ES2326860T3 - Procedimiento para la elaboracion de cuerpos solidos que contienen una sustancia activa. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la elaboración de cuerpos sólidos que contienen una sustancia activa a partir de una formulación que contiene una sustancia activa y que contiene, al menos, una sustancia aglutinante polímera, en el cual - la formulación que contienen una sustancia activa es continuamente plastificada, - la formulación plastificada es conducida a una unidad de inyección (2 1), la formulación que se encuentra en dicha unidad de inyección (21) es inyectada en un útil de moldeo (31), y durante la inyección en un útil de moldeo (31) a través de una unidad de inyección (21), la formulación plastificada es conducida a otra unidad de inyección (2 2) y la formulación que se encuentra en la otra unidad de inyección (2 2) es inyectada en el útil de moldeo (3 1) o en otro útil de moldeo (3 2), asimismo, el llenado de la otra unidad de inyección (2 2) finaliza cuando ha concluido el procedimiento de inyección de una unidad de inyección (21) y la unidad de inyección (21) puede recibir nuevamente un volumen de formulación, - la temperatura de la formulación plastificada es controlada o regulada mediante un sistema de canales calientes (7, 10) con canales de inyección calentados (6), asimismo, el sistema de canales calientes presenta un fluido, o una calefacción eléctrica con contrarrefrigeración, para el control o regulación de temperatura de los canales de inyección (6).
Description
Procedimiento para la elaboración de cuerpos
sólidos que contienen una sustancia activa.
La presente invención comprende un procedimiento
para la elaboración de cuerpos sólidos que contienen una sustancia
activa, a partir de una formulación que contiene una sustancia
activa y que contiene, al menos, una sustancia aglutinante
polímera.
Usualmente, los cuerpos farmacéuticos sólidos
descritos se obtienen preparando una formulación que contiene una
sustancia activa mediante un procedimiento de extrusión por fusión
y luego se lleva a cabo la conformación. En el caso de la
conformación, los cuerpos sólidos son conformados a partir del
fluido que contiene una sustancia activa, obtenido por extrusión,
por ejemplo, mediante cilindros de calandria que rotan en
direcciones opuestas. Un dispositivo de este tipo está descrito en
la memoria WO 97/15268.
Por lo demás, en la técnica de plásticos los
cuerpos se obtienen por moldeo por inyección. Sin embargo, estos
dispositivos y procedimientos conocidos por el procesamiento de
plásticos no se pueden utilizar sin más para la fabricación de
cuerpos que contienen una sustancia activa. Dado que, a diferencia
del procedimiento continuo en el caso del uso del calandrado, en la
implementación del procedimiento de moldeo por inyección una parte
del paso del proceso se debe llevar a cabo de modo discontinuo,
dado que el fluido es presionado bajo alta presión en el cuerpo
hueco moldeado y allí debe enfriarse antes de poder alimentar
nuevamente las cavidades del útil de moldeo con fluido. Esto tiene
un efecto desventajoso en la fabricación de cuerpos que contienen
una sustancia activa, dado que el tiempo de permanencia del fluido
que contiene una sustancia activa a temperaturas necesarias para la
obtención del fluido es mucho mayor que en el caso del procedimiento
de calandrado en el cual el fluido es conducido de modo continuo y
sin interrupción a la calandria de moldeo. El tiempo de permanencia
prolongado del fluido en la extrusionadora, hasta el enfriamiento
en las cavidades del útil de moldeo provoca, en el caso de
sustancias activas sensibles, la formación de cantidades importantes
de productos de descomposición que no deben presentarse en cuerpos
que contienen una sustancia activa.
La memoria WO 95/11122 A1 describe un
procedimiento para la fabricación de productos plásticos en el cual
pueden ser influenciadas las propiedades físicas del producto. En
un ejemplo de ejecución de esta memoria está prevista una
extrusionadora con la cual se pueden alimentar alternadamente
acumuladores. Mediante los acumuladores se genera, en la masa
plástica, una tensión de cizallamiento y un tensor de esfuerzo y se
ejerce una fuerza de presión. Asimismo, la masa plástica es
inyectada en un molde mediante los acumuladores.
Por la memoria WO 98/41381 A1 se conoce otro
procedimiento para la fabricación de productos plásticos. En dicho
procedimiento, se debe reducir la proporción del productos
secundario, acetalaldehído, obtenido durante la fabricación de
plástico. En este procedimiento, la masa plástica es conducida a una
extrusionadora. En el extremo de la extrusionadora se encuentra una
abertura por la cual se adiciona un medio para la reducción de la
proporción de acetalaldehído. Mediante una bomba se conduce la masa
plástica desde la extrusionadora alternadamente a dos unidades de
inyección, en las cuales es inyectada en moldes.
En la memoria EP 0 337 256 A2 se describe un
procedimiento para la fabricación de mezclas farmacéuticas mediante
dosificación continua de los componentes. La conformación se lleva
a cabo, en este procedimiento, extrusionando la mezcla y
presionando la barra moldeable entre dos cilindros accionados en
sentidos opuestos.
En la memoria EP 240 904 B1, en el caso de un
procedimiento para la fabricación de cuerpos sólidos que contienen
una sustancia activa, se hace referencia a la técnica de moldeo por
inyección, sin embargo, no se hacen especificaciones acerca de cómo
podría estar conformado individualmente un dispositivo o un
procedimiento en el cual se pueden evitar las presentes
desventajas.
El objetivo de la presente invención es
presentar un procedimiento para la elaboración de cuerpos sólidos
que contienen una sustancia activa en los cuales se utiliza la
técnica de moldeo por inyección, pero se eviten las desventajas
vinculadas a ello.
Este objetivo se logra, acorde a la invención,
gracias a un procedimiento acorde a la reivindicación 1, asimismo,
se desprenden acondicionamientos ventajosos de las
subreivindicaciones.
Un dispositivo para la realización del
procedimiento está caracterizado por, al menos, dos unidades de
inyección previstas por separado, cada una, unida a la
extrusionadora, a través de las cuales la formulación puede ser
inyectada en, al menos, un útil de moldeo.
La preparación de, al menos dos unidades de
inyección separadas entre sí impide, ventajosamente, que la
formulación que contiene una sustancia activa permanezca demasiado
tiempo en la extrusionadora, en la cual reinan temperaturas tan
elevadas para la plastificación de la formulación que en el caso de
un tiempo de permanencia mayor de la formulación se forman
productos de descomposición en la extrusionadora. En este
dispositivo, la formulación plastificada que contiene una sustancia
activa puede acceder mucho más rápido a una unidad de inyección,
dado que siempre se puede alimentar la unidad de moldeo por
inyección que en ese momento no inyecta la formulación a un útil de
moldeo. El dispositivo reúne, con ello, la extrusionadora
continuamente accionable con múltiples unidades de inyección que
trabajan de modo discontinuo, asimismo, se evitan las desventajas
resultantes por las discontinuidades. De este modo se incrementa,
asimismo, la tasa de fabricación de los cuerpos que contienen una
sustancia activa. Especialmente en el caso del moldeo por inyección
de cuerpos que contienen una sustancia activa, con un tiempo de
enfriamiento breve y elevados pesos por embolada o gran cantidad de
piezas, por ejemplo, en el caso de pastillas, se puede incrementar
notablemente la eficiencia con la cual se fabrican los cuerpos que
contienen una sustancia activa. Con el dispositivo pueden
alcanzarse tasas de producción muy elevadas, de hasta 400.000
cuerpos que contienen una sustancia activa por hora. Las tasas de
producción usuales del dispositivo se encuentren en más de 50.000
piezas por hora y, ventajosamente; entre 100.000 y 300.000 piezas
por hora. Las masas de los cuerpos que contienen una sustancia
activa se encuentran, a su vez, usualmente, entre 50 y 2000 mg, sin
embargo, generalmente, entre 150 y
1300 mg.
1300 mg.
Además, en el caso de una extrusionadora
accionada continuamente se incrementa la calidad del fluido en
comparación con una extrusionadora accionable sólo de modo
discontinuo, dado que las condiciones de plastificación, como el
número de revoluciones del tornillo sinfín de la extrusionadora, la
temperatura, la longitud del tornillo sinfín de plastificado y el
rendimiento se mantienen constantes.
En un acondicionamiento ventajoso de la presente
invención, al menos una unidad de inyección puede estar unida a
múltiples útiles de moldeo conectados en paralelo, en los cuales se
puede inyectar al mismo tiempo la formulación. Además, al menos una
unidad de inyección puede estar unida a múltiples útiles de moldeo
acoplables individualmente a la unidad de inyección en la cual se
puede inyectar la formulación en forma sucesiva. Asimismo pueden
acoplarse múltiples unidades de inyección a un útil de moldeo. Si
la plastificación del fluido es el paso que determina la velocidad,
a través de este acondicionamiento se puede incrementar
ventajosamente la tasa de fabricación del cuerpo que contiene una
sustancia activa.
Si el proceso de moldeo por inyección es el paso
que determina la velocidad, por ejemplo, en el caso de la
fabricación de pequeños cuerpos que contienen una sustancia activa
con tiempos de enfriamiento prolongados, se puede incrementar la
tasa de fabricación previendo múltiples útiles de moldeo por unidad
de inyección.
En otro acondicionamiento, el o los útiles de
moldeo están configurados como herramientas escalonadas con,
respectivamente, múltiples herramientas individuales. También en el
caso del acondicionamiento puede incrementarse ventajosamente la
tasa de fabricación, si se deben fabricar cuerpos pequeños que
contienen una sustancia activa con tiempos de enfriamiento
relativamente prolongados.
En otro acondicionamiento acorde a la invención,
el volumen respectivo de un cilindro de una unidad de inyección
corresponde al volumen del útil de moldeo en el cual se puede
inyectar la formulación de la unidad de inyección respectiva.
Dado que en este acondicionamiento, en cada
procedimiento de inyección se expulsa la totalidad de la
formulación que se encuentra en la unidad de inyección, se evita,
ventajosamente, que una formulación que contiene una sustancia
activa permanezca demasiado tiempo en una unidad de inyección, de
modo que o bien la sustancia activa o la sustancia aglutinante
polímera se puedan descomponer. Además, de este modo la duración
temporal entre el llenado del cilindro y la inyección en el útil de
moldeo se mantiene lo más corta posible.
En otro acondicionamiento está prevista una
unidad de almacenamiento entre la extrusionadora y la unidad de
inyección, para el almacenamiento transitorio de la formulación
generada continuamente por la extrusionadora y para conducir la
formulación a las unidades de inyección que funcionan de manera
discontinua. Aunque a través de este acondicionamiento se prolonga
un poco el tiempo desde la extrusión hasta el procedimiento de
inyección, se puede asegurar, de este modo, el funcionamiento
continuo de la extrusionadora. A través del funcionamiento continuo
se mejoran las características de la formulación plastificada.
Además, utilizando una unidad de almacenamiento
es posible vincular la extrusionadora de trabajo continuo con una
unidad de inyección discontinua, dado que el depósito intermedio
desacopla la extrusionadora y la unidad de inyección. A través del
desacople es posible una plastificación continua en la
extrusionadora.
En otro acondicionamiento, entre la
extrusionadora y la unidad de inyección está prevista una válvula
de distribución a la cual se le puede conducir la formulación
plastificada por la extrusionadora y a través de la cual dicha
formulación se puede llevar a las unidades de inyección. Previendo
la válvula de distribución se garantiza el desacoplamiento de una
extrusionadora de accionamiento continuo de las unidades de
inyección de accionamiento discontinuo.
En otro modo de ejecución del dispositivo, éste
presenta múltiples extrusionadoras para el plastificado continuo de
diferentes masas, asimismo, al menos una masa es la formulación que
contiene una sustancia activa y, asimismo, las múltiples
extrusionadoras están unidas respectivamente a una o múltiples
unidades de inyección y un útil de moldeo está unido a, al menos,
dos unidades de inyección cuyas masas son suministrables por
diferentes extrusionadoras. Ventajosamente, en este caso, el útil
de moldeo está configurado como negativo de un cuerpo que contiene
una sustancia activa por fabricar, asimismo, el cuerpo que contiene
una sustancia activa presenta, esencialmente, la forma de una
semiesfera con un espacio hueco o un semicilindro hueco. Asimismo,
en este caso, las masas de las unidades de inyección pueden
suministrarse al útil de moldeo de modo tal que en el caso del
cuerpo obtenido la sustancia activa sólo se pueda suministrar a
través de la superficie de la pared interna de la esfera hueca o
del cilindro hueco.
A través de este modo de ejecución es posible un
moldeo por inyección de múltiples componentes. A su vez se puede
conformar, por ejemplo, un cuerpo de dos o más formulaciones
diferentes que contienen una sustancia activa, que contienen una o
múltiples sustancias activas, asimismo, se pueden formar capas
sucesivas de diferentes formulaciones. De este modo es posible, por
ejemplo, fabricar cuerpos que contienen una sustancia activa con un
perfil de liberación de múltiples fases o un perfil de liberación
de orden cero, asimismo, esto último es de especial interés.
Mientras que en el caso de cuerpos convencionales que contienen una
sustancia activa, por ejemplo, pastillas, debido a la reducción de
la superficie ante el aumento de la disolución del cuerpo se reduce
la liberación por unidad temporal de sustancia activa que depende,
esencialmente, de la superficie del cuerpo (liberación de la
sustancia activa no es de orden cero), a través del moldeo por
inyección de múltiples componentes se pueden obtener cuerpos que,
debido a la constancia de la superficie que libera la sustancia
activa, presentan una liberación de sustancia constante por unidad
temporal (liberación de la sustancia activa de orden cero). Los
cuerpos que presentan una liberación de la sustancia activa de
orden cero ya han sido descritas por W.D. Rhine et al., en
"Controlled Release of Bioactive Materials" (liberación
controlada de materiales bioactivos), Academic Press, 1980, ISBN
0-12-074450-3.
Con el moldeo por inyección de múltiples
componentes es posible, además, un revestimiento directo de los
cuerpos que contienen una sustancia activa con diferentes
formulaciones, asimismo, esta formulación también puede contener
sustancias activas.
En otro modo de ejecución del dispositivo, la o
las extrusionadoras son extrusionadoras sinfín doble. En este caso
se denominan extrusionadoras sinfín doble a las extrusionadoras con
dos tornillos sinfín dispuestos uno al lado del otro que rotan en
la misma dirección o en dirección contraria. La ventaja de la
aplicación de extrusionadoras sinfín doble en comparación con
extrusionadoras sinfín simples es que son especialmente adecuadas
para el procesamiento de las materias primas que contienen una
sustanció activa. Las materias primas o las mezclas de sustancias
para cuerpos que contienen una sustancia activa se presentan casi
exclusivamente en forma de polvo, lo cual produce una densidad
notablemente inferior en comparación con las de granulados
plásticos. Esto genera problemas durante el llenado, en el caso de
que durante el procesamiento del plástico se utilicen
extrusionadoras utilizadas para la obtención de cuerpos que
contengan una sustancia activa. Las extrusionadora sinfín doble
presentan mejores propiedades que la extrusionadora sinfín simple al
incorporar mezclas en polvo de sustancias con baja densidad. Esto
produce un flujo del fluido notablemente mejorado en la
extrusionadora. Además, utilizando extrusionadoras sinfín simples
es necesario granular la formulación por fundir, que contiene una
sustancia activa, para elevar la densidad de carga. Ventajosamente,
esto ya no es requerido en el caso de utilizar extrusionadoras
sinfín doble.
En unidades de moldeo por inyección se utilizan,
ventajosamente y, al menos en parte, unidades de inyección por
émbolo. En el caso de tales unidades de inyección por émbolo puede
garantizarse mejor que en las unidades de inyección sinfín doble
que, tras el procedimiento de inyección no queden restos de la
formulación que contiene una sustancia activa en el émbolo y la
sustancia activa o la sustancia aglutinante polímera se
descompongan.
Acorde a la invención, las unidades de inyección
y los útiles de moldeo son unidos a través de sistemas de canales
calientes que regulan la temperatura. El uso de sistemas de canales
calientes presenta la ventaja de que la masa plastificada sólo se
solidifica en las cavidades del cuerpo en sí del molde de inyección,
pero no en los canales de distribución del fluido. De este modo se
puede incrementar el rendimiento, especialmente en el moldeo por
inyección de cuerpos pequeños, dado que se suprime el bebedero que
de lo contrario se produce y, de ese modo, la fabricación está
prácticamente libre de residuos. Otra ventaja es un acortamiento del
tiempo de ciclo y, con ello, un incremento de las tasas de
producción, dado que se suprime la refrigeración más determinante
del tiempo del ciclo.
Para una fabricación económica de cuerpos que
contienen una sustancia activa mediante el moldeo por inyección, la
técnica de canales calientes juega un papel importante, dado que a
través de su aplicación se reducen al mínimo los desechos de las
sustancias activas más costosas y debido a la falta de residuos se
puede acortar notablemente el tiempo de ciclo, lo cual tiene como
consecuencia un incremento de la tasa de producción.
Los sistemas de canales calientes consisten en
un área de distribución y toberas de canal caliente para inyectar
las masas en las cavidades del útil de moldeo. Para la fabricación
de cuerpos que contienen una sustancia activa las temperaturas en
los sistemas,de canales calientes se ajustan, preferentemente, a
entre 50 y 250ºC, de modo especialmente preferido, entre 100 y
200ºC.
El control o la regulación de temperatura del
canal caliente se llevan a cabo mediante un fluido o una
calefacción eléctrica, asimismo, en este último caso está prevista
una contrarrefrigeración.
Independientemente de la aplicación de un
sistema de canales calientes, a través de un templado del fluido,
en general también puede regularse o controlarse la temperatura de
unidades de inyección con calefacción eléctrica, la abertura de
salida de la extrusionadora y/o la válvula de distribución.
En dispositivos para la elaboración de cuerpos
sólidos que contienen una sustancia activa a partir de una
formulación que contiene una sustancia activa, utilizada en la
técnica de moldeo por inyección, se presenta el problema de que en
el caso de la plastificación de la formulación y su inyección en un
útil de moldeo pueden producirse incrementos de temperatura que
afecten a la formulación que contiene una sustancia activa. La
formulación que contiene una sustancia activa es calentada en la
extrusionadora a través de un proceso de plastificación e inyectada,
a través de la unidad de inyección, en el útil de moldeo. A su vez,
se incrementa la temperatura de la formulación a través de
compresión y a través de un proceso de entrada, a partir de una
fricción interna. Estos incrementos desventajosos de temperatura
pueden ser contrarrestados previendo un control y una regulación de
temperatura acordes al dispositivo acorde a la invención.
Si se utiliza un control y una regulación de
temperatura se puede impedir un sobrecalentamiento de la
formulación a causa de la compresión o la fricción interna durante
el procedimiento de inyección, instalando una
contrarrefrigeración.
Son especialmente efectivos el control y la
regulación a través de un templado de fluido, dado que tanto el
sobrecalentamiento de la formulación a través de la compresión o
fricción interna como así también el sobrecalentamiento local de la
formulación que surge en sistemas de calefacción eléctricos pueden
ser impedidos gracias a la transmisión de calor más uniforme entre
el fluido y la formulación, en comparación con los sistemas de
calefacción eléctricos.
El dispositivo descrito anteriormente puede
utilizarse, especialmente, para generar cuerpos que contienen una
sustancia activa con una liberación de sustancia activa de orden
cero. Además, puede ser utilizada para generar cuerpos que
contienen una sustancia activa con un perfil de liberación de
múltiples fases.
En el procedimiento acorde a la invención para
la elaboración de cuerpos sólidos que contienen una sustancia
activa, a partir de una formulación que contiene una sustancia
activa y que contiene, al menos, una sustancia aglutinante polímera,
la formulación que contiene una sustancia activa es plastificada de
manera continua, la formulación plastificada es conducida a una
unidad de inyección y desde allí es inyectada a un útil de moldeo.
Además, la formulación plastificada es conducida a otra unidad de
inyección y desde allí es inyectada a un útil de moldeo. Las
diferentes unidades de inyección pueden inyectar la formulación
sucesivamente en el mismo útil de moldeo o en diferentes útiles de
moldeo. Ventajosamente, el volumen de formulación suministrado a la
unidad de inyección corresponde al volumen inyectado en el útil de
moldeo.
En una configuración del procedimiento acorde a
la invención la formulación plastificada es almacenada
temporalmente y luego es conducida a una unidad de inyección.
En otro acondicionamiento, pueden inyectarse
diferentes masas en el útil de moldeo, asimismo, al menos una masa
contiene una formulación con una sustancia activa. Asimismo, antes
de la inyección se pueden colocar dos películas en el útil de
moldeo, entre las cuales se inyecta la formulación.
Además, la formulación que contiene una
sustancia activa puede ser mezclada y/o homogeneizada, por ejemplo,
durante la plastificación. Además, la temperatura de la formulación
puede ser controlada o regulada durante la inyección, durante la
plastificación, el suministro y/o el almacenamiento temporal.
Acorde a la invención, para la fabricación del
cuerpo que contiene una sustancia activa se utiliza una sustancia
aglutinante polímera adecuada. La sustancia aglutinante puede ser
hinchable en agua o soluble en agua.
Las sustancias aglutinantes utilizables acordes
a la invención son lactamos de polivinilo, especialmente,
polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de lactamos de vinilo, como
N-vinilpirrolidona,
N-vinilpiperidona y
N-vinil-\varepsilon-caprolactamo,
pero, especialmente, N-vinilpirrolidona, con ácido
(met)acrílico, éster de ácido (met)acrílico,
vinilésteres, especialmente, acetato de vinilo, copolimerizados de
acetato de vinilo y ácido crotónico, polivinilacetato parcialmente
saponificado, polivinilalcohol, polihidroxialquilacrilatos,
polihidroxialquilmetacrilatos, poliacrilatos y polimetacrilatos,
copolimerizados de dimetilaminoetilacrilatos y metacrilésteres (por
ejemplo, del tipo Eudragita), polialquilenglicoles, como
polipropilenglicoles y polietilenglicoles (por ejemplo,
Polietilenglicol 6000), copolimerizados de metilmetacrilato y ácido
acrílico, éster de celulosa, éter de celulosa, especialmente,
metilcelulosa y etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, especialmente
hidroxipropilcelulosas o hidroxipropilmetilcelulosas, hidroxialquil-
alquilcelulosas, especialmente,
hidroxipropil-etilcelulosas, ftalatos de celulosa,
especialmente, ftalato acetato de celulosa e ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa y mananos, especialmente,
galactomananos.
También pueden usarse las gelatinas y los
polímeros biodegradables, como los polihidroxialcanoatos, por
ejemplo, ácido polihidroxibutírico, ácido poliláctico,
poliaminoácidos, por ejemplo, polilisina, poliasparagina,
polodioxanos y polipéptidos.
Las sustancias aglutinantes polímeras preferidas
son la polivinilpirrolidona, copolimerizados de
N-vinil-lactamos, especialmente
N-vinilpirrolidona, y ésteres de vinilo,
copolímeros de N-vinil-lactamos,
especialmente, N-vinilpirrolidona, cister de ácido
(met)acrílico, polihidroxialquiloacrilatos,
polihidroxialquilometacrilatos, poliacrilatos, polimetacrilatos,
alquilocelulosas e hidroxialquilocelulosas.
Lo ventajoso del procedimiento acorde a la
invención consiste en que es adecuado para sustancias aglutinantes
de muy diferente viscosidad, por ejemplo, para sustancias
aglutinantes con valores K (según H. Fikentscher,
Cellulose-Chemie 13 (Química de la celulosa 13)
(1932), páginas 58-64 y 71-74) entre
10 y 100, especialmente, entre 20 y 100. Las ventajas se presentan,
especialmente, en sustancias aglutinantes que presentan un valor K
> 45 y, preferentemente, > 50.
La formulación puede contener, además, de
sustancias aglutinantes polímeras, aditivos usuales, como
ablandantes, sustancias auxiliares galénicas, como lubricantes,
separadores, fluidizantes, colorantes, estabilizadores, etc.
Ejemplos de dichos ablandantes son:
Alcoholes de cadena larga, etilenglicol,
propilenglicol, glicerina, trimetilolpropano, trietilenglicol,
butandioles, pentanoles, como pentaeritrito, hexanoles,
polietilenglicoles, polipropilenglicoles,
polietilen-propilenglicoles, siliconas, ésteres de
ácidos carboxílicos aromáticos (por ejemplo, dialquilftalatos,
éster de ácido de trimelita, éster de ácido benzoico, éster de ácido
tereftálico) o ésteres de ácido dicarboxílico alifático (por
ejemplo, dialquiladipatos, éster de ácido sebacínico, éster de
ácido azelaico, ácido citrónico y dextrotartárico), los ésteres de
ácido graso, como mono, di o triacetato de glicerina o
dietilsulfosuccionato de sodio. La concentración de ablandantes en
general es de 0,5 a 15, preferentemente, de 0,5 a 5%, en peso en
relación al peso total de la mezcla.
Las sustancias auxiliares galénicas usuales,
cuya cantidad total puede ser de hasta 100% en peso en relación al
producto de polimerización, son, por ejemplo, diluyentes o masas de
relleno, como silicatos o tierra silícea, óxido de magnesio, óxido
de aluminio, óxido de titanio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
de sodio, talco, sacarosa, lactosa, almidón de cereales o maíz,
fécula de patata, alcohol de polivinilo, especialmente en una
concentración de 0,02 a 50, preferentemente 0,20 a 20% en peso, en
relación al peso total de la mezcla.
Lubricantes y separadores como estearato de
magnesio, aluminio y calcio, talco y siliconas, así como grasas
animales o vegetales, especialmente en forma hidrogenada y tales
que a temperatura ambiente son sólidos. Estas grasas tienen,
preferentemente, un punto de fusión de 50ºC o superior. Se prefieren
los triglicéridos de ácidos grasos de C_{12}, C_{14}, C_{16}
y C_{18}. También se pueden utilizar ceras, como cera de
carnaúba. Estas grasas y ceras pueden agregarse, ventajosamente,
solas o junto con mono y/o diglicéridos o fosfátidos,
especialmente, lecitina. Los mono y diglicéridos provienen,
preferentemente, de los tipos de ácidos grasos mencionados. La
cantidad total de lubricantes y separadores es, preferentemente, de
0,1 a 5% en peso, en relación al peso total de la masa para cada
capa.
La cantidad de fluidizantes, por ejemplo,
Aerosil, se hallan en una cantidad de 0,1 a 5% en peso en relación
al peso total de la mezcla.
Los colorantes, como los colorantes azoicos, los
pigmentos orgánicos o inorgánicos de origen natural, entre los
cuales se prefieren los pigmentos inorgánicos, se hallan en una
concentración de 0,001 a 10, preferentemente, de 0,5 a 3% en peso,
en relación al peso total de la mezcla.
Los estabilizadores son antioxidantes,
estabilizadores lumínicos, destructores de hidroperóxido,
interceptadores de radicales, estabilizadores contra infección.
Asimismo pueden agregarse agentes para mojar, de
conservación, detonantes, de adsorción, desmoldantes y de
propulsión (véase, por ejemplo, H. Sucker et al.
Pharmazeutische Technologie (tecnología farmacéutica), Editorial
Thieme, Stuttgart 1978).
Se entiende, por sustancia auxiliar, en el
sentido de la invención, también las sustancias para la fabricación
de una solución sólida con la sustancia activa. Estas sustancias
auxiliares son, por ejemplo, pentaeritrito y
tetra-acetato de pentaeritrito, polímeros, por
ejemplo, óxido de polietileno o de polipropileno y sus copolímeros
en bloque (poloxámeros), fosfátidos como lecitina, homo- y
copolímeros de vinilpirrolidona, tensioactivos como esterato de
polioxietileno-40 así como ácido citrónico y
succínico, ácidos biliares, esterinas y otros, como los indicados,
por ejemplo, en J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, (1986),
69-88.
También se consideran sustancias auxiliares los
agregados de bases y ácidos para controlar la solubilidad de una
sustancia activa (léase, por ejemplo, K. Thoma et al.,
Pharm. Ind. 51, (1989), 98-101).
La única condición para la idoneidad de
sustancias auxiliares es una estabilidad de temperatura
suficiente.
Las sustancias activas en el sentido de la
invención son todas las sustancias con un efecto biológico, por
ejemplo, sustancias activas farmacéuticas, pero también vitaminas y
minerales, así como agentes de tratamiento vegetales e
insecticidas.
Las sustancias activas no se deben descomponer
fundamentalmente en las condiciones de procesamiento. La cantidad
de sustancia activa por unidad de dosificación y la concentración
pueden variar ampliamente según la efectividad y la velocidad de
liberación. La única condición es que sean suficientes para la
obtención del efecto deseado. La concentración de la sustancia
activa puede hallarse en el área de 0,001 a 95, preferentemente,
entre 20 y 80, especialmente, ente 30 y 70% en peso. También se
pueden utilizar combinaciones de sustancias activas. Entre las
vitaminas se encuentran las vitaminas del grupo A, del grupo B,
entre las cuales, además de B1, B2, B6 y B12 y ácido nicotínico y
amida nicotínica también se agrupan los compuestos con propiedades
de las vitaminas B, por ejemplo, adenina, colina, ácido
pantoténico, biotina, ácido adenílico, ácido fólico, ácido
orotónico, ácido pangámico, carnitina, ácido
p-aminobenzoico, mio-inosita y ácido
lipónico así como vitamina C, vitamina del grupo D, del grupo E,
del grupo F, del grupo H, del grupo I y del grupo J, de los grupos
K y de los grupos P. Entre las sustancias activas en el sentido de
la invención también se encuentran los péptidos terapéuticos y las
vacunas.
El procedimiento acorde a la invención es
adecuado, por ejemplo, para el procesamiento de las siguientes
sustancias activas o de sus sales farmacológicamente activas:
Acebutolol, acetilcisteina, ácido
acetilsalicilico, aciclovir, alprazolam, alfacalcidol, alantoína,
alopurinol, ambroxol, amicacina, Aamilorida, ácido aminoascético,
amiodarona, amitriptilina, amlodipina, amoxicilina, ampicilina,
ácido ascórbico, aspartamo, astemizol, atenolol, beclometasona,
benserazida, hidrocloruro de benzalconio, benzocaina, ácido
benzoico, betametasona, bezafibrato, biotina, biperideno,
bisoprolol, bromazepam, bromhexina, bromocriptina, budesonida,
bufexamac, buflomedil; buspirona, cafeína, alcanfor,captopril,
carbamazetina, carbidopa, carboplatina, cefaclor, cefalexina,
cefatroxil, cefazolina, cefxima, cefotaxima,
ceftacidima,ceftriaxona, cefuroxima, celedilim, selegilina,
cloranfenicol,clorohexidina, clorofeniramina, clorotalidona,
colina,ciclosporina, cilastatina, cimetidina, ciprofloxacina,
cisaprida, cisplatina, claritromicina, ácido clavulánico,
clomipramina, clonazepam, clonidina,clotrimazol, codeina,
colestiramina, ácido cromoglicinico, cianocobalamina, ciproterona,
desogestrel, dexametasona, dexpantenol, dexprometorfan,
dextropropoxifeno, diazepam, diclofenaco, digoxina, dihidrocodeina,
dihidroergotamina, dihidroergotoxina, diltiazem,difenhidramina,
dipiridamol, dipirona, disopiramida, domperidona, dopamina,
doxicilina, enalapril,efedrina, epinefrina, ergocalciferol,
ergotamina, eritromicina, estradiol, etinilestradiol, etopocido,
glóbulos de eucalipto, famotidina, felodipina, fenofibrato,
fenoterol, fentanil, mononucleótido de flavina, fluconasol,
flunarizina, fluorouracilo, fluoxentina, fluorbiprofen, furocemida,
gemfibrozil, gentamicina, ginkgo biloba, glibenclamida, glipizida,
clozapina, glicirriza glabra, guaifenestina, haloperidol, herapina,
ácido hialurónico, hidroclorotiazida,hidrocodon, hidrocortisona,
hidromorfona, hidróxido de ipratropio, ibuprofeno, imipenemo,
indometazina, iohexol, iopamidol, dinitrato de isosorbida,
mononitrato isosorbida, isotretinoina,itraconazol, cetotifeno,
cetoconazol, cetoprofen, cetorolac,labatanol, lactulosa, lecitina,
levocarnitina, levodopa, levoglutamida, levonorgestrel,
levotiroxina, lidocaína, lipasa, imipramina, lisinopril, loperamida,
lorazepam, lovastatina, medroxiprogesterona, mentol, metotrexato,
metildopa, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol,
miconazol,midazolam, minociclina, minoxidil, misoprostol, morfina,
mezclas o bien combinaciones de multivitaminas y sales minerales,
N-metilefedrina, naftidrofuril, naproxen, neomicina,
nicardipina, nicergolina, nicotinamida, nicotina, ácido nicotínico,
nifedipina, nimodipina, nitrazepam, nitrendipina, nizatidina,
noretisterona, norfloxacina, norgestrel, nortriptilina, nistatina,
ofloxacina, omeprazol, ondasetron, pancreatina, pantenol, ácido
pantoténico, paracetamol, penicilina G, penicilina V, fenobarbital,
pentoxifilina, fenoximetilpenicilina, fenilefedrina,
fenilpropanolamina, fenitoina, piroxicam, polimixina B, iodo
povidono, pravastatina, prednisolona, prednistona, bromocriptina,
propafenona, propranolol, proxifilina, pseudoefedrina, piridoxina,
quinidina, ramipril, ranitidina, reserpina, retinol, riboflavina,
rifanpicina, rutósido, sacarina, salbutamol, salcatonina, ácido
salicílico, simvastatina, somatropina, sotalol, spironolactona,
sucralfato, sulbactam, sulfametoxazol, sulfasalazina, sulpirida,
tamoxifeno, tegafur, trepenona, terazosina, terbutalina,
terfenadina, tetraciclina, teofilina, tiamina, ticlopidina,
timolol, ácido tranexamico, tretinoina, acetonida de triamcinolona,
triamtereno, trimetoprima, troxerutina, uracilo, ácido valpróico,
vancomicina, verapamil, vitamina E, ácido folinico, zidovudina.
Las sustancias activas preferidas son ibuprofeno
(como racemato, enantiómero o enantiómero enriquecido),
quetoprofeno, flurbiprofeno, ácido acetilsalicílico, verapamil,
paracetamol, nifedipina, captopril, omeprazol, ranitidina,
tramadol, ciclosporinas, trandolapril y péptidos terapéuticos.
En algunos casos pueden formarse soluciones
sólidas. El término "soluciones sólidas" es familiar para el
especialista, por ejemplo, a partir de la literatura mencionada en
el principio. En las soluciones sólidas de sustancias activas en
polímeros, la sustancia activa está presente en una dispersión
molecular en el polímero.
Preferentemente, la masa de los cuerpos
obtenidos, que contienen una sustancia activa, se encuentra entre
50 mg y 2000 mg, de modo especialmente preferido, entre 150 mg y
1300 mg.
El procedimiento acorde a la invención presenta
las mismas ventajas que el dispositivo acorde a la invención. En el
procedimiento acorde a la invención es posible, especialmente,
plastificar continuamente la formulación que contiene una sustancia
activa y, al mismo tiempo, generar el cuerpo que contiene una
sustancia activa a través de un procedimiento de inyección. Esto se
posibilita gracias a que la formulación plastificada no es
inyectada directamente en un útil de moldeo o sólo a una unidad de
inyección, sino, al menos, a dos unidades de inyección.
La invención se explica con más detalle a partir
de ejemplos de ejecución, haciendo referencia a los dibujos
adjuntos.
Figura 1 muestra un modo de ejecución
especialmente preferido del dispositivo para la realización del
procedimiento acorde a la invención,
Figura 2 muestra otro modo de ejecución de un
dispositivo en el cual una unidad de almacenamiento 4 está asignada
entre la extrusionadora 1 y la unidad de inyección 2,
Figura 3 muestra el modo de ejecución de la
figura 1 en un acondicionamiento más general,
Figura 4 muestra otro ejemplo de ejecución del
dispositivo.
Figura 4a muestra perfiles de utilización de
sustancias activas de orden cero y no de orden cero,
Figura 5 muestra un ejemplo de un sistema de
canales calientes y
Figura 6 muestra una medición PVT de una
composición de verapamil.
El dispositivo sirve para la fabricación de
cuerpos sólidos que contienen una sustancia activa, con una
formulación que contienen una sustancia activa, que contiene, al
menos, una sustancia aglutinante polímera adecuada, por ejemplo,
soluble en agua o hinchable en agua. Las materias primas de la
formulación son suministradas a una extrusionadora 1, por ejemplo,
como sustancias o mezclas de sustancias en polvo. En la
extrusionadora se plastifica continuamente la formulación con que
ha sido rellenada, es decir, es llevada a un estado lo
suficientemente fluido. Normalmente esto se lleva a cabo a través
de un calentamiento de la formulación contenida en la
extrusionadora 1. Además, las materias primas en la extrusionadora 1
son mezcladas y homogeneizadas.
La extrusionadora 1 puede, por ejemplo, ser una
extrusionadora sinfín doble que presenta dos tornillos sinfín uno
al lado del otro que rotan en direcciones de giro iguales o
contrarias. Asimismo, la extrusionadora 1 también puede ser una
extrusionadora sinfín múltiple, una amasadora, una extrusionadora
sinfín doble o múltiple con bomba de fluido, una extrusionadora
sinfín doble o múltiple con un dispositivo de desgasificación o una
extrusionadora de rodillos planetarios. Eventualmente también sería
posible la utilización de una extrusionadora sinfín simple, sin
embargo, en este caso sólo se pueden procesar limitadamente mezclas
en polvo.
A la extrusionadora 1 están conectadas, en el
modo de ejecución mostrado en la figura 1, dos unidades de moldeo
por inyección 21 y 22 previstas por separado, de modo que la
formulación plastificada de la extrusionadora 1 es conducida de la
extrusionadora a las unidades de inyección 21 y 22. Ventajosamente,
el suministro de las unidades de inyección 21 y 22 se realiza a
través de una válvula de dos vías 5, a la cual es conducida la
formulación plastificada de la extrusionadora 1 y la formulación
plastificada es distribuida en ambas unidades de inyección 21 y 22.
A su vez, el suministro de las unidades de inyección 2 se lleva a
cabo alternadamente. La válvula de distribución 5 debería presentar
tiempos de conmutación en lo posible breves.
Las unidades de inyección 2 son, en el modo de
ejecución descrito, unidades de inyección por émbolo. En el caso de
una unidad de inyección por émbolo, un émbolo de inyección se
encuentra en un cilindro de inyección. El émbolo de inyección
presiona contra la formulación plastificada que se halla en el
cilindro de inyección, de modo que ésta es expulsada por la
abertura de salida de la unidad de inyección 2 y puede acceder al
útil de moldeo.
Ventajosamente, el volumen del cilindro de una
unidad de inyección 2 corresponde al volumen del útil de moldeo 3
alimentado por la unidad de inyección 2 o, en el caso de que en un
proceso de inyección se deban alimentar múltiples útiles de moldeo
3, al volumen de dichos útiles de moldeo 3. Esto significa que tras
cada proceso de inyección en la unidad de inyección 2 ya no queda
nada de la formulación que contiene una sustancia activa.
Cada unidad de inyección 2 puede inyectar un
volumen de formulación determinado en, al menos, un útil de moldeo
3. En el modo de ejecución mostrado en la figura 1 está previsto un
útil de moldeo 31 y 32 respectivo para las unidades de inyección 21
y 22. En este caso, la formulación plastificada puede acceder
primero a la unidad de inyección 21. Si la unidad de inyección 21
está completamente llena, la formulación plastificada generada de
manera continua por la extrusionadora 1 puede acceder a través de
la válvula de distribución 5 a la segunda unidad de inyección 22.
Entretanto, la primera unidad de inyección 21 inyecta la formulación
que contiene en el útil de moldeo 31. Si el procedimiento de
inyección de la primera unidad de inyección 21 ha concluido, es
decir, si la primera unidad de inyección 21 puede recibir
nuevamente un determinado volumen de formulación, ventajosamente
acaba de completar el llenado de la segunda unidad de inyección 22,
de modo que se puede llenar directamente la primera unidad de
inyección 21.
Acorde a ello es posible que la extrusionadora 1
sea accionada de modo continuo y esté desacoplada, a través de la
válvula de distribución 5, de las unidades de inyección 2 que ahora
funcionan sólo de modo discontinuo.
En otro acondicionamiento, el útil de moldeo 3
perteneciente a una unidad de inyección 2 está formado por
múltiples útiles individuales conectados en paralelo 31 a 3n. En el
caso de un procedimiento de inyección, la formulación es inyectada
al mismo tiempo por la unidad de inyección 2 en los útiles de
moldeo individuales 31 a 3n conectados en paralelo. Además es
posible que la unidad de inyección esté formada por múltiples
útiles de moldeo 31 a 3n acoplables individualmente a la unidad de
inyección 2, en la cual se puede inyectar la formulación en forma
sucesiva. Para ello, está previsto, ventajosamente, un dispositivo
de intercambio de funcionamiento automático que acopla los útiles
de moldeo individuales 31 a 3n uno tras otro a la unidad de
inyección 2 asignada.
Asimismo es posible que para múltiples unidades
de inyección 2 esté previsto, respectivamente, un útil de moldeo 3
que es acoplable alternativamente a las unidades de inyección 2.
Este acondicionamiento debería ser utilizado cuando la
plastificación del fluido en la extrusionadora les el paso que
determina la velocidad.
La figura 3 muestra otro modo de ejecución del
equipo, que es una generalización del modo de ejecución mostrado en
la figura 1. En este modo de ejecución la extrusionadora 1 está
unida a una válvula de distribución 5 de m\otimesk veces. Esta
válvula de distribución 5 distribuye la formulación generada
continuamente en la extrusionadora 1 a m\otimesk unidades de
moldeo por inyección 2. En la figura 3 las unidades de inyección 2
están identificadas de modo tal que el índice k indica la cantidad
de unidades de inyección 2 que alimentan a un útil de moldeo 3 o a
un grupo de útiles de moldeo. El índice m indica la cantidad de
grupos de unidades de inyección que alimentan a los m útiles de
moldeo 3 o grupos de útiles de moldeo. Asimismo, el índice n indica
cuántos útiles 3 están asignados dentro de un grupo de útiles de un
grupo de unidades de moldeo por inyección 2 con el índice m
predeterminado. Naturalmente los índices m, k, n son cifras enteras
mayores que 1. Ademas, para este modo de ejecución del dispositivo
acorde a la invención, siempre se cumple que m + k > 2. Esto
significa que deben estar previstas, al menos, dos unidades de
moldeo por
inyección 2.
inyección 2.
En este acondicionamiento más general del
equipo, la válvula de distribución 5 de m\otimesk veces puede
rellenar sucesivamente las unidades de inyección 2, como en el modo
de ejecución descrito en relación con la figura 1.
Otra configuración de los modos de ejecución
descritos del equipo se muestra en la figura 2. En este
acondicionamiento, en la unión de la extrusionadora 1 con una o
múltiples unidades de moldeo por inyección 2, está prevista una
ramificación que conduce a una unidad de almacenamiento 4.
Naturalmente puede estar prevista adicionalmente la válvula de
distribución 5 entre la extrusionadora 1 y las unidades de
inyección 2. Pero esto no es un requisito necesario. La unidad de
almacenamiento 4 también sirve para el desacople de la
extrusionadora 1, ventajosamente, de funcionamiento continuo, de las
unidades de inyección 2 accionadas sólo de modo discontinuo. La
unidad de almacenamiento 4 puede almacenar temporalmente la
formulación plastificada durante el procedimiento de inyección y
conducir posteriormente la formulación almacenada temporalmente
cuidadosa y rápidamente a una o a las unidades de inyección 2. Para
ello, la unidad de almacenamiento 4 también presenta,
ventajosamente, un dispositivo de
avance.
avance.
En un caso especial del ejemplo de ejecución
mostrado en la figura 2 el índice k es igual a i, es decir, una
extrusionadora 1 está provista solamente de una unidad de inyección
2. En este caso, a pesar de que la extrusión se lleva a cabo de
modo continuo y la unidad de inyección 2 trabaja de modo
discontinuo, el dispositivo puede ser accionado de modo continuo
debido al almacenamiento de fluido en la unidad de almacenamiento
4.
En otro modo de ejecución del dispositivo, éste
presenta múltiples extrusionadoras 1 para el procesamiento de
diferentes masas, asimismo, al menos una masa es una formulación
que contiene una sustancia activa. La figura 4 muestra un ejemplo
de este modo de ejecución con dos extrusionadoras 11 y 12. Ambas
extrusionadoras 11 y 12 están unidas, respectivamente, a unidades de
inyección 21 o 22. Asimismo, las unidades de inyección 21 o 22
están unidas a útiles de moldeo 3. La construcción de una unidad
perteneciente a la extrusionadora 1 es idéntica a los modos de
ejecución descritos en relación con las figuras 3 y 2 con una
extrusionadora 1. El modo de ejecución del dispositivo, mostrado en
la figura 4, está caracterizado porque un útil de moldeo 3
está unido a, al menos, dos unidades de inyección 21 y 22, cuyas
masas son suministradas desde diferentes extrusionadoras 11 y 12.
De este modo, con un dispositivo acorde a este modo de ejecución, se
puede llevar a cabo un molde por inyección de múltiples
componentes. De este modo pueden fabricarse cuerpos moldeados de
múltiples componentes, por ejemplo, pastillas recubiertas
directamente resistentes a los jugos gástricos, pastillas de
múltiple cobertura, patillas multicapa con, por ejemplo, un perfil
de liberación de múltiples fases o cuerpos con un perfil de
liberación de orden cero. Tales cuerpos están caracterizados
porque la superficie activa del cuerpo permanece constante
durante la disolución del cuerpo y, con ello, también la cantidad de
sustancia activa liberada por unidad de tiempo. Un perfil de
liberación de orden cero resultante está representado en la figura
4a. Posibles cuerpos con un perfil de liberación de la sustancia
activa de orden cero ya han sido descritos por W.D. Rhine et
al., en "Controlled Release of Bioactive Materials"
(liberación controlada de materiales bioactivos), Academic Press,
1980, ISBN
0-12-074450-3.
El cuerpo por fabricar, que contienen una
sustancia activa, puede ser, por ejemplo, esencialmente
semiesférico con una hendidura cóncava en el centro de la cara
plana de la semiesfera (es decir, presentar la forma de una
semiesfera con un espacio hueco) o una mitad de una semiesfera de
pared gruesa. Por lo demás, el cuerpo por fabricar puede ser medio
cilindro hueco. Para obtener un perfil de liberación en lo posible
lineal, los cuerpos deberían estar fabricados de tal manera por el
proceso multicapa que la sustancia activa sólo se puede liberar por
las paredes internas del semicuerpo hueco, como está descrito en el
artículo citado de W.D. Rhine et al.
En otro acondicionamiento preferido de los
dispositivos descritos, las unidades de inyección y los útiles de
moldeo son unidos a través de sistemas de canales calientes, cuya
utilización trae consigo un mayor rendimiento, como así también un
aumento de la tasa de producción, dado que se suprime el bebedero
que se endurece y generalmente determina el tiempo del ciclo en el
moldeo por inyección convencional. Especialmente para procesos de
moldeo por inyección, en los cuales la cantidad porcentual del
bebedero respecto de la masa total es muy elevada y éste no puede
ser utilizado. nuevamente como materia prima a causa de la sucesiva
carga térmica, y para los cuales se exigen cantidades elevadas de
piezas (por ejemplo, para la fabricación de pastillas) se
incrementa la economía del procesos utilizando sistemas de canales
calientes. La figura 5 muestra un sistema de canales calientes de
este tipo. La formulación plastificada ingresa en la referencia 11 a
un distribuidor de canales calientes 10 y sale en 12 de las toberas
de canales calientes 7 del sistema de canales calientes, para
acceder a los útiles de moldeo 3. En el modo de ejecución
especialmente preferido, mostrado en la figura 5, el control o la
regulación de temperatura se llevan a cabo a través de un fluido
que ingresa en el distribuidor de canales calientes 10 en la
referencia 8a y sale en la referencia 8b. Por lo demás, el fluido
de templado para las toberas de canales calientes 7 ingresa en la
referencia 9a y sale en la referencia 9b. La formulación llega a los
útiles de moldeo 3 a través de los canales de inyección 6,
previstos en las toberas de canales calientes 7.
Un templado por fluido del sistema de canales
calientes presenta la ventaja de que el calor producido durante el
procedimiento de inyección, por compresión y fricción internas,
puede ser muy bien evacuado. Además, en el caso de un templado por
fluido, a diferencia de la calefacción eléctrica, en la cual en las
áreas que se encuentran muy próximas a los elementos de calefacción
se producen temperaturas muy elevadas, no se generan
sobrecalentamientos locales de la formulación y, por ello, tampoco
se dañan las sustancias activas contenidas en la formulación. Por
este motivo también es ventajoso el uso de un templado por fluido
para el control y la regulación de temperatura de las unidades de
inyección 2, de la abertura de salida de la extrusionadora 1 así
como de la válvula de distribución 5.
Si el control de temperatura o la regulación del
sistema de canales calientes se lleva a cabo a través de
calefacción eléctrica, el sistema de canales calientes puede ser
provisto de una contrarrefrigeración adecuada, para poder evacuar
mejor el calor originado por la compresión y la fricción interna y
evitar, de ese modo, el sobrecalentamiento y un eventual daño de la
sustancia activa contenida en la formulación.
A través de la utilización de un sistema de
canales calientes se expulsan los cuerpos que contienen una
sustancia activa tras la refrigeración, sin el agregado de la
formulación refrigerada que permanece en el canal de inyección, dado
que, gracias al templado, la formulación en el canal de inyección 6
puede ser mantenida a una temperatura que impide una solidificación
de la formulación y con ello, de una unión con el cuerpo que
contiene una sustancia activa.
Si para el sistema de canales calientes se
utiliza un templado por fluido con contrarrefrigeración, se puede
evitar un incremento de temperatura de la formulación, originado
por efectos internos, por ejemplo, por compresión o fricción
interna. Un incremento de temperatura de ese tipo puede producir una
descomposición de componentes de la formulación que contiene una
sustancia activa.
Si el sistema de canales calientes es provisto
de un templado por fluido puede evitarse, además, un
sobrecalentamiento local de la formulación.
La temperatura del sistema de canales calientes
acorde a la invención se encuentra, usualmente, entre 50 y 250ºC,
sin embargo, generalmente, entre 100 y 200ºC.
La formulación sufre un incremento de
temperatura \DeltaT por compresión. El incremento de temperatura
\DeltaT se calcula con la siguiente fórmula:
en donde a es el coeficiente
isóbaro de dilatación volumétrica, T es la temperatura de la
formulación, \rho es la densidad, cp la capacidad calórica
específica con presión constante, y \Deltap el incremento de
presión repentino en el caso de compresión adiabática. Los valores
para \alpha y para \rho en el caso de una presión de trabajo
determinada y una temperatura de trabajo determinada pueden ser
obtenidos, por ejemplo, de diagramas de
PVT.
Por compresión de un fluido conformado por 48,0%
de verapamil-HCl, 31,5% de hidroxipropilcelulosa
del tipo EF, 17,5% de metilhidroxipropilcelulosa del tipo V3000 y
3,0% de lecitina de 1.105 Pa a 1,4\cdot108 Pa se obtiene,
con
\alpha = 6,466\cdot10-4 K-1, = 1115 kg/m^{3} (valores de diagramas de PVT para la composición de verapamil anterior, acorde a la figura 6) y cp = 2406 J kg-i K-1 a una temperatura de procesamiento de T = 126ºC un incremento de la temperatura del fluido de \DeltaT-13,5ºC.
\alpha = 6,466\cdot10-4 K-1, = 1115 kg/m^{3} (valores de diagramas de PVT para la composición de verapamil anterior, acorde a la figura 6) y cp = 2406 J kg-i K-1 a una temperatura de procesamiento de T = 126ºC un incremento de la temperatura del fluido de \DeltaT-13,5ºC.
La formulación plastificada sufre otro
incremento de temperatura a través de los procesos de flujo durante
la entrada en las cavidades del útil de moldeo debido a la fricción
interna. Al despreciar el intercambio térmico a través de las
paredes del sistema distribuidor de fluido se calcula el incremento
de temperatura medio \DeltaT en el sistema de salida de tobera DA
del siguiente modo:
En el procesamiento de la composición de
verapamil ya mencionada, se obtiene, con la siguiente fórmula para
una temperatura de procesamiento de T = 126ºC y \DeltaPDA =
1,399\cdot108 Pa, = 1115 kg/m^{3} y cp = 2406 J
kg-1 K-1 un incremento de la
temperatura de fluido de \DeltaT = 52,1ºC.
Tales incrementos de temperatura de la
formulación producen daños en la sustancia activa en muchas
formulaciones. Si la formulación es distribuida a través del
sistema de canales calientes a las cavidades individuales del útil
de moldeo, utilizando un sistema de canales calientes acorde a. la
invención, especialmente preferido, de templado por fluido o
utilizando un sistema de canales calientes calentado eléctricamente
con contrarrefrigeración, se puede impedir un daño de la sustancia
activa a través de compresión o fricción interna en el canal
caliente, dado que se puede expulsar bien el calor obtenido. A
través de un templado por fluido pueden evitarse, adicionalmente,
sobrecalentamientos locales en la formulación.
A continuación se describe un ejemplo de
procedimiento para la obtención de un cuerpo sólido que contiene
una sustancia activa a partir de una formulación que contiene una
sustancia activa. Para la realización del procedimiento se utilizó
el dispositivo representado en la figura 1. Para ello se utilizó
como extrusionadora, la extrusionadora sinfín doble ZSK 25 de la
empresa Werner & Pfleiderer. Las unidades de moldeo por
inyección 2 fueron unidades de inyección por émbolo templadas
mediante líquido. Los útiles de moldeo 31 y 32 eran,
respectivamente, 4 veces un útil individual con cuerpo moldeado.
Como unidades de cierre para los útiles de moldeo se utilizaron las
unidades Arburg 270 S (sin unidad de plastificación e
inyección).
Para los cuerpos que contienen una sustancia
activa se utilizó la composición de verapamil (48,0% de
verapamil-HC1, 31,5% de hidroxipropilcelulosa del
tipo EF, 17,5% de metilhidroxipropilcelulosa del tipo V3000, 3,0% de
lecitina).
La temperatura de fundición fue 126ºC, el tiempo
de ciclo 9 s, la presión de inyección 1400 bar, la masa individual
por cuerpo moldeado 430 mg y el paso por la extrusionadora 1 fue de
1,3,8 kg/h. La distribución del fluido de ambos útiles de moldeo 31
y 32 se llevó a cabo, respectivamente, mediante un sistema de
canales calientes equipado con, respectivamente, cuatro toberas de
canales calientes con canal de inyección calentado.
Durante la realización de la prueba se tomaron
muestras de los cuerpos moldeados fabricados y se determinó la
cantidad de verapamil-EC 1 y de productos de
descomposición presentes mediante HPLC (cromatografía líquida de
alta eficacia o High performance liquid chromatography). Los
resultados están resumidos en la siguiente tabla
Los valores indican que la sustancia activa no
ha sido dañada en mayor medida por el plastificado en la
extrusionadora sinfín doble ni por el proceso de moldeo por
inyección.
Adicionalmente se determinó la cristalinidad de
las muestras mediante DSC (Differential Scanning Calorimetry o
calorimetría diferencial de barrido).
Los resultados de las mediciones DSC indican que
la sustancia activa se halla en una dispersión molecular del 100%
en la matriz.
Cabe mencionar que los acondicionamientos
descritos anteriormente de modos de ejecución de la invención
también se pueden utilizar en combinación con otros modos de
ejecución de la invención.
Claims (4)
1. Procedimiento para la elaboración de cuerpos
sólidos que contienen una sustancia activa a partir de una
formulación que contiene una sustancia activa y que contiene, al
menos, una sustancia aglutinante polímera, en el cual
- -
- la formulación que contienen una sustancia activa es continuamente plastificada,
- -
- la formulación plastificada es conducida a una unidad de inyección (2_{1}), la formulación que se encuentra en dicha unidad de inyección (2_{1}) es inyectada en un útil de moldeo (3_{1}), y durante la inyección en un útil de moldeo (3_{1}) a través de una unidad de inyección (2_{1}), la formulación plastificada es conducida a otra unidad de inyección (2_{2}) y la formulación que se encuentra en la otra unidad de inyección (2_{2}) es inyectada en el útil de moldeo (3_{1}) o en otro útil de moldeo (3_{2}), asimismo, el llenado de la otra unidad de inyección (2_{2}) finaliza cuando ha concluido el procedimiento de inyección de una unidad de inyección (2_{1}) y la unidad de inyección (2_{1}) puede recibir nuevamente un volumen de formulación,
- -
- la temperatura de la formulación plastificada es controlada o regulada mediante un sistema de canales calientes (7, 10) con canales de inyección calentados (6), asimismo, el sistema de canales calientes presenta un fluido, o una calefacción eléctrica con contrarrefrigeración, para el control o regulación de temperatura de los canales de inyección (6).
2. Procedimiento acorde a la reivindicación 1,
caracterizado porque la temperatura de la formulación
plastificada se controla o regula en un área entre 50 y 250ºC.
3. Procedimiento acorde a la reivindicación 1 o
2, caracterizado porque el volumen de formulación
suministrado a una unidad de inyección (2_{1}, 2_{2})
corresponde al volumen inyectado en el útil de moldeo (3_{1},
3_{2}).
4. Procedimiento acorde a la reivindicación 1, 2
o 3, caracterizado porque antes de la inyección se colocan
dos películas en el útil de moldeo (3_{1}, 3_{2}), entre las
cuales se inyecta la formulación.
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