, J = 8,1 Hz); 7,80 (1H, d, J = 1,7 Hz, 8,1 Hz); 8,02 (1H, d, J = 1,7 Hz).
Ejemplo de referencia 23
Se preparó una suspensión de 18,30 g de hidróxido de litio y aluminio en 1,0 L de THF, a lo que se añadieron gota a gota a -30ºC 300 mL de una disolución en THF de 36,44 g de 6-bromo-3-metilftalida (3-5) y la mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 2 horas. Después de que finalizara la reacción, se le añadieron 76 mL de agua y 19 mL de una disolución de hidróxido de sodio al 15% y el residuo resultante se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo resultante que se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y, a continuación, el disolvente se destiló a presión reducida para obtener 36,84 g de 1-bromo-4-(1-hidroxietil)-3-hidroximetilbenceno (3-6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (3H, d, J = 6,3 Hz); 3,52-3,61 (2H, m); 4,48-5,02 (3H, m); 7,27-7,44 (3H, m).
Ejemplo de referencia 24
Se disolvieron 36,84 g de 1-bromo-4-(1-hidroxietil)-3-hidroximetilbenceno (3-6) en 500 mL de dietil éter y, enfriando con hielo, se le añadieron gota a gota 71,06 mL de tribromuro de fósforo y, a continuación, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La disolución de reacción se vertió en agua de hielo y se neutralizó con disolución de bicarbonato de sodio y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida para obtener 50,52 g de 1-bromo-4-(1-bromoetil)-3-bromometilbenceno (3-7).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,07 (3H, d, J = 6,8 Hz); 4,39 (1H, d, J = 10,7 Hz); 4,70 (1H, d, J = 10,7 Hz); 5,51 (1H, q, J = 6,8 Hz); 7,45-7,49 (3H, m).
Ejemplo de referencia 25
Se preparó una suspensión de 3,97 g de hidruro de sodio aproximadamente al 60% en 70 mL de DMF, y se le añadieron 50 mL de una disolución en DMF de 8,49 g de p-toluensulfonamida, y la mezcla resultante de agitó a 60ºC durante 1 hora, y se le añadieron gota a gota 50 mL de una disolución en DMF de 17,70 g de 1-bromo-4-(1-bromoetil)-3-bromometilbenceno (3-7), lo que se agitó a dicha temperatura durante 2 horas. La disolución de reacción se vertió en agua de hielo y se extrajo con cloroformo, y la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y, a continuación, el disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía (eluyente: hexano:cloroformo = 1:1) para obtener 14,13 g de 5-bromo-1-metil-2-(p-toluensulfonil)isoindolina (3-8).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,64 (3H, d, J = 6,3 Hz); 2,39 (3H, s); 4,51-4,89 (3H, m); 6,96-7,75 (7H, m).
Ejemplo de referencia 26
Se preparó una suspensión de 67,46 g de 5-bromo-1-metil-2-(p-toluensulfonil)isoindolina (3-8) en 325 mL de ácido bromhídrico al 47% y se le añadieron 48 mL de fenol y 197 mL de ácido propiónico y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de que finalizara la reacción, la mezcla de reacción se ajustó a pH alcalino con una disolución de hidruro de sodio 8N y se extrajo con cloroformo, y la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 19:1) para obtener 35,03 g de 5-bromo-1-metilisoindo-
lina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,42 (3H, d, J = 6,6 Hz); 3,07 (1H, brs); 4,13 (1H, d, J = 14,4 Hz); 4,22 (1H, d, J = 14,4 Hz); 4,39 (1H, q, J = 6,6 Hz); 7,03 (3H, m).
Ejemplo de referencia 27
Se disolvieron 20,00 g de 5-bromo-1-metilisoindolina en 100 mL de THF y se le añadieron 38,80 g de (N-benciloxicarbonil)-(L)-fenilalanina, 28,90 g de 1-hidroxibenzotriazol hidrato y 29,5 mL de N,N'-diisopropilcarbodiimida, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La disolución de reacción se vertió en agua de hielo y se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y, a continuación, se extrajo con éter dietílico y la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano: éter dietílico = 3:2) par obtener 17,42 g de 2-[(N-benciloxicarbonil)-(L)-fenilalanina]-5-bromo-1-metilisoindolina (3-9).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,33 (3H, d, J = 6,4 Hz); 2,96-3,13 (2H, m); 3,84-4,88 (1H, m); 4,54-7,38 (6H, m); 7,01-7,38 (13H, m).
Ejemplo de referencia 28
Se preparó una suspensión de 2,00 g de 2-[(N-benciloxicarbonil)-(L)-fenilalanina]-5-bromo-1-metilisoindolina (3-9) en 50 mL de ácido bromhídrico al 47% y la mezcla resultante se agitó en un tubo cerrado a 120ºC durante 60 horas. Después de que finalizara la reacción, la mezcla resultante se concentró a presión reducida, se ajustó a pH alcalino con una disolución de hidróxido de sodio 8N y se extrajo con cloroformo y luego la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en 2,0 mL de diclorometano, y se le añadieron 351 mg de trietilamina, y se le añadieron gota a gota 2,8 mL de una disolución en diclorometano de 920 mg de cloruro de tritilo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de que finalizara la reacción, se le añadió agua y la fase orgánica resultante se separó y lego se lavó con agua y, a continuación, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de alúmina activa (eluyente: hexano: acetato de etilo = 19:1) para obtener 1,16 g de (+)-5-bromo-1-metil-2-tritilisoindolina (4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,37 (3H, d, J = 6,6 Hz); 3,98 (3H, m); 6,56-7,53 (18H, m). [\alpha]_{D}^{20}= 78º (c = 1,0 CHCl_{3}).
Ejemplo de referencia 29
Se disolvieron 335 mg de (+)-5-bromo-1-metil-2-tritilisoindolina (4) en 3,0 mL de THF y se le añadieron gota a gota, en atmósfera de argón, 0,53 mL de n-butil-litio (disolución en n-hexano; 1,53 moles/L), y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadieron gota a gota a la mezcla 0,21 mL de borato de triisoprilo, que se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La disolución de reacción se vertió en agua de hielo y se neutralizó con ácido clorhídrico 1N y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:acetato de etilo = 3:1) para obtener 152 mg de ácido (+)-1-metil-2-tritilisoindolina-5-bórico (3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,40 (3H, d, J = 6,6 Hz); 3,99-4-58 (3H, m); 6,74-7,66 (18H, m).
Ejemplo 7
(Véase el esquema de reacción 2)
Se preparó una suspensión de 798,8 mg de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (XIII) en 8 mL de tolueno, y se le añadieron 4 mL de etanol, 2 mL de disolución acuosa de carbonato de sodio 2M, 1,06 g de ácido 2-tritilisoindolina-5-bórico y 80 mg de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y, a continuación, en atmósfera de argón, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4,5 horas. Se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción y la fase orgánica se separó y se lavó con agua y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:acetato de etilo = 5:1) para obtener 1,21 g de 1-ciclopropil-9-metoxi-8-(2-tritilisoindolin-5-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (I).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,72-0,76 (2H, m); 0,95-0,97 (2H, m); 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz); 2,51-2,56 (1H, m); 3,45 (3H, s); 4,02 (4H, s); 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz); 7,12-7,62 (19H, m); 8,24 (1H, s); 9,35 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 8
Se añadieron 12 mL de THF, 36 mL de etanol y 6 mL de ácido clorhídrico 1N a 1,21 g de 1-ciclopropil-9-metoxi-8-(1-metilisoindolin-5-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (I), lo cual se agitó a 50ºC durante 1,5 horas. El disolvente se destiló a presión reducida y se añadió agua al residuo resultante que se lavó con acetato de etilo y, a continuación, la fase acuosa resultante se concentró a presión reducida. Se añadieron 20 mL de etanol y 6 mL de hidróxido de sodio 1N al residuo, lo cual se agitó a 50ºC durante 2 horas. La disolución de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación, se disolvió en 10 mL de agua y se neutralizó con ácido clorhídrico 1N. El cristal precipitado se separó por filtración para obtener 515 mg de ácido 1-ciclopropil-9-metoxi-8-(isoindolin-5-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxílico (I).
^{1}H-RMN (CF_{3}COOD) \delta: 1,15-1,16 (2H, m); 1,46-1,48 (2H, m); 3,10-3,11 (1H, m); 3,84 (3H, s); 5,16-5,17 (4H, m); 7,84 (1H, d, J = 8,0 Hz); 8,06 (2H, m); 8,16 (1H, d, J = 7,3); 8,47 (1H, brs); 8,71 (1H, s); 9,50 (1H, d, J = 7,3 Hz).
FAB-MS m/z: 377 (M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia 30
(Véase el esquema de reacción 1)
Se disolvieron 76,38 g de 4-cloro-3-difluorometoxi-2-metilpiridina (XIX) en 2.500 mL de diclorometano anhidro, a lo que se añadieron 93,62 g de ácido 3-cloro-perbenzoico enfriando con hielo, y la mezcla resultante se agitó a 5ºC durante 12 horas. La fase orgánica resultante se lavó con disolución de carbonato de sodio al 5% y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener 77,97 g de N-óxido de 4-cloro-3-difluorometoxi-2-metil-piridina (VI).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,55 (3H, s); 6,59 (1H, d, J = 73,0 Hz); 7,23 (1H, d, J = 7,1 Hz); 8,17 (1H, d, J = 7,1 Hz).
Ejemplo de referencia 31
Se añadieron 744 mL de anhídrido acético a 77,97 g de N-óxido de 4-cloro-3-difluorometoxi-2-metilpiridina (VI) que se calentó a 100ºC durante 4 horas. El disolvente se destiló a presión reducida y se le añadió una disolución de hidróxido de sodio 2N para ajustar el pH a 11 y la mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla resultante se extrajo con cloroformo y la fase orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:acetato de etilo = 5:1) para obtener 23,11 g de 4-cloro-3-difluorometoxi-2-hidroximetilpiridina (VII).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,94 (1H, d, J = 5,1 Hz); 4,84 (2H, d, J = 5,1 Hz); 6,60 (1H, t, J = 73,5 Hz); 7,38 (1H, d, J = 5,4 Hz); 8,40 (1H, d, J = 5,4 Hz).
Ejemplo de referencia 32
Se disolvieron 12,5 mL de cloruro de oxalilo en 262 mL de diclorometano anhidro y, con enfriamiento a -78ºC, se le añadieron gota a gota 131 mL de una disolución en diclorometano anhidro de 10,9 mL de dimetilsulfóxido anhidro. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 40 minutos y, a continuación, se le añadió gota a gota 306 mL de disolución en diclorometano anhidro de 23,11 g de 4-cloro-3-difluorometoxi-2-hidroximetilpiridina (VII). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y, a continuación, la temperatura de la reacción se elevó a -45ºC y la mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 1 hora, y a continuación, se le añadieron gota a gota 76,9 mL de trietilamina y la temperatura de la mezcla resultante se elevó hasta temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla resultante que se extrajo con cloroformo, y la fase orgánica resultante se lavó con agua y con salmuera saturada y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:acetato de etilo = 5:1) para obtener 18,79 g de (4-cloro-3-difluorometoxipiridina)-2-carbaldehído (VIII).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 6,77 (1H, t, J = 74,2 Hz); 7,67 (1H, d, J = 5,1 Hz); 8,62 (1H, d, J = 5,1 Hz); 10,18 (1H, s).
Ejemplo de referencia 33
Se añadieron gota a gota 120 mL de una disolución en THF de 18,79 g de (4-cloro-3-difluorometoxipiridina)-2-carbaldehído (VIII) a 144 mL de una disolución en THF de bromuro de ciclopropil-magnesio que se había preparado a partir de 10,9 mL de bromuro de ciclopropilo y 3,30 g de magnesio. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y se vertió en cloruro de amonio saturado y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:acetato de etilo = 10:1) para obtener 12,38 g de (4-cloro-3-difluorometoxi-2-piridil)ciclopropilmetan-1-ol (IX).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,44-0,62 (4H, m); 1,18-1,26 (1H, m); 3,79 (1H, d, J = 8,1 Hz); 4,70 (1H, m); 6,61 (1H, dd, J = 75,7 Hz); 7,37 (1H, d, J = 5,1 Hz); 8,39 (1H, d, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de referencia 34
Se disolvieron 6,44 mL de cloruro de oxalilo en 150 mL de diclorometano anhidro, y con enfriamiento a -78ºC, se le añadieron gota a gota 75 mL de una disolución en diclorometano anhidro de 5,64 mL de dimetilsulfóxido anhidro. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 40 minutos y, a continuación, se le añadieron gota a gota 150 mL de una disolución en diclorometano anhidro de 14,17 g de (4-cloro-3-difluorometoxi-2-piridil)ciclopropilmetan-1-ol (IX). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y, a continuación, la temperatura de reacción se elevó a -45ºC y la mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 1 hora, y, a continuación, se le añadieron gota a gota 39,56 mL de trietilamina y la temperatura de la mezcla resultante se elevó a temperatura ambiente. Se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo, y la fase orgánica resultante se lavó con agua y con salmuera saturada y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo: acetato de etilo = 125:1) para obtener 12,57 g de (4-cloro-3-difluorometoxi-2-piridil)ciclopropilcetona (X).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,12-1,32 (4H, m); 2,98-3,04 (1H, m); 6,76 (1H, t, J = 75,0); 7,59 (1H, d, J = 5,1 Hz); 8,49 (1H, d, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de referencia 35
Se preparó una suspensión de 18,27 g de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio en 200 mL de éter anhidro, se añadieron gota a gota 51,3 mL de fenil-litio (1,04M) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron gota a gota a la mezcla 145 mL de una disolución en éter de 12,57 g de (4-cloro-3-difluorometoxi-2-piridil)ciclopropilcetona (X) que se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El residuo resultante se separó por filtración y se lavó con éter y, a continuación, el filtrado de éter y el éter utilizado para el lavado se recogieron juntos y la disolución recogida se lavó con agua y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener 1,66 g de 2-(4-cloro-3-difluorometoxi-2-piridil)-2-ciclopropil-1-metoxieteno (XI).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta_{1}: 0,43-0,47 (2H, m); 0,73-0,78 (2H, m); 1,77-1,84 (1H, m); 3,78 (3H, s); 6,49 (1H, t, J = 77,5 Hz); 6,61 (1H, d, J = 1,2 Hz); 7,23 (1H, d, J = 5,1 Hz); 8,29 (1H, d, J = 5,1 Hz).
\delta_{2}: 0,43-0,46 (2H, m); 0,60-0,64 (2H, m); 1,61-1,68 (1H, m); 3,60 (3H, s); 6,22 (1H, d, J = 1,0 Hz); 6,43 (1H, t, J = 74,2 Hz); 7,30 (1H, d, J = 4,9 Hz); 8,40 (1H, d, J = 4,9 Hz).
Ejemplo de referencia 36
Se disolvieron 6,00 g de 2-(4-cloro-3-difluorometoxi-2-piridil)-2-ciclopropil-1-metoxieteno (XI) en 60 mL de THF, a lo que se añadieron 40 mL de ácido sulfúrico diluido, y la mezcla resultante se concentró a 50ºC a presión reducida. La mezcla resultante se vertió en agua y se neutralizó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y, a continuación, se extrajo con cloroformo. La fase orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener 4,51 g de 2-(4-cloro-3-difluorometoxi-2-piridil)-2-ciclopropiletanal (XII).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,27-0,86 (4H, m); 1,50-1,59 (1H, m); 3,37-3,40 (1H, m); 6,53 (1H, t, J = 73,0 Hz); 7,36 (1H, d, J = 5,1 Hz); 8,45 (1H, d, J = 5,1 Hz); 9,98 (1H, d, J = 1,7 Hz).
Ejemplo de referencia 37
Se disolvieron 4,30 g de 2-(4-cloro-3-difluorometoxi-2-piridil)-2-ciclopropiletanal (XII) en 120 mL de etanol anhidro, a lo que se añadieron 4,0 mL de piperidina, 4,0 mL de ácido acético y 12,5 mL de dietilmalonato y se calentó a 100ºC durante 5 horas. El disolvente se destiló a presión reducida y, a continuación, la mezcla resultante se diluyó con éter y la fase orgánica resultante se lavó con agua y con salmuera saturada y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. Se añadieron al residuo resultante 110 mL de Dowtherm A, que se calentó a 240ºC durante 30 minutos. La disolución de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano \rightarrow hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener 3,48 g de 8-cloro-1-ciclopropil-9-difluorometoxi-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (XIII).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,67-0,71 (2H, m); 1,01-1,06 (2H, m); 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz); 2,35-2,42 (1H, m); 4,42 (2H, q, J = 7,3 Hz); 6,69 (1H, t, J = 74,2 Hz); 7,09 (1H, d, J = 7,8 Hz); 8,35 (1H, s); 9,30 (1H, d, J = 7,8 Hz).
Ejemplo 9
(Véase el esquema de reacción 1)
Se preparó una suspensión de 1,50 g de 8-cloro-1-ciclopropil-9-difluorometoxi-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (XIII) en 20,96 mL de tolueno, a la que se añadieron 10,48 mL de etanol, 5,24 mL de disolución acuosa de carbonato de sodio 2M, 2,11 mg de ácido (+)-1-metil-2-tritilisoindolina-5-bórico (3) y 147 mg de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y, a continuación, en atmósfera de argón, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. Se añadió cloroformo a la disolución de reacción y la fase orgánica resultante se separó y se lavó con agua y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:acetato de etilo = 9:1) para obtener 2,27 g de 1-ciclopropil-9-difluorometoxi-8-((+)-1-metil-2-tritilisoindolin-5-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (I).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,68-0,73 (2H, m); 0,99-1,05 (2H, m); 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz); 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz); 2,41 (5H, m); 4,10-4,66 (5H, m); 5,65 (1H, dd, J = 74,0, 78,1 Hz); 6,92-7,58 (19H, m); 8,35 (1H, s); 9,36 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 10
Se añadieron 68 mL de etanol, 23 mL de THF y 11 mL de ácido clorhídrico 1N a 2,26 g de 1-ciclopropil-9-difluorometoxi-8-((+)-1-metil-2-tritilisoindolin-5-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (I), que se agitó a 50ºC durante 1 hora. El disolvente se destiló a presión reducida y se añadió agua al residuo resultante que se lavó con acetato de etilo y, a continuación, la fase acuosa resultante se concentró a presión reducida. Se añadieron 30 mL de agua, 30 mL de etanol y 30 mL de hidróxido de sodio 1N al residuo resultante que se agitó a 50ºC durante 1 hora. La disolución de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación, se disolvió en 200 mL de agua y se neutralizó con ácido clorhídrico 1N. El cristal precipitado se separó por filtración para obtener 899 mg de ácido 1-ciclopropil-9-difluorometoxi-8-((+)-1-metilisoindolin-5-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxílico (I).
^{1}RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,10-1,14 (2H, m); 1,47-1,52 (2H, m); 2,04 (3H, d, J = 6,8 Hz); 2,90-2,97 (1H, m); 5,05-5,52 (3H, m); 6,46 (1H, t, J = 71,8 Hz); 7,77-8,19 (4H, m); 8,83 (1H, s); 9,61-9,63 (1H, m).
FAB-MS m/z: 427 (M+H)^{+}.
Ejemplo 11
(Véase el esquema de reacción 2)
Se preparó una suspensión de 787 mg de 8-cloro-1-ciclopropil-9-difluorometoxi-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (XIII) en 8 mL de tolueno, a la que se añadieron 4 mL de etanol, 2 mL de disolución de carbonato de sodio 2M, 1,07 g de ácido 2-tritilisoindolina-5-bórico y 80 mg de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y, a continuación, en atmósfera de argón, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción y la fase orgánica se separó y se lavó con agua y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:acetato de etilo = 4:1) para obtener 1,07 g de 1-ciclopropil-9-difluorometoxi-8-(2-tritilisoindolin-5-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (I).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,70-0,74 (2H, m); 0,95-1,05 (2H, m); 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz); 2,41-2,48 (1H, m); 4,04 (4H, s); 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz); 6,00 (1H, t, J = 75 Hz); 7,10-7,62 (19H, m); 8,36 (1H, s); 9,40 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 12
Se añadieron 7,6 mL de THF, 2,5 mL de etanol y 1,3 mL de ácido clorhídrico 1N a 930 mg de 1-ciclopropil-9-difluorometoxi-8-(2-tritilisoindolin-5-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (I), lo cual se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El disolvente se destiló a presión reducida y se añadió agua al residuo resultante que se lavó con acetato de etilo y, a continuación, la fase acuosa resultante se concentró a presión reducida. Se añadieron 10 mL de metanol y 5 mL de hidróxido de sodio 1N al residuo resultante que se agitó a 50ºC durante 2 horas. La disolución de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación, se disolvió en 10 mL de agua y se neutralizó con ácido clorhídrico 1N. El cristal precipitado se separó por filtración para obtener 388 mg de ácido 1-ciclopropil-9-difluorometoxi-8-(isoindolin-5-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxílico (I).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,25-1,27 (2H, m); 1,62-1,66 (2H, m); 3,07-3,10 (1H, m); 5,29-5,31 (4H, m); 6,60 (1H, t, J = 72 Hz); 7,97 (1H, d, J = 8,0 Hz); 8,15-8,19 (2H, m); 8,33 (1H, dd, J = 7,6 Hz); 8,98 (1H, s); 9,76 (1H, d, J = 7,6 Hz).
FAB-MS m/z: 413 (M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia 38
(Véase el esquema de reacción 4)
La mezcla de 90,60 g de 2,3-dimetilnitrobenceno (3-10) y 1,20 g de polvo de hierro se calentó a 75ºC, a lo que se añadieron gota a gota 115,00 g de bromo con agitación, y luego la mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 4 horas. La disolución de reacción se vertió en agua de hielo y se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica resultante se lavó con una disolución de tiosulfato de sodio y salmuera saturada en este orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y se añadieron 400 mL de metanol y 400 mL de ácido clorhídrico concentrado al residuo resultante, a lo que se añadieron 100 g de polvo de hierro en porciones y, a continuación, la mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 30 minutos. La disolución de reacción se vertió en agua de hielo y la mezcla resultante se llevó a pH alcalino con bicarbonato de sodio y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo = 9:1) para obtener 48,82 g de 5-bromo-2,3-dimetilanilina (3-11).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,00 (3H, s); 2,22 (3H, s); 3,61 (2H, bs); 6,69 (1H, d, J = 2,0 Hz); 6,75 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo de referencia 39
Se disolvieron 4,00 g de 5-bromo-2,3-dimetilanilina (3-11) en 50 mL de ácido fluorhídrico-piridina, a lo que se añadieron gota a gota, con enfriamiento con hielo, 5,00 mL de una disolución acuosa de 2,10 g de nitrito de sodio. La mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 30 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y, a continuación, se agitó a 85ºC durante 1 hora. La disolución de reacción se vertió en agua de hielo y se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica resultante se lavó con una disolución de bicarbonato de sodio y, a continuación, la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo = 10:1) para obtener 2,92 g de 5-bromo-1-fluoro-2,3-dimetilbenceno (3-12).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,11 (3H, d, J = 2,2 Hz); 2,50 (3H, s); 7,02-7,08 (2H, m).
Ejemplo de referencia 40
Se disolvieron 2,92 g de 5-bromo-1-fluoro-2,3-dimetilbenceno (3-12) en 30 mL de tetracloruro de carbono, a lo que se añadieron 5,63 g de N-bromosuccinimida y 0,12 g de \alpha,\alpha'-azobis(isobutilnitrilo), y la mezcla resultante se calentó, en atmósfera de hidrógeno, a reflujo durante 3 horas. La disolución de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y, a continuación, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo = 14:1) para obtener 5,02 g de 5-bromo-1,2-bis(bromometil)-3-fluorobenceno (3-13).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,54 (2H, s); 4,61 (2H, s); 7,22-7,34 (2H, m).
Ejemplo de referencia 41
Se preparó una suspensión de 1,17 g de hidruro de sodio aproximadamente al 60% en 30 mL de DMF, a la que se añadieron 15 mL de una disolución en DMF de 2,50 g de p-toluensulfonamida y la mezcla resultante de agitó a 60ºC durante 1 hora. Se le añadieron gota a gota 15 mL de una disolución en DMF de 5,02 g de 5-bromo-1,2-bis(bromometil)3-fluorobenceno (3-13), y la mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 1 hora. La disolución de reacción se vertió en agua de hielo y el cristal precipitado se separó por filtración para obtener 5,10 g de 6-bromo-4-fluoro-2-(p-toluensulfonil)isoindolina (3-14).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,42 (3H, s); 4,59-4,61 (4H, m); 7,09-7,77 (6H, m).
Ejemplo de referencia 42
Se preparó una suspensión de 5,10 g de 6-bromo-4-fluoro-2-(p-toluensulfonil)isoindolina (3-14) en 50 mL de ácido bromhídrico al 47%, a la que se añadieron 3,89 g de fenol y 12,41 mL de ácido acético y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de que finalizara la reacción, la mezcla resultante se concentró a presión reducida y se le añadió agua y la mezcla resultante se lavó con acetato de etilo y, a continuación, la fase acuosa resultante se separó y se concentró a presión reducida y se secó para obtener 2,38 g de hidrobromuro de 6-bromo-4-fluoroisoindolina (3-15).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,66 (4H, m); 7,39-7,49 (2H, m).
Ejemplo de referencia 43
Se disolvieron 2,38 g de hidrobromuro de 6-bromo-4-fluoroisoindolina (3-15) en 50 mL de diclorometano, a lo que se añadieron 2,43 g de trietilamina, y a lo que luego se le añadieron gota a gota 50 mL de disolución en diclorometano de 2,68 g de cloruro de tritilo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que finalizara la reacción, se le añadió agua y la fase orgánica resultante se separó y se lavó con agua y, a continuación, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de alúmina activa (eluyente: hexano) para obtener 2,13 g de 6-bromo-4-fluoro-2-tritilisoindolina (3-16).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,89-4,01 (4H, m); 6,95-7,57 (17H, m).
Ejemplo de referencia 44
Se disolvieron 2,13 g de 6-bromo-4-fluoro-2-tritilisoindolina (3-16) en 50 mL de THF, a lo que, en atmósfera de argón, se le añadieron gota a gota 3,87 mL de n-butil-litio (disolución en n-hexano; 1,50 moles/L) a -78ºC y la mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 30 minutos. Se le añadieron gota a gota 1,18 mL de borato de triisoprilo, y luego la mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 1 hora. La disolución de reacción se vertió en agua de hielo y se neutralizó con una disolución saturada de cloruro de amonio y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:acetato de etilo = 4:1) para obtener 307 mg de ácido 4-fluoro-2-tritilisoindolina-6-bórico (3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,69-4-15 (4H, m); 7,10-7,61 (17H, m).
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Ejemplo 13
(Véase el esquema de reacción 2)
Se preparó una suspensión de 108 mg de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (XIII) en 1,48 mL de tolueno, a lo que se añadieron 0,74 mL de etanol, 0,37 mL de disolución de carbonato de sodio 2M, 150 mg de ácido 4-fluoro-tritilisoindolina-6-bórico (3) y 12 mg de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y, a continuación, en atmósfera de argón, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. Se añadió cloroformo a la disolución de reacción y la fase orgánica resultante se separó y se lavó con agua y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:acetato de etilo = 9:1) para obtener 150 mg de ciclopropil-9-metil-8-(4-fluoro-2-tritilisoindolin-5-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (I).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,74-0,78 (2H, m); 1,00-1,04 (2H, m); 1,40-1,44 (3H, m); 2,30-2,39 (1H, m); 2,77-2,89 (3H, m); 4,08-4,45 (4H, m); 6,56-7,62 (20H, m); 8,40-8,41 (1H, m); 9,41 (1H, m).
Ejemplo 14
Se añadieron 4,5 mL de etanol, 1,5 mL de THF y 0,75 mL de ácido clorhídrico 1N a 150 mg de 1-ciclopropil-9-metil-8-(4-fluoro-2-tritilisoindolin-6-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (I) que se agitó a 50ºC durante 2 horas. El disolvente se destiló a presión reducida y se añadió agua al residuo resultante que se lavó con acetato de etilo y, a continuación, la fase acuosa resultante se concentró a presión reducida. Se añadieron 5 mL de agua, 5 mL de etanol y 5 mL de hidróxido de sodio 1N al residuo y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 1 hora. La disolución de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación, se disolvió en 2 mL de agua y se neutralizó con ácido clorhídrico 1N. El cristal precipitado se separó por filtración para obtener 28,4 mg de ácido 1-ciclopropil-8-(4-fluoroisoindolin-6-il)-9-metil-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxílico.
^{1}H-RMN (CF_{3}COOD) \delta: 1,16-1,17 (2H, m); 1,51-1,53 (2H, m); 2,74-2,83 (1H, m); 3,26 (3H, s); 5,14-5,22 (4H, m); 7,41-7,43 (1H, m); 7,49 (1H, s); 7,99 (1H, d, J = 7,3 Hz); 8,87 (1H, s); 9,57 (1H, d, J = 7,3 Hz).
FAB-MS m/z: 379 (M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia 45
(Véase el esquema de reacción 5)
Se disolvieron 10,00 g de 5-bromo-2,3-dimetilanilina (3-11) en una disolución mezcla de 50 mL de ácido sulfúrico al 25% y 50 mL de tolueno y, enfriando con hielo, se le añadieron gota a gota 20 mL de una disolución acuosa de 3,80 g de nitrito de sodio. La mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 1 hora y luego se agitó a 100ºC durante 1 hora y, a continuación, la disolución de reacción se vertió en agua de hielo y se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y, a continuación, la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo = 9:1) para obtener 5,49 g de 5-bromo-2,3-dimetilfenol (3-17).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,09 (3H, s); 2,23 (3H, s); 4,77 (1H, s); 6,79 (1H, d, J = 1,7 Hz); 6,90 (1H, d, J = 1,7 Hz).
Ejemplo de referencia 46
Se disolvieron 5,49 g de 5-bromo-2,3-dimetilfenol (3-17) en 100 mL de DMF a lo que se añadieron 6,80 g de yoduro de metilo y 11,32 g de carbonato de potasio y la mezcla resultante se agitó a 90ºC durante 2 horas. La disolución de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 9:1) para obtener 5,35 g de 5-bromo-1-metoxi-2,3-dimetilbenceno (3-18).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,07 (3H, s); 2,23 (3H, s); 3,79 (3H, s); 6,83 (1H, s); 6,93 (1H, s).
Ejemplo de referencia 47
Se disolvieron 2,80 g de 5-bromo-1-metoxi-2,3-dimetilbenceno (3-18) en 30 mL de tetracloruro de carbono, a lo que se añadieron 5,10 g de N-bromosuccinimida y 127 mg de \alpha,\alpha'-azobis(isobutilnitrilo), y la mezcla resultante se calentó reflujo durante 3 horas. La disolución de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo = 6:1) para obtener 4,77 g de 5-bromo-1,2-bis(bromometil)-3-metoxibenceno (3-19).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,89 (3H, s); 4,53 (2H, s); 4,69 (2H, s); 7,00 (1H, d, J = 1,7 Hz); 7,13 (1H, d, J = 1,7 Hz).
Ejemplo de referencia 48
Se disolvieron 4,95 de 5-bromo-1,2-bis(bromometil)-3-metoxibenceno (3-19) en 150 mL de DMF anhidro, a lo que se añadieron 5,50 g de carbonato de potasio y 4,30 g de trieltilamina y, en atmósfera de argón, la mezcla resultante se agitó a 90ºC durante 8 horas. La disolución de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo y la fase orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y, a continuación, la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y, a continuación, el residuo resultante se recristalizó en 2-propanol para obtener 3,35 g de 6-bromo-4-metoxi-2-tritilisoindolina (3-20).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,73 (3H, s); 3,88-3,93 (4H, m); 6,75 (1H, s); 6,83 (1H, s); 7,13-7,57 (15H, m).
Ejemplo de referencia 49
Se disolvieron 1,02 g de 6-bromo-4-metoxi-2-tritilisoindolina (3-20) en 5 mL de THF y se le añadieron gota a gota, en atmósfera de argón, 1,59 mL de n-butil-litio (disolución en n-hexano; 1,50 moles/L) a -78ºC y la mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 30 minutos. Se añadieron gota a gota 0,6 mL de borato de triisoprilo a la mezcla que se agitó a dicha temperatura durante 1 hora. La disolución de reacción se vertió en agua de hielo y se neutralizó con ácido acético y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:acetato de etilo = 4:1) para obtener 380 mg de ácido 4-metoxi-2-tritilisoindolina-6-bórico (3).
Ejemplo 15
(Véase el esquema de reacción 2)
Se preparó una suspensión de 152,2 mg de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (XIII) en 1,5 mL de tolueno, a la que se añadieron 0,8 mL de etanol, 0,4 mL de disolución acuosa de carbonato de sodio 2M, 247,1 mg de ácido 4-metoxi-2-tritilisoindolina-6-bórico y 15 mg de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y, a continuación, en atmósfera de argón, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción y la fase orgánica resultante se separó y se lavó con agua y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:acetato de etilo = 6:1) para obtener 120 mg de 1-ciclopropil-9-metoxi-8-(4-metoxi-2-tritilisoindolin-6-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (I).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,74-0,75 (2H, m); 0,95-0,98 (2H, m); 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz); 2,57 (1H, m); 3,47 (3H, s); 3,81 (3H, s); 4,04 (4H, m); 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz); 6,98-7,63 (18H, m); 8,24 (1H, s); 9,34 (1H, d, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 16
Se añadieron 3,6 mL de THF, 1,2 mL de etanol y 0,6 mL de ácido clorhídrico 1N a 120 mg de 1-ciclopropil-9-metoxi-8-(4-metoxi-2-metilisoindolin-6-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (I) que se agitó a 50ºC durante 2 horas. El disolvente se destiló a presión reducida y se añadió agua al residuo resultante que se lavó con acetato de etilo y, a continuación, la fase acuosa resultante se concentró a presión reducida. Se añadieron 2 mL de etanol y 0,5 mL de hidróxido de sodio 1N al residuo resultante, y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 2 horas. La disolución de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación, se disolvió en 10 mL de agua y se neutralizó con ácido clorhídrico 1N. El cristal precipitado se separó por filtración para obtener 16,7 mg de ácido 1-ciclopropil-9-metoxi-8-(4-metoxi-isoindolin-6-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxílico (I).
^{1}H-RMN (CF_{3}COOD) \delta: 1,13-1,17 (2H, m); 1,43-1,48 (2H, m); 3,10 (1H, m); 3,88 (3H, s); 4,16 (3H, s); 5,10-5,15 (4H, m); 7,56 (1H, s); 7,59 (1H, s); 8,16 (1H, d, J = 7,3 Hz); 8,39 (1H, brs); 8,71 (1H, s); 9,48 (1H, d, J = 7,3 Hz).
FAB-MS m/z: 407 (M+H)^{+}.
Ejemplo 17
Se preparó una suspensión de 80,1 mg de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (XIII) en 0,8 mL de tolueno, a la que se añadieron 0,4 mL de etanol, 0,2 mL de disolución de carbonato de sodio 2M, 130 mg de ácido 4-metoxi-2-tritilisoindolina-6-bórico y 8 mg de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y, a continuación, en atmósfera de argón, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción y la fase orgánica resultante se separó y se lavó con agua y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:acetato de etilo = 6:1) para obtener 71,7 mg de 1-ciclopropil-9-metil-8-(4-metoxi-2-tritilisoindolin-6-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (I).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,75-0,79 (2H, m); 0,99-1,04 (2H, m); 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz); 2,34 (1H, m); 3,79 (3H, s); 4,04 (3H, s); 4,42 (4H, q, J = 7,1 Hz); 6,57 (1H, s); 6,69 (1H, s); 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz); 7,15-7,62 (15H, m); 8,39 (1H, s); 9,43 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 18
Se añadieron 2 mL de THF, 0,7 mL de etanol y 0,35 mL de ácido clorhídrico 1N a 71,7 mg de 1-ciclopropil-9-metil-8-(4-metoxi-2-metilisoindolin-6-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (I), que se agitó a 50ºC durante 2 horas. El disolvente se destiló a presión reducida y se añadió agua al residuo resultante, y el residuo resultante se lavó con acetato de etilo y, a continuación, la fase acuosa resultante se concentró a presión reducida. Se añadieron 2 mL de etanol y 0,5 mL de hidróxido de sodio 1N al residuo resultante, y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 2 horas. La disolución de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación, se disolvió en 10 mL de agua y se neutralizó con ácido clorhídrico 1N. El cristal precipitado se separó por filtración para obtener 25 mg de ácido 1-ciclopropil-9-metil-8-(4-metoxi-isoindolin-6-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxílico (I).
^{1}H-RMN (CF_{3}COOD) \delta: 1,16 (2H, m); 1,50-1,52 (2H, m); 2,78 (1H, m); 3,26 (3H, s); 4,10 (3H, s); 5,07 (4H, m); 7,14 (1H, s); 7,21 (1H, s); 8,02 (1H, d, J = 6,3 Hz); 8,37 (1H, brs); 8,83 (1H, s); 9,55 (1H, d, J = 7,6 Hz).
FAB-MS m/z: 391 (M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia 50
(Véase el esquema de reacción 1)
Se disolvieron 27,26 g de 3-difluorometil-2-metilpiridina (XVI) en 700 mL de diclorometano anhidro, a lo que se añadieron, enfriando con hielo, 45,19 mL de ácido 3-cloro-perbenzoico y la mezcla resultante se agitó a 5ºC durante 12 horas. La fase orgánica resultante se lavó con disolución de carbonato de sodio al 5% y, a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 9:1) para obtener 29,82 g de N-óxido de 3-difluorometil-2-metilpiridina (XVII).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,60 (3H, s); 6,77 (1H, d, J = 54,7 Hz); 7,25 (1H, d, J = 7,1 Hz); 7,42 (1H, d, J = 8,1 Hz); 8,37 (1H, d, J = 6,6 Hz).
Ejemplo de referencia 51
Se disolvieron 31,38 g de N-óxido de 3-difluorometil-2-metilpirina (XVII) en 64 mL de ácido sulfúrico concentrado, a lo que se añadió una disolución mezcla de 93 mL de ácido sulfúrico concentrado y 107 mL de ácido nítrico al 65% y la mezcla resultante se calentó a 95ºC durante 20 horas. La disolución de reacción se vertió en agua de hielo y el cristal precipitado se separó por filtración para obtener 17,79 g de N-óxido de 3-difluorometil-2-metil-4-nitropiridina (XVIII).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,73 (3H, s); 7,35 (1H, t, J = 52,5 Hz); 7,82 (1H, d, J = 7,3 Hz); 8,38 (1H, d, J = 7,3 Hz).
EI-MS m/z: 204 (M^{+})
Ejemplo de referencia 52
Se disolvieron 0,52 g de N-óxido de 3-difluorometil-2-metil-4-nitropiridina (XVIII) en 10 mL de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla resultante se calentó en un tubo cerrado a 160ºC durante 9 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y, a continuación, el residuo resultante se purificó por comatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 19:1) para obtener 0,36 g de N-óxido de 4-cloro-3-difluorometil2-metilpiridina (IV).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,70 (3H, s); 7,16 (1H, t, J = 53,7 Hz); 7,22 (1H, d, J = 7,1 Hz); 8,26 (1H, d, J = 7,1 Hz).
Ejemplo de referencia 53
Se añadieron 70 mL de anhídrido acético a 7,61 g de N-óxido de 4-cloro-3-difluorometil-2-metilpiridina (VI) que se calentó a 110ºC durante 1 hora. El disolvente se destiló a presión reducida y, a continuación, se le añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla resultante se extrajo con éter. La fase orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en etanol al 90% y se le añadieron 2,36 g de hidróxido de sodio y la mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 2 horas. El disolvente se destiló a presión reducida y, a continuación, se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La fase orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener 1,55 g de 4-cloro-3-difluorometil-2-hidroximetilpiridina (VII).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,48 (1H, brs); 4,98 (2H, s); 7,19 (1H, t, J = 53,2 Hz); 7,33 (1H, d, J = 5,4 Hz); 8,54 (1H, d, J = 5,4 Hz).
\newpage
Ejemplo de referencia 54
Se disolvieron 0,91 mL de cloruro de oxalilo en 20 mL de diclorometano anhidro y, con enfriamiento a -78ºC, se le añadieron gota a gota 8 mL de una disolución en diclorometano anhidro de 0,80 mL de dimetilsulfóxido anhidro. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 40 minutos y, a continuación se añadieron gota a gota 1,55 g de 4-cloro-3-difluorometil-2-hidroximetilpiridina (VII) en 20 mL de disolución de diclorometano anhidro. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y, a continuación, la temperatura de la reacción se elevó a -45ºC y la mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 1 hora, y a continuación se le añadieron gota a gota 5,60 mL de trietilamina y la temperatura de la mezcla resultante se elevó hasta temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla resultante, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo, y la fase orgánica resultante se lavó con agua y con salmuera saturada y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener 1,36 g de (4-cloro-3-difluorometilpiridina)-2-carbaldehído (VIII).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,63 (1H, d, J = 5,4 Hz); 7,76 (1H, t, J = 53,0 Hz); 8,77 (1H, d, J = 5,4 Hz); 10,19 (1H, s).
Ejemplo de referencia 55
Se añadieron gota a gota 10 mL de una disolución en THF de 1,36 g de (4-cloro-3-difluorometilpiridina)-2-carbaldehído (VIII) a 13 mL de una disolución en THF de bromuro de ciclopropil-magnesio que se había preparado a partir de 0,85 mL de bromuro de ciclopropilo y 0,26 g de magnesio. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se vertió en cloruro de amonio saturado y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:acetato de etilo = 60:1) para obtener 0,48 g de (4-cloro-3-difluorometil-2-piridil)ciclopropilmetan-1-ol (IX).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,43-0,60 (4H, m); 1,20-1,28 (1H, m); 3,75 (1H, m); 4,91 (1H, brs); 7,24 (1H, t, J = 53,2 Hz); 7,34 (1H, d, J = 5,1 Hz); 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de referencia 56
Se disolvieron 0,30 mL de cloruro de oxalilo en 10 mL de diclorometano anhidro, y con enfriamiento a -78ºC, se le añadieron gota a gota 0,27 mL de dimetilsulfóxido anhidro en 3 mL de disolución de diclorometano anhidro. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 40 minutos y, a continuación, se le añadieron gota a gota 0,62 g de (4-cloro-3-difluorometil-2-piridil)ciclopropilmetan-1-ol (IX) en 7 mL de una disolución de diclorometano anhidro. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y, a continuación, la temperatura de reacción se elevó a -45ºC y la mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 1 hora, y, a continuación, se le añadieron gota a gota 1,86 mL de trietilamina y la temperatura de la mezcla resultante se elevó hasta temperatura ambiente. Se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo, y la fase orgánica resultante se lavó con agua y con salmuera saturada y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo: acetato de etilo = 19:1) para obtener 0,53 g de (4-cloro-3-difluorometil-2-piridil)ciclopropilcetona (X).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,16-1,35 (4H, m); 2,91-2,98 (1H, m); 7,25 (1H, t, J = 53,2 Hz); 7,54 (1H, d, J = 5,1 Hz); 8,63 (1H, d, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de referencia 57
Se preparó una suspensión de 0,82 g de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio en 8 mL de éter anhidro, a la que se añadieron gota a gota 2,71 mL de fenil-litio 0,88M y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se le añadieron gota a gota 6 mL de una disolución en éter de 0,53 g de (4-cloro-3-difluorometil-2-piridil)ciclopropilcetona (X) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El residuo resultante se separó por filtración y se lavó con éter y, a continuación, el filtrado de éter y el éter utilizado para el lavado se recogieron juntos y la disolución recogida se lavó con agua y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener 0,11 g de 2-(4-cloro-3-difluorometil-2-piridil)-2-ciclopropil-1-metoxieteno (XI).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta_{1}: 0,36-0,41 (2H, m); 0,70-0,77 (2H, m); 1,95-2,02 (1H, m); 3,74 (3H, s); 6,13 (1H, d, J = 0,7 Hz); 6,97 (1H, d, J = 53,2 Hz); 7,30 (1H, d, J = 5,4 Hz); 8,50 (1H, d, J = 5,4 Hz).
\delta_{2}: 0,37-0,41 (2H, m); 0,61-0,66 (2H, m); 1,64-1,71 (1H, m); 3,57 (3H, s); 6,23 (1H, d, J = 1,2 Hz); 6,74 (1H, d, J = 53,2 Hz); 7,30 (1H, d, J = 5,4 Hz); 8,57 (1H, d, J = 5,4 Hz).
\newpage
Ejemplo de referencia 58
Se disolvieron 130 mg de 2-(4-cloro-3-difluorometil-2-piridil)-2-ciclopropil-1-metoxieteno (XI) en 10 mL de THF, a lo que se añadieron 3 mL de ácido sulfúrico diluido y se concentró a 50ºC a presión reducida. La mezcla resultante se vertió en agua y se neutralizó con disolución saturada de bicarbonato de sodio y, a continuación, se extrajo con cloroformo. La fase orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener 70 mg de 2-(4-cloro-3-difluorometil-2-piridil)-2-ciclopropiletanal (XII).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,31-0,38 (1H, m); 0,47-0,56 (2H, m); 0,76-0,83 (1H, m); 1,59-1,68 (1H, m); 3,45 (1H, d, J = 9,8 Hz); 7,26 (1H, t , J = 53,2 Hz); 7,31 (1H, d, J = 5,1 Hz);8,62 (1H, d, J = 5,1 Hz); 9,89 (1H, d, J = 1,7
Hz).
Ejemplo de referencia 59
Se disolvieron 71,6 mg de 2-(4-cloro-3-difluorometil-2-piridil)-2-ciclopropiletanal (XII) en 3 mL de etanol anhidro, a lo que se añadieron 80 \muL de piperidina, 80 \muL de ácido acético y 220 \muL de malonato de dietilo y la mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 5 horas. El disolvente se destiló a presión reducida y, a continuación, la mezcla resultante se diluyó con éter y la fase orgánica resultante se lavó con agua y con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. Se añadieron al residuo resultante 2 mL de Dowtherm A y la mezcla resultante se calentó a 240ºC durante 30 minutos. La disolución de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano \rightarrow hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener 51,3 mg de 8-cloro-1-ciclopropil-9-difluorometil-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo
(XIII).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,68-0,72 (2H, m); 1,13-1,18 (2H, m); 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz); 2,10-2,20 (1H, m); 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz); 7,10 (1H, d, J = 7,8 Hz); 7,92 (1H, t, J = 52,2 Hz); 8,43 (1H, s); 9,38 (1H, d, J = 7,8 Hz).
EI-MS m/z: 341 (M^{+}).
Ejemplo 19
(Véase el esquema de reacción 2)
Se preparó una suspensión de 51 mg de 8-cloro-1-ciclopropil-9-difluorometil-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (XIII) en 0,5 mL de tolueno, y se le añadieron 0,25 mL de etanol, 0,12 mL de disolución acuosa de carbonato de sodio 2M, 84 mg de ácido 2-tritilisoindolina-5-bórico y 5 mg de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y, a continuación, en atmósfera de argón, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción y la fase orgánica resultante se separó y se lavó con agua y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó directamente por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:acetato de etilo = 8:1) para obtener cuantitativamente 1-ciclopropil-9-difluorometil-8-(2-tritilisoindolin-5-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (I).
Ejemplo 20
Se añadieron 3 mL de THF, 1 mL de etanol, y 0,5 mL de ácido clorhídrico 1N a 99 mg de 1-ciclopropil-9-difluorometil-8-(2-tritilisoindolin-5-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxilato de etilo (I) que se agitó a 50ºC durante 2 horas. El disolvente se destiló a presión reducida y se añadió agua al residuo resultante, y el residuo resultante se lavó con acetato de etilo y, a continuación, la fase acuosa resultante se concentró a presión reducida para obtener cuantitativamente 1-ciclopropil-9-difluorometil-8-(isoindolin-5-il)-4-oxo-4H-quinolizina-3-carboxílato de etilo
(I).
FAB-MS m/z: 425 (M+H)^{+}
A continuación se presenta el ejemplo de prescripción. Sin embargo el alcance de la presente invención no se debe considerar limitado por el ejemplo de prescripción.
Ejemplo de prescripción 1
Se preparó un comprimido a partir de los siguientes componentes mediante un procedimiento convencional:
\newpage
Componentes Cantidad
Presente compuesto 100 mg
Almidón de maíz 50 mg
Carboximetilcelulosa de calcio 25 mg
Celulosa cristalina 20 mg
Estearato de magnesio 5 mg
Total 200 mg
La actividad antibacteriana in vitro del presente compuesto (ejemplos 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 y 18) se ensayó mediante el método convencional del Japan Chemical Therapy Institute utilizando el método de dilución en placa de agar que se describe en Chemotherapy Vol. 29, 76-70, 1.981. Para bacterias anaerobias se ensayó según el método descrito en Chemotherapy Vol. 27, 559-590, 1.970. La concentración mínima a la que el crecimiento de una bacteria podría ser inhibido por el presente compuesto se definió como MIC (\mug/mL). Los resultados se muestran en las tablas 1 y 2 a continuación.
TABLA 1 Espectro antibacteriano MIC (\mug/mL)
2 
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2 Espectro antibacteriano MIC (\mug/mL)
3
La presente invención proporciona un agente antimicrobiano sintético de 4-oxoquinolizina que presenta actividad antibacteriana fuerte contra bacterias Gram-positivas, Gram-negativas o bacterias anaerobias.

Claims (14)

1. Un compuesto representado por la fórmula (I) siguiente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
4
en la que:
-
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo carboxilo-protector;
-
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{8}, un grupo alcoxi de C_{1}-C_{5} o un grupo hidroxilo;
-
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{8}, un grupo alcoxi de C_{1}-C_{5}, un grupo alquiltio de C_{1}-C_{5}, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo o un grupo amino;
-
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino-protector, un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo; y
-
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo hidroxilo, un grupo imino o un grupo amino.
2. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I) R_{2} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{8} o un grupo alcoxi de C_{1}-C_{5}.
3. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I) R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi de C_{1}-C_{5}.
4. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I) R_{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{8}.
5. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I) R_{1} es un átomo de hidrógeno.
6. Un agente antimicrobiano que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como componente eficaz.
7. El agente antimicrobiano según la reivindicación 6 contra una bacteria Gram-positiva.
8. El agente antimicrobiano según la reivindicación 7, en el que dicha bacteria Gram-positiva es Streptococcus aureus o Streptococcus pneumoniae.
9. El agente antimicrobiano según la reivindicación 6 contra una bacteria Gram-negativa.
10. El agente antimicrobiano según la reivindicación 9, en el que dicha bacteria Gram-negativa es Escherichia coli o Pseudomonas aeruginosa.
11. El agente antimicrobiano según la reivindicación 6 contra una bacteria anaerobia.
12. El agente antimicrobiano según la reivindicación 11, en el que dicha bacteria anaerobia es Bacillus fragilis.
13. Un método para preparar el compuesto según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (1) siguiente:
5
en la que:
-
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo carboxilo-protector;
-
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{8}, un grupo alcoxi de C_{1}-C_{5} o un grupo hidroxilo; y
-
X representa un átomo de halógeno,
con un compuesto representado por la fórmula (3) siguiente:
6
en la que:
-
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{8}, un grupo alcoxi de C_{1}-C_{5}, un grupo alquiltio de C_{1}-C_{5}, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo o un grupo amino;
-
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino-protector, un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo;
-
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo hidroxilo, un grupo imino o un grupo amino; y
-
L_{1} representa zinc(un grupo alquilo)_{3} o boro(un grupo alcoxi inferior)_{2}.
14. Un método para preparar el compuesto según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (2) siguiente:
7
en la que:
-
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo carboxilo-protector;
-
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{8}, un grupo alcoxi de C_{1}-C_{5} o un grupo hidroxilo; y
-
L_{1} representa zinc(un grupo alquilo)_{3} o boro(un grupo alcoxi inferior)_{2}
con un compuesto representado por la fórmula (4) siguiente:
8
en la que:
-
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{8}, un grupo alcoxi de C_{1}-C_{5}, un grupo alquiltio de C_{1}-C_{5}, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo o un grupo amino;
-
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino-protector, un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo;
-
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo hidroxilo, un grupo imino o un grupo amino; y
-
X representa un átomo de halógeno.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230030B1 (hu) 1999-10-08 2015-05-28 Debiopharm International Sa Fab I inhibitorok
AU2001286191A1 (en) * 2000-09-12 2002-03-26 Sankyo Company, Limited Quinolizine derivatives
EP1560584B1 (en) * 2001-04-06 2009-01-14 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
EP1437354B1 (en) * 2001-09-28 2008-08-13 Sato Pharmaceutical Co. Ltd. 4-oxoquinolizine antimicrobials having 2-pyridone skeleton as partial structure
EP1575951B1 (en) * 2002-12-06 2014-06-25 Debiopharm International SA Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy
WO2004082586A2 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Phamaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
WO2005019224A2 (en) * 2003-06-06 2005-03-03 Cadila Healthcare Limited Novel antiinfective compounds
DK1828167T3 (da) * 2004-06-04 2014-10-20 Debiopharm Int Sa Acrylamidderivater som antibiotiske midler
KR20080075027A (ko) * 2005-12-05 2008-08-13 아피늄 파마슈티컬스, 인크. Ｆａｂｉ 억제제 및 항박테리아제로서의헤테로시클릴아크릴아미드 화합물
JP5468899B2 (ja) 2006-07-20 2014-04-09 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． Ｆａｂｉインヒビターとしてのアクリルアミド誘導体
US20080139574A1 (en) 2006-11-30 2008-06-12 Cadila Healthcare Limited Novel quinoline derivatives
EP2125802A4 (en) 2007-02-16 2014-08-20 Debiopharm Int Sa SALTS, PRODRUGS AND POLYMORPHES OF FAB I INHIBITORS
WO2011031745A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
WO2012047487A1 (en) * 2010-09-27 2012-04-12 Evolva Sa 2-pyridone antimicrobial compositions
ES2658346T3 (es) 2011-02-01 2018-03-09 Emergent Product Development Gaithersburg Inc. 4-Oxoquinolizinas antimicrobianas
AU2013279021C1 (en) 2012-06-19 2017-03-16 Debiopharm International Sa Prodrug derivatives of (E)-N-methyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide
RS61312B1 (sr) 2016-02-26 2021-02-26 Debiopharm Int Sa Lek za lečenje infekcija dijabetskog stopala
TN2021000159A1 (en) 2019-02-14 2023-04-04 Debiopharm Int Sa Afabicin formulation, method for making the same and uses thereof
SG11202113174SA (en) 2019-06-14 2021-12-30 Debiopharm Int Sa Medicament and use thereof for treating bacterial infections involving biofilm
CN110938028B (zh) * 2019-12-09 2022-03-04 南京杰运医药科技有限公司 一种(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0723545B1 (en) * 1993-10-14 2002-05-08 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
EP0775702B1 (en) 1994-08-12 2003-07-23 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel quinolone- or naphthyridonecarboxylic acid derivative or salt thereof
JP3833738B2 (ja) 1995-11-15 2006-10-18 第一製薬株式会社 置換アミノメチルピロリジン誘導体
AU2001286191A1 (en) * 2000-09-12 2002-03-26 Sankyo Company, Limited Quinolizine derivatives

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