ES2226454T3 - Composciones que comprenden una mezcla de bioflavonoles. - Google Patents

Abstract

Composición aplicable por vía oral que comprende una mezcla de los bioflavonoles isoquercetina (quercetina-3- glucósido) y rutina, opcionalmente junto con quercetina y que comprende isoquercetina y rutina en una relación molar de 1:4.

Description

Composiciones que comprenden una mezcla de bioflavonoles.

La presente invención se refiere a nuevas composiciones que contienen una mezcla de dos o tres bioflavonoles tales como isoquercetina, rutina y quercetina, que muestran diferencias en su farmacocinética. Estas composiciones son de utilidad como suplementos alimenticios que poseen propiedades preventivas frente a daños en tejidos humanos debido a sus propiedades antioxidantes. Además, estas composiciones aseguran una continuidad de la presencia de bioflavonoles en plasma humano.

Las estructuras de los tejidos del cuerpo son susceptibles a daños causados por el estrés oxidativo, por ejemplo, por la acumulación de especies oxigenadas reactivas durante el envejecimiento, estrés medioambiental crónico, inflamaciones o disfunciones metabólicas en general. Ya ha sido bien establecido el papel que juegan las especies oxigenadas reactivas en la etiología de enfermedades humanas, (por ejemplo, cáncer, aterosclerosis, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino, disfunciones del sistema inmunológico, disminución de la función cerebral, disfunciones del tejido conectivo). La exposición crónica a especies oxigenadas reactivas conduce a daños intracelulares crónicos, a estrés oxidativo y a un envejecimiento prematuro. Las células del cuerpo humano poseen defensas antioxidantes metabólicas que están soportadas por antioxidantes dietéticos. La primeras observaciones de los procesos metabólicos de defensa antioxidante implicaron a los flavonoides.

La quercetina, una aglicona, la isoquercetina, un quercetina glicósido y la rutina, un quercetina rutinósido son flavonoles que están siendo estudiados recientemente de manera extensiva debido a sus propiedades antioxidantes. La glicosilación de una aglicona hace que la molécula sea menos reactiva hacia radicales libres y más soluble en agua. El tipo y la posición de la glicosilación constituyen las fuentes de las diferencias farmacocinéticas entre flavonoles que tienen la misma aglicona.

Las posiciones comunes de glicosilación son: la posición 7-hidroxilo en flavonas, isoflavonas y dihidroflavonas; las posiciones 3- y 7-hidroxilo en flavonoles y dihidroflavones; y las posiciones 3- y 5-hidroxilo en antocianidinas. El azúcar más involucrado normalmente en la formación de glicósidos es glucosa, aunque también pueden estar presentes galactosa, ramnosa, xilosa y arabinosa, así como diversos disacáridos. Por ejemplo, las cebollas contienen fundamentalmente isoquercetina, las manzanas contienen varios quercetina glicósidos, galactósidos, arabinósidos, ramnósidos, xilósidos y glucósidos. Muchas plantas contienen el disacárido de quercetina, rutina.

Los flavonoles son metabolizados por células animales, especialmente aquellas del hígado. No se acumulan residuos de flavonoles en el cuerpo (véase Havsteen B. (1983), "Flavonoides, a class of natural products of high pharmacological potency", Biochemical Pharmacology 32(7), 1141-1148).

Igualmente, la cinética de absorción de flavonoles depende en gran medida de su estructura química. Las biodisponibilidades de isoquercetina, rutina y quercetina son diferentes. La biodisponibilidad de rutina es de sólo el 30% de la biodisponibilidad de isoquercetina. Hollman (véase Hollman, P.C.H. et al. (1997) "Biovailability of the dietary antioxidant flavonol quercitin in man", Cancer Lett. 114: 139-140) explica la superior absorción de isoquercetina por el hecho de que la isoquercetina se absorbe de manera activa empleando el mecanismo de absorción sodio-glucosa. La quercetina se absorbe como una aglicona y está presente en el plasma humano en su forma libre (véase Noteborn, H.P.J.M. et al. (1997) "Oral absorption and metabolism of quercetin and sugar-conjugated derivatives in specific transport systems", Cancer Lett. 114: 175-177; Conquer, J.A. et al. (1998) "Supplementation with Quercetin Markedky Increases Plasma Quercetin Concentration without Effect on Selected Risk Factors for Heart Disease in Healthy Subjects", J. Nutr. Mar 1; 128(3): 593-597) y en las formas glicosiladas cuando se absorbe como un glicósido. Se ha demostrado que la quercetina se absorbe preferentemente como sus monoglocósidos (véase, Papanga, G. Rice-Evans, C.A. (1997) "The identification of flavonoids as glycosides in human plasma", FEBS Lett. 401(1): 78-82; y Hollman, P.C.H. et al. (1997) "Relative bioavailability of the antioxidant flavonoid quercetin from various foods in man", FEBS Lett., Nov. 24; 418 (1-2): 152-156).

Como cabría esperar, todos estos compuestos, quercetina, isoquercetina, quercetina-4'-glicósido y rutina difieren en cuanto a su farmacocinética.

Para isoquercetina administrada por vía oral, el tiempo para alcanzar el pico es de alrededor 0,70 horas (véase Hollman, P.C.H. (1997) "Determinants of the absorption of the dietary flavonoid quercetin in man", Proefschrift). Para la quercetina libre, el tiempo para alcanzar el pico podría ser evaluado en alrededor de 3 horas (véase Da Silva, E.L., et al. (1998) "Inhibition of mammalian 15-lipoxygenase-dependent lipid peroxidation in low-density lipoprotein by quercetin and quercetin monglucosides", Archives of Biochemistry and Biophysics 349, (2) Enero 15, 313-320). Para rutina, el tiempo fue de alrededor de 7 a 9 horas (véase Hollman).

Una vez alcanzado el pico (después de diferentes períodos de tiempo), la concentración de los flavonoles desciende rápidamente por metabolización.

Por tanto, no es posible hasta ahora obtener una presencia continua de bioflavonoles en el plasma humano durante un largo intervalo de tiempo.

Sin embargo, sería deseable poder disponer de una formulación aplicable por vía oral de dichos antioxidantes específicos que conduzca a la presencia, en plasma humano y durante un largo período de tiempo, de una concentración incrementada y continua de bioflavonoles que tienen la misma aglicona.

En consecuencia, existía la necesidad de disponer de una composición de utilidad para realzar la actividad antioxidante en plasma humano durante un largo intervalo de tiempo, con el fin de evitar daños en tejidos humanos.

Se ha encontrado ahora que la mezcla de dos o tres flavonoles, cuando se administran de manera conjunta a seres humanos, asegurará concentraciones muy similares de flavonoles en plasma, asegurando así una actividad farmacológica y nutritiva similar durante un largo período de tiempo.

Por tanto, el objeto de la presente invención consiste en una composición aplicable por vía oral que comprende una mezcla de los bioflavonoles isoquercetina (quercetina-3-glucósido) y rutina, opcionalmente junto con quercetina.

Se ha comprobado que una mezcla de isoquercetina o quercetina-4'-glucósido, quercetina y rutina en la relación molar 1:1,5:3 o en relaciones similares, asegurará una actividad farmacológica y nutritiva durante un largo período de tiempo de hasta 48 horas.

La composición de estos antioxidantes según la presente invención resulta altamente adecuada para realizar tratamientos, por ejemplo de enfermedades cardiovasculares, o para prevenir el crecimiento neoplástico.

Por otro lado, las propiedades antivíricas de la quercetina son también eficaces en estas composiciones.

Según la presente invención, la composición comprende isoquercetina y rutina en una relación molar de 1:4. Cuando se administra a seres humanos, esta composición asegurará, durante un tiempo de hasta 24 horas, una concentración alta y continua de flavonoles en plasma, asegurando una actividad farmacológica similar durante el período de tiempo de 24 horas.

Se ha comprobado que dichas combinaciones son sumamente eficaces en la prevención de, y en la defensa contra, disfunciones del estrés, especialmente frente a los daños oxidativos en tejidos vivos. Además, las combinaciones según esta invención asegurarán una eficacia farmacológica y nutritiva durante un largo período de tiempo para tratamientos especialmente diseñados con estos antioxidantes específicos, por ejemplo, tratamiento de enfermedades cardiovasculares o prevención del crecimiento neoplástico. El efecto de la continuidad de sus concentraciones se obtiene mediante la suma de sus cinéticas de concentración específicas en el cuerpo humano.

La dosis diaria de la mezcla de los flavonoles que tienen la misma aglicona es de alrededor de 100 mg de quercetina glicósido y de 400 mg de rutina. Es posible que la dosis puede ser aumentada hasta un máximo esperado de alrededor de 400 mg de quercetina glicósido y 1600 mg de rutina, manteniendo la proporción de flavonoles de 1:4 como antes se ha expuesto. Para la mezcla de isoquercetina, quercetina y rutina en la relación molar 1:1,5:3, se sugiere una dosis diaria similar tal como de alrededor de 100 mg de quercetina glicósido, 150 mg de quercetina y 300 mg de rutina hasta una dosis máxima de alrededor de 400 mg de quercetina glicósido, 600 mg de quercetina y 1200 mg de rutina, manteniendo siempre la proporción.

Las composiciones según la presente invención se pueden emplear en forma de comprimidos, cápsulas o jarabes con los excipientes usuales.

Las composiciones de la presente invención son útiles preferentemente como suplementos alimenticios, pero también se pueden administrar en un tratamiento farmacéutico.

La presente invención pone a disposición:

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un método para mantener la presencia continua de altas concentraciones de bioflavonoles en plasma humano durante un largo período de tiempo,

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un método de protección frente al daño oxidativo en órganos, tejidos y células de seres humanos,

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un método de soporte de un tratamiento farmacológico de una enfermedad o disfunción causada por daño oxidativo,

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un método de prevención de enfermedades cardiovasculares y de otros daños en tejidos vasculares, de infecciones bacterianas y víricas, de disfunciones metabólicas que implican daños oxidativos o de crecimiento neoplástico,

por administración oral de una composición como la descrita anteriormente.

La decisión sobre que ingredientes adicionales deberán ser componentes de una composición de utilidad en uno de los métodos antes mencionados, depende de la indicación especial. Normalmente, si la composición se administra como un medio de protección o prevención, otros ingredientes útiles pueden ser las vitaminas, las sales de Mg, Ca, K, Fe y trazas de elementos en cantidades conocidas como las utilizadas en suplementos alimenticios. Las composiciones útiles en un método de soporte de tratamientos farmacológicos pueden diferir de las mismas.

Por tanto, se prepara una composición antioxidante dietética altamente eficiente utilizando entre otros ingredientes las mezclas de isoquercetina o quercetina-4'-glicósido y rutina, opcionalmente junto con quercetina. Las propiedades ventajosas de estas composiciones son inducidas por el efecto de construir un tipo de complejo de bioflavonoides con liberación retardada de los bioflavonoles.

Un objeto de esta invención es que, en seres humanos, la administración oral de una mezcla de isoquercetina y rutina, opcionalmente junto con quercetina, en una relación molar adecuada como la descrita anteriormente, conduce a una protección suficiente contra los daños oxidativos, debido a la presencia continuada de bioflavonoles, asegurando así una actividad farmacológica y nutritiva similar durante un período de tiempo prolongado.

Ejemplo 1

Se prepara una composición de acuerdo con esta invención mezclando 400 mg de rutina con 100 mg de isoquercetina. Los resultados de esta fórmula se muestran en el diagrama 1.

Claims (6)

1. Composición aplicable por vía oral que comprende una mezcla de los bioflavonoles isoquercetina (quercetina-3-glucósido) y rutina, opcionalmente junto con quercetina y que comprende isoquercetina y rutina en una relación molar de 1:4.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque mantiene concentraciones muy similares de los flavonoles en plasma hasta 24 horas, asegurando una actividad farmacológica y nutritiva similar, cuando se administra a seres humanos.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, que comprende isoquercetina, quercetina y rutina.

4. Método de producción de un medicamento adecuado para lograr un efecto de protección contra daños oxidativos en órganos, tejidos y células de seres humanos, que comprende una composición según al menos una de las reivindicaciones 1 a 3.

5. Composición farmacéutica que contiene un ingrediente farmacéuticamente activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable y una composición según al menos una de las reivindicaciones 1 a 3.

6. Suplemento alimenticio caracterizado porque comprende una composición según al menos una de las reivindicaciones 1 a 3.