ES2226472T3 - Intermedios y procedimiento para producir un compuesto de aminoacido que contiene fluor utilizando dichos intermedios. - Google Patents

Intermedios y procedimiento para producir un compuesto de aminoacido que contiene fluor utilizando dichos intermedios.

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ES2226472T3 ES99959875T ES99959875T ES2226472T3 ES 2226472 T3 ES2226472 T3 ES 2226472T3 ES 99959875 T ES99959875 T ES 99959875T ES 99959875 T ES99959875 T ES 99959875T ES 2226472 T3 ES2226472 T3 ES 2226472T3
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Kazuyuki Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Tomisawa
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Abstract

Un derivado de ácido (1S, 5R, 6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico o de ácido (1SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico representado por la Fórmula **(Fórmula)** en la que R representa OR1 o NR1 R2, en donde R1 y R2 son idénticos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo arilo, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con un grupo arilo, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con un grupo alcoxi C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con un grupo alquiltio C1-C6, o un grupo mercaptoalquilo C1-C6.

Description

Intermedios y procedimiento para producir un compuesto de aminoácido que contiene flúor utilizando dichos intermedios.
Campo de tecnología
La presente invención se refiere a derivados del ácido 3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico y a un procedimiento para producir los mismos, y a un procedimiento para producir un derivado aminoacídico que contiene flúor (ácido 2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico).
Técnica antecedente
En años recientes, con la clonación repetida de genes de receptores de glutamato, ha quedado claro que hay sorprendentemente muchos subtipos de receptores de glutamato. Actualmente, los receptores de glutamato se clasifican, en términos generales, en dos tipos: el "tipo ionotrópico", en el que el receptor tiene una estructura del tipo de canal iónico, y el "tipo metabotrópico", en el que el receptor está acoplado a proteínas G. Los receptores ionotrópicos se clasifican farmacológicamente en tres tipos: ácido N-metil-D-aspártico (NMDA), \alpha-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propionato (AMPA), y kainato (Science, 258, 597-603, 1992). Los receptores metabotrópicos se clasifican en ocho tipos, tipo 1 a tipo 8 (J. Neurosci., 13, 1372-1378, 1993; Neuropharmacol., 34, 1-26, 1995).
Los receptores metabotrópicos de glutamato se clasifican farmacológicamente en tres grupos. De éstos, los del grupo 2 (mGluR2/mGluR3) se unen con adenilciclasa, e inhiben la acumulación del estímulo de Forskolin de adenosinmonofosfato cíclico (cAMP) (Trends Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993)), y por esta razón se sugiere que los compuestos que actúan sobre receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 2 tienen efectos para el tratamiento y efectos para la prevención de desórdenes psiquiátricos tales como, por ejemplo, esquizofrenia, ansiedad y sus enfermedades asociadas, depresión, desorden bipolar y epilepsia; y enfermedades neurológicas tales como drogodependencia, desórdenes cognoscitivos, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, diskinesia asociada con rigidez muscular, isquemia cerebral, fallo cerebral, mielopatía, trauma de cabeza.
El documento WO 98/51655 describe derivados del ácido 2-aminobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico y sus ésteres y amidas lábiles metabólicamente no tóxicos, útiles como moderadores de funciones de receptores de glutamato metabotrópicos.
Además, en PCT/JP99/00324 (WO 9 938 839), que es la Solicitud de Patente Internacional por el presente solicitante, se describe ácido 2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico como un compuesto que actúa sobre receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 2. Además, en la especificación de la misma, se propone un método para su preparación como se describe más adelante, que comprende etapas de someter a fluoración un derivado del ácido (1S, 5R, 6S)- o (1SR, 5RS, 6SR)-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (8), y después, formación de hidantoína, seguida por hidrólisis.
1
2
Hasta ahora no se han descrito métodos de síntesis del ácido 2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico aparte del de los esquemas de síntesis descritos anteriormente.
Descripción de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para producir más eficazmente un derivado aminoacídico que contiene flúor (ácido 2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico) que actúa sobre receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 2, que tiene efectos para el tratamiento y efectos para la prevención de desórdenes psiquiátricos tales como esquizofrenia, ansiedad y sus enfermedades asociadas, depresión, desorden bipolar, y epilepsia, y enfermedades neurológicas tales como drogodependencia, desórdenes cognoscitivos, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, diskinesia asociada con rigidez muscular, isquemia cerebral, fallo cerebral, mielopatía, y trauma de cabeza, así como nuevos compuestos intermedios que son útiles para dicho procedimiento de producción, y un procedimiento para producir los compuestos intermedios.
Tras dirigir una investigación diligente con respecto a un procedimiento para producir un derivado aminoacídico que contiene flúor [ácido (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico o ácido (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico, los presentes inventores descubrieron un procedimiento para producir eficazmente el mismo, que emplear un derivado de ácido (1S, 5R, 6S)- o (1SR, 5RS, 6SR)-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico como un producto de partida, vía un derivado de ácido (1S, 5R, 6S)- o (1SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico que es un producto intermedio nuevo, completó en consecuencia la presente invención.
Es decir, la presente invención corresponde a un derivado del ácido 3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico representado por la Fórmula (1):
3
[en la fórmula, R representa OR^{1} o NR^{1} R^{2}, en donde R^{1} y R^{2} son idénticos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo (cicloalquil C_{3}-C_{6})-(alquilo C_{1}-C_{6}), un grupo arilo, un grupo aril-(alquilo C_{1}-C_{6}), un grupo (alcoxi C_{1}-C_{6})-(alquilo C_{1}-C_{6}), un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, un grupo (alquiltio C_{1}-C_{6})-(alquilo C_{1}-C_{6}), o un grupo mercaptoalquilo C_{1}-C_{6}], y
a un procedimiento para producir el derivado de la Fórmula (1), caracterizado por que el procedimiento comprende las etapas de:
oxidar un derivado de ácido (1S, 5R, 6S)-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico o de ácido (1SR, 5RS, 6SR)-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico representado por la Fórmula (2):
4
[en la fórmula, R es el mismo que se ha descrito anteriormente]
por medio de un peróxido, para producir un (1S, 3R, 4R, 5R, 6S)- o (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-epoxiderivado representado por la Fórmula (3):
5
[en la fórmula, R es el mismo que el descrito anteriormente]; y hacer reaccionar dicho epoxiderivado con un agente de fluoración, y un procedimiento para producir ácido (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico o ácido (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-amino-3-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico representado por la Fórmula (7):
6
una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, o un hidrato del mismo, caracterizado porque el procedimiento comprende las etapas de:
hidrogenar el derivado representado por la Fórmula (1), para producir un derivado de ácido (1S, 3S, 5R, 6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico o de ácido (1SR, 3SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]-hexano-6-carboxílico representado por la Fórmula (4):
7 
\vskip1.000000\baselineskip
[en la fórmula, R es el mismo que el descrito anteriormente];
someter el mismo a la formación de hidantoína o a aminocianuración para producir un (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-hidantoinderivado o (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-hidantoinderivado representado por la Fórmula (5):
8
[en la fórmula, R es el mismo que el descrito anteriormente], o un (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-aminocianoderivado o (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-aminocianoderivado representado por la Fórmula (6):
9 
\vskip1.000000\baselineskip
[en la fórmula, R es el mismo que el descrito anteriormente]; y
someterlos a una hidrólisis.
Los términos usados en la presente invención se definen a continuación. En la presente invención, "C_{n}-C_{m}" significa que el grupo que sigue a "C_{n}-C_{m}" tiene de n a m átomos de carbono.
El grupo alquilo C_{1}-C_{6} significa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, cuyos ejemplos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo t-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo, y similares.
El grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} significa un grupo cicloalquílico que tiene 3 a 6 átomos de carbono, que incluye, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, o similares.
El grupo (cicloalquil C_{3}-C_{6})-(alquilo C_{1}-C_{6}) significa un grupo que tiene una forma mixta con un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cuyos ejemplos incluyen un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclobutilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo ciclohexilmetilo, y similares.
El grupo arilo significa un grupo fenilo, un grupo naftilo, o similar, y es preferentemente un grupo fenilo. El aril-(alquilo C_{1}-C_{6}) significa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, sustituido con al menos un grupo arilo, y preferentemente un grupo fenilo. Sus ejemplos incluyen, por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo difenilmetilo, un grupo 1-feniletilo, un grupo 2-feniletilo, y similares.
El grupo (alcoxi C_{1}-C_{6})-(alquilo C_{1}-C_{6}) significa un grupo que tiene una forma mixta con un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} y un grupo alquilo C_{1}-C_{6}. El grupo alcoxi C_{1}-C_{6} significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, que incluye, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo t-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi, o similares. Por tanto, los ejemplos de los grupos (alcoxi C_{1}-C_{6})-(alquilo C_{1}-C_{6}) incluyen un grupo metoxietilo, un grupo etoxietilo, un grupo propoxietilo, un grupo isopropoxietilo, un grupo butoxietilo, un grupo isobutoxietilo, un grupo pentiloxietilo, un grupo isopentiloxietilo, y similares.
El grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6} significa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con al menos un grupo hidroxilo. Por tanto, los ejemplos del grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6} incluyen un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 3-hidroxipropilo, un grupo 2,3-dihidroxipropilo, y similares.
El grupo (alquiltio C_{1}-C_{6})-(alquilo C_{1}-C_{6}) significa un grupo que tiene una forma mixta con un grupo alquiltio C_{1}-C_{6} y un grupo alquilo C_{1}-C_{6}. El grupo alquiltio C_{1}-C_{6} significa un grupo alquiltio de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, que incluye, por ejemplo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo t-butiltio, un grupo pentiltio, un grupo isopentiltio, y similares. Por tanto, los ejemplos del grupo (alquiltio C_{1}-C_{6})-(alquilo C_{1}-C_{6}) incluyen un grupo metiltiometilo, un grupo 2-metiltioetilo, y similares.
El grupo mercaptoalquilo C_{1}-C_{6} significa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con al menos un grupo mercapto. Por tanto, los ejemplos del grupo mercaptoalquilo C_{1}-C_{6} incluyen un grupo 2-mercaptoetilo, un grupo 3-mercaptopropilo, un grupo 2,3-dimercaptopropilo, y similares.
En cada grupo descrito anteriormente, al menos un átomo de hidrógeno del grupo debe ser sustituido con un átomo o un grupo, que no es hidrógeno, por ejemplo un átomo de halógeno tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo hidroxilo; un grupo tiol; un grupo formilo; un grupo carboxilo, un grupo ciano; un grupo carbamoilo; un grupo alquilo tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, o un grupo terc-pentilo; un grupo arilo y un grupo heterocíclico tal como un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo bifenilo, un grupo antranilo, un grupo pirrolilo, un grupo piridilo, o un grupo tienilo; un grupo alcoxicarbonilo tal como un grupo metoxicarbonilo, o un grupo etoxicarbonilo; un grupo acilo tal como un grupo acetilo, o un grupo benzoilo; un grupo alcoxi tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, o un grupo propoxi; o un grupo alquiltio tal como un grupo metiltio, un grupo etiltio, o un grupo propiltio. Por tanto, por ejemplo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo, un grupo fenacilo, un grupo 2,6-dimetilciclohexilo, y un grupo 4-metoxibencilo, y similares, se incluyen en un alcance de R^{1} y R^{2}. El número de átomos de carbono en estos sustituyentes no se incluye en los números n o m descritos anteriormente.
Además, la sal aceptable farmacéuticamente de la presente invención se refiere a, por ejemplo, una sal con un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, o ácido fosfórico; una sal con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, o ácido bencenosulfónico; una sal con una amina tal como trimetilamina, o metilamina; o una sal con un ion metálico tal como ion sodio, ion potasio, o ion calcio.
Los compuestos representados por las Fórmulas (1) a (7) se pueden producir de acuerdo con los métodos de síntesis descritos más adelante (en el esquema de reacción siguiente, R representa el mismo sustituyente que el descrito anteriormente).
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Etapa A
El derivado de ácido (1S, 5R, 6S)-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico o de ácido (1SR, 5RS, 6SR)-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico (2) (a continuación, referido como "derivado enónico (2)" se hace reaccionar con un peróxido en un disolvente inerte a una temperatura de reacción que varía desde -30ºC a 150ºC, y preferentemente desde 0ºC a 50ºC, para producir un epoxiderivado (3).
En esta etapa, como ejemplos del disolvente inerte se puede hacer mención de, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, o etilenglicol; éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, o 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos tales como benceno o tolueno; amidas tales como N,N-dimetilformamida; cetonas tales como acetona o etilmetilcetona; acetonitrilo; agua; ácido acético; ácido trifluoroacético; una mezcla de estos disolventes; o similares. Los ejemplos del peróxido incluyen, por ejemplo, un peróxido de un ácido carboxílico orgánico tal como ácido m-cloroperbenzoico o ácido peracético; un peróxido de un alcohol tal como terc-butilhidroperóxido; peróxido de hidrógeno; y similares.
Etapa B
El epoxiderivado (3) se hace reaccionar con un agente de fluoración en un disolvente inerte a una temperatura de reacción que varía desde -30ºC a 200ºC, y preferentemente desde 0ºC a 150ºC, para sintetizar derivado de ácido 3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico (1) que corresponde al compuesto de acuerdo con la presente invención.
En esta etapa, como ejemplos del disolvente inerte se debe hacer mención de, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico o etilenglicol; éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, o 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos tales como benceno o tolueno; amidas tales como N,N-dimetilformamida; o una mezcla de estos disolventes. Los ejemplos del agente de fluoración incluyen, por ejemplo, flúor; fluoruro de hidrógeno; un compuesto inorgánico fluorado tal como fluoruro de hidrógeno y potasio (HKF_{2}); un compuesto fluorado de amonio cuaternario tal como fluoruro de tetrabutilamonio; un compuesto fluorado de tipo N-fluoro tal como triflato de N-fluoropiridinio, N-fluoro-N-t-butilbencenosulfonamida, N-fluorosaccharinsultam, N-fluorobis(bencenosulfona)imida, N-fluoro-o-bencenosulfonimida; ClO_{3}F; CF_{3}COOF; y similares.
Etapa C
Se hidrogena derivado de ácido 3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico (1) en un disolvente inerte a una temperatura de reacción que varía desde -30ºC a 100ºC, y preferentemente desde 0ºC a 50ºC, para conducirlo a derivado de ácido (1S, 3S, 5R, 6S)- o (1SR, 3SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0-]hexano-6-carboxílico (4) (a continuación, referido como "derivado fluorocetónico (4)").
En esta etapa, como ejemplos de disolvente inerte se puede hacer mención de, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, o etilenglicol; éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, o 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos tales como benceno o tolueno; amidas tales como N,N-dimetilformamida; agua; o una mezcla de estos disolventes. Como catalizador de hidrogenación se puede utilizar un metal que se usa normalmente como un catalizador de hidrogenación, tal como paladio/carbón activo, negro de paladio, dióxido de platino, o Níquel Raney. En la hidrogenación realizada en esta etapa, los átomos de hidrógeno se añaden estereoselectivamente al doble enlace en la posición 3 y 4 del anillo de 5 miembros, y por esta razón el átomo de flúor del derivado fluorocetónico (4) puede tener la estereoconfiguración deseada.
Etapas D y E
El derivado fluorocetónico (4) se convierte en un derivado de hidantoína (5) o un aminocianoderivado (6), o similares, de acuerdo con la Síntesis de Aminoácidos de Strecker (Ann., 75, 27 (1850); 91, 349 (1850)), la reacción de Bucherer-Bergs (J. Prakt. Chem., 140, 69 (1934)), o un método modificado de la misma, seguido por hidrólisis, para producir ácido (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)- o (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (7) (referido en lo que sigue como "derivado aminoacídico que contiene flúor (7)").
Preferentemente, el derivado fluorocetónico (4) se hace reaccionar con cianuro sódico o cianuro potásico y carbonato amónico en un disolvente de alcoholes tales como etanol o un disolvente mixto de agua y un alcohol, preferentemente durante 12 horas a 48 horas a 20ºC a 50ºC, para obtener el derivado de hidantoína (5) que es un producto intermedio de síntesis. Ulteriormente el derivado de hidantoína se somete a hidrólisis por una base, tal como hidróxido sódico, o un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, o ácido sulfúrico, en un disolvente inerte de, por ejemplo, alcoholes tales como etanol, éteres tales como dioxano, cetonas tales como acetona, agua, o una mezcla de ellos, para sintetizar un derivado aminoacídico que contiene flúor (7).
En el caso en que el derivado (1SR, 5RS, 6SR)-enona (2) se emplea como un producto de partida, el derivado de hidantoína (5) o un aminocianoderivado (6) sintetizado por las Etapas A, B, C y D se puede resolver ópticamente por el método de HPLC usando soportes quirales tales como derivados de carbamato de celulosa o derivados de carbamato de amilosa. Además, los derivados de ácidos carboxílicos obtenidos por hidrólisis éster del derivado de hidantoína (5) o del aminocianoderivado (6) sintetizados de acuerdo con las etapas A, B, C y D bajo las condiciones generales básicas o ácidas, y el derivado aminoacídico que contiene flúor (7) se pueden resolver ópticamente por el método de HPLC usando soportes quirales tales como derivados de carbamato de celulosa o derivados de carbamato de amilosa, o alternativamente se pueden resolver ópticamente usando aminas ópticamente activas tales como (+)- o (-)-1-feniletilamina, (+)- o (-)-fenilglicinol, (+)- o (-)-2-amino-1-butanol, (+)- o (-)-alaninol, brucina, cinconidina, cinconina, quinina, quinidina, o dehidroabietilamina.
El derivado aminoacídico que contiene flúor (7) se puede convertir en un derivado de éster protegiendo el grupo amino usando un grupo protector apropiado, subsiguientemente esterificando el derivado aminoprotegido usando un haluro de alquilo o un alcohol, de acuerdo con un método usual, y subsiguientemente separando el grupo protector del grupo amino. La protección del grupo amino, esterificación, y desprotección del grupo amino se realizan de acuerdo con métodos usuales como los descritos en PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SÍNTESIS (escrito por TEODORA W. GREENE AND PETER G.M. WUTS), que se incorpora aquí por referencia. El derivado de éster descrito anteriormente no actúa sobre el receptor de glutamato metabotrópico del grupo 2. Sin embargo, este derivado de éster se somete a hidrólisis in vivo, convirtiéndose en el correspondiente ácido carboxílico que actúa sobre receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 2. Como se ha descrito anteriormente, el derivado de éster funciona como un profármaco, y por esta razón es un compuesto extremadamente útil. El aminocianoderivado (6), el derivado aminoacídico que contiene flúor (7) y el derivado de éster del derivado aminoacídico que contiene flúor (7) obtenidos por los métodos descritos anteriormente se pueden resolver ópticamente usando ácidos orgánicos ópticamente activos tales como ácido (+)- o (-)-di-p-toluoiltartárico, ácido (+)- o (-)-dibenzoiltartárico, ácido (+)- o (-)-tartárico, ácido (+)- o (-)-mandélico, ácido (+) o (-)-canfórico, o (+) o (-)-canforsulfónico.
Los mejores modos para realizar la invención
A continuación se describen los ejemplos representativos de la presente invención. Sin embargo, se debe entender que la presente invención no se limita a estos ejemplos.
Ejemplo 1 Síntesis de (1S, 3R, 4R, 5R, 6S)-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo así como (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo e isopropilo
Se disolvieron 0,60 g de (1SR, 5RS, 6SR)-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato de etilo en 4 ml de tolueno, y subsiguientemente se añadieron a ello 0,8 ml de una disolución acuosa de terc-butilhidroperóxido al 70% y 0,3 ml de una disolución en metanol de hidróxido de benciltrimetilamonio al 10%. La mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El desecante se separó por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice: Wako gel C200 (producido por Wako Pure Chemical Industries Ltd.), eluyente: hexano-acetato de etilo = 6:1), produciendo 0,58 g de (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo.
Los datos espectroscópicos de NMR de protón y espectrometría de masas de (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,09 (1H, t, J = 3,1 Hz), 2,21 (1H, ddt, J = 5,3 Hz, 2,4 Hz, 1,1 Hz), 2,96 (1H, m), 3,25 (1H, dt, J = 2,4 Hz, 1,1, Hz), 4,00 (1H, t, J = 2,4 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz).
MS (EI) m/e; 182 (M^{+}).
De la misma manera que la descrita anteriormente, se obtuvieron 2,42 g de (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de isopropilo a partir de 2,80 g de (1SR, 5RS, 6SR)-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato de isopropilo.
Los datos de NMR de protón y espectrometría de masas de (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de isopropilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,24 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,06 (1H, t, J = 3,1 Hz), 2,19 (1H, m), 2,94 (1H, m), 3,23 (1H, m), 4,00 (1H, t, J = 2,3 Hz), 5,01 (1H, sept, J = 6,2 Hz).
MS (EI) m/e; 196 (M^{+}).
Además, de la misma manera que la descrita anteriormente, se obtuvieron 5,52 g de (1S, 3R, 4R, 5R, 6S)-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo a partir de 7,00 g de (1S, 5R, 6S)-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato de etilo.
Los datos de NMR de protón, espectrometría de masas y rotación específica de (1S, 3R, 4R, 5R, 6S)-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,09 (1H, t, J = 3,1 Hz), 2,21 (1H, ddt, J = 5,3 Hz, 2,4 Hz, 1,1 Hz), 2,96 (1H, m), 3,25 (1H, dt, J = 2,4 Hz, 1,1 Hz), 4,00 (1H, t, J = 2,4 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz).
MS (EI) m/e; 182 (M^{+}).
[\alpha]_{D}^{25} = +12,23 (c = 0,41, CH_{2}Cl_{2}).
Ejemplo 2 Síntesis de (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-N-metil-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxiamida y (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-N,N-dimetil-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxiamida
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1, se obtuvieron 1,04 g de (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-N-metil-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxiamida a partir de 1,50 g de (1SR, 5RS, 6SR)-N-metil-2-oxobiciclo[3.1.0]-hex-3-en-6-carboxiamida.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,82 (1H, t, J = 2,9 Hz), 2,18 (1H, ddt, J = 5,2, 2,6, 1,1 Hz), 2,84 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,97-3,02 (1H, m), 3,22 (1H, dt, J = 2,4, 1,1 Hz), 3,97 (1H, t, J = 2,4 Hz), 5,79 (1H, s).
MS (ES) m/e (Nega); 166 (M^{+}-1).
De la misma manera que la descrita anteriormente, se obtuvieron 1,88 g de (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-N,N-dimetil-3,4-epoxi-2-oxobiciclo-[3.1.0]hexano-6-carboxiamida a partir de 2,71 g de (1SR, 5RS, 6SR)-N,N-dimetil-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxiamida.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 2,12 -2,16 (1H, m), 2,23 (1H, t, J = 3,1 Hz), 2,96 (3H, s), 3,03 - 3,07 (1H, m), 3,14 (3H, s), 3,24 - 3,25 (1H, m), 3,99 (1H, t, J = 2,3 Hz).
MS (EI) m/e (Pos); 181 (M^{+}).
Ejemplo 3 Síntesis de (1S, 5R, 6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6carboxilato de etilo y 2-hidroxietilo así como (1SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato de etilo, isopropilo y 2-hidroxietilo
Bajo una atmósfera de nitrógeno se suspendieron 2,00 g de (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo y 8,60 g de fluoruro de hidrógeno y potasio en 30 ml de etilenglicol, y la suspensión se agitó durante 2 horas a 130ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua. La mezcla se extrajo con cloroformo, y subsiguientemente se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Después de separar por filtración el desecante, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografía (gel de sílice: Wako gel C200 (producido por Wako Pure Chemical Industries Ltd.), eluyente: hexano-acetato de etilo = 4:1 - 1:2), produciendo 0,49 g de (1SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato de etilo y 0,84 g de (1SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato de 2-hidroxietilo.
Los datos de NMR de protón y espectrometría de masas de (1SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato de etilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,48 (1H, dt, J = 3,1 Hz, J = 0,7 Hz), 2,58 (1H, m), 2,81 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,91 (1H, m).
MS (CI) m/e; 185 (M^{+} + 1).
Los datos de NMR de protón y espectrometría de masas de (1SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato de 2-hidroxietilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,72 - 1,92 (1H, brs), 2,54 (1H, t, J = 3,0 Hz), 2,61 (1H, m), 2,84 (1H, m), 3,80 - 3,92 (2H, m), 4,23 - 4,30 (2H, m), 6,92 (1H, m).
MS (CI) m/e; 201 (M^{+} + 1).
De la misma manera que la descrita anteriormente, se obtuvieron 1,01 g de (1SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato de isopropilo y 0,49 g de (1SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato de 2-hidroxietilo a partir de 2,85 g de (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de isopropilo.
Los datos de NMR de protón y espectrometría de masas de (1SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato de isopropilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,24 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,45 (1H, t, J = 2,8 Hz), 2,57 (1H, m), 2,79 (1H, m), 5,00 (1H, sept, J = 6,2 Hz), 6,90 (1H, m).
MS (CI) m/e; 199 (M^{+} + 1).
Además, de la misma manera que la descrita anteriormente, se obtuvieron 1,01 g de (1SR, 5R, 6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato de etilo y 1,67 g de (1SR, 5R, 6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato de 2-hidroxietilo a partir de 5,45 g de (1S, 3R, 4R, 5R, 6S)-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo.
Los datos de NMR de protón, espectrometría de masas y rotación específica de (1S, 5R, 6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato de etilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,48 (1H, dt, J = 3,1 Hz), J = 0,7 Hz), 2,58 (1H, m), 2,81 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,91 (1H, m).
MS (CI) m/e; 185 (M^{+} + 1).
[\alpha]_{D}^{25} = -96,75 (c = 0,43, CH_{2}Cl_{2}).
Los datos de NMR de protón, espectrometría de masas y rotación específica de (1S, 5R, 6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato de 2-hidroxietilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,72 - 1,92 (1H, brs), 2,54 (1H, t, J = 3,0 Hz), 2,61 (1H, m), 2,84 (1H, m), 3,80 - 3,92 (2H, m), 4,23 -4,30 (2H, m), 6,92 (1H, m).
MS (CI) m/e; 201 (M^{+} + 1).
[\alpha]_{D}^{25} = -181,30 (c = 0,41, CH_{2}Cl_{2}).
Ejemplo 4 Síntesis de (1SR, 5RS, 6SR)-N-metil-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxiamida y (1SR, 5RS, 6SR)-N,N-dimetil-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]-hex-3-en-6-carboxiamida
De la misma manera que se describe en el Ejemplo 3, se obtuvieron 0,57 g de (1SR, 5RS, 6SR)-N-metil-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxiamida a partir de 0,98 g de (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-N-metil-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxiamida.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 2,24 (1H, t, J = 2,8 Hz), 2,56 - 2,62 (1H, m), 2,83 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,80 - 2,89 (1H, m), 5,84 (1H, s), 6,89 (1H, dt, J = 2,8, 1,3 Hz).
MS (ES) m/e (Nega); 168 (M^{+} -1).
De la misma manera que la descrita anteriormente, se obtuvieron 0,84 g de (1SR, 5RS, 6SR)-N,N-dimetil-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxiamida a partir de 1,68 g de (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-N,N-dimetil-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxiamida.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 2,56 - 2,63 (2H, m), 2,87 - 2,94 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,14 (3H, s), 6,91 (1H, dt, J = 2,8, 1,3 Hz).
MS (ES) m/e (Nega); 182 (M^{+} - 1).
Ejemplo 5 Síntesis de (1S, 3S, 5R, 6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo y de 2-hidroxietilo así como (1SR, 3SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo, de isopropilo y de 2-hidroxietilo
Se disolvieron 0,47 g de (1SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]-hex-3-en-6-carboxilato de etilo en 4,8 ml de etanol. Se añadieron a ello 48 mg de paladio al 5%/carbón activo, y subsiguientemente se agitó durante una noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró usando celita. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice: Wako gel C200 (producido por Wako Pure Chemical Industries Ltd.), eluyente: hexano-acetato de etilo = 4:1), produciendo 0,36 g de (1SR, 3SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]-hexano-6-carboxilato de etilo.
Los datos de NMR de protón y espectrometría de masas de (1SR, 3SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,00 - 2,70 (5H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 51,0) Hz, J = 8,1 Hz).
MS (Espray Iónico) m/e (Nega); 185 (M^{+}- 1).
De la misma manera que la descrita anteriormente, se obtuvieron 0,67 g de (1SR, 3SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de 2-hidroxietilo a partir de 0,83 g de (1SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato de 2-hidroxietilo, y se obtuvieron 0,39 g de (1SR, 3SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de isopropilo a partir de 0,66 g de (1SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]-hex-3-en-6-carboxilato de isopropilo.
Los datos de NMR de protón y espectrometría de masas de (1SR, 3SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de 2-hidroxietilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,92 - 2,90 (6H, m), 3,66 - 4,04 (2H, m), 4,20 - 4,50 (2H, m), 4,55 (1H, dd, J = 51,2 Hz, J = 7,5 Hz).
MS (Espray Iónico) m/e (Nega); 201 (M^{+} - 1).
Los datos de NMR de protón y espectrometría de masas de (1SR, 3SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de isopropilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,26 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,96 - 2,64 (5H, m), 4,52 (1H, dd, J = 50,4 Hz, J = 7,6 Hz), 5,02 (1H, sept, J = 6,2 Hz).
MS (EI) m/e; 200 (M^{+}).
Además, de la misma manera que la descrita anteriormente se obtuvieron 0,61 g de (1S, 3S, 5R, 6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo a partir de 0,80 g de (1S, 5R, 6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato de etilo, y se obtuvieron 0,83 g de (1S, 3S, 5R, 6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de 2-hidroxietilo a partir de 1,31 g de (1S, 5R, 6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato de 2-hidroxietilo.
Los datos de NMR de protón, espectrometría de masas y rotación específica de (1S, 3S, 5R, 6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,00 - 2,70 (5H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 51,0 Hz, J = 8,1 Hz).
MS (Espray Iónico) m/e (Nega); 185 (M^{+} - 1).
[\alpha]_{D}^{22}= -11,70 (c = 0,45, CH_{2}Cl_{2}).
Los datos de NMR de protón, espectrometría de masas y rotación específica de (1S, 3S, 5R, 6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de 2-hidroxietilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,92 -2,90 (6H, m), 3,66 - 4,04 (2H, m), 4,20 - 4,50 (2H, m), 4,55 (1H, dd, J = 51,2 Hz, J = 7,5 Hz).
MS (Espray Iónico) m/e (Nega); 201 (M^{+} - 1).
[\alpha]_{D}^{25}= -9,98 (c = 0,50, CH_{2}Cl_{2}).
Ejemplo 6 Síntesis de (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]-hexano-6-carboxilato de etilo y (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]-hexano-6-carboxilato de etilo
En una disolución mixta de 1,7 ml de agua y 2,6 ml de etanol se disolvieron 0,33 g de (1SR, 3SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo. Se añadieron a ello carbonato amónico en una cantidad de 0,42 g y cianuro potásico en una cantidad de 0,13 g, y subsiguientemente la mezcla se agitó durante 3 días a 35ºC. Después de que la disolución de reacción se concentró bajo presión reducida se añadió al residuo una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y cloroformo, y subsiguientemente se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Después de separar por filtración el desecante, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de agua - etanol = 1:1, y después se purificó por una cromatografía (gel de sílice: Wako gel C200 (producido por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), eluyente: cloroformo - metanol = 3:1), produciendo 0,23 g de (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo.
Los datos de NMR de protón y espectrometría de masas de (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,95 - 2,46 (5H, m), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,81 (1H, dd, J = 52,4 Hz, 5,1 Hz), 8,44 (1H, s), 10,91 (1H, s).
MS (EI) m/e; 256 (M^{+}).
Además, de la misma manera que la descrita anteriormente, se obtuvieron 0,23 g de (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo a partir de 0,28 g de (1S, 3S, 5R, 6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]-hexano-6-carboxilato de etilo.
Los datos de NMR de protón, espectrometría de masas y rotación específica de (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,95 - 2,46 (5H, m), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,81 (1H, dd, J = 52,4 Hz, 5,1 Hz), 8,44 (1H, s), 10,91 (1H, s).
MS (EI) m/e; 256 (M^{+}).
[\alpha]_{D}^{25}= +30,11 (c = 0,12, MeOH).
Ejemplo 7 Síntesis de ácido (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico y ácido (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico
En 1,5 ml de ácido sulfúrico al 60% se disolvieron 100 mg de (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo. La mezcla se calentó durante 12 horas a 140ºC. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente la disolución de reacción se añadió a ésta una disolución acuosa 5 M de hidróxido sódico para que la mezcla de reacción tuviera pH 8. La purificación se realizó usando una cromatografía de intercambio iónico (resina de intercambio aniónico AG1-X8 (Bio-Rad), eluyente: ácido acético 0,1 M - ácido acético 2 M), produciendo 20 mg de ácido (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
Los datos de NMR de protón y espectrometría de masas de ácido (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico se muestran debajo.
^{1}H-NMR (TFA-d) \delta (ppm); 2,49 (1H, brs), 2,59 - 3,06 (4H, m), 5,40 (1H, dd, J = 52,1 Hz, 5,3 Hz).
MS (CI) m/e; 204 (M^{+} +1).
De la misma manera que la descrita anteriormente se obtuvieron 75 mg de ácido (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico a partir de 0,12 g de (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo.
Los datos de NMR de protón, espectrometría de masas y rotación específica de ácido (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico se muestran debajo.
^{1}H-NMR (TFA-d) \delta (ppm); 2,49 (1H, brs), 2,59 - 3,06 (4H, m), 5,40 (1H, dd, J = 52,1 Hz, 5,3 Hz).
MS (CI) m/e; 204 (M^{+} + 1).
[\alpha]_{D}^{25} = +58,61 (c = 0,20, HCL 1 N).
Ejemplo 8 Síntesis de ácido (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
(1) Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de 2,20 g de (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo y 17 ml de hidróxido sódico 2 N. Después de agitar la mezcla durante 2 horas, se añadió a ella ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH de la mezcla a 1,0. Los cristales generados se aislaron por medio de filtración, y después se secaron, produciendo 1,81 g de ácido (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]-hexano-6-carboxílico.
Los datos de NMR de protón y espectrometría de masas de ácido (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico se muestran debajo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 1,85 - 2,44 (5H, m), 4,80 (1H, dd, J = 52,3 Hz, 5,3 Hz), 8,44 (1H, s), 10,88 (1H, s), 12,30 (1H, brs).
MS (FAB (bombardeo de átomos rápidos)) m/e (Nega); 227 (M^{+} - 1).
(2) En 26 ml de una disolución mixta de acetona : agua = 8:5 se agitaron a 55ºC 1,80 g de ácido (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-6-carboxílico. Tras añadir a ello 0,96 g de (R)-(+)-1-feniletilamina la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Los cristales generados se filtraron para obtener 1,30 g de sal de (R)-(+)-1-feniletilamina. Se suspendieron 1,20 g de dicha sal en 15 ml de agua, y después se ajustó el pH de la suspensión a 1,0 usando ácido clorhídrico 1 M. La suspensión se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Los cristales generados se aislaron por medio de filtración, obteniéndose 0,65 g de ácido (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico. Además, el filtrado se purificó por una cromatografía de intercambio iónico (resina de intercambio catiónico AG50W-X8 (Bio-Rad), eluyente: ácido acético 1 M), produciéndose 0,06 g de ácido (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico.
Los datos de NMR de protón, espectrometría de masas y rotación específica de ácido (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico se muestran debajo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 1,85 - 2,44 (5H, m), 4,80 (1H, dd, J = 52,3 Hz, 5,3 Hz), 8,44 (1H, s), 10,88 (1H, s), 12,30 (1H, brs).
MS (FAB) m/e (Nega); 227 (M^{+} - 1).
[\alpha]_{D}^{22} = +36,84 (c = 0,20, MeOH).
(3) En 246 ml de ácido sulfúrico al 60% se disolvieron 14,78 g de ácido (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico. La disolución se agitó durante 2 días a 140ºC. Tras dejar enfriar la disolución a temperatura ambiente y ajustar después el pH de ella a pH 8 usando una disolución acuosa de hidróxido sódico 5 M, se purificó por una cromatografía de intercambio iónico (resina de intercambio aniónico AG1-X8 (Bio-Rad), eluyente: ácido acético 0,1 M - ácido acético 2 M), produciéndose 7,65 g de ácido (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico. Sus datos de rotación específica se muestran debajo.
[\alpha]_{D}^{22} = +58,61 (c = 0,20, HCl 1 N).
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de acuerdo con la presente invención, derivados de ácido (1S, 5R, 6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico o de ácido (1SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico, son útiles como compuestos intermedios para la síntesis de un derivado aminoacídico que contiene flúor (ácido (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico o ácido (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico) que actúa sobre receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 2, que tiene efectos en el tratamiento o en la prevención de desórdenes psiquiátricos tales como, por ejemplo, esquizofrenia, ansiedad y sus enfermedades asociadas, depresión, desorden bipolar, y epilepsia; y enfermedades neurológicas tales como drogodependencia, desórdenes cognoscitivos, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, diskinesia asociada con rigidez muscular, isquemia cerebral, fallo cerebral, mielopatía, y trauma de cabeza.
Además, de acuerdo con el procedimiento para producir el derivado aminoacídico que contiene flúor de la presente invención, empleando derivado de ácido (1S, 5R, 6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico o de ácido (1SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico como producto de partida, en la etapa inicial del procedimiento se puede insertar estereoselectivamente un átomo de flúor, y por esta razón se puede producir eficazmente el derivado aminoacídico deseado que contiene flúor descrito anteriormente.

Claims (6)

1. Un derivado de ácido (1S, 5R, 6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico o de ácido (1SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico representado por la Fórmula (1):
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa OR^{1} o NR^{1} R^{2}, en donde R^{1} y R^{2} son idénticos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo arilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo alquiltio C_{1}-C_{6}, o un grupo mercaptoalquilo C_{1}-C_{6}.
2. El derivado de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque en el caso en que R^{1} y/o R^{2} representan grupos distintos que un átomo de hidrógeno, al menos un átomo de hidrógeno en dichos grupos se sustituye con un grupo seleccionado del grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ciano, un grupo carbamoílo, un agrupo arilo, y un grupo heterocíclico.
3. Un procedimiento para producir un derivado de ácido carboxílico como se refiere en la reivindicación 1, caracterizado porque el procedimiento comprende las etapas de:
oxidar un derivado de ácido (1S, 5R, 6S)-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico o de ácido (1SR, 5RS, 6SR)-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico representado por la Fórmula (2):
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa OR^{1} o NR^{1} R^{2}, en donde R^{1} y R^{2} son idénticos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo arilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo alquiltio C_{1}-C_{6}, o un grupo mercaptoalquilo C_{1}-C_{6}, por medio de un peróxido, para producir un (1S, 3R, 4R, 5R, 6S)-epoxiderivado o (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-epoxiderivado representado por la Fórmula (3):
15 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es el mismo que el descrito anteriormente; y hacer reaccionar dicho epoxiderivado con un agente de fluoración.
4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque en el caso en que R^{1} y/o R^{2} del derivado de la Fórmula (2) representan grupos distintos que un átomo de hidrógeno, al menos un átomo de hidrógeno en dichos grupos se sustituye con un grupo seleccionado del grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ciano, un grupo carbamoílo, un agrupo arilo, y un grupo heterocíclico.
5. Un procedimiento para producir un ácido (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico o ácido (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)- 2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico representado por la Fórmula (7):
16 
\vskip1.000000\baselineskip
una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, o un hidrato del mismo, caracterizado porque el procedimiento comprende las etapas de:
hidrogenar un derivado de ácido (1S, 5R, 6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo-[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico o de ácido (1SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico representado por la Fórmula (1):
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa OR^{1} o NR^{1} R^{2}, en donde R^{1} y R^{2} son idénticos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo arilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo alquiltio C_{1}-C_{6}, o un grupo mercaptoalquilo C_{1}-C_{6} para producir un derivado de ácido (1S, 3R, 4R, 5R, 6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico o de ácido (1SR, 3SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico representado por la Fórmula (4):
18 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es el mismo que el descrito anteriormente;
someter dicho derivado de ácido carboxílico a formación de hidantoína o aminocianuración para producir un (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-hidantoinderivado o (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-hidantoinderivado representado por la Fórmula (5):
19
en la que R es el mismo que el descrito anteriormente, o un (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-aminocianoderivado o (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-aminocianoderivado representado por la Fórmula (6):
20
en la que R es el mismo que el descrito anteriormente; y
someter dicho hidantoinderivado o aminocianoderivado a hidrólisis.
6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque en el caso en que R^{1} y/o R^{2} del derivado de la Fórmula (1) representan grupos distintos que un átomo de hidrógeno, al menos un átomo de hidrógeno en dichos grupos se sustituye con un grupo seleccionado del grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ciano, un grupo carbamoílo, un agrupo arilo, y un grupo heterocíclico.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4399932B2 (ja) * 1998-12-18 2010-01-20 大正製薬株式会社 中間体及びそれを用いた含フッ素アミノ酸化合物の製造方法
US9428483B2 (en) * 2012-06-01 2016-08-30 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Prodrug of fluorine-containing amino acid
JP5983713B2 (ja) * 2013-11-29 2016-09-06 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸のプロドラッグを含有する医薬

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA983930B (en) 1997-05-14 1999-11-08 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor modulators.
US6320471B1 (en) 1997-11-27 2001-11-20 Siemens Aktiengesellschaft Method and device for computer supported determination of an oscillating region of an electrical circuit
JP4171549B2 (ja) * 1998-01-28 2008-10-22 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体
ATE236118T1 (de) 1998-01-28 2003-04-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Fluorhaltige aminosäurederivate
JP4399932B2 (ja) * 1998-12-18 2010-01-20 大正製薬株式会社 中間体及びそれを用いた含フッ素アミノ酸化合物の製造方法

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