ES2208986T3 - Procedimiento para la obtencion de formas farmaceuticas combinadas solidas. - Google Patents

Procedimiento para la obtencion de formas farmaceuticas combinadas solidas.

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ES2208986T3
ES2208986T3 ES98104493T ES98104493T ES2208986T3 ES 2208986 T3 ES2208986 T3 ES 2208986T3 ES 98104493 T ES98104493 T ES 98104493T ES 98104493 T ES98104493 T ES 98104493T ES 2208986 T3 ES2208986 T3 ES 2208986T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO PARA LA FABRICACION DE COMPRIMIDOS DE COMBINACION SOLIDOS, AL MENOS BIFASICOS, CARACTERIZADO PORQUE SE DESMOLDA UN FUNDIDO COMPUESTO DE UN AGLUTINANTE POLIMERICO Y EVENTUALMENTE AL MENOS UNA SUSTANCIA ACTIVA, DE FORMA QUE DURANTE DESMOLDEO SE OBTIENE AL MENOS UN PREPARADO SOLIDO, QUE CONTIENE AL MENOS EVENTUALMENTE UNA SUSTANCIA ACTIVA, EN LA MASA AUN PLASTICA.

Description

Procedimiento para la obtención de formas farmacéuticas combinadas sólidas.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de formas farmacéuticas combinadas sólidas, al menos bifásicas, a base de al menos un agente aglutinante polímero aceptable desde el punto de vista farmacológico, y al menos un producto activo farmacéutico, así como a las formas farmacéuticas combinadas obtenibles de este modo.
Los procedimientos clásicos para la obtención de fórmulas farmacéuticas sólidas, en especial comprimidos, se llevan a cabo discontinuamente, y comprenden varias etapas. En general se emplean a tal efecto granulados farmacéuticos como material de partida. Tanto la obtención de granulados como también de formas farmacéuticas sólidas, requieren mucho tiempo y costes. Esto es válido en especial si se deben obtener preparados combinados para alojar diferentes productos activos en una forma farmacéutica, o para conseguir diferentes características de liberación.
Desde hace algún tiempo es conocido un procedimiento continuo, sensiblemente más sencillo, para la obtención de formas farmacéuticas sólidas, en el que se extrusiona una fusión exenta de disolvente, que contiene producto activo, a partir de un agente aglutinante polímero que contiene producto activo, y se moldea la barra extrusionada para dar la forma farmacéutica deseada, a modo de ejemplo en una calandria con cilindros de moldeo o bandas de moldeo, véase la EP-A-240 904, la EP-A-240 906 y la EP-A-358 105. No obstante, este procedimiento no permite combinar dos productos activos incompatibles entre sí en una forma farmacéutica, o realizar diferentes características de liberación.
La DE-A-44 46 468.4 describe la obtención de comprimidos revestidos a partir de una fusión de polímero que contiene productos activos con ayuda de una calandria con cilindros de moldeo, introduciéndose en los cilindros de moldeo la fusión de polímero que contiene producto activo entre dos láminas constituidas por el material envolvente. Ciertamente, este procedimiento posibilita prever un producto activo adicional en las láminas, y dotar los comprimidos, a modo de ejemplo, de un revestimiento resistente al jugo gástrico. Con respecto al tipo y cantidad de productos activos en las láminas se imponen límites estrechos, de modo que los comprimidos obtenidos de esta manera no son aplicables universalmente.
La WO-A-9715293 (relevante según 54(3) EPÜ) describe la coextrusión de al menos dos fusiones de polímero, conteniendo producto activo al menos uno, y obteniéndose, según herramienta de coextrusión, comprimidos constituidos por al menos dos capas superpuestas, o por al menos dos capas dispuestas coaxialmente (núcleo-envoltura).
La FR-A-2073278 da a conocer formas farmacéuticas combinadas bifásicas, en las que, como segunda fase, está alojado un núcleo en la primera fase, de modo que una parte del núcleo permanece visible. Los preparados se obtienen mediante compresión.
La presente invención toma como base la tarea de poner a disposición un procedimiento para la obtención de formas farmacéuticas combinadas sólidas, que sea aplicable de manera sencilla y general, y que posibilite la obtención de tales formas farmacéuticas combinadas en gran anchura de variación.
Sorprendentemente, ahora se descubrió que se soluciona este problema si, en el desmoldeo de una forma farmacéutica a partir de una fusión constituida por un agente aglutinante polímero, se aloja al menos un preparado sólido en la masa aún plástica, conteniendo la fusión y/o el preparado al menos un producto activo.
Por lo tanto, es objeto de la presente invención un procedimiento para la obtención de formas farmacéuticas combinadas sólidas, al menos bifásicas, a base de al menos un agente aglutinante polímero aceptable desde el punto de vista farmacológico, y al menos un producto activo farmacéutico, que está caracterizado porque se desmoldea una fusión constituida por el agente aglutinante polímero (agente aglutinante A) y el producto activo, en caso dado al menos 1, absorbiéndose en el desmoldeo al menos un preparado sólido, que contiene, en caso dado, al menos un producto activo, en la masa aún plástica.
Para la obtención de la fusión es necesario mezclar los componentes, es decir, al menos un agente aglutinante polímero aceptable desde el punto de vista farmacológico (agente aglutinante A), en caso dado al menos un producto activo farmacéutico, y en caso dado aditivos habituales, y fundir para dar una mezcla plástica, preferentemente en ausencia de un disolvente. Se pueden llevar a cabo estos pasos de procedimiento de modo conocido, a modo de ejemplo como se describe en la EP-A-240 904, la EP-A-337 256 y la EP- A-358 105.
Los componentes se pueden mezclar en primer lugar, y después fundir y homogeneizar. No obstante, en especial en el caso de empleo de productos activos sensibles, se ha mostrado preferente fundir en primer lugar y mezclar (homogeneizar) previamente el agente aglutinante polímero, en caso dado junto con aditivos farmacéuticos habituales, accionándose las instalaciones, como calderas de agitación, mecanismos de agitación, mezcladores de productos sólidos, etc, en caso dado en alternancia, e introducir con mezclado entonces el (los) producto(s) sensible(s) en "mezcladores intensivos" en fase plástica en tiempos de residencia muy reducidos. Se puede(n) emplear el (los) producto(s) activo(s) en forma sólida, o como disolución o dispersión.
La fusión y mezclado se efectúan en un dispositivo habitual para este fin. Son especialmente apropiadas extrusoras o depósitos calentables con mecanismo agitador, por ejemplo amasadoras (como el tipo mencionado aún a continuación).
Como aparato de mezclado son útiles también aquellos dispositivos que se emplean en la tecnología de materiales sintéticos para el mezclado. Se describen dispositivos apropiados, a modo de ejemplo en "Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen", H, Pahl, editorial VDI, 1986. Los aparatos de mezclado especialmente apropiados son extrusoras y mezcladores dinámicos y estáticos, así como calderas de agitación, mecanismos agitadores de una hélice con dispositivos igualadores, en especial los denominados mecanismos agitadores de pastas, mecanismos agitadores de varias hélices, en especial mezcladores PDSM, mezcladores de productos sólidos, así como preferentemente reactores mezcladores-amasadores (por ejemplo ORP, CRP, AP, DTB de la firma List o Reactotherm de la firma Krauss-Maffei o co-amasadoras de la firma Buss), amasadores de artesa doble (mezcladores de cuba) y amasadoras de émbolo (mezcladores internos) o sistemas rotor/estator (por ejemplo Dispax de la firma IKA).
En el caso de productos activos sensibles, en primer lugar se efectúa preferentemente la transformación del agente aglutinante polímero y la ciclodextrina en el estado plástico en una extrusora, y a continuación la adición con mezclado del producto activo en un reactor mezclador-amasador. En el caso de productos activos menos sensibles se puede emplear, por el contrario, un sistema rotor/estator para la dispersión intensiva del producto activo.
La alimentación del dispositivo mezclador se efectúa, según su concepción, continua o discontinuamente de modo habitual. Se pueden introducir componentes pulverulentos en alimentación libre, por ejemplo mediante una balanza dosificadora diferencial. Las masas plásticas se pueden introducir directamente a partir de una extrusora, o alimentar a través de una bomba de rueda dentada, que es ventajosa en especial en el caso de viscosidades elevadas y presiones elevadas. Se pueden añadir con dosificado medios líquidos a través de un agregado de bombeo apropiado.
La mezcla obtenida mediante mezclado y fusión del agente aglutinante, en caso dado del producto activo, y en caso dado del aditivo o los aditivos en el estado plástico, es pastosa a viscosa (termoplástica) y, por lo tanto, también extrusionable. El agente aglutinante debe ser preferentemente soluble o hinchable en entorno fisiológico. Son ejemplos de agentes aglutinantes apropiados:
polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de N-vinilpirrolidona (NVP) y ésteres vinílicos, en especial acetato de vinilo, copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, acetato de polivinilo parcialmente saponificado, alcohol polivinílico, acrilatos de polihidroxialquilo, metacrilatos de polihidroxialquilo, poliacrilatos y polimetacrilatos (tipos de Eudragit), copolímeros de metacrilato de metilo y ácido acrílico, ésteres de celulosa, éteres de celulosa, en especial metilcelulosa y etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, en especial hidroxipropilcelulosa, hidroxialquil-alquilcelulosa, en especial hidroxipropil-etilcelulosa, ftalatos de celulosa, en especial ftalato de acetato de celulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y mananos, en especial galactomananos. Los valores de K (según H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), páginas 58-64 y 71-74) de los polímeros se sitúan en el intervalo de 10 a 100, preferentemente 12 a 70, en especial 12 a 35, para PVP > 17, en especial 20 a 35.
También son útiles polímeros biodegradables, como polihidroxialcanoatos, por ejemplo ácido polihidroxibutírico, ácido poliláctico, poliaminoácidos, por ejemplo polilisina, poliasparagina, polidioxanos y polipétidos.
Los agentes aglutinantes polímeros preferentes son polivinilpirrolidona, copolímeros de N-vinilpirrolidona y ésteres vinílicos, acrilatos de polihidroxi-alquilo, metacrilatos de polihidroxialquilo, poliacrilatos, polimetacrilatos, alquil-celulosas e hidroxialquilcelulosas.
El agente aglutinante polímero se debe reblandecer o fundir en la mezcla total de todos los componentes en el intervalo de 50 a 180ºC, preferentemente 60 a 130ºC. Por lo tanto, la temperatura de transición vítrea de la mezcla se debe situar por debajo de 180ºC, preferentemente por debajo de 130ºC. En casos necesarios se reduce la misma mediante substancias auxiliares plastificantes habituales, aceptables desde el punto de vista farmacológico. La cantidad de plastificantes asciende a lo sumo a un 30% en peso, referido al peso total de agente aglutinante y plastificante, con lo que se forman formas farmacéuticas estables para el almacenaje, que no muestran un flujo frío. No obstante, la mezcla no contiene preferentemente ningún plastificante.
Son ejemplos de tales plastificantes:
alcoholes de cadena larga, etilenglicol, propilenglicol, glicerina, trimetilolpropano, trietilenglicol, butanodioles, pentanoles, como pentaeritrita, hexanoles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, polietilen-propilenglicoles, siliconas, carboxilatos aromáticos (por ejemplo ftalatos de dialquilo, trimelitatos, benzoatos, tereftalatos) o dicarboxilatos alifáticos (por ejemplo adipatos de dialquilo, sebacatos, azelatos, citratos y tartratos), ésteres de ácidos grasos, como mono- di- o triacetato de glicerina, o dietilsulfosuccinato sódico. La concentración de plastificantes asciende en general a un 0,5 hasta un 15, preferentemente un 0,5 a un 5% en peso, referido al peso total de la mezcla.
Las substancias auxiliares galénicas habituales, cuya cantidad total asciende hasta un 100% en peso, referido al polímero, son, por ejemplo, agentes de nivelado, o bien cargas, como silicatos o tierras silícicas,
óxido de magnesio, óxido de aluminio, óxido de titanio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, talco, sacarosa, lactosa, almidón de cereales o maíz, almidón de patata, alcohol polivinílico, en especial en una concentración de un 0,02 a un 50, preferentemente un 0,20 a un 20% en peso, referido al peso total de la mezcla;
agentes lubricantes y agentes separadores, como estearato de magnesio, aluminio y calcio, talco y silicona, así como grasas animales o vegetales, en especial en forma hidrogenada, y aquellas que son sólidas a temperatura ambiente. Estas grasas tienen preferentemente un punto de fusión de 50ºC o más elevado. Son preferentes triglicéridos de ácidos grasos con 12, 14, 16 y 18 átomos de carbono. También son útiles ceras, como cera de carnauba. Estas grasas y ceras se pueden mezclar ventajosamente, por separado o de manera conjunta, con mono- y/o diglicéridos o fosfolípidos, en especial lecitina. Los mono- y diglicéridos proceden preferentemente de los tipos de ácidos grasos mencionados anteriormente. La cantidad total de agentes lubricantes y separadores asciende preferentemente a un 0,1 hasta un 5% en peso, referido al peso total de la masa para la respectiva capa;
agentes de fluidez, por ejemplo aerosol, en una cantidad de un 0,1 a un 5% en peso, referido al peso total de la mezcla;
colorantes, como colorantes azoicos, pigmentos o colorantes orgánicos o inorgánicos de origen natural, siendo preferentes pigmentos inorgánicos en una concentración de un 0,001 a un 10, preferentemente un 0,5 a un 3% en peso, referido al peso total de la mezcla;
estabilizadores, como antioxidantes, estabilizadores solares, destructores de hidroperóxido, capturadores de radicales, estabilizadores contra ataque microbiano.
Además se pueden añadir agentes humectantes, conservantes, explosivos, adsorbentes y desmoldeantes, y agentes propulsores (véase, por ejemplo, H. Sucker et al. Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978).
Se entiende por substancias auxiliares en el sentido de la invención también substancias para la obtención de una disolución sólida con el producto activo farmacéutico. Estas substancias auxiliares son, a modo de ejemplo, pentaeritrita y tetraacetato de pentaeritrita, polímeros, como por ejemplo óxidos de polietileno, o bien polipropileno, y sus copolímeros en bloques (poloxámeros), fosfolípidos, como lecitina, homo- y copolímeros de vinilpirrolidona, agentes tensioactivos, como 40-estearato de polioxietileno, así como ácido cítrico y succínico, ácidos galénicos, esterinas y otros, como se indican, por ejemplo, en J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, 69-88 (1986).
Como substancias auxiliares farmacéuticas son válidas también adiciones de bases y ácidos para el control de la solubilidad de un producto activo (véase, a modo de ejemplo, K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, 98-101 (1989).
La única condición para la aptitud de substancias auxiliares es una suficiente estabilidad a la temperatura.
El desmoldeo de la mezcla plástica se efectúa igualmente de modo habitual. El desmoldeo se efectúa preferentemente con ayuda de una calandria con dos cilindros de moldeo, que están en contacto a lo largo de una línea generatriz, y rotan en sentidos opuestos. En su superficie, los cilindros de moldeo presentan cavidades que corresponden a la forma de una mitad de la forma farmacéutica deseada. En la zona de contacto de ambos cilindros se efectúa conformado de la forma farmacéutica mediante combinación de la masa para comprimidos de una cavidad en uno de los cilindros con la de la cavidad opuesta en el otro cilindro.
La forma de las cavidades, y con ello de la forma farmacéutica, se puede seleccionar de modo sensiblemente arbitrario. Son especialmente convenientes cavidades longitudinales y de tipo segmento elipsoidal, de modo que se obtienen comprimidos oblongos o lenticulares. En este caso, las cavidades en uno de los cilindros de moldeo pueden ser diferentes a las cavidades en el otro cilindro de moldeo. Además, se puede combinar un cilindro de moldeo con cavidades con un cilindro liso. Además, en algunos casos se ha mostrado conveniente revestir las cavidades con un agente desmoldeante, para facilitar el desprendimiento de la forma farmacéutica de los cilindros de moldeo. Los agentes desmoldeantes apropiados son, a modo de ejemplo, resinas de silicona, ácido esteárico, estearato de calcio o magnesio, parafina, alcohol cetílico o lecitinas.
Los cilindros de moldeo pueden ser calentables o refrigerables, preferentemente se enfría al menos aquel cilindro de moldeo en cuyas cavidades se añade la fusión que contiene producto activo a partir del agente aglutinante (B) (véase a continuación).
La fusión se alimenta de modo habitual a los cilindros de moldeo, pero preferentemente como barra extrusionada o banda extrusionada.
En el desmoldeo se aloja en la masa aún plástica al menos un preparado sólido, que contiene, en caso dado, al menos un producto activo. Si la fusión de agente aglutinante polímero contiene un producto activo, se puede tratar del mismo u otro producto activo. De este modo se obtiene (tras el enfriamiento) una forma farmacéutica combinada sólida constituida al menos por dos fases, comprendiendo la primera fase el agente aglutinante polímero (A), en caso dado al menos un producto activo farmacéutico, y en caso dado aditivos farmacéuticos. La segunda fase, formada por el preparado sólido, puede estar alojada en la primera fase de modo que una parte de su superficie permanezca visible (es decir, la forma farmacéutica no presenta una estructura núcleo-cubierta). No obstante, ésta se puede alojar completamente en la primera fase.
Como preparado sólido es apropiada cualquier forma farmacéutica sólida, siempre que esta "no se funda" de manera homogénea con la primera fase, sino que se apta para formar una fase propia. Los preparados sólidos apropiados son, a modo de ejemplo, comprimidos, una fusión solidificada que contiene producto activo constituida por un agente aglutinante polímero aceptable desde el punto de vista farmacológico (agente aglutinante B), una fusión de producto activo solidificada, píldoras, comprimidos o cristales de producto activo, que contienen el producto activo en un soporte habitual, como alquilcelulosas, a modo de ejemplo metil- o etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, a modo de ejemplo hidroxietil- o hidroxipropilcelulosa, almidón, ácido láctico, azúcares, como lactosa, sorbita, isomalta, hidrogenofosfato de calcio, etc. El preparado sólido puede estar no revestido o revestido de modo habitual, por ejemplo con los revestimientos peliculados citados aún a continuación.
Preferentemente se emplea como preparado sólido comprimidos convencionales o comprimidos peliculados.
Es especialmente preferente dejar solidificar la fusión que contiene producto activo, constituida por el agente aglutinante polímero (B), o la fusión de producto activo, en las cavidades de un cilindro de moldeo. Con este fin se añade la fusión en la cantidad deseada, y en forma de baja viscosidad, en las cavidades de al menos un cilindro de moldeo. Aquí se deja solidificar la misma, a modo de ejemplo mediante soplado de aire refrigerado, o mediante refrigeración del cilindro de moldeo. Después se alojan las partes de fusión solidificada, en el desmoldeo, en la fusión aún plástica constituida por el agente aglutinante polímero que contiene producto activo (A).
Se entiende por productos activos en el sentido de la invención todas las substancias con una acción farmacéutica y efectos secundarios lo más reducidos posibles, en tanto estos no se descompongan esencialmente bajo las condiciones de elaboración. La cantidad de producto activo por unidad de dosis y la concentración se pueden variar en amplios límites según eficacia y velocidad de liberación. La única condición es que sean suficientes para la consecución de la acción deseada. De este modo, la concentración de producto activo se puede situar en el intervalo de un 0,001 a un 95, preferentemente un 20 a un 80, en especial un 30 a un 70% en peso. También se pueden emplear combinaciones de productos activos. También son productos activos en el sentido de la invención vitaminas y substancias minerales, así como agentes fitosanitarios e insecticidas. A las vitaminas pertenecen las vitaminas del grupo A, del grupo B, por los cuales se entienden, además de B_{1}, B_{2}, B_{6} y B_{12}, así como ácido nicotínico y nicotinamida, también compuestos con propiedades de vitamina B, como por ejemplo adenina, colina, ácido pantoténico, biotina, ácido adenílico, ácido fólico, ácido orótico, ácido pangámico, carnitina, ácido p-aminobenzoico, mio-inositol y ácido lipónico, así como vitamina C, vitaminas del grupo D, grupo E, grupo F, grupo H, grupo I y J, grupo K y grupo P. A los productos activos en el sentido de la invención pertenecen también terapéuticos peptídicos y vacunas.
El procedimiento según la invención es apropiado, a modo de ejemplo, para la elaboración de los siguientes productos activos, o bien de las sales de los mismos con actividad farmacológica:
acebutolol, acetilcisteína, ácido acetilsalicílico, aciclovir, albrazolam, alfacalcidol, alantoína, alopurinol, ambroxol, amicacina, amilorida, ácido aminoacético, amiodarona, amitriptilina, amlodipina, amoxicilina, ampicilina, ácido ascórbico, aspartamo, astemizol, atenolol, beclometasona, benserazida, hidrocloruro de benzalconio, benzocaína, ácido benzoico, betametasona, bezafibrato, biotina, biperideno, bisoprolol, bromazepam, bromhexina, bromocriptina, budenosida, bufexamaco, buflomedil, buspirona, cafeína, alcanfor, captopril, carbamazepina, carbidopa, carboplatino, cefacloro, cefalexina, cefatroxil, cefazolina, cefixim, cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxona, cefuroxim, celedilina, cloranfenicol, clorhexidina, clorfeniramina, clortalidona, colina, ciclosporina, cilastatina, cimetidina, ciprofloxacina, cisapride, cisplatino, claritromicina, ácido clevulánico, clomibramina, clonazepam, clonidina, clotrimazol, codeína, colestiramina, ácido cromoglicínico, cianocobalamina, ciproterona, desogestrel, dexametasona, dexpantenol, dextrometorfano, dextropropoxifeno, diazepam, diclofenaco, digoxina, digitoxina, dihidrocodeína, dihidroergotamina, dihidroergotoxina, diltiazem, difenhidramina, dipiridamol, dipirona, disopiramida, domperidona, dopamina, doxociclina, enalapril, efedrina, epinefrina, ergocalciferol, ergotamina, eritromicina, estradiol, etinilestradiol, etoposido, Eucalyptus Globulus, famotidina, felodipina, fenofibrato, fenoterol, fentanilo, flavin-mononucleótido, fluconazol, flunarizina, fluoruracilo, fluoxetina, flurbiprofeno, furosemida, galopamil, gemfibrozilo, gentamicina, Gingko Biloba, glibenclamida, glipizida, clozapina, Glycyrrhihza glabra, griseofulvina, guaifenesina, haloperidol, heparina, ácido hialurónico, hidroclorotiazida, hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidróxido de ipratropio, ibuprofeno, imipenem, indometacina, iohexol, iopamidol, dinitrato de isosorbida, mononitrito de isosorbida, isotretinoína, cetotifeno, cetoconazol, cetoprofeno, cetorolaco, labatalona, lactulosa, lecitina, levocarnitina, levodopa, levoglutamida, levonorgestrel, levotiroxina, lidocaína, lipasa, lipramina, lisinopril, loperamida, lorazepam, lovastatina, medroxiprogesterona, mentol, metotrexato, metildopa, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, miconazol, midazolam, minociclina, minoxidilo, misoprostol, morfina, mezclas, o bien combinaciones multivitaminas y sales minerales, N-metilefedrina, naftidrofurilo, naproxeno, neomicina, nicardipina, nicergolina, nicotinamida, nicotina, ácido nicotínico, nifedipina, nimodipina, nitrazepam, nitrendipina, nizatidina, noretisterona, norfloxacina, norgestrel, nortriptilina, ofloxacina, omeprazol, ondansetrona, pancreatina, pantenol, ácido pantoténico, paracetamol, penicilina G, penicilina V, fenobarbital, fenoxifilina, fenoximetilpenicilina, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoína, piroxicam, polimixina B, povidona-yodo, pravastatina, prazepam, prazosina, prednisolona, prednisona, propafenona, propanolol, proxifilina, pseudoefedrina, piridoxina, quinidina, ramipril, ranitidina, reserpina, retinol, riboflavina, rifampicina, rutosido, sacarina, salbutamol, salcatonina, ácido salicílico, seleginina, simvastatina, somatropina, sotalol, espironolactona, sucralfato, sulbactam, sulfametoxazol, sulfasalazina, sulpirida, tamoxifeno, tegafur, teprenona, terasozina, terbutalina, terfenadina, tetraciclina, teofilina, tiamina, ticlopidina, timolol, ácido tranexámico, tretinoína, triamcinolon-acetonida, triamteren, trimetoprim, troxerutina, uracilo, ácido valproico, vancomicina, verapamil, vitamina E, ácido volínico zidovudina.
Los productos activos preferentes son ibuprofeno (como racemato, enantiómero o enantiómero enriquecido), cetoprofeno, flurbiprofeno, ácido acetilsalicílico, verapamil, paracetamol, nifedipina, captopril, omeprazol, ranitidina, tramadol, ciclosporina, trandolapril y terapéuticos peptídicos.
En particular se puede llegar a la formación de disoluciones sólidas. El concepto "disoluciones sólidas" es habitual para el especialista, a modo de ejemplo por la literatura citada al inicio. En disoluciones sólidas de productos activos farmacéuticos en polímeros, el producto activo se presenta en dispersión molecular en el polímero.
Las formas farmacéuticas combinadas sólidas, al menos bifásicas, obtenibles con el procedimiento según la invención, son, en especial, comprimidos, preferentemente comprimidos oblongos, grageas, pastillas y aglomerados en bolas. Finalmente, se pueden dotar las formas farmacéuticas obtenidas, también de modo habitual, con revestimientos peliculados, que controlan la liberación de producto activo, o cubren el sabor. Los materiales apropiados para tales revestimientos son poliacrilatos, como los tipos de Eudragit, ésteres de celulosa, como los ftalatos de hidroxipropilcelulosa, así como éteres de celulosa, como etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.
El procedimiento según la invención posibilita la obtención de fórmulas farmacéuticas combinadas, que pueden contener uno o varios productos activos, y precisamente en la fusión solidificada constituida por el agente aglutinante (A), o bien en el preparado sólido, o en ambos. En este caso, se puede variar la característica de liberación de producto activo o de productos activos de modo deseado mediante selección de agentes aglutinantes correspondientes. Además se pueden combinar entre sí productos activos no compatibles. A modo de ejemplo, es posible obtener comprimidos de liberación retardada (comprimidos SR = sustained release) con una fracción IR (IR = instant release). Ventajosamente, estos están constituidos de manera que el preparado sólido forma la fracción IR. Los agentes aglutinantes especialmente apropiados a tal efecto son polivinilpirrolidonas y copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, así como azúcares, como lactosa, sorbita o isomalta. La fracción sustained release contiene como agente aglutinante en especial los derivados de celulosa citados anteriormente. Además es posible obtener combinaciones SR/SR o IR/IR. Consideraciones correspondientes son válidas para formas farmacéuticas combinadas con dos o más productos activos diferentes.
Otro objeto de la presente invención es una forma farmacéutica combinada sólida, al menos bifásica, que contiene una primera fase constituida por al menos un agente aglutinante polímero aceptable desde el punto de vista farmacológico (agentes aglutinante A) en forma de una fusión solidificada, que comprende, en caso dado, al menos un producto activo farmacéutico, y en la que está absorbido como segunda fase un preparado sólido, que contiene al menos un producto activo, estando alojada la segunda fase en la primera fase de modo que una parte de su superficie permanece visible.
Los siguientes ejemplos explican la invención sin limitarla.
La obtención de una forma farmacéutica combinada según la invención se explica más detalladamente a continuación por medio de las figuras 1 y 2. Muestra:
la figura 1 una representación esquemática del proceso de obtención con ayuda de dos cilindros de moldeo,
la figura 2 un corte longitudinal a través de un comprimido combinado según la invención, que se obtuvo según el método mostrado en la figura 1.
En la figura 1 se explica esquemáticamente el proceso de desmoldeo con ayuda de dos cilindros de moldeo 1, 2. Los cilindros de moldeo 1, 2 giran en sentidos opuestos, el sentido de giro está indicado por medio de las flechas. Se introduce una barra 3, procedente de una extrusora, que está constituida por un agente aglutinante polímero que contiene producto activo, entre ambos cilindros de moldeo 1, 2 en el sentido de la flecha. La barra 3 se presenta en estado plástico. Simultáneamente se introduce a partir de una estación de adición con dosificación 4 la cantidad deseada de una fusión constituida por un agente aglutinante polímero que contiene producto activo (B) en la cavidades del cilindro de moldeo 1. El cilindro de moldeo 1 está refrigerado, de modo que la fusión plástica solidifica inmediatamente. A través de la rotación en los sentidos opuestos de los cilindros de moldeo 1, 2 se estampan comprimidos 7 a partir de la barra 3, incorporándose en cada comprimido la fusión 5 solidificada, que se encuentra en la respectiva cavidad. En caso necesario, se enfrían finalmente los comprimidos, y en caso deseado se dotan de un revestimiento peliculado.
Ejemplo 1 Obtención de un comprimido sustained release con fracción instant release
Se mezclan y funden en una extrusora Klucel EF (hidroxipropilcelulosa), Methocel K4M (metilcelulosa y derivados de metilcelulosa, que contienen simultáneamente grupos etil-, hidroxietil-, hidroxopropil- o carboximetiléter), lecitina e hidrocloruro de verapamil en una extrusora, en cantidades tales que se obtiene una fusión de la siguiente composición:
\newpage
hidrocloruro de verapamil 48%
Klucel EF 31,5%
Methocel K4M 17,5%
Lecitina 3%
Mezclado, fusión y extrusión se efectúan en una extrusora bajo las siguientes condiciones:
Embolada 1 Embolada 2 Embolada 3 Embolada 4 Cabeza
Temperatura 80ºC 100ºC 110ºC 110ºC 115ºC
Para la fracción IR se disuelve, o bien se dispersa hidrocloruro de verapamil en isomalta o Kollidon (polivinilpirrolidona), o una mezcla de las mismas.
Esta disolución, o bien dispersión, se introduce, a partir de una estación de adición con dosificación en una cantidad de 50 mg, en las cavidades de un cilindro de moldeo, véase la anterior descripción de figuras. Simultáneamente se desmoldea la barra que sale de la extrusora para la fracción SR con ayuda de los cilindros de moldeo como se describe anteriormente, para dar comprimidos oblongos del tipo mostrado en la figura 2.
Ejemplo 2
Se repite el procedimiento indicado en el ejemplo 1, pero empleándose como fracción IR un comprimido IR convencional de la siguiente composición:
verapamil-Ha 40%
Ludipress^{1)} 59%
Estearato de magnesio 1%
1) Monohidrato de lactosa 43%
Kollidon CC 3,5%
Kollidon 30 3,5%
Se obtiene un comprimido correspondiente si se emplea como fracción IR comprimidos en bolas de la siguiente composición:
Paracetamol 72%
Isomalta 17,25%
Kollidon K30 4%
SDS (laurilsulfatosódico) 0,75%
Prinojel (almidón de sodio carboximetilo) 5%
Aceite de ricino hidrogenado 1%.

Claims (11)

1. Procedimiento para la obtención de formas farmacéuticas combinadas, sólidas, al menos bifásicas, a base de al menos un agente aglutinante polímero aceptable desde el punto de vista farmacológico, y al menos un producto activo farmacéutico, caracterizado porque se desmoldea una fusión constituida por el agente aglutinante polímero (agente aglutinante polímero A), y en caso dado al menos un producto activo, absorbiéndose en el desmoldeo al menos un preparado sólido, que contiene, en caso dado, al menos un producto activo, en la masa aún plástica.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea como preparado sólido una fusión solidificada que contiene producto activo constituida por un agente aglutinante polímero aceptable desde el punto de vista farmacológico (agente aglutinante B), una fusión de producto activo solidificada, un comprimido, una píldora, un aglomerado en bolas o cristales de producto activo.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque se emplea como agente aglutinante B una alquilcelulosa, hidroxialquilcelulosa, carboxialquil-celulosa, polivinilpirrolidona, un copolímero de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, un alcohol sacárico, o un polietilenglicol.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se efectúa el desmoldeo de la fusión mediante extrusión y conformado en una calandria con cilindros de moldeo giratorios en sentidos opuestos, que presentan en su superficie cavidades para el alojamiento y moldeo de la fusión.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque se introduce el preparado sólido en las cavidades de un cilindro de moldeo.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque se introduce la fusión que contiene producto activo, constituida por el agente aglutinante polímero B, o la fusión de producto activo, en las cavidades de un cilindro de moldeo, y se solidifica la fusión.
7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque se combina un cilindro de moldeo con cavidades con un cilindro liso.
8. Forma farmacéutica combinada sólida, al menos bifásica, con una primera fase constituida al menos por un agente aglutinante polímero aceptable desde el punto de vista farmacológico (agente aglutinante A) en forma de una fusión solidificada, que comprende, en caso dado, al menos un producto activo farmacéutico, en la que está absorbida como segunda fase un preparado sólido, que contiene al menos un producto activo, estando alojada la segunda fase en la primera fase de modo que una parte de su superficie permanece visible.
9. Forma farmacéutica combinada según la reivindicación 8, caracterizada porque, en el caso del preparado sólido, se trata de una fusión solidificada, que contiene producto activo, constituida por un agente aglutinante polímero aceptable desde el punto de vista farmacológico (agente aglutinante B), una fusión de producto activo solidificada, un comprimido, una píldora, un aglomerado en bolas o cristales de producto activo.
10. Forma farmacéutica combinada según la reivindicación 9, tratándose, en el caso del agente aglutinante B, de una alquilcelulosa, hidroxialquilcelulosa, carboxialquilcelulosa, polivinilpirrolidona, un copolímero de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, un alcohol sacárico o un polietilenglicol.
11. Forma farmacéutica combinada según una de las reivindicaciones 8 a 10 en forma de un comprimido.
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