ES2225623T3 - Compuestos derivados de benzotiofeno, su procedimdiento de obtencion y utilizacion de los mismos. - Google Patents

Compuestos derivados de benzotiofeno, su procedimdiento de obtencion y utilizacion de los mismos.

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ES2225623T3
ES2225623T3 ES01983737T ES01983737T ES2225623T3 ES 2225623 T3 ES2225623 T3 ES 2225623T3 ES 01983737 T ES01983737 T ES 01983737T ES 01983737 T ES01983737 T ES 01983737T ES 2225623 T3 ES2225623 T3 ES 2225623T3
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Juan Carlos Del Castillo Nieto
Berta Esperanza Lasheras Aldaz
Antonio Monge Vega
Marisabel Mourelle Mancini
Joaquin Del Rio Zambrana
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Abstract

Compuesto de fórmula general (I): **(Fórmula)** donde: ¿ n es 1, 2 ó 3; ¿ Z es C=O o -CHOH; ¿ R1 es H, alquilo C1-C6, halógeno, -OR2, nitro, ciano, -NR3R4, -COR2, -CO2R2, -O-COR2, -SO2NR3R4, -SO2R2, -SR2, ó -CONR3R4; ¿ R2 es H, alquilo C1-C6 o fenilo; ¿ R3 y R4 son independientes entre sí y significan H, alquilo C1-C6 o fenilo, o bien R3 conjuntamente con R4 forman un anillo de morfolina, tiomorfolina o piperazina; ¿ Ar es un sistema bicíclico opcionalmente sustituido formado por un anillo heterocíclico benzocondensado, siendo dicho anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o insaturado y conteniendo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero geométrico, isómero óptico o polimorfo del mismo.

Description

Compuestos derivados de benzotiofeno, su procedimiento de obtención y utilización de los mismos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos derivados de benzotiofeno, sus sales, solvatos, isómeros ópticos, isómeros geométricos y polimorfos.
1
La presente invención también se refiere a un procedimiento de obtención de dichos compuestos derivados de benzotiofeno así como a sus correspondientes composiciones farmacéuticas y a su utilización en la preparación de estas composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de transtornos neurológicos.
En particular, los compuestos de la presente invención tienen aplicación en el tratamiento de la ansiedad y/o la depresión, por su condición de agentes antidepresivos con actividad dual: inhibición de la recaptación de serotonina y afinidad por el receptor 5-HT_{1A}.
Antecedentes de la invención
Existen fármacos para el tratamiento de la depresión desde hace más de 30 años. Tanto el primer inhibidor de la monoamino oxidasa (inhibidor de la MAO), iproniazida, como el primer antidepresivo tricíclico (ATC), imipramina, fueron introducidos en el mercado a finales de los años 50. Los antidepresivos de segunda generación suponen una considerable mejora con respecto a los antidepresivos tricíclicos tradicionales, o a los inhibidores irreversibles e inespecíficos de la MAO. A pesar de ello, aún presentan efectos secundarios, y lo que es más importante, el tiempo de latencia hasta la manifestación del efecto terapéutico sigue siendo demasiado largo para que el tratamiento se considere óptimo.
La última clase de antidepresivos introducida en el mercado es la de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, entre los que merecen destacarse: fluoxetina (Lilly ES 433720), paroxetina (Ferrosan, ES 422734) y sertralina (Pfizer, ES 496443). Esta clase de compuestos presenta un alto grado de diversidad estructural frente a otros tipos de inhibidores de la recaptación de serotonina, como pueden ser los antidepresivos tricíclicos. Estos compuestos, a pesar de su variedad estructural, presentan una elevada selectividad para el receptor de serotonina. De hecho su unión a receptores \alpha y \beta adrenérgicos, dopaminérgicos, de histamina, y muscarínicos es poco significativa. Se postula que esto podría ser debido a una gran similitud estructural con el farmacóforo que es responsable de su especificidad y afinidad relativa hacia el correspondiente receptor de serotonina.
Entre los efectos adversos más frecuentes de los inhibidores de la recaptación de serotonina están los relacionados con alteraciones gastrointestinales. La mayoría de ellos causan también inhibición del metabolismo hepático de otros medicamentos con las correspondientes interacciones farmacodinámicas y presentan un inicio retardado de su acción antidepresiva.
Teniendo en cuenta estos antecedentes se plantea la necesidad de continuar la investigación con el fin de crear una tercera generación de antidepresivos. Los cuatro puntos que debe cumplir un antidepresivo para ser considerado como de tercera generación son:
1. Mayor rapidez en la acción.
2. Eficacia más amplia.
3. Menores efectos secundarios.
4. Más seguros en sobredosis.
De estos cuatro puntos, el primero de ellos es el que supone un mayor reto en la investigación en antidepresivos, pues es claro el perjuicio que supone para un paciente con depresión que el fármaco no comience a ejercer su efecto terapéutico hasta pasadas varias semanas del inicio del tratamiento.
La causa del retraso en la remisión de la enfermedad, tras un tratamiento con inhibidores de la recaptación de monoaminas, parece ser debido a un proceso de desensibilización de los receptores 5-HT_{1A} presinápticos, lo que ocasiona que, hasta que no se produce esta desensibilización, el tono serotoninérgico está disminuido.
De todo ello se desprende que un tratamiento antidepresivo que además de la inhibición de la recaptación de serotonina implicara un bloqueo o una desensibilización rápida de los autorreceptores somatodentríticos 5-HT_{1A}, aumentaría la eficacia antidepresiva, por permitir que la concentración de serotonina en las terminaciones serotoninérgicas se elevara rápidamente. En este sentido, se ha propuesto la administración simultánea de inhibidores de la recaptación de serotonina junto con antagonistas selectivos de los receptores 5-HT_{1A}, como pindolol (Artigas F. y col. Arch. Gen. Psychiatry, 51, 248-251 (1994); Blier P. y col., J. Clin. Pharmacol. 15, 217-222 (1995)), para facilitar la más rápida instauración de este efecto antidepresivo. Esta teoría ha llevado a los investigadores a hipotetizar que la adición de productos que bloqueen los autorreceptores de tipo 5-HT_{1A} puede prevenir la instauración de este sistema de retroalimentación negativa y potenciar el efecto de los inhibidores de la recaptación de serotonina.
En una patente de Lilly (EP 687472) se reivindica la potenciación del efecto de los inhibidores de la recaptación de serotonina aumentando la disponibilidad de determinados neurotransmisores cerebrales (entre ellos la serotonina) mediante la combinación de los inhibidores de la recaptación de serotonina con antagonistas selectivos de los receptores 5-HT_{1A}.
Así pues, serían deseables compuestos que presenten esta actividad dual, es decir, inhibidores de la recaptación de serotonina con afinidad hacia los receptores 5-HT_{1A}.
Recientemente se han descubierto nuevos compuestos derivados de benzotiofeno que presentan esta actividad dual y que, por tanto, presentan una utilidad potencial para el tratamiento de trastornos antidepresivos.
En la bibliografía se han reivindicado algunos productos que guardan un cierto tipo de analogía a los aquí descritos.
Por un lado, en las patentes WO 9616052 y WO 9615792, se describen productos de fórmula general:
2
donde Z es N o CH, y Ar^{1} puede ser un anillo de benzotiofeno. En estos compuestos el anillo aromático (Ar^{2}) no va unido directamente al anillo de piperazina, siendo Z=N, sino a través de un espaciador X (CH_{2}, CO, etc.).
Por otro lado, en la patente DE 2360545 se describen piperazinas que incluyen el compuesto:
3
En este derivado de benzotiofeno, al igual que en los casos anteriores, el anillo de piperazina no está directamente unido al anillo aromático, sino a través de un elemento espaciador, en este caso un grupo C=O.
Por otro lado, en la patente WO 9902516, del presente solicitante, se describen tiofenos y benzotiofenos con la siguiente fórmula general:
4
Donde R_{4} y R_{5} representan independientemente diversos sustituyentes o bien pueden formar juntos un anillo de benceno fusionado al anillo de fenilo.
La presente invención pretende proporcionar nuevos compuestos derivados de benzotiofeno con mayor acción inhibitoria en la recaptación de serotonina además de mantener una elevada afinidad hacia el receptor 5-HT_{1A}.
Descripción de la invención
Son objeto de la presente invención nuevos derivados de benzotiofeno de fórmula general (I):
5 
\hskip0,5cm
donde:
\bullet
n es 1, 2 ó 3;
\bullet
Z es C=O o -CHOH;
\bullet
R^{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -OR^{2}, nitro, ciano, -NR^{3}R^{4}, -COR^{2}, -CO_{2}R^{2}, -O-COR^{2}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -SO_{2}R^{2}, -SR^{2}, ó -CONR^{3}R^{4};
\bullet
R^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo;
\bullet
R^{3} y R^{4} son independientes entre sí y significan H, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, o bien R^{3} conjuntamente con R^{4} forman un anillo de morfolina, tiomorfolina o piperazina;
\bullet
Ar es un sistema bicíclico opcionalmente sustituido formado por un anillo heterocíclico benzocondensado, siendo dicho anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero geométrico, isómero óptico o polimorfo del mismo.
En la presente invención por el término "un solvato farmacéuticamente aceptable" se entiende un hidrato o solvato de un alcohol C_{1}-C_{6}.
En la presente invención, el término "sales farmacológicamente aceptables" incluye las sales de adición de ácido formados con ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo, clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, formiatos, mesilatos, citratos, benzoatos, fumaratos, maleatos, lactatos y succinatos entre otros. Cuando se forma una sal de un compuesto de fórmula I con un ácido dicarboxílico, tal como el ácido succínico, la sal puede contener entre uno y dos moles del compuesto de fórmula (I) por mol de ácido.
El término "isómeros ópticos" incluye los isómeros ópticos (R y S) cuando Z significa: -CHOH así como sus mezclas enantioméricas.
Sorprendentemente, los compuestos de la invención presentan un efecto inhibitorio de la recaptación de la serotonina superior a los compuestos descritos en WO 9902516, antecedente más próximo a la solicitud, manteniendo al mismo tiempo valores del mismo orden de afinidad hacia el receptor 5-HT_{1A}.
Ventajosamente, son preferibles compuestos de fórmula general (I) en donde el número de heteroátomos es 1 ó 2.
Asimismo, preferentemente Ar es:
6
7 
\hskip0,5cm
donde:
\bullet
m es 0, 1 ó 2;
\bullet
W^{1} es CH o N;
\bullet
W^{2} y W^{3} son independientemente, iguales o distintos, CH, CH_{2} o N;
\bullet
X es N, O ó S;
\bullet
R^{5} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por un grupo hidroxi o halógeno, halógeno, -OR^{6}, nitro, ciano, -NR^{7}R^{8}, -COR^{6}, -CO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -SO_{2}R^{6}, -SR^{6}, ó -CONR^{7}R^{8} ;
\bullet
R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo;
\bullet
R^{7} y R^{8} son independientes entre sí y significan H, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, o bien R^{7} conjuntamente con R^{8} forman un anillo de morfolina, tiomorfolina o piperazina.
Preferentemente n es 2.
Preferentemente R^{1} es halógeno, NO_{2}, OH, H o CH_{3}.
Los compuestos preferibles se seleccionan entre uno de los siguientes:
- 1-(5-nitrobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ona
- 1-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-8-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
- 1-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
- 1-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(indol-4-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
- 1-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinaldin-8-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
- clorhidrato de 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-8-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
- clorhidrato de 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(indol-4-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
- clorhidrato de 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinaldin-8-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
- 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
- 1-(5-nitrobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
- 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-2-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
- clorhidrato de 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-4-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
- 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-6-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
- 1-(5-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
También es objeto de la presente invención un procedimiento de obtención de los compuestos de fórmula general (I), una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
El procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula general (I), una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se caracteriza por el hecho de que comprende:
una reacción de sustitución del grupo Hal de un compuesto de fórmula general (II) con una piperazina adecuada de fórmula general (III):
8 
\hskip0,5cm
donde:
\bullet
n, R^{1} y Ar tienen la significación definida anteriormente,
\bullet
Hal representa un halógeno,
\bullet
Z^{1} representa C=O, o CHOR^{9} y
\bullet
R^{9} representa H o un grupo protector de alcoholes;
en presencia de un disolvente inerte y de una base orgánica o inorgánica;
y a continuación, si se requiere, efectuar uno o más de los siguientes pasos opcionales:
-
Convertir un compuesto de fórmula general (I) en otro compuesto de fórmula general (I);
-
Eliminar cualquier grupo protector;
-
Preparar una sal farmacológicamente aceptable de un compuesto de fórmula general (I) y/o un solvato farmacológicamente aceptable del mismo.
A partir de dicho procedimiento pueden obtenerse compuestos de fórmula general (Ia), donde Z es un cetona C=O, y compuestos de fórmula general (Ib), donde Z = CHOH.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte y en presencia de una base. Ventajosamente, dicho disolvente inerte se selecciona entre tetrahidrofurano, diclorometano, tolueno o dimetilformamida y dicha base orgánica o inorgánica se selecciona entre carbonato potásico, bicarbonato potásico, trietilamina y diisopropilamina.
Por un lado, los compuestos de fórmula (II) en los que Z^{1} = C=O, pueden obtenerse a su vez según métodos descritos en la bibliografía:
- Cuando n=1, a partir de acetilbenzo[b]tiofeno opcionalmente sustituido (Majumdar, K.C. y Thiagarajan, B.S.; Int. J. Sulphur Chem.; A; 2; nº2, (1972) 93-103)
- Cuando n= 2 ó 3, por reacción de benzotiofeno opcionalmente sustituido con haluro de haloacilo (Hal-(CH_{2})_{n}-C(O)Hal) en presencia de tricloruro de aluminio (WO 9902516).
Los compuestos de fórmula (II) en los que Z^{1} = CHOR^{9}, se obtienen por reducción de las correspondientes cetonas, por métodos habituales descritos en la bibliografía para reducción de cetonas, seguido opcionalmente de una etapa de protección de alcoholes.
Por otro lado, las piperazinas de fórmula III pueden prepararse según procedimientos descritos en la bibliografía. Por ejemplo:
-
La 1-(2-quinolil)-piperazina (Quipazina) se obtiene según el método descrito en US 4487773.
-
La 1-(3-quinolil)-piperazina se obtiene según se describe en la patente EP 802173.
-
La 1-(4-quinolil)-piperazina se obtiene según el método descrito en M.D. Abel et al. J.Het.Chem. (1996) 415.
-
La 1-(5-quinolil)-piperazina se obtiene según el método descrito en la EP 279598.
-
La 1-(6-quinolil)-piperazina, la 1-(8-quinolil)-piperazina y la 1-(2-metilquinolil)-piperazina se obtienen de forma análoga a la 1-(5-quinolil)-piperazina partiendo de la 6-aminoquinoleina, 8-aminoquinoleina y 2-metil-8-aminoquinoleina, respectivamente.
-
La indol-4-il-piperazina se obtiene según el método descrito en WO 9533725.
-
El 4-(1-piperazinil)indol-2-carboxilato de etilo se obtiene por un procedimiento análogo al descrito en la WO 9415919 para el correspondiente éster metílico. De forma análoga se obtiene el 6-(1-piperazinil)indol-2-carboxilato de etilo partiendo del 6-aminoindol-2-carboxilato de etilo.
-
La 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxi-5-il)-piperazina se obtiene según el método descrito por J.L.Peglion et al. (J.Med.Chem., (1995) 38, 4044-4055).
-
La 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxi-6-il)-piperazina se obtiene de forma análoga a la anterior partiendo de 6-amino-2,3-dihidro-1,4-benzodioxano.
-
La 1-(3,4-dihidro-2H[1,5]-benzodioxepin-6-il)-piperazina se obtiene según el método descrito por Wijngaarden J. et al. J.Med.Chem. (1988) 31, 1934-1940.
-
La 1-(benzo[1,3]dioxol-4-il)-piperazina se obtiene de forma análoga a la piperazina anteriormente descrita a partir de 4-benzo[1,3]dioxol-4-ilamina.
Además de poderse obtener a partir del procedimiento general descrito más arriba, los alcoholes de fórmula general (Ib) pueden obtenerse también por reducción de las cetonas de fórmula general (Ia).
Los derivados alcoholes de fórmula general (Ib),
9 
\vskip1.000000\baselineskip
pueden obtenerse por reducción de las cetonas (Ia):
10
11
donde n, R^{1} y Ar tienen la significación definida anteriormente,
a)
en presencia de un agente reductor a una temperatura comprendida entre -20ºC y 200ºC y en un disolvente inerte; o
b)
por hidrogenación catalítica;
y a continuación, si se requiere, efectuar uno o más de los siguientes pasos opcionales:
-
Convertir un compuesto de fórmula (Ib) en otro compuesto de fórmula (Ib);
-
Eliminar cualquier grupo protector;
-
Preparar una sal farmacológicamente aceptable de un compuesto de fórmula (Ib) y/o un solvato farmacológicamente aceptable del mismo.
Preferiblemente, dicho agente reductor es un hidruro metálico tal como borohidruro sódico y dicho disolvente es un alcohol, preferiblemente alcohol metílico o etílico.
También preferiblemente, la temperatura de reacción está comprendida entre -20ºC y la temperatura de reflujo del alcohol, ventajosamente a la temperatura de reflujo.
Por otro lado, la reacción de reducción puede ir acompañada en algunos casos, en función del valor de R^{1}, de reacciones de transesterificación o de hidrólisis.
Un tercer procedimiento, para la obtención de compuestos de fórmula general (I) consiste en la transformación, mediante los métodos descritos en la literatura, de un sustituyente en un compuesto de fórmula general (I) en otro sustituyente distinto, obteniéndose así otro compuesto diferente que responde estructuralmente al compuesto de fórmula general (I).
Un ejemplo de tal tipo de transformaciones consiste en la reducción de un grupo NO_{2} aromático, por los métodos descritos en la literatura, a un grupo amino, tal y como se especifica a continuación.
12
La reducción del grupo NO_{2} puede llevarse a cabo mediante hidrogenación en presencia de un catalizador, tal como Pd/C o Ni Raney.
La reacción de reducción del grupo NO_{2}, cuando Z= CHOH, también puede efectuarse con hidracina y Ni Raney.
Cuando sea apropiado, las formas isoméricas de los compuestos de fórmula general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse como isómeros individuales utilizando los procedimientos químicos convencionales.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden administrarse per se o en composiciones farmacéuticas que comprendan también excipientes farmacéuticamente aceptables.
Así, también son objeto de la presente invención composiciones que comprendan un compuesto de fórmula general (I), una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero geométrico, isómero óptico o polimorfo del mismo en una cantidad terapéuticamente activa y una cantidad adecuada de un excipiente farmacológicamente aceptable para utilizar en el tratamiento de trastornos neurológicos.
Las composiciones proporcionadas por la presente invención son preferentemente para la administración oral, aunque también pueden ser adaptadas a otras formas de administración como inyectables o por absorción percutánea.
Son formas preferidas de administración comprimidos y cápsulas, aunque también pueden utilizarse otras formas de dosis unitarias como polvos en sobres.
De acuerdo con la práctica farmacéutica convencional, los excipientes pueden comprender diluyentes, desintegrantes, agentes humectantes, lubricantes, colorantes, aromas u otros adyuvantes convencionales.
Los excipientes típicos comprenden, por ejemplo, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, estearato magnésico o lauril sulfato sódico.
Los compuestos de fórmula general (I) actúan como inhibidores de la recaptación de serotonina y presentan afinidad hacia el receptor 5-HT_{1A} y, por tanto, son potencialmente útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos tales como la depresión, psicosis, trastornos de ansiedad, trastornos de pánico, trastornos obsesivo compulsivos y trastornos alimenticios.
De acuerdo con ello, es también objeto de la presente invención un compuesto de fórmula general (I), una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero geométrico, isómero óptico o polimorfo del mismo para utilizar como inhibidor de la recaptación de la serotonina y antagonista o agonista del receptor 5-HT_{1A}.
Asimismo es también objeto de la presente invención la utilización de un compuesto de fórmula general (I), una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero geométrico, isómero óptico o polimorfo del mismo para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos neurológicos, tales como la depresión, psicosis, trastornos de ansiedad, trastornos de pánico, trastornos obsesivo compulsivos y trastornos alimenticios.
Parte experimental
A continuación, a título explicativo aunque no limitativo se exponen los siguientes ejemplos:
Ejemplos de síntesis
Método A
Ejemplo 1 Clorhidrato de 1-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-8-il)pipera-zin-1-il]propan-1-ona
Se hacen reaccionar 1,7 g de (5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-cloropropan-1-ona (7 x 10^{-3} mol) obtenida según se describe en ES 2128266, con 1,5 g de 1-(8-quinolil)-piperazina (7 x 10^{-3} mol) y 0,97 g (7 x 10^{-3} mol) de carbonato potásico en 50 mL de THF. Tras 24 h de agitación a reflujo se elimina el THF en el rotavapor y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOH 95/5 se obtiene un producto que solidifica por agitación en
2-propanol.
Se obtienen así 1,4 g (Rto. 50%) de un sólido que se disuelve en acetona y se precipita el clorhidrato por tratamiento con HCl_{(c)}.
P.f.: 215-217ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 1673 (mf, C=O).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta (ppm): 3,38 (s.a., 12H, CH_{2}-s); 7,19 (d, 1H, H_{3'}, J= 7,02); 7,36-7,60 (m, 4H, H_{5'}+ H_{6'}+ H_{7'}+ H_{6}); 8,18 (c, 2H, H_{4}+ H_{7}); 8,33 (d, 1H, H_{4'}, J= 8,27); 8,88 (d, 1H, H_{2'}, J= 2,95); 9,22 (s, 1H, H_{2}); 11,34 (s.a., 1H, HCl).
EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 255 (1), 213 (11), 206 (51), 179 (100), 157 (23).
Procediendo tal y como se describe en el ejemplo 1 y sustituyendo la 1-(quinolil)-piperazina por la correspondiente piperazina se obtienen los siguientes productos:
Ejemplo 2 Diclorhidrato de 1-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinaldin-8-il)piperazin-1-il]propan-1-ona
P.f.: 230-232ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 1662 (mf, C=O).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,63 (s, 3H, CH_{3}); 2,72 (d, 4H, N^{1}(CH_{2})_{2}); 2,82 (d, 2H, COCH_{2}CH_{2}); 3,29 (t, 6H, N^{4}(CH_{2})_{2}+COCH_{2}); 7,36-7,88 (m, 5H, quinaldina); 8,16-8,28 (m, 1H, H_{6}); 8,32 (dd, 1H, H_{7}, J_{F7}= 5,84); 8,71 (d, 1H, H_{4}, J_{F4}= 7,94); 9,27 (s, 1H, H_{2}); 11,56 (s.a., 2H, HCl).
EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 206 (52), 179 (100), 171 (45), 143 (40).
Ejemplo 3 Clorhidrato de 1-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ona
P.f.: 191-193ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 1668 (mf, C=O).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta (ppm): 3,05 (t, 4H, N^{1}(CH_{2})_{2}); 3,23 (t, 2H, COCH_{2}CH_{2}); 3,60 (t, 4H, N^{4}
(CH_{2})_{2}) 3,72 (t, 2H, COCH_{2}); 4,24 (s.a., 4H, O(CH_{2})_{2}); 6,55 (d, 2H, H_{6'}+H_{8'}); 6,76 (t, 1H, H_{7'}); 7,40 (ddd, 1H, H_{6}, J_{67}= 8,94, J_{46}= 2,5); 8,18 (c, 1H, H_{7}); 8,30 (dd, 1H, H_{4}, J_{F4}= 10,7); 9,20 (s, 1H, H_{2}); 10,83 (s.a., 1H, HCl).
EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 247 (1), 233 (2), 220 (29), 206 (30), 178 (100).
Ejemplo 4 1-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(indol-4-il)piperazin-1-il]propan-1-ona
P.f.: 76-78ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 3397 (m, NH); 1661 (mf, C=O).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,69 (s.a., 4H, N^{1}(CH_{2})_{2}); 2,83 (t, 2H, COCH_{2}CH_{2}); 3,10 (s.a., 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}); 3,31 (t, 2H, COCH_{2}CH_{2}); 6,41 (t, 2H, H_{3'}+H_{5'}); 6,97 (q, 2H, H_{6'}+H_{7'}); 7,33 (c, 1H, H_{2'}); 7,80 (d, 1H, H_{6}, J_{67}= 8,00); 8,12 (c, 1H, H_{7}), 8,30 (d, 1H, H_{4}, J_{F4}= 10,7); 9,13 (s, 1H, H_{2}); 10,98 (s, 1H, NH).
EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 213 (7), 206 (50), 201 (49), 179 (100), 159 (88).
Ejemplo 5 1-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(6-propilendioxifenil)piperazin-1-il]propan-1-ona
IR (KBr) (cm^{-1}): 1670 (mf, C=O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,20 (q, 2H, CH_{2}); 2,73 (t, 4H, N^{1}(CH_{2})_{2}); 2,95 (t, 2H, COCH_{2}CH_{2}); 3,09 (t, 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}); 3,25 (t, 2H, COCH_{2}); 4,25 (q, 4H, O-(CH_{2})_{2}-O), 6,63 (t, 2H, H_{9}+H_{7}), 6,84 (t, 1H, H_{8}), 7,20 (dd, 1H, H_{6}, J_{67}= 8,44, J_{46}= 2,5); 7,79 (c, 1H, H_{7}); 8,41 (s, 1H, H_{2}); 8,48 (dd, 1H, H_{4} J_{F4}= 10,76).
Ejemplo 6 1-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(4-metilendioxifenil)piperazin-1-il]propan-1-ona
P.f.: 84-86ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 1667 (mf, C=O).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,68 (t, 4H, N^{1}(CH_{2})_{2}); 2,92 (t, 2H, COCH_{2}CH_{2}); 3,19 (t, 6H, COCH_{2}+N^{4}(CH_{2})_{2}); 5,91 (s, 2H, O-CH_{2}-O), 6,46 (c, 2H, H_{5}+H_{7}), 6,75 (t, 1H, H_{6}), 7,20 (ddd, 1H, H_{6}, J_{67}= 8,44, J_{46}= 2,5); 7,77 (c, 1H, H_{7}); 8,37 (s, 1H, H_{2}); 8,46 (dd, 1H, H_{4} J_{F4}= 10,76).
Ejemplo 7 Diclorhidrato de 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-8-il)piperazin-1-il]propan-1-ona
Partiendo de 1,5 g (6,7 mmol) de la (benzo[b]tiofen-3-il)-3-cloropropan-1-ona y de 1,4 g (6,7 mmol) de 1-(8-quinolil)-piperazina y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 se obtienen 1,3 g del producto como base libre (Rto. 50%).
El producto así obtenido se disuelve en acetona y se precipita como diclorhidrato por adición de HCl_{(c)}.
P.f.: 150-152ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 1658 (mf, C=O).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta (ppm): 3,38 (s.a., 12H, CH_{2}-s); 7,24 (t, 1H, H_{3'}); 7,41-7,63 (m, 4H, H_{4'}+H_{5'}+ H_{6'}+ H_{7'}); 8,35-8,55 (m, 2H, H_{5}+H_{6}); 8,68 (d, 1H, H_{4}, J_{45}= 7,15); 8,70 (d, 1H, H_{7}, J_{67}= 8,7); 8,71 (dd, 1H, H_{2'}); 9,15 (s, 1H, H_{2}); 9,35 (s, 2H, HCl).
EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 401 (M^{+}, 1), 213 (15), 188 (53), 161 (100).
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7 y sustituyendo la 1-(8-quinolil)-piperazina por la correspondiente piperazina, se obtienen los siguientes productos:
Ejemplo 8 Diclorhidrato de 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinaldin-8-il)piperazin-1-il]propan-1-ona
P.f.: 199-201ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 1663 (mf, C=O).
\newpage
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,86 (s, 3H, CH_{3}); 3,28-3,96 (m, 12H, CH_{2}-s); 7,41-7,73 (m, 6H, H_{3'}+ H_{5'}+ H_{5}+ H_{6}+H_{6'}+H_{7'}); 8,11 (c, 1H, H_{4'}); 8,50 (d, 1H, H_{4}, J_{45}= 8,04); 8,61 (t, 1H, H_{7}); 9,15 (s, 1H, H_{2}); 11,39 (s.a., 2H, HCl).
EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 227 (29), 188 (44), 171 (95), 161 (78), 143 (100).
Ejemplo 9 Diclorhidrato de 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ona
P.f.: 183-185ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 1664 (mf, C=O).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta (ppm): 3,11 (t, 6H, N^{1}(CH_{2})_{3}); 3,55 (t, 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}) 3,76 (d, 2H, COCH_{2}); 4,28 (d, 4H, O(CH_{2})_{2}); 6,53 (d, 2H, H_{6'}+H_{8'}); 6,76 (t, 1H, H_{7'}); 7,43-7,57 (m, 2H, H_{5}+H_{6}); 8,10 (dd, 1H, H_{4}, J_{45}= 8,3, J_{46}= 1,4); 8,61 (dd, 1H, H_{7}, J_{67}= 8,90, J_{57}= 1,5); 9,13 (s, 1H, H_{2}); 11,38 (s.a., 2H, HCl).
EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 220 (34), 188 (32), 178 (100), 161 (64), 149 (5).
Ejemplo 10 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(indol-4-il)piperazin-1-il]propan-1-ona
P.f.: 83-85ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 3397 (m, NH); 1661 (mf, C=O).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,69 (s.a., 4H, N^{1}(CH_{2})_{2}); 2,83 (t, 2H, COCH_{2}CH_{2}); 3,10 (s.a., 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}); 3,31 (t, 2H, COCH_{2}CH_{2}); 6,41 (t, 2H, H_{3'}+H_{5'}); 6,91-7,04 (m, 2H, H_{5}+H_{6}); 7,24 (t, 1H, H_{2'}); 7,43-7,56 (m, 2H, H_{6'}+H_{7'}); 8,10 (dd, 1H, H_{4}, J_{45}= 8,3, J_{46}= 1,7); 8,65 (d, 1H, H_{7}, J_{76}= 8,1); 9,06 (s, 1H, H_{2}); 11,03 (s, 1H, NH).
EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 389 (M^{+}, 1), 201 (51), 188 (48), 161 (90), 159 (100), 144 (18).
Ejemplo 11 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinolin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ona
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,92 (s.a., 4H, piperazina); 3,04 (t, 2H); 3,14 (s.a., 4H, piperazina); 3,30 (t,2H); 7,12 (d, 1H); 7,38-7,64 (m, 4H); 7,80-7,92 (m, 2H); 8,37 (s, 1H); 8,52 (d, 1H); 8,79 (d, 1H); 8,90 (d, 1H).
Ejemplo 12 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il]propan-1-ona
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,68 (s.a., 4H, piperazina); 2,94 (t, 2H, CH_{2}); 3,10 (s.a., 4H, piperazina); 3,24 (t, 2H, CH_{2}); 4,22 (s.a., 4H, benzodioxano); 6,42-6,46 (m, 2H); 6,79 (d, 1H); 7,39-7,56 (m, 2H); 7,86 (d, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,78 (d, 1H).
Ejemplo 13 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-6-il)piperazin-1-il]propan-1-ona
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,10 (t, 2H, CH_{2}); 2,78 (s.a., 4H, piperazina); 2,98 (t, 2H, CH_{2}); 3,08 (s.a., 4H, piperazina); 3,24 (t, 2H, CH_{2}), 4,20-4,34 (m, 4H, benzodioxepina); 6,58-6,70 (m, 2H); 6,82 (t, 1H); 7,38-7,56 (m, 2H); 7,84 (d, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,79 (d, 1H).
Ejemplo 14 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-2-il)piperazin-1-il]propan-1-ona
P.f.: 92-96ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 1664 (mf, C=O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,66 (t, 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}); 2,94 (t, 2H, N^{1}(CH_{2})); 3,25 (t, 2H, CO-CH_{2}); 3,76 (t, 4H, N^{1}(CH_{2})_{2}); 6,96 (d, 1H, H_{3'}, J = 7,9 Hz); 7,21-7,25 (m, 1H, H_{6'}); 7,41-7,56 (m, 4H, H_{5} + H_{6} + H_{5'} + H_{7'}); 7,68 (d, 1H, H_{4'}); 7,85-7,90 (m, 2H, H_{7} + H_{8'}); 8,33 (s, 1H, H_{2}); 8,74 (d, 1H, H_{4}).
Ejemplo 15 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-4-il)piperazin-1-il]propan-1-ona
P.f.: 134-136ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 1615 (m.f., C=O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,81-2,85 (m, 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}); 3,02 (t, 2H, CO-(CH_{2})); 3,24-3,32 (m, 6H, N^{1}(CH_{2})_{3}); 6,84 (d, 1H, H_{3'}, J = 4,9 Hz); 7,43-7,51 (m, 3H, H_{5} + H_{6} + H_{6'}); 7,65 (t, 1H, , H_{7'});7,85 (t, 1H, H_{7}); 7,99-8,06 (m, 2H, H_{5'}+H_{8'}); 8,35 (s, 1H, H_{2}); 8,71-8,79 (m, 2H, H_{2'}+H_{4}).
Ejemplo 16 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-3-il)piperazin-1-il]propan-1-ona
P.f.: 112-114ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 1665 (f, C=O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,75 (t, 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}); 2,96 (t, 2H, CO-CH_{2})); 3,21-3,36 (m, 6H, N^{1}
\hbox{(CH _{2} ) _{3} );}
7,31 (d, 1H, H_{4'}, J= 1,9 Hz); 7,37-7,53 (m, 4H, H_{5} + H_{6} + H_{6'} + H_{8'}); 7,65 (dd, 1H, H_{5'}, J = 6 Hz; J, = 2 Hz); 7,86 (d, 1H, H_{7'}); 7,97 (d, 1H, H_{7}, J = 8 Hz); 8, 32 (s, 1H, H_{2}); 8,74 (s, 1H, H_{2'}); 8,78 (d, 1H, H_{4}). Ejemplo 17 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-quinolin-6-il)piperazin-1-il]propan-1-ona
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,78 (s.a., 4H, piperazina); 2,98 (t, 2H, CH_{2}); 3,22-3,40 (m, 6H, 4H piperazina + CH_{2}); 7,01 (d, 1H); 7,24-7,56 (m, 4H); 7,82-8,04 (m, 3H); 8,38 (s, 1H); 8,70-8,80 (m, 2H).
Ejemplo 18 Ácido 6-[4-(3-benzo[b]tiofen-3-il-oxo-propil)piperazin-1-il]-1H-indol-2-carboxílico, etil éster
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 1,42 (t, 3H, CH_{3}); 2,80 (s.a., 4H, piperazina); 3,00 (t, 2H, CH_{2}); 3,22-3,36 (m, 6H, 4H piperazina + CH_{2}); 4,41 (q, 2H, CH_{2}); 6,58 (d, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,08-7,14 (m, 2H); 7,39-7,56 (m, 2H); 7,86 (d, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,79 (d, 1H); 9,02 (s.a., 1H, NH).
Ejemplo 19 Ácido 4-[4-(3-benzo[b]tiofen-3-il-oxo-propil)piperazin-1-il]-1H-indol-2-carboxílico, etil éster
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 1,39 (t, 3H, CH_{3}); 2,70 (s.a., 4H, piperazina); 2,97 (t, 2H, CH_{2}); 3,18-3,34 (m, 6H, 4H piperazina + CH_{2}); 4,38 (q, 2H, CH_{2}); 6,79 (s, 1H); 6,90 (dd, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,38-7,56 (m, 3H); 7,86 (d, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,79 (d, 1H); 8,81 (s.a., 1H, NH).
Ejemplo 20 1-(5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ona 1. (5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)-3-cloropropan-1-ona
Sobre 900 mg de tricloruro de aluminio disueltos en 36 mL cloroformo seco en atmósfera de nitrógeno se añade gota a gota una disolución de 1 g (6,75 mmol) de 5-metilbenzo[b]tiofeno y 0,6 mL (6,75 mmol) de cloruro de
2-cloropropionilo disueltos en 70 mL de cloroformo seco. Tras 24 horas de reacción se añaden 50 mL de HCl 1,5 N, se deja agitando durante 2 horas y se decanta, lavándose posteriormente la fase orgánica con una solución diluida de bicarbonato sódico, con H_{2}O y con disolución saturada de cloruro sódico. Se seca con sulfato sódico, se elimina el disolvente y se purifica mediante una columna de sílice usando hexano/tolueno (90:10) como fase móvil. (Rendimiento: 80%).
P.f.: 100-102ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 1675 (mf, C=O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,61 (s, 3H, CH_{3}); 3,46 (c, 2H, ClCH_{2}); 3,46 (c, 2H, COCH_{2}); 7,26 (t, 1H, H_{6}); 7,75 (d, 1H, H_{7}); 8,29 (s, 1H, H_{2}); 8,59 (s, 1H, H_{4}).
2. 1-(5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ona
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 partiendo de (5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)-3-cloropropan-
\hbox{1-ona}
y de 1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)piperazina, se obtiene el producto del título.
P.f.: 132-133ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 1673 (mf, C=O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,46 (s, 3H, CH_{3}); 2,70 (s.a., 4H, N^{1}(CH_{2})_{2}); 2,93 (d, 2H, COCH_{2}CH_{2}); 3,06 (s.a., 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}) 3,18 (d, 2H, COCH_{2}); 4,20-4,28 (m, 4H, O(CH_{2})_{2}); 6,47-6,57 (m, 2H, H_{6'}+H_{8'}); 6,73 (t, 1H, H_{7'}); 7,21 (s, 1H, H_{6}); 7,69 (d, 1H, H_{7}); 8,26 (s, 1H, H_{2}); 8,54 (s, 1H, H_{4}).
Ejemplo 21 1-(5-nitrobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ona 1. (5-nitrobenzo[b]tiofen-3-il)-3-cloropropan-1-ona
Sobre 650 mg de AlCl_{3} disueltos en 20 ml cloroformo seco en atmósfera de nitrógeno se añade gota a gota una disolución de 1 g (5,58 x 10^{-3} moles) de 5-nitrobenzo[b]tiofeno y 0,65 ml (6,64 x 10^{-3} moles) de cloruro de
2-cloropropionilo disueltos en 40 ml de cloroformo seco. Se deja reaccionar 24 horas a temperatura ambiente y se añaden las mismas cantidades de AlCl_{3} y del cloruro de ácido. Tras 48 horas de reacción se añaden 100 ml de HCl 1,5 N y se decanta, lavándose posteriormente la fase orgánica con una solución diluida de NaHCO_{3}, con H_{2}O y con disolución saturada de NaCl. Se seca con Na_{2}SO_{4}, se elimina el disolvente y se purifica mediante una columna de sílice usando hexano/tolueno (25:75) como fase móvil. Rendimiento: 30%.
P.f.: 128ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 1670 (mf, C=O); 1510, 1335 (mf, NO_{2}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 3,51 (t, 2H, CH_{2}C=O); 3,98 (t, 2H, CH_{2}Cl); 7,99 (d, 1H, H_{7}), 8.29 (dd, 1H, H_{6}); 8,49 (s, 1H, H_{2}); 9,64 (d, 1H, H_{4}).
EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 269 (M^{+}; 17); 206 (100).
2. 1-(5-nitrobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ona
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 partiendo de (5-nitrobenzo[b]tiofen-3-il)-3-cloropropan-
\hbox{1-ona}
y de 1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)piperazina se obtiene el producto del título.
P.f.: 168-171ºC
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,71 (t, 4H, N^{1}(CH_{2})_{2}); 2,93 (t, 2H, COCH_{2}CH_{2}); 3,06 (t, 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}) 3,23 (t, 2H, COCH_{2}); 4,20 (d, 4H, O(CH_{2})_{2}); 6,47-6,57 (d, 2H, H_{6'}+H_{8'}); 6,73 (t, 1H, H_{7'}); 7,33 (d, 1H, H_{7}); 8,22 (dd, 1H, H_{6}, J_{67}= 9,05, J_{46}= 2,01); 8,18 8,46 (s, 1H, H_{2}), 9,59 (d, 1H, H_{4}, J_{46}= 1,94);
Ejemplo 22 3-[4-(1H-indol-4-il) piperazin-1-il]-1-(5-nitrobenzo[b]tiofen-3-il)propan-1-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo anterior y utilizando como piperazina la 4-piperazin-1-il-1H-indol se obtiene el producto del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,80 (s.a., 4H, piperazina); 3,01 (t, 2H, CH_{2}); 3,22-3,36 (m, 6H, 4H piperazina + CH_{2}); 6,54-6,60 (m, 2H); 7,02-7,16 (m, 3H); 7,88 (d, 1H); 8,22-8,32 (m, 2H); 8,50 (s, 1H); 9,62 (d, 1H).
Ejemplo 23 1-(5-acetoxibenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ona 1. 5-acetoxibenzo[b]tiofeno
Sobre 450 mg de 5-hidroxibenzo[b]tiofeno (3 x 10^{-3} moles) en 5 ml de benceno se añade 1 mL de Ac_{2}O en tres veces mientras está a reflujo. Tras unas 2 horas (se sigue por T.L.C. con tolueno) se elimina el disolvente y se lava el sólido con EtOH frío. Rendimiento: 85%.
P.f.: 68ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 1735 (mf, C=O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,27 (s, 3H, CH_{3}); 7,00 (dd, 1H, H_{6}); 7,23 (d; 1H, H_{2}); 7,43 (d, 1H, H_{3}); 7,47 (d; 1H, H_{4}); 7,78 (d, 1H, H_{7}).
EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 192 (M^{+},17); 150 (100).
2. (5-acetoxibenzo[b]tiofen-3-il)-3-cloropropan-1-ona
Sobre 1,04 g de tricloruro de aluminio disueltos en 25 mL cloroformo seco en atmósfera de nitrógeno se añade gota a gota una disolución de 1,5 g (7,81 mmol) de 5-acetoxibenzo[b]tiofeno y 1 mL (7,81 mmol) de cloruro de 2-cloropropionilo disueltos en 50 mL de cloroformo seco. Tras 24 horas de reacción se añaden 0,5 mL de ácido sulfúrico y 7,5 mL de agua gota a gota. Se deja agitando y se extrae con diclorometano. Se seca con sulfato sódico, se elimina el disolvente y se purifica mediante una columna de sílice usando hexano/tolueno (25:75) como fase móvil. (Rendimiento: 43%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,33 (s, 3H, CH_{3}); 3,08 (t, 2H, ClCH_{2}); 3,88 (t, 2H, COCH_{2}); 7,17 (dd, 1H, H_{7}, J_{67}= 8,64); 7,83 (d, 1H, H_{6}, J_{67}= 8,61); 8,34 (s, 1H, H_{2}); 8,48 (d, 1H, H_{4}, J_{46}= 2,2).
3. 1-(5-acetoxibenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ona
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1, partiendo de (5-acetoxibenzo[b]tiofen-3-il)-3-cloropropan-
\hbox{1-ona}
y de 1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)piperazina se obtiene el producto del título.
P.f.: 106-109ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 1261 (m.f., Ar-O); 1660 (m.f., C=O); 1757 (m.f., O-C=O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,30 (s, 3H, CH_{3}); 2,72 (s.a., 4H, CH_{2}); 2,92 (t, 2H, CH_{2}); 3,07 (s.a., 4H, CH_{2}); 3,20 (t, 2H, CH_{2}); 4,24 (d, 4H, OCH_{2}); 6,48-6,57 (m, 2H, H_{5'}+ H_{7'}); 6,74 (t, 1H, H_{6'}); 7,14 (d, 1H, H_{6}); 7,80 (d, 1H, H_{7}); 8,33 (s, 1H, H_{2}); 8,46 (s, 1H, H_{4}).
Ejemplo 24 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(indol-4-il)piperazin-1-il]etan-1-ona
A partir de 1-benzo[b]tiofen-3-il-2-bromo-etanona y de 4-piperazin-1-il-1H-indol y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 se obtiene el producto del título.
P.f. (como clorhidrato): 297-300ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 3360(m, NH), 1672 (mf, C=O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,69 (t, 4H, N^{1}(CH_{2})_{2}); 3,44 (t, 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}) 3,85 (s, 2H, COCH_{2}); 6,53-6,62 (m, 2H, H_{3'}+H_{5'}); 7,08-7,16 (m, 2H, H_{6'}+H_{7'}); 7,44-7,50 (m, 2H, H_{5}+H_{6}); 7,87 (d, 1H, H_{2'}); 8,17 (s.a., 1H, H_{4}); 8,78 (d, 1H, H_{7}+H_{2}).
Ejemplo 25 1-Benzo[b]tiofen-3-il-3-[4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperazin-1-il]-propan-1-ona
A partir de 1-benzo[b]tiofen-3-il-3cloro-1-propanona y de 1-(7-benzofuranil)piperazina y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 se obtiene el producto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz, \delta ppm) : 8.78 (d, 1H); 8.35 (s, 1H); 7.84 (d, 1H); 7.54-7.38 (m, 2H); 6.84-6.68 (m, 3H); 4.60 (t, 2H, OCH_{2}); 3.36-3.10 (m, 8H); 2.98 (t, 2H); 2.80-2.70 (m, 4H).
IR: 2820 cm^{-1}, 1670 cm^{-1}, 1490 cm^{-1}, 1460 cm^{-1}.
Ejemplo 26 1-(Benzo[b]tiofen-3-il)-3-(4-benzo[b]tiofen-5-il-piperazin-1-il)propan-1-ona
A partir de 1-benzo[b]tiofen-3-il-3cloro-1-propanona y de 1-(5-benzotiofenil)piperazina y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 se obtiene el producto del título.
\newpage
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,78 (s.a., 4H, CH_{2}); 3,00 (t, 2H, CH_{2}) 3,26 (s.a., 4H, CH_{2}); 7,07 (d, 1H, H_{6'}); 7,21-7,30 (m, 4H, H_{2'}+H_{3'}+H_{6'}+H_{7'}); 7,68-7,75 (m, 2H, H_{5}+H_{6}); 7,70 (d, 1H, H_{4}); 8,35 (s, 1H, H_{2}); 8,77 (d, 1H, H_{4}).
IR (KBr) (cm^{-1}): 1656 (mf, C=O).
Método B
Procedimiento general
A 4 mmol de las cetonas de los ejemplos 1-26 disueltos en 50 mL de metanol enfriado a 0ºC se adiciona gota a gota una disolución de 4,2 mmol de borohidruro sódico disuelto en 1,4 mL de agua y 0,14 mL de NaOH 2N.
Se calienta a reflujo durante 6-8 h y se deja a temperatura ambiente durante la noche.
Se adicionan 0,28 mL de HCl 1N y en los casos en los que el producto precipita se filtra.
Si no precipita, se concentra a sequedad y el residuo se reparte entre CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O. La fase orgánica se seca de
2-propanol durante 10-15 minutos filtrando el sólido precipitado o bien se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10.
Para obtener el correspondiente clorhidrato, una vez aislado y precipitado el producto, se disuelve en una mezcla se agita y se adiciona 1 equivalente de HCl(c). La mezcla se agita hasta precipitación del clorhidrato, que se filtra y seca.
Siguiendo este procedimiento general se han obtenido los siguientes productos:
Ejemplo 27 1-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-8-il) piperazin-1-il]propan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el 
\hbox{ejemplo 1.}
P.f.: 89-91ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 3102 (d, OH).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,52 (t, 2H, CH_{2}CHOH); 3,37 (s.a., 12H, CH_{2}-s); 5,03 (t, 1H, CHOH), 5,66 (s.a., 1H, OH); 7,09 (t, 2H, H_{6}+H_{7}); 7,19 (t, 1H, H_{3'}); 7,23-7,28 (m, 3H, H_{5'}+ H_{6'}+H_{7'}); 7,68 (s, 1H, H_{2}); 7,97 (c, 1H, H_{4'}); 8,26 (d, 1H, H_{4}, J= 7,40); 8,82 (d, 1H, H_{2'}).
EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 421 (M^{+}, 11), 278 (2), 264 (2), 157 (100), 129 (49).
Ejemplo 28 1-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el 
\hbox{ejemplo 3.}
P.f.: 147-150ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 3360 (d, OH).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,05 (q, 2H, CHOHCH_{2}); 2,64 (m, 6H, N^{1}(CH_{2})_{3}); 3,13 (s.a., 4H, N^{4}
\hbox{(CH _{2} ) _{2} );}
4,24 (d, 2H, 2He, J= 5,6); 4,30 (d, 2H, Ha, J= 13,6); 5,25 (t, 1H, CHOH); 6,55 (c, 2H, H_{6'} +H_{8'}); 6,77 (t, 1H, H_{7'}); 6,98-7,13 (m, 2H, H_{6}+H_{4});7,44 (s, 1H, H_{2}); 7,75 (c, 1H, H_{7}).
EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 428 (M^{+}, 13), 233 (94), 178 (100), 164 (34), 133 (44).
Ejemplo 29 1-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(indol-4-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el 
\hbox{ejemplo 4.}
P.f.: 170-173ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 3414 (d, OH).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta (ppm): 1,99 (d, 2H, CHOHCH_{2}); 2,55 (d, 6H, N^{1}(CH_{2})_{3}); 2,55 (s.a., 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}); 5,02 (s, 1H, CHOH); 5,64 (s.a., 1H, OH); 6,41 (t, 2H, H_{3'}+H_{5'}); 6,98 (t, 3H, H_{2'}+H_{6'}+H_{7'}); 7,29 (s, 1H, H_{2}); 7,69 (d, 1H, H_{4}, J_{F7}= 4,92); 7,76 (d, 1H, H_{6}, J_{46}= 2,48); 8,01 (t, 1H, H_{7}).
EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 409 (M^{+}), 228 (25), 214 (100), 157 (16).
Ejemplo 30 1-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinaldin-8-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el 
\hbox{ejemplo 2.}
P.f.: 148-150ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 3414 (d, OH).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,37 (t, 2H, CHOHCH_{2}); 2,94 (s, 3H, CH_{3}); 3,38 (s.a., 6H, N^{1}(CH_{2})_{3}); 3,76 (t, 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}); 5,11 (t, 1H, CHOH); 7,37-7,45 (m, 2H, H_{6'}+H_{7'}); 7,54-7,85 (m, 5H, H_{6}+H_{7}+H_{5'}+H_{4'}+H_{2}); 7,97-8,07 (m, 1H, H_{4}); 8,67 (d, 1H, H_{3'}); 12,21 (s.a., 1H, OH).
EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 435 (M^{+}, 6), 278 (2), 197 (13), 184 (17), 171 (100), 158 (28).
Ejemplo 31 1-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(6-propilendioxifenil)piperazin-1-il]propan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el 
\hbox{ejemplo 5.}
P.f.: 125-127ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 3414 (m, OH).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,03 (q, 2H, CH_{2}); 2,17 (t, 2H, CHOHCH_{2}); 2,64-2,80 (m, 6H, N^{1}(CH_{2})_{3}); 3,09 (s.a., 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}); 4,23 (q, 4H, O-(CH_{2})_{2}-O), 5,23 (t, 1H, CHOH); 6,55-6,66 (m, 2H, H_{9}+H_{7}), 6,81 (t, 1H, H_{8}), 7,06 (ddd, 1H, H_{6}, J_{67}= 8,44, J_{46}= 2,5); 7,42-7,48 (m, 2H, H_{2}+H_{7}); 7,73 (c, 1H, H_{4}).
Ejemplo 32 1-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(4-metilendioxifenil)piperazin-1-il]propan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el 
\hbox{ejemplo 6.}
P.f.: 147-149ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 3415 (m, OH).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,00-2,09 (m, 2H, CHOHCH_{2}); 2,64-2,87 (m, 6H, N^{1}(CH_{2})_{3}); 3,24 (t, 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}); 5,24 (t, 1H, CHOH); 5,92 (s, 2H, O-CH_{2}-O), 6,47 (c, 2H, H_{5}+H_{7}), 6,77 (t, 1H, H_{6}), 7,09 (ddd, 1H, H_{6}, J_{67}= 8,44, J_{46}= 2,5); 7,44-7,50 (m, 2H, H_{2}+H_{7}); 7,75 (c, 1H, H_{4}).
Ejemplo 33 Clorhidrato de 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-8-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el 
\hbox{ejemplo 7.}
P.f.: 169-170ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 3414 (d, OH).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,13 (t, 2H, CH_{2}CHOH); 3,39 (s.a., 12H, CH_{2}-s); 5,11 (t, 1H, CHOH), 7,40 (q, 2H, H_{3'}+H_{4'}); 7,58 (d, 1H, H_{5'}, J= 7,34); 7,72 (t, 2H, H_{6'}+H_{7'}); 7,86 (t, 2H, H_{5}+H_{6}); 8,04 (q, 2H, H_{7}+H_{4}); 9,08 (d, 1H, H_{2'}); 9,33 (s, 1H, H_{2}); 10,23 (s.a., 1H, HCl); 11,19 (s.a., 1H, OH).
EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 403 (M^{+}, 13), 260 (2), 246 (4), 170 (34), 157 (100), 129 (58).
Ejemplo 34 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzo dioxin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el 
\hbox{ejemplo 9.}
P.f.: 151-153ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 3414 (d, OH).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,08 (s.a., 2H, CHOHCH_{2}); 2,73 (s.a., 6H, N^{1}(CH_{2})_{3}); 3,12 (s.a., 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}); 4,26 (d, 4H, O-CH_{2}-CH_{2}-O); 5,33 (s.a., 1H, CHOH); 6,54 (t, 2H, H_{6'}+H_{8'}); 6,77 (t, 1H, H_{7'}); 7,33 (t, 2H, H_{5}+H_{6}); 7,41 (s, 1H, H_{2}); 7,78 (d, 1H, H_{4}+H_{7}, J= 7,60).
EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 410 (M^{+}, 4), 247 (16), 233 (74), 178 (100).
Ejemplo 35 Clorhidrato de 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(indol-4-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el ejemplo 10.
P.f.: >300ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 3396 (d, OH).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,00 (t, 2H, CHOHCH_{2}); 2,55 (t, 6H, N^{1}(CH_{2})_{3}); 3,28 (s.a., 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}); 5,33 (d, 1H, CHOH); 5,62 (s.a., 1H, OH); 6,42 (t, 2H, H_{3'}+H_{5'}); 6,99 (q, 2H, H_{6}+H_{5}); 7,23-7,43 (m, 3H, H_{2'}+H_{6'}+H_{7'}); 7,57 (s, 1H, H_{2}); 7,96 (q, 2H, H_{4}+H_{7}); 10,42 (s.a., 1H, HCl).
EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 391 (M^{+}, 34), 228 (18), 214 (100), 159 (5).
Ejemplo 36 Clorhidrato de 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinaldin-8-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el 
\hbox{ejemplo 8.}
P.f.: 138-142ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 3358 (d, OH).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,37 (t, 2H, CHOHCH_{2}); 2,94 (s, 3H, CH_{3}); 3,38 (s.a., 6H, N^{1}
\hbox{(CH _{2} ) _{3} );}
3,76 (t, 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}); 5,11 (t, 1H, CHOH); 7,37-7,45 (m, 2H, H_{6'}+H_{7'}); 7,54-7,85 (m, 5H, H_{6}+H_{5}+H_{5'}+H_{4'}+H_{2}); 7,97-8,07 (m, 2H, H_{4}+H_{7}); 8,67 (d, 1H, H_{3'}, J= 8,22); 10,48 (s.a., 1H, HCl); 12,21 (s.a., 1H, OH).
EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 241 (3), 171 (100), 143 (55).
Ejemplo 37 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el ejemplo 11.
P.f.: 127-129ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 3358 (d, OH).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,00 (d, 2H, CH_{2}CHOH); 2,60 (t, 6H, N^{1}(CH_{2})_{3}); 3,02 (s, 4H, N^{4}
\hbox{(CH _{2} ) _{2} );}
5,08 (t, 1H, CHOH), 5,62 (s.a., 1H, OH); 7,15 (d, 1H, H_{4'}); 7,21-7,43 (m, 3H, H_{5}+H_{6}+H_{7'}); 7,46-4,88 (m, 3H, H_{2'}+H_{3'}+H_{6'}); 7,89-7,98 (m, 2H, H_{7}+H_{4}); 8,44 (d, 1H, H_{8'}, J=8,39); 8,87 (s, 1H, H_{2}).
EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 403 (M^{+}, 11), 240 (8), 226 (100), 171 (41), 129 (4).
Ejemplo 38 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(indol-4-il)piperazin-1-il]etan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el ejemplo 24.
P.f.: 164-165ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 3400 (d, OH).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,71-2,84 (m, 4H, N^{1}(CH_{2})_{2}); 3,02 (d, 2H, CH_{2}CHOH); 3,31 (s, 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}) 5,23 (d, 1H, CHOH); 6,58 (t, 2H, H_{3'}+H_{5'}); 7,07-7,14 (m, 2H, H_{5}+H_{6}); 7,33 (t, 2H, H_{2'}+H_{6'}); 7,45 (s, 1H, H_{2}); 7,83 (d, 2H, H_{7}+H_{4}).
EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 403 (M^{+}, 11), 240 (8), 226 (100), 171 (41), 129 (4).
Ejemplo 39 1-(5-nitrobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el ejemplo 21.
P.f.: 105-107ºC.
IR (KBr) (cm^{-1}): 3360 (m, OH).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,05 (t, 2H, CHOHCH_{2}), 2,71-2,96 (m, 6H, N^{1}(CH_{2})_{3}); 3,15 (s.a., 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}); 4,25 (d, 4H, O(CH_{2})_{2}); 5,37 (c, 1H, CHOH); 6,52-6,62 (d, 2H, H_{6'}+H_{8'}); 6,78 (t, 1H, H_{7'}); 7,59 (s, 1H, H_{2}); 7,94 (d, 1H, H_{7}); 8,18 (dd, 1H, H_{6}, J_{67}= 9,05, J_{46}= 2,01); 8,76 (d, 1H, H_{4}, J_{46}= 1,94).
Ejemplo 40 1-(5-metilbenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el ejemplo 20.
P.f.: 144-147ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 3414 (m, OH).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,13 (t, 2H, CH_{2}CHOH); 2,5 (s, 3H, CH_{3}); 2,70-2,84 (m, 8H, piperazina); 3,18 (d, 2H, CHOHCH_{2}CH_{2}); 4,20-4,28 (m, 4H, O(CH_{2})_{2}); 6,54-6,65 (m, 2H, H_{6'}+H_{8'}); 6,82 (t, 1H, H_{7'}); 7,19 (s, 1H, H_{6}); 7,43 (s, 1H, H_{4}); 7,60 (s, 1H, H_{2}); 7,76 (d, 1H, H_{7}).
Ejemplo 41 3-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]-1-(5-nitrobenzo[b]tiofen-3-il)propan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el ejemplo 22.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,10 (m, 2H, CH_{2}); 2,54-2,78 (m, 6H, 4H piperazin + CH_{2}); 3,18 (s.a., 4H piperazin); 5,22 (t, 1H, 100); 5,90 (s.a., 1H, OH); 6,41 (s, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,98-7,12 (m, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 8,24 (d, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,92 (s, 1H); 11,18 (s.a., 1H, NH).
Ejemplo 42 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el ejemplo 12.
\newpage
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,02-2,14 (m, 2H, CH_{2}); 2,60-2,84 (m, 6H, 4H piperazin + CH_{2}); 3,14 (s.a., 4H piperazin); 4,23 (s.a., 4H, OCH_{2}); 5,30-5,40 (m, 1H, CH); 6,42-6,50 (m, 2H); 6,70-6,82 (m, 2H); 7,24-7,40 (m, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,76-7,90 (m, 2H); 11,20 (s.a., 1H, NH).
Ejemplo 43 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-6-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el ejemplo 13.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,04-2,16 (m, 2H, CH_{2}); 2,16-2,26 (m, 2H, CH_{2}); 2,64-2,90 (m, 6H, 4H piperazin + CH_{2}); 3,16 (s.a., 4H piperazin); 4,22-4,32 (m, 4H, 2 OCH_{2}); 5,34-5,42 (m, 1H, CH); 6,60-6,74 (m, 2H); 6,86 (t, 1H); 7,34-7,40 (m, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,78-7,92 (m, 2H).
Ejemplo 44 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-2-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el ejemplo 14.
P.f. (como clorhidrato): 192-196ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 3149 (d, OH).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,12 (t, 2H, CH_{2}CHOH); 2,64-2,76 (m, 6H, N^{1}(CH_{2})_{3}); 3,82 (t, 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}); 5,37 (t, 1H, CHOH), 6,98 (d, 1H, H_{3}, J=7,8 Hz); 7,24-7,92 (m, 10H, H aromáticos).
Ejemplo 45 Clorhidrato de 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-4-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el ejemplo 15.
P.f.: 174-176ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 3277 (d, OH).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHZ) \delta (ppm): 2,02 (t, 2H, CH_{2}CHOH); 2,50-2,68 (m, 6H, N^{1}(CH_{2})_{3}); 3,19 (s.a., 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}); 5,08 (t, 1H, CHOH), 6,66 (s.a., 1H, OH); 6,98 (d, 1H, H_{3'}, J = 4,7 Hz); 7,35-7,44 (m, 2H, H_{6}+H_{5}); 7,50-7,57 (m, 2H, H_{6'}+H_{2}); 7,69 (t, 1H, H_{7'}); 7,93-8,03 (m, 4H, H_{4}+H_{7}+H_{8'}+H_{5'}); 8,62 (d, 1H, H_{2'}, J = 4,6 Hz); 10,07 (s.a., 1H, HCl).
Ejemplo 46 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-3-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el ejemplo 16.
P.f.: 98-100ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 3292 (f, OH).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): ): 2,13 (t, 2H, CH_{2}CHOH); 2,67-2,91 (m, 6H, N^{1}(CH_{2})_{3}); 3,36 (t, 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}); 5,34 (t, 1H, CHOH), 7,29-7,52 (m, 5H, H_{2}+H_{5}+H_{6}+H_{6'}+H_{8'});7,68 (d, 1H, H_{5'}, J=6Hz); 7,77-7,86 (m, 2H, H_{4}+H_{4'}); 7,98 (d, 1H, H_{7}, J=8Hz); 8,78 (d, 1H, H_{2'}).
Ejemplo 47 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-6-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el ejemplo 17.
\newpage
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,02-2,18 (m, 2H, CH_{2}); 2,60-2,92 (m, 6H, 4H piperazin + CH_{2}); 3,40 (s.a., 4H, piperazin); 5,39 (t, 1H, CH); 6,62 (s.a., 1H, OH); 7,01 (d, 1H); 7,24-7,54 (s.a., 5H); 7,80-8,04 (s.a., 4H); 8,76 (d, 1H).
Ejemplo 48 Ácido 6-[4-(3-benzo[b]tiofen-3-il-3-hidroxipropil)piperazin-1-il]-1H-indol-2-carboxílico, metil éster
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el ejemplo 18.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,04-2,18 (m, 2H, CH_{2}); 2,70-3,00 (m, 6H, 4H piperazina + CH_{2}); 3,32 (s.a., 4H, piperazina); 3,96 (s, 3H, OCH_{3}); 5,36-5,42 (m, 1H, CH); 6,59 (d, 1H); 7,04 (d, 1H); 7,20-7,42 (s.c., 4H); 7,44 (s, 1H); 7,80-7,94 (s.c., 2H); 9,01 (s.a., 1H, NH).
Ejemplo 49 Ácido 4-[4-(3-benzo[b]tiofen-3-il-3-hidroxipropil)piperazin-1-il]-1H-indol-2-carboxílico, metil éster
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el ejemplo 19.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,02-2,18 (m, 2H, CH_{2}); 2,62-2,90 (m, 6H, 4H piperazina + CH_{2}); 3,26 (s.a., 4H, piperazina); 3,90 (s, 3H, OCH_{3}); 5,39 (t, 1H, OH); 6,78 (s, 1H); 6,90 (dd, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,30-7,40 (s.c., 2H); 7,42 (s, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,80-7,92 (s.c., 2H); 8,92 (s.a., 1H, NH).
Ejemplo 50 1-(5-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el ejemplo 23.
P.f.: 168-170ºC
IR (KBr) (cm^{-1}): 3413 (m, OH).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 1,23 (t, 2H, CHOHCH_{2}); 2,71 (s.a., 6H, N^{1}(CH_{2})_{3}); 3,00 (s.a., 4H, N^{4}
\hbox{(CH _{2} ) _{2} );}
4,27 (d, 2H, O-(CH_{2})_{2}-O); 5,16 (t, 1H, CHOH); 6,45 (d, 1H, H_{6'}); 6,55 (d, 1H, H_{8'}); 6,74 (t, 1H, H_{7'}); 6,87 (d, 1H, H_{6}, J_{46}= 6,87); 7,22 (d, 1H, H_{4}, J= 7,22); 7,35 (s, 1H, H_{2}); 7,60 (d, 1H, H_{7}, J= 7,60). Ejemplo 51 1-Benzo[b]tiofen-3-il-3-[4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperazin-1-il]-propan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el ejemplo 25.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz, \delta ppm) : 7.90-7.76 (m, 2H); 7.42 (s, 1H); 7.40-7.30 (m, 2H); 6.90-6.65 (m, 3H); 5.39 (t, 1H, CH); 4.62 (t, 2H, OCH_{2}); 3.30-3.10 (m, 6H); 2.90-2.60 (m, 6H); 2.10-2.00 (m, 2H, CH_{2}).
IR: 2.820 cm^{-1}, 1490 cm^{-1}, 1460 cm^{-1}.
Ejemplo 52 Clorhidrato de 1-Benzo[b]tiofen-3-il-3-(4-benzo[b]tiofen-5-il-piperazin-1-il)-propan-1-ol
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento general a partir de la cetona sintetizada en el ejemplo 26.
P.f.: 181-183ºC
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,23-2-38 (m, 2H, CH_{2}CHOH); 3,18-3,35 (m, 6H, N^{1}(CH_{2})_{3}); 3,60-83 (s.a., 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}); 5,08 (dd, 1H, CHOH), 7,17 (dd, 1H, H6'); 7,32-7,41 (m, 5H, H_{5}+H_{6}+H_{2'}+H_{4'}+H_{6'}); 7,65 (s, 1H, H_{2}); 7,70 (d, 1H, H_{3'}, J=5,4Hz); 7,86 (d, 1H, H_{7'}); 7,97-8,01 (m, 2H, H_{4} +H_{7}); 10,99 (s.a., 1H, HCl).
Ejemplo 53 1-(5-aminobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
A 200 mg de 1-(5-nitrobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ol, obtenido según el ejemplo 37, en 20 mL de MeOH, se añaden 100 mg de Ni-Raney y 0,5 mL de NH_{2}NH_{2}.H_{2}O. Tras 2 horas de reacción la mezcla se filtra sobre celite. Se elimina a sequedad. (Rendimiento:85%).
P.f.: 122-125ºC
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 2,22 (t, 2H, CHOHCH_{2}), 2,71-2,81 (m, 6H, N^{1}(CH_{2})_{3}); 3,12 (s.a., 4H, N^{4}(CH_{2})_{2}); 4,24 (C, 4H, O(CH_{2})_{2}); 5,25 (t, 1H, CHOH); 6,58-6,68 (m, 2H, H_{6'}+H_{8'}); 6,84 (t, 1H, H_{7'}); 7,09 (dd, 1H, H_{7}); 7,24 (s, 1H, H_{2}); 7,45-7,51 (m, 1H, H_{6}); 7,76 (c, 1H, H_{4}).
Ejemplos de resultados farmacológicos Descripción de los métodos utilizados para la valoración de las propiedades farmacológicas
La actividad farmacológica de los productos de la presente invención se ensayó en varios modelos experimentales.
Ensayos de fijación a receptores de serotonina 5HT_{1A}
Para determinar la afinidad de los productos por los receptores 5-HT_{1A} se utilizó la técnica descrita por Hoyer y colaboradores (Eur. J. Pharmacol. 118:13-23,1985). Los estudios se realizaron con la fracción de membranas aisladas de la corteza cerebral de rata. Como ligando específico se utilizó el agonista ^{3}H-Dipropilaminotetralina (DPAT) y como ligando desplazante el DPAT no radioactivo.
Para aislar la fracción de membranas se disecó la corteza frontal de la rata y se homogeneizó en Tris-HCl 50 mM, pH 7,7 a 4ºC. El homogenado resultante se centrifugó a 25000 rpm durante 15 minutos a 4ºC y el sedimento se resuspendió en Tris-HCl conteniendo CaCl_{2} 4 mM. Para el ensayo de fijación se incubó la suspensión de membranas con ^{3}H-DPAT (1 nM) y diferentes concentraciones del desplazante frío. Transcurrido el período de incubación de 15 minutos a 37ºC, la fracción membranal se separó mediante una filtración rápida y se cuantificó la radioactividad correspondiente a la fracción unida mediante centelleo líquido.
Ensayos de fijación al transportador de serotonina (5-HT)
Para determinar la afinidad de los productos por el transportador de serotonina se utilizó la técnica descrita por Marcusson y colaboradores (J. Neurochemistry 44: 705-711,1985).
Como material biológico se utilizó una fracción de membranas semi-purificadas de la corteza cerebral de rata que se obtuvo con el procedimiento ya descrito anteriormente.
La fracción de membranas se resuspendió en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 a 4ºC, que contenía NaCl 120 mM y KCl 5 mM y se incubó con ^{3}H-paroxetina 0.1 nM y diferentes concentraciones de fluoxetina como desplazante. Al finalizar el período de incubación de 60 minutos a 22ºC, la fracción de membranas se separó mediante filtración rápida y se cuantificó la radioactividad correspondiente a la fracción unida mediante centelleo líquido.
En la tabla 1, a continuación, se muestran los resultados de la actividad farmacológica de diversos ejemplos del producto de la invención. Los resultados se expresan como la K_{i} del transportador de serotonina y la K_{i} del receptor 5-HT_{1A}.
TABLA 1
Ejemplo nº Transportador 5-HT Ki (nM) 5-HT1A Ki (nM)
21 15,9 3,2
27 7,5 2,7
28 14,9 6
29 7,3 5,9
30 8,5 2,5
33 8,6 1,5
TABLA 1 (continuación)
Ejemplo nº Transportador 5-HT Ki (nM) 5-HT1A Ki (nM)
35 4,1 5,5
36 9,9 10,2
37 12,7 26,1
39 6,9 14
44 6,4 377
45 19,4 301
47 2,2 546
50 6,2 18,2

Claims (18)

1. Compuesto de fórmula general (I):
13 
\hskip0,5cm
donde:
\bullet
n es 1, 2 ó 3;
\bullet
Z es C=O o -CHOH;
\bullet
R^{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -OR^{2}, nitro, ciano, -NR^{3}R^{4}, -COR^{2}, -CO_{2}R^{2}, -O-COR^{2}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -SO_{2}R^{2}, -SR^{2}, ó -CONR^{3}R^{4};
\bullet
R^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo;
\bullet
R^{3} y R^{4} son independientes entre sí y significan H, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, o bien R^{3} conjuntamente con R^{4} forman un anillo de morfolina, tiomorfolina o piperazina;
\bullet
Ar es un sistema bicíclico opcionalmente sustituido formado por un anillo heterocíclico benzocondensado, siendo dicho anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o insaturado y conteniendo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero geométrico, isómero óptico o polimorfo del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicho anillo heterocíclico contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.
3. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que Ar es:
14 
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\hskip0,5cm
donde:
\bullet
m es 0, 1 ó 2;
\bullet
W^{1} es CH o N;
\bullet
W^{2} y W^{3} son independientemente, iguales o distintos, CH, CH_{2} o N;
\bullet
X es N, O ó S;
\bullet
R^{5} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por un grupo hidroxi o halógeno, halógeno, -OR^{6}, nitro, ciano, NR^{7}R^{8}, -COR^{6}, -CO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -SO_{2}R^{6}, -SR^{6}, ó -CONR^{7}R^{8};
\bullet
R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo;
\bullet
R^{7} y R^{8} son independientes entre sí y significan H, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, o bien R^{7} conjuntamente con R^{8} forman un anillo de morfolina, tiomorfolina o piperazina.
4. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que n es 2.
5. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que R^{1} es halógeno, NO_{2}, OH, H o CH_{3}.
6. Compuesto según la reivindicación 4 y 5, caracterizado por el hecho de que se selecciona entre uno de los siguientes:
- 1-(5-nitrobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ona
- 1-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-8-il) piperazin-1-il]propan-1-ol
- 1-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
- 1-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(indol-4-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
- 1-(5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinaldin-8-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
- clorhidrato de 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-8-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
- clorhidrato de 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(indol-4-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
- clorhidrato de 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinaldin-8-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
- 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
- 1-(5-nitrobenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
- 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-2-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
- clorhidrato de 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-4-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
- 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(quinol-6-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
- 1-(5-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]propan-1-ol
7. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que comprende:
una reacción de sustitución del grupo Hal de un compuesto de fórmula general (II) con una piperazina adecuada de fórmula general (III):
16 
\hskip0,5cm
donde:
\bullet
n, R^{1} y Ar tienen la significación definida anteriormente,
\bullet
Hal representa un halógeno,
\bullet
Z^{1} representa C=O, o CHOR^{9} y
\bullet
R^{9} representa H o un grupo protector de alcoholes;
en presencia de un disolvente inerte y de una base orgánica o inorgánica, y a continuación, si se requiere, efectuar uno o más de los siguientes pasos opcionales:
-
Convertir un compuesto de fórmula general (I) en otro compuesto de fórmula general (I);
-
Eliminar cualquier grupo protector;
-
Preparar una sal farmacológicamente aceptable de un compuesto de fórmula general (I) y/o un solvato farmacológicamente aceptable del mismo.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado por el hecho de que dicho disolvente inerte se selecciona entre tetrahidrofurano, diclorometano, tolueno o dimetilformamida.
9. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado por el hecho de que dicha base orgánica o inorgánica se selecciona entre carbonato potásico, bicarbonato potásico, trietilamina y diisopropilamina.
10. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, donde Z=CHOH (Ib), caracterizado por el hecho de que se lleva a cabo por reducción de un compuesto de fórmula general (Ia) donde Z es C=O,
17
18 
\vskip1.000000\baselineskip
donde n, R^{1} y Ar tienen la significación definida anteriormente,
c)
en presencia de un agente reductor a una temperatura comprendida entre -20ºC y 200ºC y en un disolvente inerte; o
d)
por hidrogenación catalítica;
y a continuación, si se requiere, efectuar uno o más de los siguientes pasos opcionales:
-
Convertir un compuesto de fórmula general (I) en otro compuesto de fórmula general (I);
-
Eliminar cualquier grupo protector;
-
Preparar una sal farmacológicamente aceptable de un compuesto de fórmula general (I) y/o un solvato farmacológicamente aceptable del mismo.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que dicho agente reductor es un hidruro metálico.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado por el hecho de que dicho hidruro metálico es borohidruro sódico.
13. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que dicho disolvente es un alcohol.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado por el hecho de que dicho alcohol es alcohol metílico o etílico.
15. Procedimiento según la reivindicación 10 y 13, caracterizado por el hecho de que dicha temperatura está comprendida entre -20ºC y la temperatura de reflujo del alcohol, preferiblemente a la temperatura de reflujo.
16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para utilizar como inhibidor de la recaptación de la serotonina y antagonista o agonista del receptor 5-HT1A.
17. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos neurológicos, tales como la depresión, psicosis, trastornos de ansiedad, trastornos de pánico, trastornos obsesivo compulsivos y trastornos alimenticios.
18. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en una cantidad terapéuticamente activa y una cantidad adecuada de un excipiente para utilizar como inhibidor de la recaptación de la serotonina y antagonista o agonista del receptor 5-HT1A.
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