ES2225576T3

ES2225576T3 - Alimentos dieteticos utiles para prevenir disfunciones hepaticas y biliares que contienen alcanoil l-carnitina y un extracto de silybum marianum y su uso.

Info

Publication number: ES2225576T3
Application number: ES01949889T
Authority: ES
Inventors: Pietro Pola
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 2000-07-14
Filing date: 2001-06-26
Publication date: 2005-03-16
Anticipated expiration: 2021-06-26
Also published as: DE60104802D1; EP1210096B1; PL352877A1; WO2002005831A1; NO20021173L; US6552070B2; IT1317062B1; IL148571A0; HUP0203292A3; HUP0203292A2; EP1210096A1; CZ2002774A3; DK1210096T3; PT1210096E; NO20021173D0; AU7099901A; MXPA02002659A; SK3482002A3; US20020160082A1; ITRM20000387A0

Abstract

Un complemento dietético/alimentario que comprende los siguientes ingredientes caracterizantes: (a) una alcanoil L-carnitina seleccionada del grupo que comprende isovaleril L-carnitina, propionil L-carnitina o sus sales farmacológicamente aceptables o mezclas de las mismas; y (b) un extracto de Silybum marianum estandarizada hasta al menos el 70% en peso de silimarina.

Description

Alimentos dietéticos útiles para prevenir disfunciones hepáticas y biliares que contienen alcanoil L-carnitina y un extracto de Silybum marianum y su uso.

La presente invención trata de un complemento de alimentos naturales/dietéticos que contienen como componentes que les caracterizan una alcanoil L-carnitina seleccionada del grupo compuesto por isovaleril L-carnitina y propionil L-carnitina o sus sales farmacológicamente aceptables o mezclas de los mismos y un extracto de Silybum marianum (cardo de leche) o sus componentes activos, entre los cuales el más notable es la silimarina.

Se ha encontrado que la composición mencionada anteriormente es extremadamente eficaz ejerciendo una potente acción protectora de la función hepática y la integridad frente a las lesiones inducidas por varios agentes hepatotóxicos exógenos y endógenos, debido al inesperado efecto sinergístico ejercido por la interacción de sus componentes.

La isovaleril L-carnitina, un componente natural del reservorio de carnitina, presenta una actividad específica a nivel lisosomal y en los movimientos citosólicos del calcio. Por tanto, es capaz de intervenir en los procesos proteolíticos como aquellos que tienen lugar con el esfuerzo intenso y prolongado, y de proteger una serie de órganos, tales como el hígado, frente a la acción de sustancias tóxicas.

La propionil L-carnitina ejerce un intenso efecto antioxidante y es particularmente eficaz en la mejora de la circulación periférica y la función cardíaca.

Además, la carnitina transferasa muscular posee una afinidad mayor por la propionil L-carnitina que por la L-carnitina y, en consecuencia, la propionil L-carnitina posee un grado más elevado de especificidad por el músculo liso y esquelético. Es más, la propionil L-carnitina transferasa, mediante el transporte del grupo propionilo, aumenta la captación de este componente por parte de las células musculares, que pueden ser particularmente importantes para propósitos de energía, en las que las mitocondrias pueden usar el propionato como sustrato anapleurótico y suministran energía en ausencia de oxígeno.

El cardo de leche es una planta autóctona cultivada durante siglos en la región mediterránea y en el sudoeste de Europa y aclimatada en la mayor parte de Europa. También se ha aclimatado en Norteamérica, en particular en California: en Sudamérica está presente desde Uruguay a Chile y Ecuador; en Australia crece salvaje; normalmente se encuentra en campos abandonados, pastos viejos y en el borde de la carretera.

La eficacia de las semillas de Silybum marianum o cardo de leche en la prevención o el tratamiento de varias formas de disfunción hepática o biliar se ha conocido durante alrededor de dos mil años y está profundamente enraizada en la tradición popular.

En 1968, la silimarina, un complejo de flavanlignano, se aisló de la planta. Este consiste principalmente en tres flavanolignanos, silibina (silybinin), silicristina y silidianina. Otros flavanolignanos presentes son: deshidrosilibina, 3-desoxisilicristina, desoxisilidianina (silimonina), siliandrina, silibinoma, silermina y neosilermina. Otros constituyentes son apigeninina y silibonol; un aceite fijo (16-18%), compuesto principalmente por ácido oleico y ácido linoleico, además de ácidos mirístico, palmítico y esteárico.

En las últimas décadas, pocos principios de origen vegetal se han estudiado tan profundamente como la silimarina.

Su actividad principal es como protector hepático y antioxidante. La actividad protectora hepática de la silimarina se ha demostrado en numerosos modelos experimentales en el que el daño hepático está inducido por sustancias tóxicas, incluidos tetracloruro de carbono, galactosamina, tioacetamida, virus hepatotóxico de rana de sangre fría, lantánidos y las toxinas de Amanita phaloides, faloidina y \alpha-amanitina.

La eficacia como protector hepático se basa en diferentes mecanismos de acción. La silimarina estimula la ARN polimerasa A, aumenta la síntesis proteica en los ribosomas y causa activación de la capacidad regeneradora del hígado a través del desarrollo celular. La silimarina interacciona con las membranas de los hepatocitos, en las que bloquea los sitios de unión e impide la entrada de toxinas, como se demuestra en microsomas de hígado de conejo y en capas lipídicas mononucleares. Es muy antioxidante (actividad de secuestrante de radicales libres 10 veces mayor que la de la vitamina E), bloquea la liberación de malonildialdehído y posee actividad antiperoxidante.

En estudios clínicos se ha sugerido que los tratamientos preliminares con silimarina inhiben el daño hepático inducido por alcohol, productos químicos industriales y fármacos psicotrópicos, mediante la aceleración de la normalización de las funciones hepáticas alteradas.

Los pacientes que reciben silimarina muestran una mejora rápida de los niveles séricos elevados de la transaminasa glutámico-oxalacética (GOT), la transaminasa glutámico-pirúvica (GPT) y la \gamma-glutamil transpeptidasa (\gamma-GT).

La actividad terapéutica de la silimarina como fármaco está muy documentada frente al daño hepático, en el tratamiento de soporte de la inflamación crónica y en la cirrosis, incluidos la hepatitis crónica y la infiltración grasa del hígado a causa del alcohol y otros productos químicos. Con el propósito de infusiones, las preparaciones de silbinina se usan para los tratamientos de soporte en casos de envenenamiento por la seta venenosa Amanita.

En el sector herborístico o de productos alimentarios, las semillas de la planta o un extracto de las semillas se usan en infusiones, cápsulas, comprimidos e infusiones, sobre todo como destoxificante hepático.

Las preparaciones comerciales de cardo de leche incluyen extractos de etanol de semillas y/o frutas, píldoras o cápsulas (35-70 mg) estandarizados hasta el 70% de silimarina, a dosis diarias medias de 200-400 mg.

El documento EP-A-0 516.594 enseña una composición para inhibir la proteolisis del hígado, que comprende un compuesto seleccionado de entre isovaleril L-carnitina, isobutiril L-carnitina y \alpha-metilbutiril L-carnitina.

El documento WO-A-9 943.336 enseña el efecto hepatoprotector de una composición que comprende un extracto de Silybum marianum en combinación con S-adenosilmetionina y/o L-ergotioneína.

En la actualidad, sorprendentemente se ha encontrado que una composición que contiene como sus componentes característicos una combinación de:

(a): una alcanoil L-carnitina seleccionada del grupo formado por isovaleril L-carnitina, propionil L-carnitina o sus sales farmacológicamente aceptables o mezclas de los mismos; y

(b): un extracto de Silybum marianum estandarizado hasta al menos el 70% de silimarina en peso, constituye un complemento dietético/de alimentos naturales eficaz que ejerce una potente acción protectora sobre la función hepática y la integridad frente a las lesiones inducidas por varios agentes hepatotóxicos exógenos y endógenos debido al potente e inesperado efecto sinergístico ejercido por sus componentes

El complemento dietético descrito en esta invención puede además contener

(c): una "carnitina" seleccionada del grupo compuesto por L-carnitina, acetil L-carnitina, isobutiril L-carnitina y valeril L-carnitina, o sus sales farmacológicamente aceptables o mezclas de los mismos.

Las proporciones ponderales de los componentes mencionados anteriormente (a):(b):(c) varían de 1:0,1:1 a 1:1:2.

El sorprendente efecto sinergístico que se consigue con la combinación de "carnitinas" (un termino usado para indicar colectivamente la L-carnitina y las alcanoil L-carnitinas), particularmente isovaleril L-carnitina y/o propionil L-carnitina y el extracto de Silybum marianum, se ha demostrado mediante varias pruebas farmacológicas (algunas de las cuales se describen en la presente más adelante) seleccionados de tal modo que sean fuertemente predictivos del uso práctico de esta composición en los campos preventivo, nutricional y dietético.

Pruebas de protección frente a los efectos tóxicos inducidos por tetracloruro de carbono en cultivos de células hepáticas aisladas

En estas pruebas, se aislaron células hepáticas de rata según el procedimiento descrito por Segler (Segler P. O., Methods Cell. Biol. Chem., 264, 4747, 1989) y se usaron para determinar los efectos lipoperoxidantes y tóxicos inducidos por CCl_{4} (100 mg l^{-1}) midiendo, en el líquido del sobrenadante del cultivo celular, los dos marcadores, alanina aminotransferasa (AlaT) y aspartato aminotransferasa (aspAT) (Auto-biochemistry Assay System-Beckman 700- Encore-2) y malonaldehído, como indicador de peroxidación, usando el procedimiento del ácido tiobarbitúrico (Ohka W. H., Anal. Biochem., 95, 351, 1979).

Después se midió el efecto protector frente a la toxicidad de CCl_{4} mediante la introducción en los cultivos de células hepáticas de isovaleril L-carnitina (100 mg l^{-1}) y ipropionil L-carnitina (100 mg l^{-1}) o silimarina (50 mg l^{-1}) o una combinación de estos productos a las mismas dosis. La citología de las células hepáticas sometidas a este tratamiento también se observó después de la fijación en formalina o glutarladehído tanto al microscopio como al electrónico.

Las tablas 1 y 2 recogen los resultados de estas pruebas, que muestran que tanto la isovaleril L-carnitina como la propionil L-carnitina son capaces de inhibir parcialmente la toxicidad inducida por CCl_{4}, mientras que el efecto protector ejercido por la silimarina es mayor. Sorprendentemente eficaz es la protección inducida por la combinación de las alcanoil L-carnitinas y la silimarina mencionadas anteriormente. De hecho, en este caso, los efectos tóxicos y lipoperoxidantes causados por CCl_{4} sobre los cultivos de células hepáticas se inhiben casi por completo.

Este efecto protector sorprendente y significativo también se detectó en la exploración citológica llevada a cabo en las células hepáticas, que reveló una reducción de las células necróticas presentes en el cultivo, pero se pudo detectar, sobre todo, en la exploración ultraestructural. En el grupo control (CCl_{4}), las células mostraron anomalías en la heterocromatina, desaparición de las crestas mitocondriales en las mitocondrias y una reducción del número de ribosomas. En las células que, además de la CCl_{4}, se expusieron a las alcanoil L-carnitinas y a silimarina, la membrana celular y el núcleo aparecieron inesperadamente intactos y la heterocromatina y las mitocondrias y el número de ribosomas parecían ser regulares.

TABLA 1 Protección frente a toxicidad de CCl_{4} en cultivos de células hepáticas

Concentración de AlaAT (nmol. min^{-1}.l^{-1}) en el sobrenadante de células hepáticas expuestas a CCl_{4} (controles) junto con isovaleril L-carnitina (I), propionil L-carnitina (P) y silimarina (S), solas o en combinación

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TABLA 2

Concentración de AspAT (nmol. min^{-1}.l^{-1}) en el sobrenadante de células hepáticas expuestas a CCl_{4} (controles) junto con isovaleril L-carnitina (I), propionil L-carnitina (P) y silimarina (S), solas o en combinación

2

Pruebas de protección frente a los efectos hepatotóxicos inducidos por la galactosamina en ratas

En estas pruebas se confirmó la actividad protectora de la isovaleril L-carnitina frente a la intoxicación hepática inducida por galactosamina (Zezza F., Pharmacol. Res. 27, (Suppl. 1), 85, 1993). Al mismo tiempo, se detectó un sorprendente y potente efecto protector sinergístico de la combinación de isovaleril L-carnitina y silimarina contra tal intoxicación, que presenta características similares a las de la hepatitis viral.

En estas pruebas, el procedimiento adoptado fue el descrito por Reuter (Reuter W., Trends in the Therapy of Liver Diseases Proceeding, Ed. A., Bertelli, pág. 121, 1974, Karger Basel, 1975).

Ratas de un peso aproximado de 250 g recibieron administración oral durante dos días consecutivos de 200 mg/kg de isovaleril L-carnitina o 200 mg/kg de propionil L-carnitina o 100 mg/kg de silimarina o una combinación de estos compuestos a las mismas dosis. Tras 24 horas, se administró a las mismas ratas 400 mg/kg por vía i.p. de galactosamina. Después de otras 24 horas se extrajeron muestras de sangre de los animales y se usaron para determinar los niveles de la glutámico-oxalacético transferasa (GOT) y de bilirrubina presentes en el plasma, según el procedimiento descrito por Keppler (Keppler D., Exp. Mol. Pathol., 9, 279, 1968). Tanto la actividad enzimática como la bilirrubina se redujeron con la administración de propionil L-carnitina o, en mayor medida, de isovaleril L-carnitina y silimarina, pero volvieron a los niveles cercanos a lo normal con la administración de la combinación alcanoil L-carnitina/silimarina.

TABLA 3 Pruebas de intoxicación con galactosamina

3

En la presente memoria descriptiva, a continuación, se presentan algunos ejemplos no limitantes de la combinación de composiciones según la presente invención:

1) Propionil L-carnitina	500 mg
Extracto de cardo de leche que contiene flavanolignanos expresados como silimarina	200 mg

2) Isovaleril L-carnitina	500 mg
Extracto de cardo de leche que contiene flavanolignanos expresados como silimarina	200 mg

3) Isovaleril L-carnitina	150 mg
Propionil L-carnitina	150 mg
Acetil L-carnitina	150 mg
Extracto de cardo de leche que contiene flavanolignanos expresados como silimarina	200 mg

4) Isovaleril L-carnitina	400 mg
Extracto de cardo de leche que contiene flavanolignanos expresados como silimarina	100 mg
Colina	50 mg
Arginina	50 mg
Lisina	50 mg
Ornitina	25 mg
Inositol	50 mg
Metionina	25 mg

5) Isovaleril L-carnitina	400 mg
Extracto de cardo de leche que contiene flavanolignanos expresados como silimarina	100 mg
Extracto de Cynara scolimus (alcachofa) expresada como cinarina	25 mg
Vitamina C	50 mg
Vitamina E	5 mg
Vitamina PP	25 mg
Colina	50 mg
Coenzima Q19	25 mg
Selenometionina	50 \mug

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Lo que se quiere decir con una sal farmacológicamente aceptable de las diversas carnitinas mencionadas anteriormente en la presente descripción es, además de las respectivas "sales internas", cualquier sal de estos con un ácido que no da lugar a efectos secundarios tóxicos no deseados. Los farmacólogos y los expertos en la tecnología farmacéutica conocen bien estos ácidos.

Ejemplos no limitantes de tales sales son las siguientes: cloruro, bromuro, yoduro, aspartato, aspartato ácido, citrato, citrato ácido; tartrato; fosfato, fosfato ácido; fumarato, fumarato ácido; glicerofosfato; glucosa fosfato; lactato; maleato, maleato ácido; mucato; orotato; oxalato, oxalato ácido; sulfato, sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato y metanosulfonato.

Entre estas sales, es particularmente preferible el fumarato ácido de isovaleril L-carnitina (EE.UU. 5.227.518).

En Int. J. Pharm., 33, 1986, 201-217 se expone una lista de los ácidos farmacológicamente aceptables aprobados por la FDA, incorporándose la última publicación en la presente descripción como referencia.

El complemento de la invención puede además comprender vitaminas, coenzimas, sustancias minerales, aminoácidos y antioxidantes. El complemento puede fabricarse en forma de comprimidos, pastillas, cápsulas, píldoras, granulados, jarabes, infusiones, viales o gotas.

Claims

1. Un complemento dietético/alimentario que comprende los siguientes ingredientes caracterizantes:

(a): una alcanoil L-carnitina seleccionada del grupo que comprende isovaleril L-carnitina, propionil L-carnitina o sus sales farmacológicamente aceptables o mezclas de las mismas; y

(b): un extracto de Silybum marianum estandarizada hasta al menos el 70% en peso de silimarina.

2. El complemento de la reivindicación 1, que además comprende:

(c): una "carnitina" seleccionada del grupo que comprende L-carnitina, acetil L-carnitina, butiril L-carnitina y valeril L-carnitina o las sales o mezclas de los mismos farmacológicamente aceptables.

3. El complemento de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que además comprende vitaminas, azúcares, coenzimas, sustancias minerales, aminoácidos, péptidos y antioxidantes.

4. El complemento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sal farmacológicamente aceptable se selecciona del grupo que comprende: cloruro, bromuro; yoduro; aspartato; aspartato ácido, citrato, citrato ácido; tartrato; fosfato, fosfato ácido; fumarato, fumarato ácido; glicerofosfato; glucosa fosfato; lactato; maleato, maleato ácido; mucato; orotato; oxalato, oxalato ácido; sulfato, sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato y metanosulfonato.

5. El complemento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene una acción protectora de la función hepática y su integridad frente a lesiones inducidas por agentes hepatotóxicos exógenos y endógenos.

6. El complemento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes fabricado en forma sólida o líquida.

7. El complemento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, píldoras, granulados, jarabes, tés herbales, viales o gotas.

8. El complemento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la proporción ponderal de los componentes (a):(b):(c) varía de 1:0,1:1 a 1:1:2.

9. El complemento de la reivindicación 8, en forma de dosificación unitaria, que comprende:

Propionil L-carnitina 500 mg Extracto de cardo de leche que contiene flavanolignanos expresado como silimarina 200 mg

10. El complemento de la reivindicación 8, en forma de dosificación unitaria, que comprende:

Isovaleril L-carnitina 500 mg Extracto de cardo de leche que contiene flavanolignanos expresado como silimarina 200 mg

11. El complemento de la reivindicación 8, en forma de dosificación unitaria, que comprende:

Isovaleril L-carnitina 150 mg Propionil L-carnitina 150 mg Acetil L-carnitina 150 mg Extracto de cardo de leche que contiene flavanolignanos expresado como silimarina 200 mg

12. El complemento de la reivindicación 8, en forma de dosificación unitaria, que comprende:

Isovaleril L-carnitina 400 mg Extracto de cardo de leche que contiene flavanolignanos expresado como silimarina 100 mg Colina 50 mg Arginina 50 mg Lisina 50 mg Ornitina 25 mg

Inositol 50 mg Metionina 25 mg

13. El complemento de la reivindicación 8, en forma de dosificación unitaria, que comprende:

Isovaleril L-carnitina 400 mg Extracto de cardo de leche que contiene flavanolignanos expresado como silimarina 100 mg Extracto de Cynara scolimus (alcachofa) expresado como cinarina 25 mg Vitamina C 50 mg Vitamina E 5 mg Vitamina PP 25 mg Colina 50 mg Coenzima Q10 25 mg Selenometionina 50 \mug

14. Uso de una composición de combinación que comprende los siguientes ingredientes:

(a): una alcanoil-L-carnitina seleccionada del grupo que comprende isovaleril L-carnitina, ipropionil L-carnitina o sus sales farmacológicamente aceptables o mezclas de las mismas; y

(b): un extracto de Silybum marianum estandarizado hasta al menos el 70% en peso de silimarina,

para la preparación de un complemento dietético/alimentario para prevenir los daños inducidos por la exposición a agentes hepatotóxicos exógenos y endógenos y para ejercer una función protectora de la función y la integridad hepáticas.