CZ20031398A3 - Deriváty benzothiofenových sloučenin, způsob jejich přípravy a jejich použití - Google Patents
Deriváty benzothiofenových sloučenin, způsob jejich přípravy a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031398A3 CZ20031398A3 CZ20031398A CZ20031398A CZ20031398A3 CZ 20031398 A3 CZ20031398 A3 CZ 20031398A3 CZ 20031398 A CZ20031398 A CZ 20031398A CZ 20031398 A CZ20031398 A CZ 20031398A CZ 20031398 A3 CZ20031398 A3 CZ 20031398A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- thiophen
- piperazin
- propan
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 100
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 11
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- -1 C 1 -C 6 alkyl Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 27
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 3
- RQSXUAOMDYDYHJ-UHFFFAOYSA-N Cl.FC1=CC2=C(SC=C2C(CCN2CCN(CC2)C=2C=CC=C3C=CC(=NC23)C)O)C=C1 Chemical compound Cl.FC1=CC2=C(SC=C2C(CCN2CCN(CC2)C=2C=CC=C3C=CC(=NC23)C)O)C=C1 RQSXUAOMDYDYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 claims 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 12
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 abstract description 2
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 abstract description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 55
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 32
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 32
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 32
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 10
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 6
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N (2s)-2-chloropropanoyl chloride Chemical compound C[C@H](Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- NRUAUZRCHDQERU-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-chloropropan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CCCl)=CSC2=C1 NRUAUZRCHDQERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- KCVLVGLIYSFJBY-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-5-ylpiperazin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=CN=C4C=CC=3)O)=CSC2=C1 KCVLVGLIYSFJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMGADQUWFYVSES-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-6-ylpiperazin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)O)=CSC2=C1 SMGADQUWFYVSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEVBMMVUSRJUEG-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C=4C=CNC=4C=CC=3)O)=CSC2=C1 GEVBMMVUSRJUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOSAPRPVTWOIOP-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-8-ylpiperazin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C4=NC=CC=C4C=CC=3)O)=CSC2=C1 HOSAPRPVTWOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWCXMTRMKIIFDL-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C=4C=CNC=4C=CC=3)O)=CSC2=C1 GWCXMTRMKIIFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYPMZNIJCJSNFI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-5-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C2SC=CC2=C1 HYPMZNIJCJSNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYWRDLBMWOHXSY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(5-nitro-1-benzothiophen-3-yl)propan-1-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2SC=C(C(=O)CCCl)C2=C1 DYWRDLBMWOHXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 2
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 2
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKJSDBADAZVTQ-UHFFFAOYSA-N [3-(3-chloropropanoyl)-1-benzothiophen-5-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C2SC=C(C(=O)CCCl)C2=C1 PFKJSDBADAZVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- NGOTYFZFWPHNSU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-4-amine Chemical compound NC1=COCO1 NGOTYFZFWPHNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFVKNZPFYQDNAE-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-7-yl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1OC=C2 KFVKNZPFYQDNAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGSGCQGCVKWRNM-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-2-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)C)=CC2=C1 SGSGCQGCVKWRNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKHWNGWAHFLCTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-2-bromoethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CBr)=CSC2=C1 CKHWNGWAHFLCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIIWIJVYPXMMIG-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-2-ylpiperazin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)O)=CSC2=C1 QIIWIJVYPXMMIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKGABLYNMDFHSR-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-2-ylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=O)=CSC2=C1 JKGABLYNMDFHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFDJMJKKWSECNE-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-3-ylpiperazin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=CC=CC4=NC=3)O)=CSC2=C1 FFDJMJKKWSECNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVEVCJAMXRITGQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-3-ylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=CC=CC4=NC=3)=O)=CSC2=C1 XVEVCJAMXRITGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVUWDZYQIPATHP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-4-ylpiperazin-1-yl)propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=CC=C4N=CC=3)O)=CSC2=C1 QVUWDZYQIPATHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOIILRNNRJKNDH-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-4-ylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=CC=C4N=CC=3)=O)=CSC2=C1 FOIILRNNRJKNDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFOARYVJEIYTMD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-5-ylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=CN=C4C=CC=3)=O)=CSC2=C1 AFOARYVJEIYTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFRWHKWIVZZPOL-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-8-ylpiperazin-1-yl)propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C4=NC=CC=C4C=CC=3)O)=CSC2=C1 NFRWHKWIVZZPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMKRGJJKCTXYOI-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-8-ylpiperazin-1-yl)propan-1-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C4=NC=CC=C4C=CC=3)=O)=CSC2=C1 JMKRGJJKCTXYOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPKHPOCBEYNAKE-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(1-benzothiophen-5-yl)piperazin-1-yl]propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=CSC4=CC=3)O)=CSC2=C1 RPKHPOCBEYNAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJFXSLURCPJNSS-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(1-benzothiophen-5-yl)piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=CSC4=CC=3)=O)=CSC2=C1 MJFXSLURCPJNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSNTVSCVPWCYQE-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C=4C=CNC=4C=CC=3)=O)=CSC2=C1 HSNTVSCVPWCYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFOITCMIPZMANM-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C=4OCCC=4C=CC=3)O)=CSC2=C1 PFOITCMIPZMANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBUDPMMXFAIIAA-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C=4OCCC=4C=CC=3)=O)=CSC2=C1 XBUDPMMXFAIIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUOHNPDRQSDSCS-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(2-methylquinolin-8-yl)piperazin-1-yl]propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(O)CCN3CCN(CC3)C3=CC=CC4=CC=C(N=C43)C)=CSC2=C1 CUOHNPDRQSDSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUWTCFZJOMQGZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(2-methylquinolin-8-yl)piperazin-1-yl]propan-1-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2C(C(=O)CCN3CCN(CC3)C3=CC=CC4=CC=C(N=C43)C)=CSC2=C1 UHUWTCFZJOMQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSUYNCSYMOXEEO-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepin-6-yl)piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound O1CCCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCC(O)C1=CSC2=CC=CC=C12 GSUYNCSYMOXEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNMQZMSRXTAU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepin-6-yl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1OCCCO2 RKUNMQZMSRXTAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGZABKBJWZMNJ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-8-ylpiperazin-1-yl)propan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CN=C2C(N3CCN(CC3)CCC(=O)C3=CSC4=CC=C(C=C43)F)=CC=CC2=C1 BLGZABKBJWZMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHPLNXDMRFJHLS-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2SC=C1C(=O)CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1C=CN2 GHPLNXDMRFJHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJQSNZBBWNHIND-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(2-methylquinolin-8-yl)piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(O)CCN3CCN(CC3)C3=CC=CC4=CC=C(N=C43)C)=CSC2=C1 KJQSNZBBWNHIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSMORWQMHOAXQH-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(2-methylquinolin-8-yl)piperazin-1-yl]propan-1-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(F)C=C2C(C(=O)CCN3CCN(CC3)C3=CC=CC4=CC=C(N=C43)C)=CSC2=C1 YSMORWQMHOAXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCSUVDYTBGWFIB-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2SC=CC2=C1 CCSUVDYTBGWFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMKZUMSCPRYKLV-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-6-amine;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.NC1=CC=C2C=CNC2=C1 OMKZUMSCPRYKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWFLRAMXDKDXRH-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 PWFLRAMXDKDXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-benzyl-1-benzothiophen-3-yl)phenyl]-2-bromo-6-(3-methoxyphenyl)phenoxy]acetic acid Chemical class COC1=CC=CC(C=2C(=C(Br)C=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3SC=2CC=2C=CC=CC=2)OCC(O)=O)=C1 HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIAOWGCGNMQKA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-quinolinamine Chemical compound C1=CC=C(N)C2=NC(C)=CC=C21 JHIAOWGCGNMQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKPUAVGKIOTMKH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)piperazin-1-yl]-1-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C=C4OCOC4=CC=3)O)=CSC2=C1 AKPUAVGKIOTMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTDSCETYEUTUGS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)piperazin-1-yl]-1-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)propan-1-one Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(N2CCN(CC2)CCC(=O)C2=CSC3=CC=C(C=C32)F)=C1 LTDSCETYEUTUGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGXHJBDMQLZXKD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]-1-(5-nitro-1-benzothiophen-3-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C=4C=CNC=4C=CC=3)O)=CSC2=C1 XGXHJBDMQLZXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCPPSRQQJSJCRG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]-1-(5-nitro-1-benzothiophen-3-yl)propan-1-one Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2SC=C1C(=O)CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1C=CN2 NCPPSRQQJSJCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HICUGZLLPZOJAH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)propan-1-one Chemical compound FC1=CC=C2SC=C(C(=O)CCCl)C2=C1 HICUGZLLPZOJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYLZIBOTYCYRDP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(5-methyl-1-benzothiophen-3-yl)propan-1-one Chemical compound CC1=CC=C2SC=C(C(=O)CCCl)C2=C1 YYLZIBOTYCYRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITJHZRCLVXYCA-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2-benzodioxepine Chemical compound C1=CCOOC2=CC=CC=C21 WITJHZRCLVXYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZKSXUIOKWQABW-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1C=CN2 YZKSXUIOKWQABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOHZWDWNQFZIKH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-benzothiophene Chemical compound CC1=CC=C2SC=CC2=C1 DOHZWDWNQFZIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOVKHIQVXQKSRL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1-benzothiophene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2SC=CC2=C1 NOVKHIQVXQKSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDJZATHHPYRWQO-UHFFFAOYSA-N 6-piperazin-1-yl-1H-indole propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CNCCN1C1=CC=C(C=CN2)C2=C1 GDJZATHHPYRWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 8-aminoquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(N)=CC=CC2=C1 WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPLFTRISNRDLW-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)N1CCN(CC1)CCC(C=1C2=C(SC1)C=CC=C2)=O Chemical compound C(C)OC(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)N1CCN(CC1)CCC(C=1C2=C(SC1)C=CC=C2)=O JSPLFTRISNRDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZPZESDIHHQONP-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C=1NC2=CC(=CC=C2C1)N1CCN(CC1)CCC(O)C=1C2=C(SC1)C=CC=C2 Chemical compound COC(=O)C=1NC2=CC(=CC=C2C1)N1CCN(CC1)CCC(O)C=1C2=C(SC1)C=CC=C2 OZPZESDIHHQONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXWQMUYKIYAYNK-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)N1CCN(CC1)CCC(O)C=1C2=C(SC1)C=CC=C2 Chemical compound COC(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)N1CCN(CC1)CCC(O)C=1C2=C(SC1)C=CC=C2 OXWQMUYKIYAYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N Iproniazid Chemical compound CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTELIEBHDBFHMU-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C(=C1)C(CCN1CCN(CC1)C1=CC=NC3=CC=CC=C13)O)C=CC=C2.Cl.S2C1=C(C(=C2)C(CCN2CCN(CC2)C2=NC3=CC=CC=C3C=C2)O)C=CC=C1 Chemical compound S1C2=C(C(=C1)C(CCN1CCN(CC1)C1=CC=NC3=CC=CC=C13)O)C=CC=C2.Cl.S2C1=C(C(=C2)C(CCN2CCN(CC2)C2=NC3=CC=CC=C3C=C2)O)C=CC=C1 DTELIEBHDBFHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940070023 iproniazide Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000407 monoamine reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- JOCYRIINDHNKNL-UHFFFAOYSA-N propanal;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCC=O JOCYRIINDHNKNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDRLUQURTTVLIK-UHFFFAOYSA-N propanal;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC=O YDRLUQURTTVLIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N quinaldine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJSRSRITMWVIQT-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-amine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 RJSRSRITMWVIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N quipazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002315 quipazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004001 serotonin 1D antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- NZMOFYDMGFQZLS-UHFFFAOYSA-N terazosin hydrochloride dihydrate Chemical compound [H+].O.O.[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 NZMOFYDMGFQZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Thin Film Transistor (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových derivátů benzothiofenu, jejich solí, solvátů, optických izomerů, geometrických izomerů a polymorfů.
(I)
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy těchto derivátů benzothiofenu a jejich příslušných kompozic a jejich použití při přípravě těchto farmaceutických kompozic určených pro léčení neurologických onemocnění.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se zejména používají při léčení úzkosti a/nebo deprese, protože jsou antidepresivními činidly s duální aktivitou: inhibují zpětnou absorpci serotoninu a afinitu k receptoru 5-HTiA.
Dosavadní stav techniky
Léčiva pro léčení deprese existují přibližně 30 let. Jak první inhibitor monoaminoxidázy (inhibitor MAO), iproniazid, tak první tricyklické antidepresivum (TCA), imipramin, byli uvedeny na trh na konci padesátých let minulého století. Antidepresiva druhé generace byla značně vylepšená oproti tradičním tricyklickým antidepresivům a IČeverzibilním a nespecifickým inhibitorům MAO. Přesto však mají i nadále vedlejší účinky a, což je ještě významnější, latenční doba do projevení léčebného účinku zůstává příliš dlouhá pro to, aby se léčení mohlo považovat za optimální.
Poslední třídou antidepresiv uvedených na trh jsou selektivní inhibitory reabsorpce serotoninu, přičemž mezi významné patří: fluoxetin (Lilly ES 433720), paroxetin (Ferrosan, ES 422734) a sertralin (Pfizer, ES 496443). Tato třída sloučenin představuje značný stupeň strukturní odlišnosti ve srovnání s jinými typy inhibitorů reabsorpce serotoninu, jako jsou tricyklická antidepresiva. Z důvodu své strukturní odlišnosti vykazují tyto sloučeniny vysokou selektivitu k receptorů serotoninu. Jejich spojení s a a β adrenergickými, dopaminergickými, histaminovými a muskarinickými receptory není ve skutečnosti nijak významné. Předpokládá se, že to může být způsobeno značnou strukturní podobností s farmakoforem, který je zodpovědný za specifičnost a relativní afinitu s odpovídajícím receptorem serotoninu.
Mezi nej častější nežádoucí vedlejší účinky inhibitorů reabsorpce serotoninu patří ty, které jsou spojené s gastrointestinálními změnami. Většina z nich také způsobuje inhibicí hepatického metabolismu dalších léčiv, s odpovídajícími farmakodynamickými interakcemi, a také dochází k opožděnému začátku jejich antidepresivního působení.
Na základě tohoto stavu techniky byla zřejmá potřeba pokračovat ve vývoji a vytvořit třetí generaci antidepresiv. Pokud se má antidepresivum považovat za antidepresivum třetí generace, musí splňovat následující čtyři kritéria:
1. Rychlejší působení.
• · · ·
2. Širší spektrum účinnosti.
3. Méně vedlejších účinků.
4. Bezpečnější situace pokud jde o předávkování.
Z těchto čtyř bodů představu první bod největší výzvu pro výzkum v oblasti antidepresiv, protože pacienti trpící depresemi jsou poškozováni skutečností, že léčivo nezačne projevovat svůj léčebný účinek dříve, než za několik týdnů od začátku léčení.
Zdá se, že důvodem zpoždění zmírnění onemocnění po léčení inhibitory zpětné absorpce monoaminu je proces desenzitizace presynaptických receptorů 5-HT1A, což znamená, že dokud nedojde k této desenzitizaci, je serotoninergní tonus snížený.
Z toho, co bylo uvedeno výše vyplývá, že léčba antidepresivy, která, kromě inhibice zpětné absorpce serotoninu, také zahrnuje rychlé blokování nebo desenzitizaci somatodendritických autoreceptorů 5-HTiA, by mohla zlepšit aktivitu antidepresiva tím, že způsobí rychlý vzrůst koncentrace serotoninu v serotoninergních zakončeních. V tomto ohledu se předpokládá, že by se inhibitory zpětné absorpce serotoninu mohly podávat společně s selektivními antagonisty receptorů 5-HTiA, jako je pindolol (Artigas F. a kol. Arch. Gen. Psychiatry, 51, 248-251 (1994); Blier P. a kol. J. Clin. Pharmacol. 15, 217-222 (1995)), aby se podpořil rychlejší začátek tohoto antodepresivního působení. Tato teorie vedla výzkumníky k myšlence, že přidání produktů, které blokují autoreceptory 5~HTiA, by mohlo preventivně působit proti spuštění tohoto negativního zpětného systému a zvýšit účinek inhibitorů zpětné absorpce serotoninu.
V patentu společnosti Lilly (EP 687472) se popisuje zvýšení účinku inhibitorů zpětné absorpce serotoninu pomocí zvýšení biologické dostupnosti určitých mozkových neurotransmitérů (mezi, které patří serotonin) pomocí kombinace inhibitorů zpětné absorpce serotoninu se selektivními antagonisty receptorů 5-HTia·
Bylo by tedy žádoucí nalézt sloučeniny, které mají tuto duální aktivitu, to znamená inhibitory zpětné absorpce serotoninu s afinitou k receptorům 5-HTiA.
V nedávné době byly nalezeny nové deriváty benzothiofenu, které mají tuto duální aktívitua a které jsou tedy potenciálně vhodné pro léčení depresivních stavů.
V literatuře jsou popsány sloučeniny, které mají některé podobné rysy, jako sloučeniny popsané podle předkládaného vynálezu .
Mezinárodní patentové přihlášky WO 9616052 a WO 9615792 popisují sloučeninu vzorce:
kde Z je atom dusíku nebo skupina CH, a Ar1 může být benzothiofenový kruh. V těchto sloučeninách není aromaticný kruh (Ar2) vázaný přímo na píperazínový kruh pomocí Z=N, ale prostřednictvím můstku X (CH2, CO, atd.).
Dále se v patentu DE 2360545 popisují piperaziny, které zahrnují sloučeninu vzorce:
« ·
V tomto benzothiofenovém derivátu, stejně jako v předchozím případě, není piperazinový kruh vázaný přímo k aromatickému kruhu, ale prostřednictvím můstku, v tomto případě skupiny C=0.
Mezinárodní patentová přihláška WO 9902516 od stejné přihlašovatele, jako tato přihláška, uvádí deriváty thiofenu a benzothiofenu následujícího obecného vzorce:
r3Rz.
kde R4 a R5 představují nezávisle na sobě různé substituenty nebo mohou společně tvořit benzenový kruh kondenzovaný na fenylový kruh.
Předkládaný vynález popisuje nové deriváty benzothiofenu s vyšší inhibiční aktivitou vzhledem ke zpětné absorpci serotoninu, které dále mají vysokou afinitu k receptoru 5-ΗΤχΑ.
• · · *
Podstata vynálezu
Předmětem podle předkládaného vynálezu jsou nové deriváty benzothiofenu obecného vzorce I:
kde:
n je 1, 2 nebo 3;
Z je skupina C=0 nebo skupina -CHOH;
R1 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina -OR2, nitroskupina, kyanoskupina, skupina -NR3R4, skupina -COR2, skupina -CO2R2, skupina -O-COR2, skupina -SO2NR3R4, skupina -SO2R2, skupina -SR2, nebo skupina -CONR3R4;
R2 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina;
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, nebo jinak R3 společně s R4 tvoří morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu nebo piperazinovou skupinu;
Ar je popřípadě substituovaný bicyklický systém tvořený benzokondenzovanou heterocyklickou skupinou s 5, 6 nebo 7 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený a obsahující 1, 2 nebo 3 • « heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo jakékoli geometrické izomery, optické izomery nebo polymorfy.
V tomto popise znamená termín „farmaceuticky přijatelný solvát hydrát nebo solvát s alkoholem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku.
Termín „farmaceuticky přijatelná sůl znamená podle předkládaného vynálezu kyselé adiční soli tvořené s anorganickými a organickými kyselinami, jako jsou mimo jiné hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, formiáty, mesyláty, citráty, benzoáty, fumaráty, maleáty, laktáty a sukcináty. Pokud se sůl sloučeniny obecného vzorce I tvoří s dikarboxylovou kyselinou, jako je kyselina jantarová, sůl může obsahovat jeden až dva moly sloučeniny obecného vzorce I na mol kyseliny.
Termín „optické izomery zahrnuje optické izomery (R a S) , když Z znamená skupinu -CHOH, a také jejich enantiomerní směsi.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají překvapivě inhibiční účinek na zpětnou absorpci serotoninu vyšší, než sloučeniny popsané v Mezinárodní patentové přihlášce WO 9902516, která představuje nejbližší oblast techniky vzhledem k této přihlášce, přičemž se zachovají hodnoty stejného řádu u afinity k receptoru 5-HTiA.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je počet heteroatomu 1 nebo 2.
Ar je tedy s výhodou:
D E kde :
m je O, 1 nebo 2;
W1 je skupina CH nebo atom dusíku;
W2 a W3 jsou nezávisle na sobě stejné nebo různé a nabývají významů skupiny CH, CH2 nebo atomu dusíku;
X je atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry;
R5 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaná hydroxylovou skupinou nebo atomem halogenu, atom halogenu, skupina -OR6, nitroskupina, kyanoskupina, skupina -NR7R8, skupina -COR6, skupina -SO2NR7R8, skupina -SO2R6, skupina -SR6, nebo skupina -CONR7R8;
R6 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina;
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, nebo jinak R7 společně s R8 tvoří morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu nebo piperazinový kruh.
n je s výhodou 2.
R1 je s výhodou atom halogenu, nitroskupina, hydroxylová skupina, atom vodíku nebo methylová skupina.
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
1-(5-nitrobenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-on
1-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-8-yl)piperazin1-yl]propan-l-ol
1-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol
1-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(indol-4-yl)piperazinl-yl] propan- l-ol
1-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinaldin-8-yl)piperazin-l-yl] propan- l-ol hydrochlorid 1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-8-yl)piperazin-l-yl] propan-l-olu
- hydrochlorid 1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(indol-4-yl)piperazin-l-yl ]propan-l-olu hydrochlorid 1-(benzo[b]thiofen-3~yl)-3-[4-(chinaldin-8yl)piperazin-l-yl]propan-l-olu
1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol
1-(5-nitrobenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol « · · ·
1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3- [4-(chinol-2-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol hydrochlorid 1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-4-yl)piperazin-l-yl]propan-l-olu
1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-6-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol
1-(5-hydroxybenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol.
Předmětem podle předkládaného vynálezu je také způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzore· ticky přijatelné soli nebo solvátu se zahrnuj e:
substituční reakci skupiny Hal sloučeniny vhodným piperazinem obecného vzorce III s I, její farmaceuvyznačuje tím, že obecného vzorce II
/~\
HN N—Ar (III) n, R1 a Ar mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše,
Hal je atom halogenu,
Z1 je skupina C=O, nebo skupina CHOŘ9 y
R9 je atom vodíku nebo skupina chránící alkoholovou skupinu;
v přítomnosti inertního rozpouštědla a organické nebo anorganické báze;
a potom, pokud, je to vhodné, provedení jednoho nebo více následujících případných kroků:
- převedení sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I;
- eliminaci jakékol chránící skupiny;
- přípravu farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejího farmakologicky přijatelného solvátů.
Podle tohoto způsobu se mohou připravit sloučeniny obecného vzorce Ia, kde Z je keton C=0, a sloučeniny obecného vzorce lb, kde Z je skupina CHOH.
Reakce se provádí v inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze. S výhodou je jmenované inertní rozpouštědlo vybráno ze skupiny, kterou tvoří tetrahydrofuran, dichlormethan, toluen nebo dimethylformamid a jmenovaná organická nebo anorganická báze je vybraná ze skupiny, kterou tvoří uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, triethylamin a diisopropylamin.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde Z1 = C=0, se mohou připravit podle postupů popsaných v literatuře:
- pokud n=l, vychází se z acetylbenzo[b]thiofenu, který je popřípadě substituovaný (Majumdar, K.C. and Thiagarajan, ŠS; Int. J. Sulphur Chem.; A; 2; n°2, (1972) 93-103)
- pokud n= 2 nebo 3, reakcí benzothiofenu popřípadě substituovaného halogenalkylhalidem (Hal-(CH2) n-C (0) Hal) v přítomnosti chloridu hlinitého (WO 9902516) .
Sloučeniny obecného vzorce ΙΞ, kde Z1= CHOŘ9, se mohou připravit pomocí redukce odpovídajících ketonů pomocí obvyklých postupů popsaných v literatuře pro redukci ketonů, po které popřípadě následuje chránění alkoholu.
Piperaziny obecného vzorce III se mohou připravit podle postupů popsaných v literatuře. Například:
- 1-(2-chinolil)piperazin (Quipazin) se připraví podle postupu popsaného v US 4487773.
- 1-(3-chinolil)-piperazin se připraví pomocí postupu popsaného v patentu EP 802173.
- 1-(4-chinolil)-piperazin se připraví pomocí postupu popsaného v M.D. Ábel a kol. J. Het.Chem. (1996) 415.
- 1-(5-chinolil)-piperazin se připraví pomocí postupu popsaného v EP 279598.
- 1-(6-chinolil)-piperazin, 1-(8-chinolil)-piperazin a l—(2— methylchinolil)-piperazin se připraví podobným postupem jako 1-(5-chinolil)-piperazin, přičemž se vychází z 6-aminochinolinu, 8-aminochinolinu a 2-methyl-8-aminochinolinu, v tomto pořadí.
- Indol-4-yl-piperazin se připraví pomocí postupu popsaného v WO 9533725.
- 4-(1-piperazinil)indol-2-ethylkarboxylát se připraví pomocí podobného postupu, jako je popsáno v WO 9415919 pro odpovídající ester kovu. Podobně 6-(1-piperazinyl)indol-2-ethylkarboxylát se připraví z 6-aminoindol-2-ethylkarboxylátu.
« ·
1-(2, 3-dihydro-l,4-benzodioxy-5-yl)-piperazin se připraví pomocí postupu popsaného v J.L. Peglion a kol. (J. Med. Chem., (1995) 38.4044-4055).
1-(2, 3-dihydro-l,4-benzodioxy-6-yl)-piperazin se připraví podobným postupem, jako předchozí sloučenina, přičemž se vychází z 6-amino-2,3-dihydro-l,4-benzodioxanu.
1-(3, 4-dihydro-2H[1.5]-benzodioxepin-6-yl)-piperazin se připraví pomocí postupu popsaného v Wijngaarden J. a' kol. J. Med. Chem. (1988) 31, 1934-1940.
1-(benzo[1.3]dioxol-4-yl)-piperazin se připraví podobným způsobem, jako piperazin popsaný výše z 4-benzo[1.3]dioxol-4ylaminu.
Kromě obecných postupů popsaných výše se alkoholy obecného vzorce Ib mohou také připravit pomocí redukce ketonů obecného vzorce Ia.
Deriváty alkoholu obecného vzorce Ib
se mohou připravit redukcí ketonů Ia:
« · ·
(Ib) kde n, R1 a Ar mají význam defonovaný výše,
a) v přítomnosti redukčního činidla při teplotě -20 °C až 200 C a v inertním rozpouštědle; nebo
b) pomocí katalytické hydrogenace;
a potom, pokud je to nutné, se mohou provést následující případné kroky:
- převedení sloučeniny obecného vzorce Ib na jinou sloučeninu obecného vzorce Ib;
- eliminace jakékoli chránící skupiny;
- příprava farmakoiogicky přijatelné soli sloučeniny vzorce Ib a/nebo jejího farmakoiogicky přijatelného solvátu.
S výhodou je jmenovaným redukčním činidlem hydrid kovu, jako je borohydrid sodný a jmenovaným rozpouštědlem je alkohol, s výhodou methyl nebo ethylalkohol.
S výhodou se reakčni teplota pohybuje mezi -20 °C až teplotou varu alkoholu, s výhodou je to teplota varu alkoholu.
Redukční reakci může také v některých případech v závislostí na významu R1 doprovázet transesterifikace nebo hydrolýza.
Třetí způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I sestává z transformace substituentu na sloučenině obecného vzorce I na jiný substituent pomocí způsobů popsaných v literatuře za získání jiné sloučeniny odpovídající strukturně sloučenině obecného vzorce I.
Jedním příkladem tohoto typu transformace je redukce aromatické nitroskupiny pomocí postupů popsaných v literatuře na aminoskupinu tak, jak je to popsaná dále.
OoN
^Z/CH2)n-N^N-Ar
H?N
XCHz)n-N N—Ar (i, Rx= NO2) (I, Rx= NH2)
Readukce nitroskupiny se může provádět pomocí hydrogenace v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí nebo Raneyův nikl.
Redukční reakce nitroskupiny, když Z= CHOH, se může také provádět pomocí hydracinu a Raneyova niklu.
Pokud je to potřba, mohou se izomerní formy sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí připravit jako jednotlivé izomery za použití vhodných chemických postupů.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat jako takové nebo jako farmaceutické kompozice, které také obsahují farmaceuticky přijatelné přísady.
• · · · · • · ♦ · · * • · · · · · ··· ··· ·· ··
Předmětem podle předkládaného vynálezu jsou tedy také kompozice, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát nebo jakýkoli její geometrický izomer, optický izomer nebo polymorf v terapeuticky aktivním množství a vhodné množství farmaceuticky přijatelného nosiče pro použití při léčení neurologických onemocnění.
Kompozice podle předkládaného vynálezu jsou s výhodou určeny pro perorální podávání, ačkoli mohou být také upraveny do jiných forem pro podávání, jako jsou injekční formy nebo formy pro perkutánní absorpci.
Tablety a kapsule jsou výhodnými formami pro podávání, i když se mohou použít také jiné formy, jako jsou prášky v sáčcích.
V souladu s běžnou farmaceutickou praxí mohou mezi přísady patřit ředidla, rozvolňovadla, smáčedla, lubrikanty, barviva, aromata nebo další vhodné přísady.
Mezi typické přísady patří například mikrokrystalická celulóza, škrob, polyvínylpyrrolidon, stearát hořečnatý nebo laurylsulfát sodný.
Sloučeniny obecného vzorce I působí jako inhibitory zpětné absorpce serotoninu a vykazují afinitu k receptoru 5-HTiA a jsou proto potenciálně vhodné pro léčení neurologických onemocnění, jako je deprese, psychózy, úzkost, panické záchvaty, obsesivně kompulživní onemocnění a poruchy výživy.
V souladu s výše uvedenými skutečnostmi je předmětem podle předkládaného vynálezu také sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát nebo jakýkoli geometrický izomer, optický izomer nebo polymorf pro použití
jako inhibitor zpětné absorpce serotoninu a antagonista nebo agonista receptoru 5-HTlň.
Předmětem podle předkládaného vynálezu je také použití sloučeniny obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo jakéhokoli geometrického izomeru, optického izomeru nebo polymorfu pro výrobu léčiva pro léčení neurologických onemocnění, jako je deprese, psychózy, úzkost, panické záchvaty, obsesivně kompulzivní onemocnění a poruchy výživy.
Příklady provedení vynálezu
Dále uvádíme příklady provedení vynálezu, které slouží pouze jako ilustrace a v žádném ohledu neomezují jeho rozsah.
Syntetické příklady
Metoda A
Příklad 1 hydrochlorid 1-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-8yl)piperazin-l-yl]propan-1-onu
1,7 g (5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-chlorpropan-l-onu (7 x 103 mol) připraveného podle postupu popsaného v EN 2128266, se reaguje s 1,5 g 1-(8-chinolil)-piperazinu (7 χ 10“3 mol) a 0,97 g (7 χ 10-3 mol) hydrogenuhličitanu draselného v 50 ml tetrahydrofuranu. Po 24 hodinách varu za třepání se tetrahydrofuran odstraní pomocí rotační vakuové odparky a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí CH2Cl2/EtOH 95/5. Získá se produkt, který tuhne pří třepání v 2-propanolu.
Takto se získá 1,4 g (výtěžek 50 %) pevné látky, která se rozpustí v acetonu a hydrochlorid se sráží reakcí s HC1(C).
Teplota tání: 215-217 °C
| IČ (KBr) (cm 4) : | 1673 | (s, C=O). | |
| 1H-NMR (DMSO-d6, | 200 | MHz) δ (ppm): 3,38 (šs, 12H, CH2-s) | ; 7,19 |
| (d, 1H, H3’, J= | 7,02) | ; 7,36-7, 60 (m, 4H, H5.+ H6-+ H7-+ H6) | ; 8,18 |
| (c, 2H, H4+ H7) ; | 8,33 | (d, 1H, H4., J= 8,27); 8,88 (d, 1H, | h2., j= |
| 2,95) ; 9,22 (s, | 1H, | H2); 11,34 (šs, 1H, HCÍ) . | |
| MS-DIP (70 eV) | m/z | (% zastoupení): 255 (1), 213 (11 | ) , 206 |
| (51), 179 (100), | 157 | (23) . |
Podle postupu popsaného v příkladu 1 a nahrazením 1-(chinolil)-piperazinu za odpovídající piperazin, se získají následující produkty:
Příklad 2 dihydrochlorid 1-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinaldin-8-yl)piperazin-l-yl]propan-l-onu
Teplota tání: 230-232 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 1662 (s, C=O) .
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ (ppm): 2,63 (s, 3H, CH3) ; 2,72 (d,
4H, N1(CH2)2) ; 2,82 (d, 2H, COCH2CH2) ; 3,29 (t, 6H, N4(CH2)2 +COCH2) ; 7,36-7,88 (m, 5H, chinaldin); 8,16-8,28 (m, 1H, H6) ;
8,32 (dd, 1H, H7, JF7= 5,84); 8,71 (d, 1H, H4, JF4= 7,94); 9,27 (s, 1H, H2); 11,56 (šs, 2H, HCÍ) .
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastoupení): 206 (52), 179 (100), 171 (45), 143 (40) .
• ·» ·
Příklad 3 hydrochlorid 1-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-1,4benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-1-onu
Teplota tání: 191-193 °C
IČ (KBr) (cm'1) : 1668 (s, c=0) .
1H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ (ppm): 3,05 (t, 4H, 1^(0¾½) ; 3,23 (t, 2H, COCH2CH2) ,' 3,60 (t, 4H, N4(CH2)2); 3,72 (t, 2H, COCH2) ;
4,24 (šs, 4H, O(CH2)2); 6,55 (d, 2H, H6.+H8'); 6,76 (t, 1H, H7.); 7,40 (ddd, 1H, H6, J67= 8, 94, J46=2,5); 8,18 (c, 1H, H7) ; 8,30 (dd, 1H, H4, JF4= 10,7); 9,20 (s, 1H, H2) ; 10,83 (šs, 1H, HCl).
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastoupení): 247 (1), 233 (2), 220 (29), 206 (30), 178 (100) .
Příklad 4
1-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(indol-4-yl)piperazin-lyl ] propan- 1 -on
Teplota tání: 76-78 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 3397 (m, NH) ; 1661 (s, C=O) .
X-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ (ppm): 2,69 (šs, 4H, NXcHzX); 2,83 (t, 2H, COCH2CH2) ; 3,10 (šs, 4H, N4(CH2)2); 3,31 (t, 2H,
COCH2CH2) ; 6,41 (t, 2H, H3.+H5·); 6,97 (q, 2H, H6-+H7,); 7,33 (c, 1H, H2.); 7,80 (d, 1H, H6, J67 = 8 , 00); 8,12 (c, 1H, H7) , 8,30 (d, 1H, H4, JF4= 10,7); 9,13 (s, 1H, H2) ; 10,98 (s, 1H, NH) .
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastoupení) : 213 (7), 206 (49), 179 (100), 159 (88).
(50), 201 ·» ·«··
Příklad 5
1-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(6-propylendioxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-1-on
IČ (KBr) (cm-1) : 1670 (s, C=O) .
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,20 (q, 2H, CH2) ; 2,73 (t, 4H, N^CHzJz); 2,95 (t, 2H, COCH2CH2) ; 3,09 (t, 4H, N4(CH2)2); 3,25 (t, 2H, COCH2) ; 4,25 (q, 4H, O-(CH2)2-O), 6,63 (t, 2H, H9+H7),
6,84 (t, ÍH, H8), 7,20 (dd, ÍH, H6, J67= 8,44, J46= 2,5); 7,79 (c, ÍH, H7); 8,41 (s, ÍH, H2) ; 8,48 (dd, ÍH, H4 JF4= 10,76).
Příklad 6
1-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(4-methylendioxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-l-on
Teplota tání: 84-86 °C
IČ (KBr) (cm'1) : 1667 (s, C=O) .
1H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ (ppm): 2,68 (t, 4H, N^CHzM; 2,92 (t, 2H, COCH2CH2) ; 3,19 (t, 6H, COCH2+N4 (CH2) 2) ; 5,91 (s, 2H, OCH2-O) , 6,46 (c, 2H, Η5+Η7), 6,75 (t, ÍH, H6) , 7,20 (ddd, ÍH, H6, J67 = 8,44, J46= 2,5); 7,77 (c, ÍH, H7) ; 8,37 (s, 1H, Hz); 8,46 (dd, ÍH, H4 JF4= 10,76).
Příklad 7 dihydrochlorid 1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-8-yl)piperazin-lyl]propan-1-onu
Z 1,5 g (6,7 mmol) (benzo[b]thiofen-3-yl)-3-chlorpropan-l-onu a 1,4 g (6,7 mmol) 1-(8-chinolil)-piperazinu a podle postupu • 0 ···<
popsaného v příkladu 1 se připraví 1,3 g produktu ve formě volné báze (výtěžek 50 %).
Takto získaný produkt se rozpustí v acetonu a sráží se jako dihydrochlorid přidáním HC1(C).
Teplota tání: 150-152 °C
IČ (KBr) (cm'1) : 1658 (s, C=O) .
1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz) δ (ppm): 3,38 (šs, 12H, CH2-s); 7,24 (t, 1H, H3·); 7,41-7,63 (m, 4H, H4.+H5' + Η6· + H7-); 8,35-8,55 (m, 2H, H5+H6); 8,68 (d, 1H, H4, J45= 7,15); 8,70 (d, 1H, H7, J67= 8,7); 8,71 (dd, 1H, H2.); 9,15 (s, 1H, H2) ; 9,35 (s, 2H, HCl).
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastoupení): 401 (M+, 1), 213 (15), 188 (53), 161 (100) .
Podle postupu popsaného v příkladu 7 a záměnou 1-(8-chinolil)piperazinu za odpovídající piperazin, se připraví následující sloučeniny:
Příklad 8 dihydrochlorid 1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinaldin-8-yl)piperazin-l-yl]propan-1-onu
Teplota tání: 199-201 °C
| IČ (KBr) (cm-1) : 16 63 (s, C= | 0) . | |||
| 1H-NMR (DMSO-ds, 200 MHz) δ | (ppm) | : 2,86 (s, | 3H, CH3) ; 3,28- | •3,96 |
| (m, 12H, CH2-s); 7,41-7,73 | (m, | 6H, H3'+Hs, | +H5+H6+H6' + H7 ) ; | 8,11 |
| (c, 1H, H4>); 8,50 (d, 1H, | h4, | J45= 8, 04 ) ; | ' 8,61 (t, 1H, | H7) ; |
| 9, 15 (s, 1H, H2) ; 11,39 (šs, | 2Η, | HCl) . |
• · · · · «
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastoupení): 227 (29), 188 (44), 171 (95), 161 (78), 143 (100) .
Příklad 9 dihydrochlorid 1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2, 3-dihydro-l, 4benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-1-onu
Teplota tání: 183-185 °C
IČ (KBr) (cm'1) : 1664 (s, C=0) .
1H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ (ppm): 3, 11 (t, 6H, N^CHzJs); 3,55 (t, 4H, N4(CH2)2); 3,76 (d, 2H, COCH2) ; 4,28 (d, 4H, O (CH2) 2) ;
6,53 (d, 2H, H6.+H8·); 6,76 (t, 1H, H7-); 7, 43-7, 57 (m, 2H, H5+H6) ; 8,10 (dd, 1H, H4, J45= 8,3, J46= 1,4); 8,61 (dd, 1H, H7, J67 = 8 , 90, J57= 1,5); 9,13 (s, 1H, H2) ; 11,38 (šs, 2H, HCl).
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastoupení): 220 (34), 188 (32), 178 (100), 161 (64), 149 (5).
Příklad 10
1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(indol-4-yl)piperazin-l-yl]propan-l-on
Teplota tání: 83-85 °C
IČ (KBr) (cm'1): 3397 (m, NH) ; 1661 (s, C=O) .
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ (ppm): 2,69 (šs, 4H, N1 (CH2) 2) ; 2,83 (t, 2H, COCH2CH2) ; 3,10 (šs, 4H, N4(CH2)2); 3,31 (t, 2H, COCH2CH2) ; 6,41 (t, 2H, H3'+H5,); 6,91-7,04 (m, 2H, H5+H6) ; 7,24 (t, 1H, H2·); 7,43-7,56 (m, 2H, H6.+H7.); 8,10 (dd, 1H, H4, J45= 8,3, J4S= 1,7); 8,65 (d, 1H, H7, J76=8,l); 9,06 (s, 1H, H2) ;
11,03 (s, 1H, NH).
• · · ·
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastoupení): 389 (Mr, i), 201 (51), 188 (48), 161 (90), 159 (100), 144 (18).
Příklad 11
1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinolin-5-yl)piperazin-1yl]propan-l-on 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,92 (šs, 4H, piperazin); 3,04 (t, 2H); 3,14 (šs, 4H, piperazin); 3,30 (t, 2H) ; 7,12 (d, 1H);
7,38-7, 64 (m, 4H) ; 7,80-7, 92 (m, 2H) ; 8,37 (s, 1H) ; 8,52 (d, 1H) ; 8,79 (d, 1H); 8,90 (d, 1H).
Příklad 12
1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxyn-6yl)piperazin-l-yl]propan-l-on ^H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 2,68 (šs, 4H, piperazin); 2,94 (t, 2H, CH2); 3,10 (šs, 4H, piperazin); 3,24 (t, 2H, CH2) ; 4,22 (šs, 4H, benzodioxan); 6, 42-6, 46 (m, 2H) ; 6,79 (d, 1H); 7,397,56 (m, 2H) ; 7,86 (d, 1H) ; 8,34 (s, 1H) ; 8,78 (d, 1H) .
Příklad 13
1- (benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-6-yl)piperazin-l-yl]propan-l-on 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 2,10 (t, 2H, CH2) ; 2,78 (šs,
4H, piperazin); 2,98 (t, 2H, CH2) ; 3,08 (šs, 4H, piperazin);
3,24 (t, 2H, CH2) , 4,20-4,34 (m, 4H, benzodioxepin); 6,58-6,70 (m, 2H) ; 6,82 (t, 1H) ; 7,38-7,56 (m, 2H) ; 7,84 (d, 1H) ; 8,37 (s, 1H); 8,79 (d, 1H).
• · · ·
Příklad 14
1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chino1-2-yl)piperazin-1yl]propan-1-on
Teplota tání: 92-96 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 1664 (s, C=0) .
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm) 2,66 (t, 4H, N^CHJz); 2,94 (t,
2H, N^CHz)); 3,25 (t, 2H, CO-CH2);3,76 (t, 4H, N^CHzb); 6,96 (d, 1H, H3., J = 7,9 Hz); 7,21-7,25 (m, 1H, H6-); 7,41-7,56 (m, 4H, H5 + H6 + H5< + H7·); 7,68 (d, 1H, H4·); 7,85-7,90 (m, 2H, H7 + H8-); 8,33 (s, 1H, H2) ; 8,74 (d, 1H, H4) .
Příklad 15
1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-4-yl)piperazin-l-yl]propan-l-on
Teplota tání: 134-136 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 1615 (s, C=O) .
| 1H-NMR | (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm) 2,81-2,85 (m, 4H, | N4(CH2)2) ; |
| 3,02 ( | t, 2H, CO-(CH2)); 3, 24-3, 32 (m, 6H, N^CH^s); | 6,84 (d, |
| 1H, H3- | , J = 4,9 Hz); 7,43-7,51 (m, 3H, H5 + H6 + H6-) ; | 7,65 (t, |
| 1H, H7- | ); 7,85 (t, 1H, H7) ; 7,99-8,06 (m, 2H, H5-+H8-); | 8,35 (s, |
| 1H, H2) | ; 8,71-8,79 (m, 2H, H2-+H4) . |
Příklad 16
1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-3-yl)piperazin-1yl ]propan-l-on
Teplota tání: 112-114 °C
| IČ | (KBr) (cm-1) | : 1665 (s, C=O) . | ||||
| ^-NMR (CDCI3, | 20 0 MHz) δ (ppm) | 2,75 (t, 4H, | N4 (CH2)2) ; | 2,96 | (t | |
| 2H, | CO-CH2) ) ; | 3,21-3,36 (m, 6H, | N^CHzJa); 7 | ,31 (d, 1H | , h4>, | J: |
| 1,9 | Hz) ; 7,37 | -7,53 (m, 4H, Hs | + Hg + Ηδ· + | Hg,) ; 7, 65 | (dd, | 1H |
| H5', | J = 6 Hz; | j' = 2 Hz) ; 7,8 6 | (d, 1H, H7'); | 7,97 (d, | 1Η, H7 | / |
| = 8 | Hz); 8,32 | (s, 1H, H2) ; 8,74 | (s, 1H, H2-), | 8,78 (d, | 1H, H4 | ). |
Příklad 17
1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-chinolin-6-yl)piperazin-1yl]propan-l-on ^H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,78 (šs, 4H, piperazin) ; 2,98 (t, 2H, CH2) ; 3, 22-3,40 (m, 6H, 4H piperazin + CH2) ; 7,01 (d,
1H); 7,24-7,56 (m, 4H) ; 7,82-8,04 (m, 3H); 8,38 (s, 1H); 8,708,80 (m, 2H) .
Příklad 18:
ethylester 6-[4-(3-benzo[blthiofen-3-yl-oxo-propyl)-piperazin1-yl]-lH-indol-2-karboxylové kyseliny 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 1,42 (t, 3H, CH3) ; 2,80 (šs,
| piperazin) | ; 3,00 (t, 2H, CH2) ; 3,22 | -3, 36 | (m, | 6H, | 4H pipera- |
| + CH2); 4 | ,41 (q, 2H, CHJ ; 6,58 | (d, | 1H) ; | 7, 02 | (d, 1H); |
| -7,14 (m, 8,79 (d, | 2H); 7,39-7,56 (m, 2H); 1H) ; 9,02 (šs, 1H, NH) . | 7,86 | (d, | 1H) ; | 8,37 (s, |
Příklad 19 ethylester 4-[4-(3-benzo[b]thiofen-3-yl-oxo-propyl)-piperazin1-yl]-lH-indol-2-karboxylové kyseliny 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 1,39 (t, 3H, CH3) ; 2,70 (šs, 4H, piperazin); 2,97 (t, 2H, CH2) ; 3,18-3,34 (m, 6H, 4H
piperazin + CH2) ; 4,38 (q, 2H, CK2) ; 6,79 (s, 1H) ; 6,90 (dd,
1H) ; 7,12 (d, 1H) ; 7,38-7,56 (m, 3H) ; 7,86 (d, 1H) ; 8,36 (s,
1H); 8,79 (d, 1H) ; 8,81 (šs, 1H, NH) .
Příklad 20
1- (5-methylbenzo [b] thiofen-3-yl) -3- [4- (2,3-dihydro-l, 4benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-on
1. (5-inethylbenzo [b] thiofen-3-yl) -3-chlorpropan-l-on
K 900 ml chloridu hlinitého rozpuštěného v 36 ml suchého chloroformu v dusíkové atmosféře se přikape roztok 1 g (6,75 mmol) 5-methylbenzo[b]thiofenu a 0,6 ml (6,75 mmol) 2-chlorpropionylchloridu rozpuštěného v 70 ml suchého chloroformu. Po 24 hodinách se k reakční směsí přidá 50 ml 1,5N kyseliny chlorovodíkové, nechá se míchat 2 hodiny a slije se a organická fáze se potom promyje zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Suší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí hexan/toluen (90:10).
(Výtěžek: 80 %).
Teplota tání: 100-102 °C
IČ (KBr) (cm'1) : 1675 (s, C=O) .
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,61 (s, 3H, CH3) ; 3,46 (c, 2H, C1CH2); 3,46 (c, 2H, COCH2) ; 7,26 (t, 1H, H6) ; 7,75 (d, 1H, H7); 8,29 (s, 1H, H2); 8,59 (s, 1H, HJ .
. 1- (5-methylbenzo [b] thiofen-3-yl) -3- [4- (2,3-dihydro-l, 4-benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-on • · ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsanéno v příkladu 1 a z (5-methylbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-chlorpropan1-onu a 1-(2, 3-dihydro-benzo[1,4]dioxyn-5-yl)piperazinu.
Teplota tání: 132-133 °C
IČ (KBr) (cm'1) : 1673 (s, C=0) .
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,46 (s, 3H, CH3) ; 2,70 (šs, 4H, NACHUJ; 2,93 (d, 2H, COCH2CH2) ; 3,06 (šs, 4H, N4(CH2)2) 3,18 (d, 2H, COCH2) ; 4,20-4,28 (m, 4H, O(CH2)2); 6, 47-6, 57 (ra,
2H, H6.+H8.); 6,73 (t, IH, H7.); 7,21 (s, IH, H6) ; 7,69 (d, IH,
H7); 8,26 (s, IH, H2) ; 8,54 (s, IH, HJ.
Příklad 21
1-(5-nitrobenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l, 4benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-y]propan-l-on
1. (5-nitrobenzo[b]thiofen-3-yl)-3-chlorpropan-l-on
K 650 mg chloridu hlinitého rozpuštěného v 20 ml suchého chloroformu se v dusíkové atmosféře přikape roztok 1 g (5,58 χ 103 mol) 5-nitrobenzo [b] thiofenu a 0,65 ml (6,64 χ 10-3 mol) 2chlorpropionylchloridu rozpuštěného v 40 ml suchého chloroformu. Směs se reaguje 24 hodin při teplotě místnosti a přidá se stejné množství chloridu hlinitého a chloridu kyseliny. Po 48 hodinách reakce se přidá 100 ml 1,5N kyseliny chlorovodíkové a směs se slije a organická fáze se promyje postupně zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Suší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí na koloně silikagelu za eluce směsí hexan/toluen (25:75). Výtěžek: 30 %.
Teplota tání: 128 °C
IČ (KBr) (cm-1): 1670 (s, C=O) ; 1510, 1335 (s, NO2) .
XH-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 3,51 (t, 2H, CH2C=O) ; 3,98 (t,
2H, CH2C1); 7,99 (d, IH, H7) , 8,29 (dd, IH, H6) ; 8,49 (s, IH,
H2); 9,64 (d, IH, H4) .
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastoupení): 269 (M+; 17); 206 (100).
. 1-(5-nitrobenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4benzodioxyn-5-yl)piperazin-1-yl]propan-1-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1 a z (5-nitrobenzo[b]thiofen-3-yl)-3-chlorpropan1-onu a 1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxyn-5-yl)piperazinu.
Teplota tání: 168-171 °C 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 2,71 (t, 4H, N^CHzh); 2,93 (t, 2H, COCH2CH2) ; 3,06 (t, 4H, N4(CH2)2); 3,23 (t, 2H, COCH2) ;
4,20 (d, 4H, O(CH2)2); 6, 47-6, 57 (d, 2H, H6-+H8.); 6,73 (t, IH,
H7>); 7,33 (d, IH, H7); 8,22 (dd, IH, H6, J67 = 9 , 05, J46=2,01); 8,18-8,46 (s, IH, H2) , 9,59 (d, IH, H4, J46= 1,94).
Příklad 22
3-[4-(IH-indol-4-yl)piperazin-1-yl]-1-(5-nitrobenzo[b]thiofen3-yl)propan-1-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaného v předchozím příkladě za použití 4-piperazin-l-yl-lH-indoiu jako piperazinu.
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 2,80 (šs, 4H, piperazin); 3,01 (t, 2H, CH2) ; 3,22-3,36 (m, 6H, 4H piperazin + CH2) ; 6,54-6,60 (m, 2H) ; 7,02-7,16 (m, 3H) ; 7,88 (d, IH) ; 8,22-8,32 (m, 2H) ;
8,50 (s, IH); 9,62 (d, IH).
Příklad 23
1-(5-acetoxybenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-1-on
1. 5-acetoxybenzo[b]thiofen
K 450 mg 5-hydroxybenzo[b]thiofenu (3 x 10“3 mol) v 5 ml benzenu se ve třech dávkách za varu přidá 1 ml anhydridu kyseliny
| octové. Po 2 hodinách (sledováno | pomocí | TLC) se rozpouštědlo |
| odpaří a pevná látka se promyje 85 %. | studeným | ethanolem. Výtěžek: |
| Teplota tání: 68°C | ||
| IČ (KBr) (cm-1) : 1735 (s, C=O) | ||
| 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm) : | 2,27 (s, | 3H, CH3) ; 7,00 (dd, |
ÍH, H6); 7,23 (d; ÍH, H2) ; 7,43 (d, ÍH, H3) ; 7,47 (d; 1H, H4) ;
7,78 (d, ÍH, H7) .
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastoupení): 192 (M+, 17); 150 (100).
2. (5-acetoxybenzo[b]thiofen-3-yl)-3-chlorpropan-l-on
K 1,04 g chloridu hliného rozpuštěného v 25 ml suchého chloroformu se v dusíkové atmosféře přikape roztok 1,5 g (7,81 mmol) 5-acetoxybenzo[b]thiofenu a 1 ml (7,81 mmol) 2chlorpropionylchloridu rozpuštěného v 50 ml suchého chloroformu. Po 24 hodinách reakce se přikape 0,5 ml kyseliny sírové a 7,5 ml vody. Směs se nchá míchat a extrahuje se dichlormethanem. Suší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí hexan/ toluen (25:75) .
(Výtěžek: 43 % ) .
Ul-NMR (CDCI3, 200 MHz) 5 (ppm): 2,33 (s, 3H, CH3) ; 3,08 (t, 2H,
CICH2) ; 3,88 (t, 2H, COCHz) ; 7,17 (dd, ÍH, H7, J67= 8, 64 ); 7,83 (d, ÍH, Ηβ J67~ 8,61); 8,34 (s, ÍH, H2) ; 8,48 (d, ÍH, H-i, 0/ s— 2,2) .
3. 1-(5-acetoxybenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4benzodioxin-5-yl)piperazin-l-yl]propan-1-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1 z (5-acetoxybenzo[b]thiofen-3-yl)-3-chlorpropan1-onu a 1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxyn-5-yl)piperazinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 106-109 °C
| IČ (KBr) (cm'1) | : 1261 | (s, Ar-0) ; 1660 | (s, | C=O) ; 1757 (s, | 0- |
| C=0) . | |||||
| 1H-NMR (CDCI3, | 200 MHz) | δ (ppm): 2,30 | (s, | 3H, CH3) ; 2,72 | (šs, |
| 4H, CH2) ; 2,92 | (t, 2H, | CH2); 3,07 (šs, | 4H, | CH2) ; 3,20 (t, | 2H, |
| CH2); 4,24 (d, | 4Η, OCH2) ; 6, 48-6, 57 (m, | 2H, | H5.+ H7-) ; 6,74 | (t, | |
| ÍH, H6>); 7,14 | (d, ÍH, | H6) ; 7,80 (d, ÍH | , h7) | ; 8,33 (s, ÍH, | H2) ; |
| 8,46 (s, ÍH, H4 | ) · |
Příklad 24
1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethan-l-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 1-benzo[b]thiofen-3yl-2-brom-ethanonu a 4-piperazin-l-yl-lH-indolu podle postupu popsaného v příkladu 1.
Teplota tání (jako hydrochlorid): 297-300 °C
IČ (KBr) (cm'1): 3360 (m, NH) , 1672 (s, C=O) .
b-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm) : 2,69 (t, 4H, 3,44 (t, 4H, N4(CH2)2); 3,85 (s, 2H, COCH2) ; 6,53-6, 62 (m, 2H, H3'+H5.); 7,08-7,16 (m, 2H, H6'+H7'); 7, 44-7,50 (m, 2H, H5+H6) ; 7,87 (d, 1H, H2'); 8/17 (šs, 1H, H4) ; 8,78 (d, 1H, H7+H2)
Příklad 25
1-Benzo[b]thiofen-3-yl-3-[4-(2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]-propan-l-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 1-benzo[b]thiofen-3yl-3-chlor-l-propanonu a 1-(7-benzofuranyl)piperazinu podle postupu popsaného v příkladu 1.
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz, δ ppm) 8,78 (d, 1H) ; 8,35 (s, 1H) ; 7,84 (d, 1H) ; 7,54-7,38 (m, 2H) ; 6, 84-6, 68 (m, 3H) ; 4,60 (t, 2H,
OCH2) ; 3,36-3,10 (m, 8H) ; 2,98 (t, 2H) ; 2, 802,70 (m, 4H)
IČ: 2820 cm-1, 1670 cm-1, 1490 cm-1, 1460 cm-1
Příklad 26
1-(Benzo[b]thiofen-3-yl)-3-(4-benzo[b]thiofen-5-ylpiperazin-lyl)propan-l-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 1-benzo[b]thiofen-3yl-3-chlor-l-propanonu a 1-(5-benzothiofenil)piperazinu podle postupu popsaného v příkladu 1.
ÚÍ-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,78 (šs, 4H, CH2) ; 3,00 (t, 2H, CH2) ; 3,26 (šs, 4H, CH2) ; 7,07 (d, 1H, H6.) ; 7,21-7,30 (m, 4H, H2-+H3.+H6'+H7-) ; 7, 68-7,75 (m, 2H, H5+H6) ; 7,70 (d, 1H, H4) ;
8,35 (s, 1H, H2); 8,77 (d, 1H, H4)
IČ (KBr) (cm-1) : 1656 (s, C=0) .
• · • · · · • v • · • · • · · · · · ·
Metoda B
Obecný postup
K 4 mmol ketonů z příkladů 1 až 26 rozpuštěným v 50 ml methanolu ochlazeného na 0 °C se přikape roztok 4,2 mmol borohydridu sodného rozpuštěného v 1,4 ml vody a 0,14 ml 2N hydroxidu sodného.
Směs se zahřívá 6 až 8 hodin k varu pod zpětným chladičem a nechá se přes noc při teplotě místnosti.
Přidá se 0,28 ml IN kyseliny chlorovodíkové a v případě, že se produkt sráží, se pevná látka odfiltruje.
Pokud se produkt nesráží, směs se odpaří do sucha a zbytek se extrahuje mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se suší v 2-propanoii 10 až 15 minut, potom se pevná látka se filtruje nebo se chromatografícky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 90/10.
Za účelem přípravy odpovídajícího hydrochloridu se produkt po izolaci a srážení rozpustí ve směsi, míchá se a přidá se 1 ekvivalent HC1(C). Směs se míchá dokud se hydrochlorid nevysráží a potom se filtruje.
Podle tohoto obecného postupu se připraví následující sloučeniny:
Příklad 27
1- (5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-8-yl)piperazin-1yl ]propan-l-ol • ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 1.
Teplota tání: 89-91 °C
IČ (KBr) (cm'1) : 3102 (v, OH) .
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ (ppm): 2,52 (t, 2H, CH2CHOH); 3,37 (šs, 12H, CH2-s) ; 5,03 (t, 1H, CHOH) , 5,66 (šs, 1H, OH); 7,09 (t, 2H, H6+H7); 7,19 (t, 1H, H3·); 7,23-7,28 (m, 3H, H5,+ H6.+H7·); 7,68 (s, 1H, H2); 7,97 (c, 1H, H4-); 8,26 (d, 1H, H4,
J= 7,40) ; 8,82 (d, 1H, H2.) .
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastoupení): 421 (M+, 11), 278 (2), 264 (2), 157 (100), 129 (49) .
Příklad 28
1-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-1-o1
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 3.
Teplota tání: 147-150 °C
IČ (KBr) (cm'1) : 3360 (v, OH) .
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,05 (q, 2H, CHOHCH2) ; 2,64 (m, 6H, N1(CH2)3) ; 3,13 (šs, 4H, N4(CH2)2); 4,24 (d, 2H, 2He, J= 5,6); 4,30 (d, 2H, Ha, J= 13,6); 5,25 (t, 1H, CHOH); 6,55 (c, 2H, H6, + H8,); 6,77 (t, 1H, H7-); 6,98-7,13 (m, 2H, H6+H4);7,44 (s, 1H, H2); 7,75 (c, 1H, H7) .
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastoupení): 428 (M+, 13), 233 (94;, 178 (100), 164 (34), 133 (44) .
Příklad 29
1-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(indol-4-yl)piperazina-1yl]propan-l-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 4.
Teplota tání: 170-173 °C
IČ (KBr) (cm’1) : 3414 (v, OH) .
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ (ppm): 1,99 (d, 2H, CH0HCH2) ; 2,55 (d, 6H, N^CHzJa); 2,55 (šs, 4H, N4(CH2)2); 5,02 (s, 1H, CHOH);
5,64 (šs, 1H, OH); 6,41 (t, 2H, H3.+H5·); 6,98 (t, 3H, H2'+H6.+H7.) ; 7,29 (s, 1H, H2); 7,69 (d, 1H, H4, JF7= 4,92); 7,76 (d, 1H, H6, J46= 2, 48); 8,01 (t, 1H, H7) .
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastoupení) 409 (M+), 228 (25), 214 (100), 157 (16) .
Příklad 30
1-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinaldin-8-yl)piperazin-l-yl ]propan-l-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 2.
Teplota tání: 148-150 °C
IČ (KBr) (cm'1) : 3414 (v, OH) .
• · ‘‘H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,37' (t, 2H, CHOHCH2) ; 2,94 (s, 3H, CH3) ; 3,38 (šs, 6H, N^CHzh); 3,76 (t, 4H, ΝΧ(ΟΗ2)2); 5,11 (t, 1H, CHOH) ; 7,37-7,45 (m, 2H, H6'+H7-); 7,54-7,85 (m, 5H,
H6+H7+H5,+H4'+H2) ; 7,97-8,07 (m, 1H, H4) ; 8,67 (d, 1H, H3·); 12,21 (šs, 1H, OH).
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastoupení) : 435 (M+, 6), 278 (2), 197 (13), 184 (17), 171 (100), 158 (28).
Příklad 31
1-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(6-propylendioxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-l-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 5.
Teplota tání: 125-127 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 3414 (m, OH) .
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm) 2,03 (q, 2H, CH2) ; 2,17 (t, 2H, CHOHCH2) ; 2, 64-2, 80 (m, 6H, N1(CH2)3); 3,09 (šs, 4H, N4(CH2)2);
4,23 (q, 4H, O-(CH2)2-O), 5,23 (t, 1H, CHOH); 6, 55-6, 66 (m, 2H, H9+H7), 6,81 (t, 1H, H8), 7,06 (ddd, 1H, H6, J67= 8, 44, J46- 2,5); 7,42-7,48 (m, 2H, H2+H7); 7,73 (c, 1H, H4) .
Příklad 32
1-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(4-methvlendioxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-l-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 6.
Teplota tání: 147-149 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 3415 (m, OH) 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,00-2, 09 (m, 2H, CHOHCH2) ;
| 2, 64-2,87 (m, 6H, NÚ^ls); 3,24 (t, | 4H, N4(CH2)2); 5,24 | (t, |
| 1H, CHOH); 5,92 (s, 2H, O-CH2-O) , 6,47 | (c, 2H, H5+H7), 6,77 | (t, |
| 1H, Hs), 7,09 (ddd, 1H, H6, J67= 8,44, | J46=2,5); 7,44-7,50 | (m, |
| 2H, H2+H7) ; 7,75 (c, 1H, H4) . |
Příklad 33 hydrochlorid 1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-8-yl)piperazin-lyl]propan-l-olu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 7.
Teplota tání: 169-170 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 3414 (v, OH) .
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ (ppm): 2,13 (t, 2H, CH2CHOH); 3,39 (šs , 12H, CH2-s) ; 5,11 (t, 1H, CHOH) , 7,40 (q, 2H, Η3·+Η4.); 7,58 (d, 1H, H5., J= 7,34); 7,72 (t, 2H, H6-+H7·); 7,86 (t, 2H, Hs+Hs) ; 8,04 (q, 2H, H7+H4); 9,08 (d, 1H, H2.); 9,33 (s, 1H, H2) ; 10,23 (šs, 1H, HCl), 11,19 (šs, 1H, OH).
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastoupení) : 403 (M+, 13) , 260 (2) , 246 (4), 170 (34), 157 (100), 129 (58).
Příklad 34
1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxyn-5yl)piperazin-1-yl]propan-l-ol • ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 9.
Teplota tání: 151-153 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 3414 (v, OH) .
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,08 (šs, 2H, CHOHCH2) ; 2,73 (šs, 6H, N^CHzls); 3,12 (šs, 4H, N4(CH2)2); 4,26 (d, 4H, O-CH2CH2-O) ; 5,33 (šs, 1H, CHOH); 6,54 (t, 2H, Hc.+Hs.); 6,77 (t, 1H,
H7.); 7,33 (t, 2H, H5+H6); 7,41 (s, 1H, H2) ; 7,78 (d, 1H, H4+H7, J= 7,60).
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastoupení) : 410 (M+, 4) , 247 (16) , 233 (74), 178 (100) .
Příklad 35 hydrochlorid 1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(indol-4-yl)piperazin-lyl]propan-l-olu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 10.
Teplota tání: >300 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 3396 (v, OH) .
| 1H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) 6 | (ppm) | : 2,00 | (t, 2H, | chohch2 ; | 1; 2,55 |
| (t, 6H, N^CHzJs); 3,28 (šs, | 4H, | N4 (CH2)2 | ); 5,33 | (d, 1H, | CHOH); |
| 5,62 (šs, 1H, OH); 6,42 (t, | 2H, | H31+H5L | ; 6,99 | (q, 2H, | H6+H5) ; |
| 7,23-7,43 (m, 3H, H2.+H6'+H7, | ) ; 7, | 57 (s, | 1H, H2) | ; 7,96 | (q, 2H, |
| H4+H7); 10,42 (šs, 1H, HCl). |
• · · ·
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastoupení) 391 (M+, 34), 228 (18), 214 (100), 159 (5) .
Příklad 36 hydrochlorid 1- (benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinaldin-8-yl)piperazin-l-yl]propan-l-olu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 8.
Teplota tání: 138-142 °C
IČ (KBr) (cm’1) : 3358 (v, OH) .
1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz) δ (ppm): 2,37 (t, 2H, CH0HCH2) ; 2,94 (s, 3H, CH3) ; 3,38 (šs, 6H, N1 (CH2) 3) ; 3,76 (t, 4H, N4(CH2)2); 5,11 (t, 1H, CHOH) ; 7,37-7, 45 (m, 2H, H6'+H7-); 7,54-7,85 (m, 5H, H6+H5+H5'+H4,+H2) ; 7,97-8,07 (m, 2H, H4+H7) ; 8,67 (d, 1H, H3-, J= 8,22); 10,48 (šs, 1H, HCÍ); 12,21 (šs, 1H, OH).
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastoupení): 241 (3), 171 (100), 143 (55) .
Příklad 37
1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 11.
Teplota tání: 127-129 °C
IČ (KBr) (cnf1) : 3358 (v, OH) .
• · · · '’Ή-ΝΜΚ (DMSO-dg, 200 MHz) δ (ppm): 2,00 (d, 2H, CH2CHOH); 2,60 (t, 6H, N^CHzH); 3,02 (s, 4H, N4(CH2)2); 5, 08 (t, 1H, CHOH),
5,62 (šs, 1H, OH); 7,15 (d, 1H, H4.) ; 7,21-7,43 (m, 3H,
H5+H6+H7.); 7,46-4,88 (m, 3H, H2.+H3.+H6.) ; 7, 89-7, 98 (m, 2H,
H7+H4) ; 8,44 (d, 1H, H8·, J=8,39); 8,87 (s, 1H, H2) .
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastoupení): 403 (M+, 11), 240 (8), 226 (100), 171 (41), 129 (4).
Příklad 38
1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(indol-4-yl)piperazin-l-yl]ethan-l-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 24.
Teplota tání: 164-165 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 3400 (v, OH) .
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 2,71-2,84 (m, 4H, N^CHzh); 3,02 (d, 2H, CHzCHOH) ; 3,31 (s, 4H, N4(CH2)2) 5,23 (d, 1H, CHOH); 6,58 (t, 2H, H3.+H5'); 7,07-7,14 (m, 2H, H5+H6) ; 7,33 (t,
2H, H2.+H6.); 7,45 (s, 1H, H2) ; 7,83 (d, 2H, H7+H4) .
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastoupení): 403 (M+, 11), 240 (8), 226 (100), 171 (41), 129 (4) .
Příklad 39
1-(5-nitrobenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l, 4benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-1-o1 • · · ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 21.
Teplota tání: 105-107 °C.
IČ (KBr) (cm'1) : 3360 (m, OH) .
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm) 2,05 (t, 2H, CHOHCH2) , 2,71-2,96 (m, 6H, N/CH/s); 3,15 (šs, 4H, N4(CH2)2); 4,25 (d, 4H,
| O(CH2)2) | ; 5,37 (c, ÍH, CHOH); | 6,52-6,62 | (d, | 2H, H6.+H8'); |
| (t, ÍH, | H7>); 7,59 (s, ÍH, H2) ; | 7, 94 (d, | 1H, | H7); 8,18 (dd |
| Ηβ, J67~ | 9, 05, J46= 2, 01) ; 8,76 | (d, ÍH, H4, | J4 6: | = 1,94) |
| Příklad | 40 |
1-(5-methylbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l, 4benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 20.
Teplota tání: 144-147 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 3414 (m, OH) .
| 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm) : | 2,13 (t, 2H, | CH2CHOH) ; 2,5 | (s, |
| 3H, CH3) ; 2,70-2, 84 (m, 8H, | piperazin); | 3,18 (d, | 2H, |
| CHOHCH2CH2); 4,2 0-4,2 8 (m, 4H, | O(CH2)2); 6, | 54-6,65 (m, | 2H, |
| H6.+H8.); 6,82 (t, ÍH, H7,); 7,19 | (s, ÍH, H6); | 7,43 (s, ÍH, | H4) ; |
7,60 (s, ÍH, H2); 7,76 (d, ÍH, H7) .
• · · ·
Příklad. 41
3—[4 — (lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]-1-(5-nitrobenzo[b]thiofen3-yl)propan-l-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 22.
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,10 (m, 2H, CH2) 2,542, 78 (m, 6H, 4H piperazin + CH2) ; 3,18 (šs, 4H piperazin); 5,22 (t, 1H, CH) ; 5,90 (šs, 1H, OH); 6,41 (s, 1H) ; 6,50 (d, 1H) ; 6,98-7,12 (m, 2H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7,94 (s, 1H) ; 8,24 (d, 1H) ; 8,36 (d,
1H) ; 8,92 (s, 1H) 11,18 (šs, 1H, NH)
Příklad 42
1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxyn-6yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 12.
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 2,02-2,14 (m, 2H, CH2) ; 2,602,84 (m, 6H, 4H piperazin + CH2) ; 3,14 (šs, 4H piperazin); 4,23 (šs, 4H, OCH2) ; 5, 30-5, 40 (m, 1H, CH) ; 6, 42-6, 50 (m, 2H) ; 6,706,82 (m, 2H) ; 7,24-7,40 (m, 2H) ; 7,42 (s, 1H) ; 7,76-7,90 (m,
2H); 11,20 (šs, 1H, NH)
Příklad 43
1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-6-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol • *
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 13.
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,04-2,16 (m, 2H, CH2) ; 2,162,26 (m, 2H, CH2) ; 2, 64-2, 90 (m, 6H, 4H piperazin + CH2) ; 3,16 (šs, 4H piperazin); 4,22-4,32 (m, 4H, 2 OCH2) ; 5, 34-5,42 (m,
1H, CH) ; 6, 60-6, 74 (m, 2H) ; 6,86 (t, 1H) ; 7,34-7,40 (m, 2H) ;
7,42 (s, 1H); 7,78-7,92 (m, 2H).
Příklad 44
1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-2-yl)piperazin-lyl] propan-l-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 14.
Teplota tání (jako hydrochlorid): 192-196 °C
IČ (KBr) (cm'1) : 3149 (v, OH) .
| 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz | ) δ | (ppm) : 2,12 | (t, 2H, | CH2CHOH) ; 2,64- |
| 2,76 (m, 6H, N^CHzb) | ; 3, | 82 (t, 4H, | N4 (CH2)2) | ; 5,37 (t, 1H, |
| CHOH), 6,98 (d, 1H, | h3, | J=7,8 Hz); | 7,24-7, | 92 (m, 10H, H |
aromatické).
Příklad 45 hydrochlorid 1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-4-yl)piperazin-l-yl ]propan-1-olu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 15.
Teplota tání: 174-176 °C
IČ KBr (cm-1) : 3277 (v, OH) .
| 1H-NMR (DMSO-d6, | 200 MHz) δ (ppm): | 2, 02 | (t, 2H, CH2CHOH) | ; 2,50- |
| 2,68 (m, 6H, N1 | (CH2)3); 3,19 (šs, | 4H, | N4(CH2)2); 5,08 | (t, 1H, |
| CHOH), 6,66 (šs, | 1H, OH); 6,98 (d, | 1H, | H3-, J = 4,7 Hz) | ; 7,35- |
7,44 (m, 2H, H6+H5) ; 7,50-7,57 (m, 2H, H6-+H2) ; 7,69 (t, 1H, H7'); 7,93-8,03 (m, 4H, H4+H7+H8'+H5-) ; 8,62 (d, 1H, Hz, , J= 4,6 Hz); 10,07 (šs, 1H, HCl).
Příklad 46
1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-3-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 16.
Teplota tání: 98-100 °C
IČ (KBr) (cm'1) : 3292 (s, OH) .
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,13 (t, 2H, CH2CHOH); 2,672,91 (m, 6H, N^CHzla); 3,36 (t, 4H, N4(CH2)2); 5,34 (t, 1H, CHOH) , 7,29-7,52 (m, 5H, H2+H5+H6+H6.+H8.) ; 7,68 (d, 1H, H5·, J=6Hz) ; 7,77-7,86 (m, 2H, H4+H4.); 7,98 (d, 1H, H7, J=8Hz) ; 8,78 (d, 1H, H2.) .
Příklad 47
1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-6-yl)piperazin-lyl ]propan-l-ol • · ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 17.
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm) 2,02-2,18 (m, 2H, CH2) ; 2,60-
| 2,92 | (m, | 6H | , 4H piperazin + | CH2) ; 3,40 (šs, 4H, piperazin); |
| 5, 39 | (t, | 1H, | . CH) ; 6,62 (šs, | 1H, OH); 7,01 (d, 1H) ; 7,24-7,54 |
| (šs, | 5H) ; | 7, | 80-8,04 (šs, 4H); | 8,76 (d, 1H) . |
Příklad 48 methylester 6-[4-(3-benzo[b]thiofen-3-yl-3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl] -lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 18.
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,04-2,18 (m, 2H, CH2) ; 2,103,00 (m, 6H, 4H piperazin + CH2) ; 3,32 (šs, 4H, piperazin);
3,96 (s, 3H, OCH3) ; 5, 36-5, 42 (m, 1H, CH) ; 6,59 (d, 1H) ; 7,04 (d, 1H) ; 7,20-7,42 (s.c., 4H) ; 7,44 (s, 1H) ; 7,80-7, 94 (šs, 2H); 9,01 (šs, 1H, NH).
Přiklad 49 methylester 4-[4-(3-benzo[b]thiofen-3-yl-3-hydroxypropyl)-piperazin-l-yl] -lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 19.
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm) 2,02-2,18 (m, 2H, CH2) ; 2,622,90 (m, 6H, 4H piperazin + CH2) ; 3,26 (šs, 4H, piperazin);
3,90 (ε, 3H, 0CH3) ; 5,39 (t, 1H, OH); 6,78 (s, 1H) ; 6,90 (dd, 1H) ; 7,12 (s, 1H) ; 7,30-7,40 (šs, 2H) ; 7,42 (s, 1H) ; 7,56 (d, 1H) ; 7, 80-7,92 (šs, 2H); 8,92 (šs, 1H, NH) .
Příklad 50
1-(5-hydroxybenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 23.
Teplota tání: 168-170 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 3413 (m, OH) 1H-NMR (CDC13z 200 MHz) δ (ppm): 1,23 (t, 2H, CHOHCH2) ; 2,71 (šs, 6H, N^CHzís); 3,00 (šs, 4H, N4(CH2)2); 4,27 (d, 2H, O(CH2)2-O); 5,16 (t, 1H, CHOH); 6,45 (d, 1H, H6.); 6,55 (d, 1H, H8.); 6,74 (t, 1H, H7.); 6,87 (d, 1H, H6, J46= 6, 87); 7,22 (d, 1H, H4, J= 7,22); 7,35(6, 1H, H2) ; 7,60 (d, 1H, H7, J= 7,60).
Příklad 51
1-Benzo[b]thiofen-3-yl-3-[4-(2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]-propan-l-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 25.
| 1H-NMR | (CDCls, | 200 MHz, δ | ppm) 7,90-7,76 (m, | 2H) ; 7,42 (s, | 1H) ; |
| 7,40-7, | 30 (m, | 2H) ; 6,90- | 6,65 (m, 3H) ; 5,39 | (t, 1H, CH) ; | 4, 62 |
| (t, 2H, | OCH2) ; | 3,30-3,10 | (m, 6H) ; 2,90-2,60 | (m, 6H) ; 2,10- | -2,00 |
| (m, 2H, | CH2) . |
IČ: 2,820 cm-1, 1490 cm'1, 1460 cm-1.
Příklad 52 hydrochlorid 1-benzo[b]thiofen-3-yl-3-(4-benzo[b]-thiofen-5ylpiperazín-l-yl)-propan-l-olu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu a jako výchozí látka se použije keton syntetizovaný podle postupu popsaného v příkladu 26.
Teplota tání: 181-183 C iH-NMR (DMSO-d6 200 MHz) δ (ppm): 2,23-2-38 (m, 2H, CH2CHOH);
3,18-3,35 (m, 6H, N^CHjía); 3, 60-83 (šs, 4H, N4(CH2)2); 5,08 (dd, IH, CHOH) , 7,17 (dd, IH, H6·); 7,32-7,41 (m, 5H, H5+H6+H2-+H4-+H6-) ; 7,65 (s, IH, H2) ; 7,70 (d, IH, H3., J=5,4Hz); 7,86 (d, IH, H7·); 7,97-8,01 (m, 2H, H4+H7) ; 10,99 (šs, IH,
HCl) .
Příklad 53
1-(5-aminobenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l, 4benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol
K 200 mg 1-(5-nitrobenzo[b]thiofen-3-yl)-3-(4-(2,3-dihydro~ 1, 4-benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-olu připraveného podle postupu popsaného v příkladu 37, v 20 ml methanolu se přidá 100 mg Raneyova niklu a 0,5 ml NH2NH2.H2O. Po 2 hodinách se reakční směs filtruje přes křemelinu. Filtrát se odpaří do sucha. (Výtěžek: 85 %) .
Teplota tání: 122-125 °C 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm) 2,22 (t, 2H, CHOHCH2) , 2,71-2,81 (m, 6H, NýCH/j); 3,12 (šs, 4H, N4(CH2)2); 4,24 (s, 4H, • ·· · · ······ * · · · ·· · · ·« ·
O(CH2)2); 5,25 (t, 1H, CHOH) ; 6, 58-6, 68 (m, 2H, HS'+H8'); 6,84 (t, 1H, Ht); 7,09 (dd, 1H, H7) ; 7,24 (s, 1H, H2) ; 7,45-7,51 (m, 1H, H6) ; 7,76 (s, 1H, H4)
Příklady farmakologického testování
Popis způsobů použitých pro testování farmakologických vlastností
Farmakologická aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu se testuje pomocí různých experimentálních modelů.
Testování fixace receptorů serotoninu 5-ΗΤ1Ά
Pro určení afinity sloučenin vzhledem k receptorům 5-ΗΤχΑ se použije technika popsaná Hoyerem a kol. (Eur. J. Pharmacol. 118:13-23,1985). Studie se provádí s membránovými frakcemi izolovaných z mozkové kůry krys. Jako specifický ligand se použije agonista 3H-Dipropylaminotetralinu (DPAT) a jako nahrazující ligand se použije neradioaktivní DPAT.
Za účelem izolace membránových frakcí se vyjme frontální kůra krys a homogenizuje se v Tris-HCl 50 mM, pH 7,7 při 4 C. Získaný homogenát se odstřeďuje při 25 000 otáčkách za minutu 15 minut při 4 °C a sediment se resuspenduje v Tris-HCl obsahující 4mM chlorid vápenatý. Pro fixační test se suspenze membrán inkubuje s 3H-DPAT (1 nM) a různými koncentracemi studeného nahrazujícího činidla. Po uplynutí 15minutové inkubační doby při 37 °C se membránová frakce oddělí pomocí rychlé filtrace a pomocí kapalinové scintilace se kvantifikuje radioaktivita spojených frakcí.
Test fixace transportéru serotoninu (5-HT)
Pro určení afinity sloučenin k transportéru serotoninu se použije technika popsaná v Marcusson a kol. (J. Neurochemistry 44: 705-711,1985) .
Použitým biologickým materiálem je frakce membrán mozkové kůry krys získaná podle výše.
s emipuri f i kovaných postupu popsaného
Membránové frakce se resuspendují v Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 při 4° C, která obsahuje 120 mM NaCl a 5 mM KC1, a inkubují se s 0,1 nM 3H-paroxetinu a různými koncentracemi fluoxetinu jako nahrazujícím činidlem. Na konci inkubace po 60 minutách při 22 °C se membránové frakce oddělí pomocí rychlé filtrace a pomocí kapalinové scintilace se kvantifikuje radioaktivita spojených frakcí.
Tabulka I níže uvádí výsledky testů farmakologické aktivity různých sloučenin z příkladů podle předkládaného vynálezu. Výsledky jsou vyjádřeny jako Ki transportéru serotoninu a Ki receptoru 5-HTiA.
| PŘÍKLAD v· c. | Ki (nm) transportéru 5-HT | Ki (nM) 5-HTiA |
| 21 | 15, 9 | 3, 2 |
| 27 | 7,5 | 2,7 |
| 28 | 7 | 6 |
| 29 | 7,3 | 5, 9 |
| 30 | 8,5 | 2,5 |
| 33 | 8, 6 | 1,5 |
| 35 | 4,1 | 5, 5 |
| 36 | 9,9 | 10, 2 |
| 37 | 12,7 | 26,1 |
| 39 | 6, 9 | 14 |
| PŘÍKLAD č. | Ki (nm) transportéru 5-HT | Ki (nM) 5-HT1A |
| 44 | 6,4 | 377 |
| 45 | 19, 4 | 301 |
| 47 | 2,2 | 546 |
| 50 | 6, 2 | 18,2 |
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I kde:n je 1, 2 nebo 3;Z je skupina C=O nebo skupina -CHOH;R1 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina -OR2, nitroskupina, kyanoskupina, skupina -NR3R4, skupina -COR2, skupina -CO2R2, skupina -O-COR2, skupina -SO2NR3R4, skupina -SO2R2, skupina -SR2, nebo skupina -CONR3R4;R2 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina;R3 a R4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, nebo jinak R3 společně s R4 tvoří morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu nebo piperazinovou skupinu;Ar je popřípadě substituovaný bicyklický systém tvořený benzokondenzovanou heterocyklickou skupinou s 5, 6 nebo 7 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený a obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát nebo jakýkoli geometrický izomer, optický izomer nebo polymorf.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde heterocyklický kruh obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar jeD E kde:m je 0, 1 nebo 2;W1 je skupina CH nebo atom dusíku;W2 a W3 jsou nezávisle na sobě stejné nebo různé a nabývají významů skupiny CH, CH2 nebo atomu dusíku;X je atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry;R5 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaná hydroxylovou skupinou nebo atomem halogenu, atom halogenu, skupina -OR6, nitroskupina, kyanoskupina, skupina-KR/R8, skupina -COR6, skupina -SO2NR7R8, skupina -SO2R6, skupina -SR6, nebo skupina -CONR7R8;R6 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina;R7 a R8 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, nebo jinak R7 společně s R8 tvoří morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu nebo piperazinovou skupinu.
- 4. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 2.
- 5. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je atom halogenu, nitroskupina, hydroxylová skupina, atom vodíku nebo methylová skupina.
- 6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 4 a 5, která je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:1-(5-nitrobenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-on1-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-8-yl)piperazinl-yl] propan- 1 -o 11-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-1-o11-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(indol-4-yl)piperazinl-yl] propan-1-o11-(5-fluorbenzo[b]thíofen-3-yl)-3-[4-(chinaldin-8-yl)piperazin-l-yl ]propan-1-o1 hydrochlorid 1-(benzo[b]thiofen-3~yl)-3-[4-(chinol-8-yl)piperazin-l-yl ] propan-l-olu • · · ·- hydrochlorid 1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(indol-4-yl)pipe razin-l-yl]propan-1-olu hydrochlorid 1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinaldin-8yl)piperazin-l-yl]propan-1-olu1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol1-(5-nitrobenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxyn-5-yl)piperazin-1-yl]propan-l-ol1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-2-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol hydrochlorid l-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-4-yl)~ piperazin-l-yl]propan-1-olu1-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-6-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol1-(5-hydroxybenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol.
- 7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:substituční reakci skupiny Hal sloučeniny obecného vzorce II vhodným piperazinem obecného vzorce IIIHN N—ArW (III) n, R1 a Ar mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše,Hal je atom halogenu,Z1 je skupina C=0, nebo skupina CHOŘ9 aR9 je atom vodíku nebo skupina chránící alkoholovou skupinu;v přítomnosti inertního rozpouštědla a organické nebo anorganické báze;a potom, pokud je to vhodné, provedení jednoho nebo více následujících případných kroků:- převedení sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I;- eliminaci jakékoli chránící skupiny;- přípravu farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejího farmakologicky přijatelného solvátů.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že jmenované inertní rozpouštědlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří tetrahydrofuran, dichlormethan, toluen nebo dimethylformamid.
- 9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že jmenovaná organická nebo anorganická báze je vybrána ze skupiny, kterou tvoří uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, triethylamin a diisopropylamin.
- 10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde Z je skupina CHOH lb, vyznačující se tím, že se provede redukce sloučeniny obecného vzorce Ia, kde Z je skupina C=0, (lb)a) v přítomnosti redukčního činidla při teplotě -20 °C až 200 °C a v inertním rozpouštědle; nebob) pomocí katalytické hydrogenace;a potom, pokud je to nutné, se provede jeden nebo více následujících případných kroků:- převedení sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I;- eliminace jakékoli chránící skupiny;- příprava farmakologicky přijatelné soli sloučeniny vzorce I a/nebo jejího farmakologicky přijatelného solvátů.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že jmenovaným redukčním činidlem je hydrid kovu.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že jmenovaným hydridem kovu je borohydrid sodný.
- 13. Způsob podle nároku 10, vyznačuj ící že jmenovaným rozpouštědlem je alkohol.se tím, • · · · • · · · · ·« ·· · · · · ·· *
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že jmenovaným alkoholem je methylalkohol nebo ethylalkohol.
- 15. Způsob podle kteréhokoli z nároků 10 a 13, vyznačující se tím, že se jmenovaná teplota pohybuje mezi -20 °C až teplotou varu alkoholu, s výhodou je to teplota varu.
- 16. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 pro použití jako inhibitor zpětné absorpce serotoninu a antagonista nebo agonista receptorů 5-HTiA.
- 17. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 pro výrobu léčiva pro léčení neurologických onemocnění, jako je deprese, psychózy, úzkost, panické záchvaty, obsesivně kompulživní onemocnění a onemocnění spojená s přijímáním potravy.
- 18. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 v terapeuticky účinném množství a vhodné množství farmaceuticky přijatelného nosiče pro použití jako inhibitoru zpětné absorpce serotoninu a antagonisty nebo agonisty receptorů 5-HT1A.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200002914A ES2188344B1 (es) | 2000-11-29 | 2000-11-29 | Compuestos derivados de benzotiofeno, su procedimiento de obtencion y utilizacion de los mismos. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031398A3 true CZ20031398A3 (cs) | 2004-01-14 |
Family
ID=8495887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031398A CZ20031398A3 (cs) | 2000-11-29 | 2001-11-19 | Deriváty benzothiofenových sloučenin, způsob jejich přípravy a jejich použití |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040034219A1 (cs) |
| EP (1) | EP1337528B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004514719A (cs) |
| KR (1) | KR20030066689A (cs) |
| CN (1) | CN1478088A (cs) |
| AP (1) | AP2003002801A0 (cs) |
| AR (1) | AR034009A1 (cs) |
| AT (1) | ATE272634T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002215157A1 (cs) |
| BG (1) | BG107851A (cs) |
| BR (1) | BR0115708A (cs) |
| CA (1) | CA2429892A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20031398A3 (cs) |
| DE (1) | DE60104717T2 (cs) |
| EA (1) | EA200300519A1 (cs) |
| EE (1) | EE200300245A (cs) |
| ES (2) | ES2188344B1 (cs) |
| GE (1) | GEP20043366B (cs) |
| HR (1) | HRP20030407A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0303568A3 (cs) |
| IL (1) | IL155966A0 (cs) |
| IS (1) | IS6824A (cs) |
| MA (1) | MA26963A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03004875A (cs) |
| NO (1) | NO20032332L (cs) |
| NZ (1) | NZ525950A (cs) |
| OA (1) | OA12536A (cs) |
| PE (1) | PE20020692A1 (cs) |
| PL (1) | PL362982A1 (cs) |
| PT (1) | PT1337528E (cs) |
| SI (1) | SI1337528T1 (cs) |
| SK (1) | SK6202003A3 (cs) |
| TR (1) | TR200402779T4 (cs) |
| WO (1) | WO2002044170A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200303858B (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2323451T7 (es) | 2001-07-20 | 2011-08-01 | Psychogenics Inc. | Tratamiento para el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion. |
| RU2309154C9 (ru) | 2002-03-27 | 2016-09-27 | Глэксо Груп Лимитед | 3-фенилсульфонил-8-пиперазин-1-ил-хинолины, обладающие аффинностью к 5-нт6 рецептору, способы их получения (варианты) |
| JP2006516977A (ja) | 2003-01-13 | 2006-07-13 | ダイノゲン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 悪心、嘔吐、レッチング、またはそれらの任意の組み合わせの治療方法 |
| US7276603B2 (en) | 2003-05-02 | 2007-10-02 | Wyeth | Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use |
| DE602004000260T2 (de) | 2003-07-22 | 2006-08-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego | Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen |
| DE102004023508A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Grünenthal GmbH | Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine |
| DE102004023632A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate |
| DE102004023506A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| DE102004023635A1 (de) * | 2004-05-10 | 2006-04-13 | Grünenthal GmbH | Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| DE102004023522A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| DE102004023507A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate |
| DE102004023501A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| US7881267B2 (en) * | 2004-06-04 | 2011-02-01 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Portable computing device for wireless communications and method of operation |
| DE102004063797A1 (de) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Schwarz Pharma Ag | Sauerstoffhaltige annelierte Phenylpiperazin- und Phenyldiazepancarboxamide |
| US7582634B2 (en) | 2005-02-18 | 2009-09-01 | Wyeth | 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
| US7538113B2 (en) | 2005-02-18 | 2009-05-26 | Wyeth | 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
| US7534796B2 (en) | 2005-02-18 | 2009-05-19 | Wyeth | Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
| TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
| US7531542B2 (en) | 2005-05-18 | 2009-05-12 | Wyeth | Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
| US7582636B2 (en) | 2005-05-26 | 2009-09-01 | Wyeth | Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor |
| EP2508177A1 (en) | 2007-12-12 | 2012-10-10 | Glaxo Group Limited | Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline |
| US20110021538A1 (en) | 2008-04-02 | 2011-01-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
| CN101619056B (zh) | 2008-07-02 | 2013-07-17 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用 |
| US9126946B2 (en) | 2008-10-28 | 2015-09-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto |
| WO2015014256A1 (en) | 2013-07-29 | 2015-02-05 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof |
| US10316025B2 (en) | 2015-06-03 | 2019-06-11 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof |
| US10022355B2 (en) | 2015-06-12 | 2018-07-17 | Axovant Sciences Gmbh | Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of REM sleep behavior disorder |
| BR112018000728A2 (pt) | 2015-07-15 | 2018-09-04 | Axovant Sciences Gmbh | resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4487773A (en) * | 1981-03-16 | 1984-12-11 | Mead Johnson & Company | 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants |
| ZA929008B (en) * | 1991-12-13 | 1993-05-21 | Bristol Myers Squibb Co | Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols. |
| FR2692264B1 (fr) * | 1992-06-12 | 1994-08-05 | Adir | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5693804A (en) * | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Molecular Geriatrics Corporation | Substituted 1-aryl-3-piperazin-1'-yl propanones |
| US5658909A (en) * | 1994-11-17 | 1997-08-19 | Molecular Geriatrics Corporation | Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1'-yl propanones to treat Alzheimer's Disease |
| ES2128266B1 (es) * | 1997-07-08 | 2000-01-16 | Vita Invest Sa | Compuestos derivados de tiofeno y benzotiofeno y utilizacion y composicion correspondientes. |
-
2000
- 2000-11-29 ES ES200002914A patent/ES2188344B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-19 JP JP2002546540A patent/JP2004514719A/ja active Pending
- 2001-11-19 SK SK620-2003A patent/SK6202003A3/sk unknown
- 2001-11-19 BR BR0115708-6A patent/BR0115708A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-19 CA CA002429892A patent/CA2429892A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-19 NZ NZ525950A patent/NZ525950A/en unknown
- 2001-11-19 AP APAP/P/2003/002801A patent/AP2003002801A0/en unknown
- 2001-11-19 ES ES01983737T patent/ES2225623T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-19 WO PCT/IB2001/002211 patent/WO2002044170A2/en not_active Ceased
- 2001-11-19 AT AT01983737T patent/ATE272634T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-19 EP EP01983737A patent/EP1337528B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-19 HR HR20030407A patent/HRP20030407A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-11-19 SI SI200130192T patent/SI1337528T1/xx unknown
- 2001-11-19 TR TR2004/02779T patent/TR200402779T4/xx unknown
- 2001-11-19 AU AU2002215157A patent/AU2002215157A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-19 KR KR10-2003-7007272A patent/KR20030066689A/ko not_active Ceased
- 2001-11-19 IL IL15596601A patent/IL155966A0/xx unknown
- 2001-11-19 CN CNA018196004A patent/CN1478088A/zh active Pending
- 2001-11-19 EA EA200300519A patent/EA200300519A1/ru unknown
- 2001-11-19 OA OA1200300144A patent/OA12536A/en unknown
- 2001-11-19 GE GE5158A patent/GEP20043366B/en unknown
- 2001-11-19 DE DE60104717T patent/DE60104717T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-19 HU HU0303568A patent/HUP0303568A3/hu unknown
- 2001-11-19 MX MXPA03004875A patent/MXPA03004875A/es unknown
- 2001-11-19 PL PL01362982A patent/PL362982A1/xx unknown
- 2001-11-19 CZ CZ20031398A patent/CZ20031398A3/cs unknown
- 2001-11-19 PT PT01983737T patent/PT1337528E/pt unknown
- 2001-11-19 US US10/432,697 patent/US20040034219A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-19 EE EEP200300245A patent/EE200300245A/xx unknown
- 2001-11-26 PE PE2001001181A patent/PE20020692A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-27 AR ARP010105490A patent/AR034009A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-19 MA MA27164A patent/MA26963A1/fr unknown
- 2003-05-19 ZA ZA200303858A patent/ZA200303858B/en unknown
- 2003-05-22 NO NO20032332A patent/NO20032332L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-22 IS IS6824A patent/IS6824A/is unknown
- 2003-05-27 BG BG107851A patent/BG107851A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1337528B1 (en) | Benzothiophene derivative compounds, process of preparation and use thereof | |
| KR100937623B1 (ko) | 정신 장애의 치료용 피페라진-치환 벤조티오펜 | |
| CN1090628C (zh) | 新的n－芳基哌啶化合物,其制备方法和含有它们的药物组合物 | |
| JP3061747B2 (ja) | 新規なベンゾピラン誘導体、その製造方法及びそれらを含有する製薬学的組成物 | |
| JP5786229B2 (ja) | クロモン誘導体、その調製方法及びその治療応用 | |
| US20040242589A1 (en) | 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders | |
| EP1131321B1 (en) | Indole derivatives and their use as serotonin receptor ligands | |
| CZ289820B6 (cs) | Aminomethyl-indany, -benzofurany a -benzothiofeny, jejich pouľití a farmaceutický prostředek | |
| CN1125821C (zh) | 苯并噻吩衍生物及其相应的用途和组合物 | |
| IL150366A (en) | 4-phenyl-1-piperazinyl,-piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives | |
| EP1409476B1 (en) | Pharmaceutical compounds with serotonin receptor activity | |
| JP2002504549A (ja) | ベンジルピペラジニル−およびベンジルピペリジニルエタノン誘導体、その調製、およびドーパミンｄ４受容体アンタゴニストとしてのその使用 | |
| JPH10139780A (ja) | 新規な複素環式アミノメチル化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 | |
| PL190240B1 (pl) | Nowe związki 2-aminoindanowe, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki | |
| US20040180883A1 (en) | Pharmaceutical compounds with serotonin receptor activity | |
| ZA200204464B (en) | Heteroaryl derivatives, their preparation and use. | |
| US6417222B1 (en) | [2-substituted-5-[3-thienyl)-benzyl]-2- ([2-isopropoxy-5-fluoro]-phenyoxy)-ethyl]-amine derivatives, method for the production and use thereof as medicaments | |
| JP2823522B2 (ja) | 新規アミノアルキルベンゾチアゾリノン類、その製法、及びそれを含有する医薬組成物 | |
| CZ479499A3 (cs) | Deriváty benzothiofenu, použití a přípravky | |
| CZ2000947A3 (cs) | Substituované chromanové deriváty |