ES2226870T3 - Derivados de indol y su uso para el tratamiento de la osteoporosis entre otras aplicaciones. - Google Patents

Derivados de indol y su uso para el tratamiento de la osteoporosis entre otras aplicaciones.

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ES2226870T3
ES2226870T3 ES00943839T ES00943839T ES2226870T3 ES 2226870 T3 ES2226870 T3 ES 2226870T3 ES 00943839 T ES00943839 T ES 00943839T ES 00943839 T ES00943839 T ES 00943839T ES 2226870 T3 ES2226870 T3 ES 2226870T3
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Stefania Nikem Research S.r.L. GAGLIARDI
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre la lista compuesta por: 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-etoxi-N-(2, 2, 6, 6- tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida; 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-benciloxi-N-(2, 2, 6, 6- tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida; 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-propoxi-N-(2, 2, 6, 6- tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida; 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-[3-[4-(3- metoxifenil)piperazin-1-il]propil]-3-metoxibenzamida; 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-[3-[4-(2- pirimidil)piperazin-1-il]propil]-3-metoxibenzamida; 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2, 2, 6, 6- tetrametilpiperidin-4-il)-3-metoxibenzamida; 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1, 2, 2, 6, 6- pentametilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida; 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(3-piridil)-3- etoxibenzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismos.

Description

Derivados de indol y su uso para el tratamiento de la osteoporosis entre otras aplicaciones.
Esta invención se refiere a ciertos compuestos nuevos, a un procedimiento para preparar tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y al uso de tales compuestos y composiciones en medicina.
Se sabe que las enfermedades asociadas con pérdida de masa ósea se producen por la sobreactividad de las células osteoclásticas. También se sabe que ciertos compuestos, normalmente relacionados con bafilomicina, son útiles para tratar tales enfermedades. Por ejemplo, la Publicación de la Solicitud Internacional Nº WO 91/06296 (Aktiebolaget Astra) describe ciertos macrólidos de bafilomicina para el tratamiento de enfermedades que afectan a los huesos.
Sin embargo, los derivados de bafilomicina no son selectivos para los osteoclastos en seres humanos. Por lo tanto, el uso de estos compuestos se asocia con una toxicidad no aceptable debida al bloqueo generalizado de otras v-ATPasas esenciales. De hecho, hasta la fecha no se conoce ningún tratamiento que sea selectivo para los osteoclastos humanos.
La búsqueda de un tratamiento satisfactorio para enfermedades asociadas con pérdida de masa ósea en seres humanos es muy complicada en el sentido de que la naturaleza de la diana terapéutica para la inhibición selectiva de los osteoclastos es controvertida. De esta manera, Baron y col. (Publicación de la Solicitud Internacional Nº WO 93/1280) indica que se ha identificado una ATPasa vacuolar específica (v-ATPasa) en los osteoclastos como una diana terapéutica en potencia. Sin embargo, el trabajo de Baron se realizó en pollos y Hall y col. (Bone and Mineral 27, 159-166 (1994)), en un estudio relacionado con mamíferos, concluye que en contraste con la v-ATPasa de osteoclastos aviar, la v-ATPasa de osteoclastos mamífera es farmacológicamente similar a la v-ATPasa en otras células y, por lo tanto, es poco probable que sea una buena diana terapéutica. Las solicitudes de patente WO9801443, WO9621644 y WO9933822 describen derivados de indol que inhiben la actividad de reabsorción ósea de los osteoclastos.
Sorprendentemente, se ha descubierto que compuestos de indol particulares son selectivos para los osteoclastos de mamíferos, actuando para inhibir selectivamente su actividad de reabsorción ósea. Por lo tanto, se considera que estos compuestos son particularmente útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la pérdida de masa ósea, tales como osteoporosis y enfermedades osteopénicas relacionadas, enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo y enfermedades relacionadas. También se considera que estos compuestos poseen actividad antitumoral, actividad antiviral (por ejemplo contra Semliki Forest, estomatitis vesicular, enfermedad de Newcastle, influenza A y B, virus del VIH), actividad antiulceral (por ejemplo, los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de gastritis crónica y úlcera péptica inducida por Helicobacter pylori), actividad inmunosupresora, actividad antilipidémica, actividad antiateroesclerótica y que son útiles para el tratamiento del SIDA y la enfermedad de Alzheimer. Además, también estos compuestos también se consideran útiles en la inhibición de la angiogénesis, es decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos que se observan en diversos tipos de afecciones patológicas (enfermedades angiogénicas) tales como artritis reumatoide, retinopatía diabética, psoriasis y tumores sólidos. Por consiguiente, la invención se refiere a algunos compuestos específicos que son miembros de la fórmula general (I)
1
o una sal de los mismos, o un solvato de los mismos,
donde;
cada uno de R_{1} y R_{2} representa independientemente alcoxi C_{1-6} o halo;
cada uno de R_{3} y R_{4} representa independientemente hidrógeno, alcoxi C_{1-6}, aril-alcoxi C_{1-6}, hidroxi, carboxi-alcoxi C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{1-6}, dihidroxi-alcoxi C_{1-6}, mono- y di-(alquil C_{1-6})amino-alcoxi C_{1-6} o amino-alcoxi C_{1-6}, y;
R_{5} representa -NR_{s}R_{t} donde cada uno de R_{s} y R_{t} representa independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido.
Estos compuestos se seleccionan entre la lista compuesta por:
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-etoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-benciloxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-propoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-[3-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]propil]-3-metoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-[3-[4-(2-pirimidil)piperazin-1-il]propil]-3-metoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-metoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(3-piridil)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(3-(6-metoxipiridil))-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-2,5-dimetoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-2,6-dimetoxibenzamida;
4-(5-metoxi-6-cloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-((1-etoxicarbonilpentil)piperidin-4-il)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-((carboxibutil)piperidin-4-il)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(hidroxicarbonilmetoxi)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(2-hidroxietoxi)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(3-aminopropoxi)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(2-dimetilamino-etoxi)benzamida, y;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(2,3-dihidroxipropoxi)benzamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Adecuadamente, cada uno de R_{1} y R_{2} representa independientemente metoxi o cloro.
Las posiciones adecuadas para la sustitución de R_{1} o R_{2} son la posición 4, 5, 6 ó 7.
Favorablemente, R_{1} o R_{2} están en la posición 5 ó 6.
Preferiblemente, R_{1} es 5-cloro y R_{2} es 6-cloro.
Adecuadamente, R_{3} es hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, benciloxi, carboxietoxi, hidroxietoxi, dihidroxipropoxi, dimetilaminoetoxi o aminopropoxi. Adecuadamente, R_{3} se encuentra orto o meta con respecto al resto -COR_{5}.
Adecuadamente, R_{4} es hidrógeno o metoxi.
Adecuadamente, R_{4} se encuentra meta con respecto al resto -COR_{5}.
Adecuadamente, R_{s} o R_{t} representan alquilo C_{1-6} sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido.
Cuando R_{s} o R_{t} representan alquilo C_{1-6} sustituido o no sustituido, los grupos alquilo C_{1-6} adecuados son etilo, propilo y butilo.
Cuando R_{s} o R_{t} representan alquilo sustituido, son grupos preferidos 3-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]propilo y 3-[4-(2-pirimidinil)piperazin-1-il]propilo.
Adecuadamente, R_{s} o R_{t} representan un grupo piperidinilo sustituido o no sustituido.
Preferiblemente, R_{s} o R_{t} representan un grupo 4-piperidinilo sustituido o no sustituido.
Cuando R_{s} o R_{t} representan un grupo piperidinilo sustituido, los sustituyentes adecuados incluyen alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} condensado, aril-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, polihidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6} y amino-alquilo C_{1-6}.
Son sustituyentes preferidos para grupos piperidinilo los grupos alquilo C_{1-6}, especialmente grupos metilo.
Cuando R_{s} o R_{t} representan un grupo piperidinilo sustituido, se prefiere que los sustituyentes se unan a uno o ambos átomos de carbono alfa al átomo de nitrógeno.
Son ejemplos de grupos piperidinilo sustituidos los grupos 1,2,2,6,6-pentametilpiperidinil-4-ilo y 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo.
Preferiblemente, R_{t} es hidrógeno.
Existe un subgrupo de compuestos que están totalmente dentro de la fórmula (I), que son de fórmula (I')
2
en la que:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente en la fórmula (I), con la condición de que la fórmula (I') no incluya:
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-2-metoxi-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-(3-dietilaminopropil)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-2-metoxi-N-(3-dietilaminopropil)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin]propil]benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-2-metoxi-N-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin]propil]benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-N-metilbenzamida, o;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-2-metoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-N-metilbenzamida.
Existe un subgrupo de compuestos que está totalmente dentro de la fórmula (I) de fórmula (IA)
3
en la que;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente en la fórmula (I), R_{s} es 3-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]propilo o 3-[4-(2-pirimidinil)piperazin-1-il]propilo y R_{t} es hidrógeno. Se considera que los compuestos de fórmula (IA) son nuevos.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IA) o una sal del mismo o un solvato del mismo.
Existe un subgrupo de compuestos que está totalmente dentro de la fórmula (I) de fórmula (IB)
4
en la que;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente en la fórmula (I), R_{s} es 3-piridilo o 3-(6-metoxi)piridilo y R_{t} es hidrógeno.
Existe un subgrupo de compuestos que está totalmente dentro de la fórmula (I) de fórmula (IC)
5
en la que;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente en la fórmula (I), R_{s} es 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo, R_{t} es hidrógeno, R_{3} es 3-etoxi y R_{1} es 5-cloro o 5-metoxi.
Existe un subgrupo de compuestos que está totalmente dentro de la fórmula (I) de fórmula (ID)
6
en la que;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente en la fórmula (I), R_{s} es 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo, R_{t} es hidrógeno, R_{3} es 2-metoxi, 3-metoxi, 3-etoxi, 3-propoxi, 3-benciloxi, 3-(2-carboxietoxi), 3-(2-hidroxietoxi), 3-(2,3-dihidroxi-propoxi), 3-(2-dimetilaminoetoxi) o 3-(3-aminopropoxi) y 3-hidroxi y R_{4} es 5-metoxi o hidrógeno.
Existe un subgrupo de compuestos que está totalmente dentro de la fórmula (I) de fórmula (IE)
7
en la que;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente en la fórmula (I), R_{s} es 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilo, R_{t} es hidrógeno y R_{3} es 2-metoxi o 3-etoxi, y R_{4} es 5-metoxi o hidrógeno,
Existe un subgrupo de compuestos que está totalmente dentro de la fórmula (I) de fórmula (IF)
8
en la que;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente en la fórmula (I), R_{s} es 1-bencilpiperidin-4-ilo, 1-(4-etoxicarbonil)butilpiperidin-4-ilo, 1-(47hidroxicarbonil)butilpiperidin-4-ilo y R_{t} es hidrógeno.
Como se usa en este documento, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12, adecuadamente de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono, tales como los grupos metilo, etilo, n- e iso-propilo y n-, iso-, terc-butilo y pentilo, y también incluye tales grupos alquilo cuando forman parte de otros grupos tales como grupos alcoxi o alcanoílo.
Los sustituyentes adecuados para cualquier grupo alquilo incluyen grupos heterocíclicos, por ejemplo piperazinilo.
Como se usa en este documento, el término "arilo" incluye fenilo y naftilo, especialmente fenilo.
Los sustituyentes opcionales adecuados para cualquier grupo arilo incluyen hasta 5 sustituyentes, adecuadamente hasta 3 sustituyentes, seleccionados entre alquilo, alcoxi, tioalquilo, hidroxi, halo, arilo, heterociclilo, trifluorometilo, alquilcarbonilo, ciano, nitro o un grupo -NR_{u}R_{v} en el que cada uno de R_{u} y R_{v} representa independientemente hidrógeno, alquilo o alquilcarbonilo.
Los grupos arilalquilo adecuados incluyen grupos feniletilo y bencilo, especialmente bencilo. Preferiblemente, los grupos aralquilo están sustituidos en el resto arilo.
Como se usan en este documento, los términos "heterocíclico" y "heterociclilo" incluyen grupos heterocíclicos de anillo único o condensado saturados o insaturados, teniendo cada anillo de 4 a 11 átomos en el anillo, especialmente de 5 a 8, preferiblemente 5, 6 ó 7, cuyos átomos en el anillo incluyen 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. Los ejemplos de tales grupos incluyen piperidilo, piridilo, piperazinilo y pirimidinilo.
Los sustituyentes opcionales adecuados para cualquier grupo heterocíclico incluyen los mencionados en este documento, con respecto al grupo arilo.
Como se usa en este documento, el término "halógeno" o "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo, adecuadamente fluoro y cloro, preferiblemente cloro.
Cuando se usa en este documento, "acilo" incluye alquilcarbonilo.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden contener centros quirales y/o múltiples enlaces y por lo tanto pueden existir en forma de estereoisómeros. La fórmula (I) se extiende a todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (1) incluyendo isómeros geométricos, diastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos, incluyendo modificaciones racémicas. Los estereoisómeros pueden separarse o resolverse mediante procedimientos convencionales o cualquier isómero dado puede obtenerse por síntesis estereoespecífica o asimétrica convencional.
Son sales adecuadas sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos y sales de grupos carboxi.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido ortofosfórico o ácido sulfúrico, o con ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido cítrico; ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido glicerofosfórico o ácido acetilsalicílico.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de grupo carboxi incluyen sales metálicas, tales como por ejemplo aluminio, sales de metales álcali tales como sodio o potasio y litio, sales de metales alcalinotérreos tales como calcio o magnesio y amoniaco o sales amónicas sustituidas, por ejemplo aquellas con alquilaminas C_{1-6} tales como trietilamina, hidroxi-alquilaminas C_{1-6} tales como 2-hidroxietilamina, bis(2-hidroxietil)amina o tri(2-hidroxietil)amina, cicloalquilaminas tales como diciclohexilamina o con procaína, 1,4-dibencilpiperidina. N-bencil-b-fenetilamina, deshidrabietilamina, N,N'-bisdeshidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina, o bases del tipo piridina tales como piridina, colidina o quinolina.
Los solvatos adecuados de los compuestos de la fórmula (I) son solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos.
Las sales y/o solvatos de los compuestos de fórmula (I) que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles como intermedios en la preparación de sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) o de compuestos de fórmula (I) por sí mismos, y como tales forman parte de otro aspecto de la presente invención.
Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse por amidación de un ácido carboxílico adecuado con una amina adecuada. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo o un solvato del mismo comprende la amidación de un compuesto de fórmula (II)
9
en la que;
cada uno de R_{1'}, R_{2'}, R_{3'} y R_{4'} representa respectivamente, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} como se ha definido en relación a la fórmula (I) o una forma protegida de los mismos, con un compuesto de fórmula (III)
(III)HNR_{s'}R_{t'}
en la que;
cada uno de R_{s'} y R_{t'} representa R_{s} y R_{t} como se ha definido con relación a la fórmula (I) o una forma protegida de los mismos y en lo sucesivo, según sea necesario, conllevará una o más de las siguientes etapas:
(i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
(ii) retirar cualquier grupo protector;
(iii) preparar una sal o solvato del compuesto formado.
Los procedimientos de amidación adecuados incluyen tratar el compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III).
La reacción entre los compuestos de fórmula (II) y (III) puede realizarse en las condiciones de amidación convencionales apropiadas, por ejemplo en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida, acetonitrilo y tetrahidrofurano, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad adecuada de formación del producto requerido, convenientemente a temperatura ambiente; preferiblemente, la reacción de amidación se realiza en presencia de un reactivo de acoplamiento peptídico tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y/o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSC).
Un compuesto de fórmula (II) puede prepararse ciclando un compuesto de fórmula (IV)
10
en la que;
R_{1'}, R_{2'}, R_{3'} y R_{4'} son como se han definido con relación a la fórmula (II) y R_{p} representa un grupo carboxilo protegido o un grupo convertible en un grupo carboxilo y en lo sucesivo, según se requiera, convirtiendo el grupo R_{p} en un grupo carboxilo.
Adecuadamente, la reacción de ciclación se realiza en condiciones de ciclación reductiva, por ejemplo usando mezclas de hierro/ácido acético en polvo o un hidrogenosulfito de metal alcalino, tal como hidrogenosulfito sódico, en cualquier disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, etanol, metanol o agua o mezclas de los mismos, a cualquier temperatura, de forma que se proporcione una velocidad de formación adecuada del producto requerido, tal como a una temperatura elevada, convenientemente a la temperatura de reflujo del disolvente.
Cuando Rp es un grupo carboxilo protegido, los grupos adecuados incluyen grupos alcoxicarbonilo inferiores, por ejemplo grupos metoxi o etoxicarbonilo, que pueden retirarse mediante procedimientos de hidrólisis convencionales, por ejemplo mediante el uso de hidrólisis básica usando hidróxido potásico etanólico.
Cuando Rp es un grupo convertible en un grupo carboxilo, los grupos adecuados incluyen grupos ciano. Tales grupos pueden convertirse en grupos carboxilo usando procedimientos convencionales, por ejemplo cuando R_{p} es un grupo ciano éste puede convertirse en un grupo carboxilo por hidrólisis usando procedimientos convencionales, por ejemplo mediante el uso de hidrólisis básica usando una solución de hidróxido potásico en etanol a temperatura de reflujo.
Un valor preferido de Rp es un grupo ciano.
Un compuesto de fórmula (IV) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V)
11
en la que;
R_{1'} y R_{2'} son como se han definido con relación a la fórmula (II) con un compuesto de fórmula (VI)
12
en la que;
R_{3'}, R_{4'} y Rp son como se han definido con relación a la fórmula (V) y L_{1} representa un grupo saliente, tal como un grupo halógeno, por ejemplo un grupo cloro.
La reacción entre los compuestos de fórmula (V) y (VI) puede realizarse en un disolvente de hidrocarburo inerte, tal como ciclohexano, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad de formación adecuada del producto requerido, preferiblemente a una temperatura elevada, tal como la temperatura de reflujo del disolvente y en presencia de una base, preferiblemente una amina terciaria tal como trietilamina.
La reacción entre los compuestos de las fórmulas (V) y (VI) se desarrolla mediante un intermedio que normalmente no se aísla y que proporciona el compuesto requerido de fórmula (IV) en el calentamiento in situ. En un aspecto alternativo, el intermedio se aísla, proporcionando de esta manera una preparación alternativa del compuesto de fórmula (IV) en la que el compuesto de fórmula (VII)
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13 
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en la que;
R_{1'}, R_{2'}, R_{3'} y R_{4'} son como se han definido en relación a la fórmula (II) y Rp es como se ha definido en relación a la fórmula (IV), se calienta, proporcionando el compuesto de fórmula (IV) como se ha definido anteriormente en este documento.
La conversión del compuesto (VII) en el compuesto de fórmula (IV) se realiza convenientemente en una mezcla de disolvente polar, tal como dioxano y agua, normalmente a la temperatura de reflujo de la mezcla del disolvente en condiciones análogas a las descritas en J. Het. Chem. 11, 219-221 (1974).
Los compuestos de fórmula (V) son compuestos conocidos o se preparan usando procedimientos análogos a los usados para preparar compuestos conocidos, tales como los descritos por Meervein y col Ann. Chem. 641, 1 (1961) y Org. Synth. Collective VII, 34-41.
Los compuestos de fórmula (VI) se conocen, están disponibles en el mercado, o se preparan usando procedimientos análogos a los usados para preparar compuestos conocidos, tales como los descritos en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3ª Edición (1985), Wiley Interscience.
Los compuestos de fórmula (III) se conocen o se preparan usando procedimientos análogos a los usados para preparar compuestos conocidos, tales como los descritos en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3ª Edición (1985), Wiley Interscience.
Las aminas de fórmula general HNRs'Rt' pueden prepararse usando los procedimientos conocidos en la técnica para la preparación de aminas, por ejemplo como se muestra en Houben-Weil, Methoden der Organischen Chemie, Vol. XI/1 (1957) y Vol. E16d/2 (1992), Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Como alternativa, un compuesto de fórmula (II) puede prepararse ciclando un compuesto de fórmula (VIII)
14
en la que:
R_{1'}, R_{2'}, R_{3'} y R_{4'} son como se han definido con relación a la fórmula (II) y R_{p'} representa un grupo carboxilo protegido o un grupo convertible en un grupo carboxilo y en lo sucesivo, según se requiera, convirtiendo el grupo R_{p'} en un grupo carboxilo.
Adecuadamente, la reacción de ciclación se realiza usando las condiciones de reacción de Suzuki, usando un catalizador de paladio, tal como cloruro de bis(acetonitrilo)paladio (II), en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, en cualquier disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano y a cualquier temperatura que proporcione una velocidad de formación adecuada del producto requerido, preferiblemente a una temperatura elevada, tal como la temperatura de reflujo del disolvente.
Cuando R_{p'} es un grupo carboxilo protegido, los grupos protectores adecuados incluyen grupos alcoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, que pueden retirarse mediante procedimientos de hidrólisis convencionales, por ejemplo mediante el uso de hidrólisis básica usando hidróxido potásico etanólico.
Un valor preferido de R_{p'} es un grupo benciloxicarbonilo.
Un compuesto de fórmula (VIII) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX)
15
en la que;
R_{1'} y R_{2'} son como se han definido con relación a la fórmula (II) con un compuesto de fórmula (X)
16
en la que;
R_{3} y R_{4} son como se han definido con relación a la fórmula (II) y Rp' es como se ha definido en la fórmula (VIII).
La reacción entre los compuestos de fórmula (IX) y (X) puede realizarse en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad de formación adecuada del producto requerido, preferiblemente a 0-25ºC, en presencia de un catalizador de paladio, preferiblemente cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), y una sal de cobre, preferiblemente yoduro de cobre (I).
Los compuestos de fórmula (IX) son compuestos conocidos o se preparan usando procedimientos análogos a los usados para preparar compuestos conocidos, tales como los descritos por Yu M. S. y col. Tetrahedron Letters, 39, 9347, (1998).
Los compuestos de fórmula (X) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI)
17
en la que;
R_{3'} y R_{4'} son como se han definido con relación a la fórmula (II) y Rp' es como se ha definido en la fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (XII)
18
La reacción entre los compuestos de fórmula (XI) y (XII) puede realizarse en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad de formación adecuada del producto requerido, preferiblemente a 0-25ºC, en presencia de un catalizador de paladio, preferiblemente cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) y una sal de cobre, preferiblemente yoduro de cobre (I) en presencia de una base, preferiblemente una amina terciaria tal como trietilamina.
La reacción entre los compuestos de fórmulas (XI) y (XII) se desarrolla mediante un intermedio que, si se desea, no se aísla, y que proporciona el compuesto requerido de fórmula (X) retirando el grupo sililo protector con fluoruro de n-tetrabutilamonio. En un aspecto alternativo, el intermedio se aísla, proporcionando de este modo una preparación alternativa del compuesto de fórmula (X) en la que el compuesto de fórmula (XIII)
19
en la que;
R_{3'} y R_{4'} son como se han definido en relación a la fórmula (II) y Rp' es como se ha definido con relación a la fórmula (VIII) se calienta, proporcionando el compuesto de fórmula (X) como se ha definido anteriormente en este documento.
Los compuestos de fórmula (XI) son compuestos conocidos o se preparan usando procedimientos análogos a los usados para preparar compuestos conocidos, tales como los descritos por Buehler, C. A. y col., J. Am. Chem. Soc. 68, 574 (1946).
Los compuestos de fórmula (XII) son conocidos, están disponibles en el mercado o se preparan usando procedimientos análogos a los usados para preparar compuestos conocidos, tales como los descritos en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3ª Edición (1985), Wiley Interscience.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo o un solvato del mismo puede aislarse a partir de los procedimientos mencionados anteriormente de acuerdo con procedimientos químicos convencionales.
La preparación de las sales y/o solvatos de los compuestos de fórmula (1) puede realizarse usando el procedimiento convencional apropiado.
Si se requiere, las mezclas de isómeros requeridas de los compuestos de la invención pueden separarse en estereoisómeros individuales por medios convencionales. Por ejemplo, los enantiómeros pueden determinarse mediante el uso de un ácido ópticamente activo como agente de resolución. Los ácidos ópticamente activos adecuados que pueden usarse como agentes de resolución se describen en "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971, Allinger, N. L. y Eliel, W. L. Eds.
\newpage
Como alternativa, cualquier enantiómero de un compuesto de la invención puede obtenerse por síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros de configuración conocida.
La configuración absoluta de los compuestos puede determinarse mediante procedimientos convencionales tales como técnicas cristalográficas de rayos X.
La protección de cualquier grupo reactivo puede realizarse en cualquier etapa apropiada en los procedimientos mencionados anteriormente. Los grupos protectores adecuados incluyen aquellos usados convencionalmente en la técnica para el grupo particular a proteger. Los grupos protectores pueden prepararse y retirarse usando el procedimiento convencional apropiado, por ejemplo grupos hidroxi, incluyendo dioles, pueden protegerse en forma de los derivados sililados por tratamiento con un agente de silación apropiado tal como bis(trifluorometanosulfonato) de di-terc-butilsililo. Después, el grupo sililo puede retirarse usando procedimientos convencionales tales como tratamiento con fluoruro de hidrógeno, preferiblemente en forma de un complejo de piridina y opcionalmente en presencia de alúmina, o por tratamiento con cloruro de acetilo en metanol. Como alternativa, pueden usarse grupos benciloxi para proteger grupos fenólicos, el grupo benciloxi puede retirarse usando hidrogenólisis catalítica usando catalizadores tales como cloruro de paladio (II) o paladio al 10% sobre carbono.
Los grupos amino pueden protegerse usando cualquier grupo protector convencional, por ejemplo los ésteres de terc-butilo de ácido carbámico pueden formarse tratando el grupo amino con dicarbonato de di-terc-butilo, regenerándose el grupo amino hidrolizando el éster en condiciones ácidas, usando por ejemplo cloruro de hidrógeno en etanol acuoso o ácido trifluoroacético en dicloruro de metileno. Un grupo amino puede protegerse en forma de un derivado de bencilo, preparado a partir de la amina apropiada y de un haluro de bencilo en condiciones básicas, retirándose el grupo bencilo por hidrogenólisis catalítica, usando por ejemplo un catalizador de paladio sobre carbono.
Los grupos indol-NH y similares pueden protegerse usando cualquier grupo convencional, por ejemplo grupos bencenosulfonilo, metilsulfonilo, tosilo, formilo, acetilo (pudiéndose retirar todos por tratamiento con reactivos alcalinos), bencilo (retirable con sodio en amoniaco líquido o con AlCl_{3} en tolueno), alilo (retirable por tratamiento con cloruro de rodio (III) en condiciones ácidas), benciloxicarbonilo (retirable por hidrogenación catalítica o por tratamiento alcalino), trifluoroacetilo (retirable por tratamiento alcalino o ácido), t-butildimetilsililo (retirable por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) (retirable por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio en presencia de etilenodiamina), metoximetilo (MOM) o metoxietilo (MEM) (retirable por tratamiento ácido medio).
Los grupos carboxilo pueden protegerse en forma de alquilésteres, por ejemplo metilésteres, los cuales pueden prepararse y retirarse usando procedimientos convencionales, siendo un procedimiento conveniente para convertir carbometoxi en carboxilo el uso de hidróxido de litio acuoso.
Un grupo saliente es cualquier grupo que, en las condiciones de reacción, se escindirá del material de partida, promoviendo de esta forma la reacción en el sitio especificado. Los ejemplos adecuados de tales grupos, a menos que se especifique otra cosa, son grupos halógeno, mesiloxi, p-nitrobencenosulfoniloxi y tosilioxi.
Las sales, ésteres, amidas y solvatos de los compuestos mencionados en este documento pueden producirse, según se requiera, mediante procedimientos convencionales en la técnica. Por ejemplo, la sales de adición de ácidos pueden prepararse por tratamiento de un compuesto de fórmula (I) con el ácido apropiado.
Los ésteres de ácidos carboxílicos pueden prepararse mediante procedimientos de esterificación convencionales, por ejemplo los alquilésteres pueden prepararse tratando el ácido carboxilico requerido con el alcanol apropiado, generalmente en condiciones ácidas.
Las amidas pueden prepararse usando procedimientos de amidación convencionales, por ejemplo las amidas de fórmula CONR_{s'}R_{t'} pueden prepararse tratando el ácido carboxílico relevante con una amina de fórmula NHR_{s'}R_{t'} en la que R_{s'} y R_{t'} son como se han definido anteriormente. Como alternativa, un alquil C_{1-6}-éster tal como un metiléster del ácido puede tratarse con una amina de la fórmula HNR_{s'}R_{t'} definida anteriormente, proporcionando la amida requerida, opcionalmente en presencia de trimetilaluminio siguiendo el procedimiento descrito en Tetrahedron Lett., 48, 4171-4173 (1977).
Como se ha mencionado anteriormente, se indica que los compuestos de la invención tienen propiedades terapéuticas útiles.
De particular interés es la osteoporosis asociada con las condiciones peri y post menopáusicas. También se abarca el tratamiento y la profilaxis de la enfermedad de Paget, hipercalcemia asociada con neoplasmas óseos y todos los tipos de enfermedades osteoporóticas que se clasifican de acuerdo con su etiología.
Osteoporisis primaria
Involutiva
Tipo I o post-menopáusica
Tipo II o senil
Juvenil
Idiopática en adultos jóvenes
Osteoartritis secundaria
Anormalidad endocrina
Hipertiroidismo
Hipogonadismo
Agenesis ovárica o Síndrome de Turner
Hiperadrenocorticismo o síndrome de Cushing
Hiperparatiroidismo
Anormalidades de la médula ósea
Mieloma múltiple y trastornos relacionados
Mastocitosis sistémica
Carcinoma diseminado
Enfermedad de Gaucher
Anormalidades del tejido conectivo
Osteogenésis imperfecta
Homocistinuria
Síndrome de Ehlers-Danlos
Síndrome de Marfan
Síndrome de Menke
Causas diversas
Inmovilización o ingravidez
Atrofia de Sudeck
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Alcoholismo crónico
Administración crónica de heparina
Ingestión crónica de fármacos anticonvulsivos
Además, la presente invención abarca el tratamiento de tumores, especialmente los relacionados con cáncer renal, melanoma, cáncer de colon, cáncer de pulmón y leucemia, afecciones virales (por ejemplo, las que implican virus Semliki Forest, virus de estomatitis vesicular, virus de la enfermedad de Newcastle, virus de la influenza A y B, virus del VIH), úlceras (por ejemplo, gastritis crónica y úlcera péptica inducida por Helicobacter pylori), para uso como agentes inmunosupresores en enfermedades autoinmunes y transplantes, agentes anilipidémicos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades hipercolesterolémicas y ateroscleróticas y útiles para el tratamiento del SIDA y de la enfermedad de Alzheimer. Estos compuestos también se consideran útiles en el tratamiento de enfermedades angiogénicas, es decir, aquellas afecciones patológicas que dependen de la angiogénesis, tales como artritis reumatoide, retinopatía diabética, psoriasis y tumores sólidos.
Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto seleccionado entre la lista:
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-etoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-benciloxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-propoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-[3-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]propil]-3-metoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-[3-[4-(2-pirimidil)piperazin-1-il]propil]-3-metoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-metoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(3-piridil)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(3-(6-metoxipiridil))-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-2,5-dimetoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-2,6-dimetoxibenzamida;
4-(5-metoxi-6-cloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-((1-etoxicarbonilpentil)piperidin-4-il)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-((carboxibutil)piperidin-4-il)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(hidroxicarbonilmetoxi)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(2-hidroxietoxi)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(3-aminopropoxi)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(2-dimetilamino-etoxi)benzamida, y;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(2,3-dihidroxipropoxi)benzamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con sobreactividad de osteoclastos en mamíferos.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de dicha lista para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de osteoporosis y enfermedades osteopénicas relacionadas.
En un aspecto adicional, la presente invención también proporciona dicho uso para el tratamiento de tumores, especialmente los relacionados con cáncer renal, melanoma, cáncer de colon, cáncer de pulmón y leucemia, afecciones virales (por ejemplo, que las que implican los virus Semliki Forest, estomatitis vesicular, enfermedad de Newcastle, influenza A y B, VIH), úlceras (por ejemplo, gastritis crónica y úlcera péptica inducida por (Helicobacter pylori), enfermedades autoinmunes y transplantes, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades hipercolesterolémicas y ateroscleróticas, SIDA y enfermedad de Alzheimer, enfermedades angiogénicas, tales como artritis reumatoides, retinopatía diabética, psoriasis y tumores sólidos, en un mamífero humano o no humano, que comprende administrar una cantidad eficaz, no tóxica de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero humano o no humano en necesidad del mismo.
En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de dicha lista para uso como sustancia terapéutica activa.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de dicha lista para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades asociadas con sobreactividad de osteoclastos en mamíferos.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de dicha lista para uso en el tratamiento de o profilaxis de osteoporosis y enfermedades osteopénicas relacionadas.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de dicha lista para uso en el tratamiento de tumores, especialmente los relacionados con cáncer renal, melanoma, cáncer de colon, cáncer de pulmón y leucemia, afecciones virales (por ejemplo, las que implican los virus de Semliki Forest, estomatitis vesicular, enfermedad de Newcastle, influenza A y B, VIH), úlceras (por ejemplo, gastritis crónica y úlcera péptica inducida por Helicobacter pylori), enfermedades autoinmunes y transplantes, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades hipercolesterolémicas y ateroscleróticas, SIDA y enfermedad de Alzheimer, enfermedades angiogénicas, tales como artritis reumatoide, retinopatía diabética, psoriasis y tumores sólidos, en un mamífero humano o no humano.
Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse per se, o preferiblemente, en forma de una composición farmacéutica que también comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por consiguiente, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de dicha lista y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
Normalmente, los compuestos activos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos se administran en forma de dosificación unitaria.
Una cantidad eficaz para tratar los trastornos descritos anteriormente en este documento depende de factores tales como la eficacia de los compuestos activos, la naturaleza particular de la sal farmacéuticamente aceptable o del solvato farmacéuticamente aceptable elegido, la naturaleza y gravedad de los trastornos a tratar y el peso del mamífero. Sin embargo, una dosis unitaria contendrá normalmente de 0,01 a 50 mg, por ejemplo de 1 a 25 mg, del compuesto de la invención. Las dosis unitarias se administrarán normalmente una vez o más de una vez al día, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 veces al día, más normalmente de 1 a 3 o de 2 a 4 veces al día de forma que la dosis diaria total normalmente están, para un adulto de 70 kg, en el intervalo de 0,01 a 250 mg, más normalmente a 100 mg, por ejemplo de 5 a 70 mg, es decir, está en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a 3,5 mg/kg/día, más normalmente de 0,01 a 1,5 mg/kg/día, por ejemplo de 0,05 a 0,7 mg/kg/día.
En tales tratamientos, el compuesto activo puede administrarse mediante cualquier vía adecuada, por ejemplo, mediante las vías oral, parenteral o tópica. Para tal uso, el compuesto normalmente se empleará en la forma de una composición farmacéutica conjuntamente con un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéutico humano o veterinario, aunque la forma exacta de la composición dependerán naturalmente del modo de administración.
Las composiciones se preparan mediante mezcla y se adaptan adecuadamente para administración oral, parenteral o tópica, y como tales pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, grageas, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables y de infusión, supositorios y dispositivos transdérmicos. Se prefieren composiciones que pueden administrarse por vía oral, en particular composiciones orales formadas, ya que son más convenientes para uso general.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral normalmente se presentan en una dosis unitaria, y contienen excipientes convencionales tales como aglutinantes, cargas, diluyentes, agentes de compresión, lubricantes, disgregantes, colorantes, aromatizantes y agentes humectantes. Los comprimidos pueden estar recubiertos de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las cargas adecuadas para uso incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares.
Los disgregantes adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidina y derivados de almidón tales como almidón glicolato sódico. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio. Los agentes humectantes adecuados farmacéuticamente aceptables incluyen lauril sulfato sódico.
Estas composiciones orales sólidas pueden prepararse por procedimientos convencionales de mezcla, carga, compresión o similares. Pueden usarse operaciones repetidas de mezclado para distribuir el agente activo a lo largo de estas composiciones que emplean grandes cantidades de cargas. Tales operaciones son, por supuesto, convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes, o elixires, o pueden presentarse en forma de un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroetilcelulosa, carboximetil celulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo metil o propil p-hidroxibenzoato o ácido sórbico y si se desea agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
Para administración parenteral, las formas de dosis unitaria fluida se preparan conteniendo un compuesto de la presente invención y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración, pueden suspenderse o disolverse. Normalmente, las soluciones parenterales se preparan disolviendo el compuesto en un vehículo o carga que se esteriliza antes de rellenarse en un vial adecuado o ampolla y cerrando herméticamente. Ventajosamente, los adyuvantes tales como agentes anestésicos, conservantes y tamponantes también se disuelven en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición puede congelarse después de rellenarse en el vial y el agua puede retirarse al vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera con la excepción de que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse y esterilizarse por exposición a óxido de etileno antes de la suspensión en el vehículo estéril. Ventajosamente, en la composición se incluye un agente tensioactivo o humectante para facilitar la distribución uniforme del compuesto activo.
Para administración tópica, la composición puede estar en forma de una pomada o parche transdérmico para la liberación sistémica del compuesto activo y puede prepararse de forma convencional, por ejemplo, como se describe en los libros de texto convencionales tales como Dermatological Formulations'- B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences-Dekker) o Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books).
No se esperan efectos toxicológicos no aceptables con compuestos de la invención cuando se administran de acuerdo con la invención. Como práctica común, las composiciones normalmente se acompañan de instrucciones escritas o impresas para uso en el tratamiento médico de interés.
Las siguientes descripciones, ejemplos y procedimientos farmacológicos ilustran la invención pero no la limitan de forma alguna.
Descripciones y Ejemplos
Descripción 1
Trans-4,6-Dicloro-2-nitro-\beta-dimetilaminoestireno 
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20 
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Una solución de 10,3 g (50 mmol) de 4,5-dicloro-2-nitrotolueno (Helv. Chim. Acta 1936, 19, 434-439) en una mezcla de 11,9 g (100 mmol) de N,N-dimetilformamida dimetilacetal en DMF (25 ml) se calentó a 100ºC durante 16 h. La mezcla de reacción oscura se concentró al vacío, el residuo se diluyó con cloruro de metileno y se lavó dos veces con agua. La solución orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después se concentró al vacío, proporcionando 12,6 g (48 mmol, rendimiento del 96,5%) del compuesto del título bruto en forma de cristales rojos oscuros.
Descripción 2
Cloruro de 2-metoxi-4-cianobenzoílo 
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21 
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Se disolvió ácido 2-metoxi-4-cianobenzoico (Tetrahedron Letters, 1986, 27 (49), 5997-6000) (1 g, 5,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se introdujo rápidamente cloruro de oxalilo (1,5 ml, 8,2 mmol) en la solución y se añadió una gota de DMF. Se produjo una reacción vigorosa con el desprendimiento abundante de productos gaseosos. La solución se agitó durante 1 h y después se dejó en reposo durante una noche. El disolvente se retiró usando un rotovapor, dejando 1,1 g de un sólido blanquecino (5,6 mmol, rendimiento del 99%) que se usó sin purificación adicional.
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Descripción 3
3-Metoxi-4-[2-[(4,5-dicloro-2-nitro)fenil]-1-oxo-etil]-benzonitrilo
22
Se añadió en porciones cloruro de 2-metoxi-4-cianobenzoílo (1,1 g, 5,6 mmol), preparado como en la Descripción 3, a una solución agitada de trans-4,5-dicloro-2-nitro-\beta-dimetilaminoestireno (1,47 g, 5,6 mmol) y trietilamina (1,5 ml, 10 mmol) en ciclohexano (20 ml). Después, la solución se calentó a reflujo durante 16 h. La reacción se enfrió y todos los productos volátiles se retiraron usando un rotovapor. Se obtuvo un residuo oscuro que después se disolvió en CH_{2}Cl_{2}(40 ml) y se lavó una vez con una solución de Na_{2}CO_{3} al 10% (20 ml). Después, la fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y el disolvente se retiró usando un rotovapor. Se obtuvo un polvo de pardo oscuro a negro (2,42 g) que se disolvió en tan poco acetato de etilo como fue posible y a esta solución se le añadió hexano, precipitando un polvo pardo claro (1,72 g, p.f. = 167-170ºC) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Este intermedio bruto (1,2 g) se disolvió en 1,4-dioxano (20 m) y se le añadió agua (10 ml). La solución se calentó a reflujo durante 48 h, se filtró mientras permanecía caliente y después se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo. Se recogieron cristales de amarillos a pardos en un embudo Buchner, obteniendo 0,60 g (1,6 mmol, rendimiento del 30%) del compuesto del título, p.f. = 171-174ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta = 8,27 (s, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,28 (d, 1H); 4,61 (s, 2H); 4,00 (s, 3H).
Descripción 4
3-Metoxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzonitrilo
23
Se disolvió 3-metoxi-4-[2-(4,5-dicloro-2-nitro)fenil-1-oxo-etil]-benzonitrilo (0,4 g, 1,0 mmol) en EtOH (10 ml) y AcOH (10 ml). La solución se llevó suavemente a temperatura de reflujo y se le añadió en pequeñas porciones polvo de hierro (0,5 g, 9 mmol) durante el período de una hora. La solución se calentó a reflujo durante 12 h, después del cual los disolventes se retiraron usando un rotovapor. El residuo se extrajo varias veces con THF. Después de la retirada del disolvente, se obtuvo 3-metoxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzonitrilo bruto (0,35 g, 1,0 mmol, rendimiento del 100%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. P.f. = 241-244ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta = 11,60 (s a, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,14 (s, 1H); 4,00 (s, 3H).
Descripción 5
Ácido 3-metoxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzoico
24
Se suspendió 3-metoxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzonitrilo (0,35 g, 1,0 mmol) en NaOH al 30% (20 ml) y EtOH al 95% (20 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La suspensión se concentró hasta aproximadamente la mitad del volumen usando un rotovapor y después se filtró sobre un embudo Buchner, obteniendo un polvo de color castaño a amarillo. Esto se agitó durante 2 horas en HCl al 10%. Después, la solución se filtró, produciendo 0,256 g (0,76 mmol, rendimiento del 69%) del compuesto del título bruto que se purificó por cromatografía, produciendo 150 mg del compuesto del título puro, p.f. >270ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta = 11,60 (s ancho, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,66 (m, 3H); 7,10 (s, 1H); 4,02 (s, 3H).
Descripción 6
Ácido 2-etoxi-4-aminobenzoico
25
Una suspensión de 2-etoxi-4-acetamidobenzoato de metilo (50 g, 211 mmol) en una solución acuosa de NaOH (al 15% p/p, 200 ml) se calentó suavemente a reflujo durante 16 horas. La solución parda pálida resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se enfrió de nuevo en un baño de agua con hielo. Se añadió HCl concentrado (al 37% p/p) hasta que la solución alcanzó un pH de 6. El precipitado sólido de la solución se filtró al vacío y se secó a 50ºC, dando 38,3 g del compuesto del título (rendimiento del 100%).
Descripción 7
Ácido 2-etoxi-4-cianobenzoico
26
En un reactor 11 equipado con un agitador mecánico cerrado herméticamente, se suspendió CuCN (12 g, 134 mmol) en 100 ml de agua destilada. Se añadió NaCN (18,3 g, 373 mmol) con agitación vigorosa y la temperatura interna se mantuvo por debajo de 40ºC hasta que todo el CuCN se solubilizó. La suspensión del ácido 2-etoxi-4-aminobenzoico (20 g, 110 mmol) en agua (200 ml) y HCl concentrado (33 ml) se agitó y se enfrió en un baño de hielo. Cuando la temperatura alcanzó los 5ºC, se añadió gota a gota una solución de NaNO_{2} (9,7 g, 140 mmol) en agua (30 ml) a una velocidad tal como para mantener la temperatura por debajo de 5ºC.
Cuando se añadió todo el NaNO_{2}, la solución se introdujo lentamente a través de un embudo de goteo enfriado con hielo en el reactor que contenía la solución de NaCN/CuCN. Se produjo una reacción con la formación vigorosa de N_{2}. Se añadieron unas gotas de octanol para mantener la espuma bajo control. La agitación se continuó durante 4 h. Después, la suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío, obteniendo 15 g del compuesto del título (rendimiento del 71,1%) en forma de un polvo pardo claro, p.f. = 170-172ºC.
Descripción 8
Ácido 3-etoxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzoico
27
El compuesto del título se preparó partiendo del ácido 2-etoxi-4-cianobenzoico, preparado como en la Descripción 7, siguiendo el procedimiento de la Descripción 1-5. El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 18%, basándose en el ácido 2-etoxi-4-cianobenzoico.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta = 11,63 (s a, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,13 (s a, 1H); 4,27 (c, 2H); 1,48 (t, 3H).
Descripción 9
2,5-Dimetoxitereftaleato de dimetilo
28
Una suspensión del ácido 2,5-dihidroxitereftálico (5 g, 25 mmol), K_{2}CO_{3} (10 g, 72 mmol) y sulfato de dimetilo (11 ml, 116 mmol) en acetona (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se filtró mientras permanecía caliente y el disolvente se evaporó hasta aproximadamente la mitad del volumen original. Tras la refrigeración, precipitaron agujas blancas que se filtraron y se secaron, obteniendo 4,6 g del compuesto del título (rendimiento del 73%), p.f. = 141-143ºC.
Descripción 10
Monometiléster del ácido 2,5-dimetoxitereftálico
29
Una suspensión de 2,5-dimetoxitereftalato de dimetilo (4 g, 15,7 mmol), preparada como en la Descripción 9, en KOH metanólico (0,86 g de KOH en 100 ml de MeOH) se calentó a reflujo durante 3 h. La solución se enfrió y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se trató con HCl diluido y el sólido se retiró por filtración. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna, usando 1:1 de acetato de etilo/hexano como disolvente, obteniendo 1,72 g del compuesto del título (rendimiento del 44,7%), p.f. = 123-124ºC.
Descripción 11
Ácido 2,5-dimetoxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzoico
30
El compuesto del título se preparó partiendo de monometiléster del ácido 2,5-dimetoxitereftálico, preparado como en la Descripción 10, siguiendo el procedimiento de la Descripción 1-5. El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 46%, basándose en el monometiléster del ácido 2,5-dimetoxitereftálico.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta = 11,38 (s a, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,11 (d, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,91 (s, 3H).
Descripción 12
Ácido 4-bromo-3-hidroxibenzoico
31
Este ácido se preparó de manera similar a la descrita por Buehler y col. (Buehler, C. A., Harris, J. O. Shacklett, C y Block, B. P.; J. Am. Chem. Soc. 68, 574-577 (1946)). A una suspensión agitada del ácido 3-hidroxibenzoico (50,0 g, 0,362 mol) en ácido acético (495 ml) a TA en una atmósfera de argón, se le añadió una solución de bromo (57,97 g, 0,3627 mol) en ácido acético (192 ml) durante 2 h. Durante la adición, la temperatura interna aumentó de 18,0 a 22,0ºC. La mezcla se agitó durante 21 h y después se concentró al vacío, donde se recogieron aproximadamente (500 ml) de destilado. La solución concentrada resultante se almacenó a 4ºC durante 2 h. El sólido blanco resultante se retiró por filtración y se lavó con agua fría (100 ml). Este sólido se disolvió en un volumen mínimo de agua en ebullición (220 ml), se filtró y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se retiró por filtración, se lavó con agua fría y se secó en una estufa de vacío, a 58ºC, dando el compuesto del título (12,50 g, rendimiento del 15,9%), p.f. = 231-232ºC (p.f. bibliográfico 225-226ºC)^{1}.
^{1}H RMN (400,12 MHz, DMSO-d_{6}): 13,00 (1H, a, CO_{2}H), 10,64 (1H, a, OH), 7,60 (1H, d, H-5, J_{5-6} 8,0 Hz), 7,52 (1H, d, H-2, J_{2-6} 2,0 Hz), 7,29 (1H, dd, H-6, J_{2-6} 2,0 Hz, J_{5-6} 8,0 Hz).
Descripción 13
Ácido 3-benciloxi-4-bromobenzoico, éster bencílico
32
A una suspensión agitada de NaH (10,47 g, al 60% en peso, 0,2616 mol) en THF (1,40 l) a 13,1ºC en una atmósfera de argón, se le añadió una solución de ácido 4-bromo-3-hidroxibenzoico (28,11 g, 0,130 mol) en THF (400 ml) durante 1,5 h manteniendo la temperatura interna en el intervalo de 4-15ºC. Después de 1,5 h, se añadió una solución de bromuro de bencilo (44,3 g, 0,2591 mol) en THF (70 ml) durante 0,5 h. A la suspensión resultante se le añadió DMF (500 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 15 h más, a la suspensión se le añadió más DMF (1,5 l). Después de aproximadamente 30 minutos, la mezcla de reacción era esencialmente transparente y el análisis por CCF (EtOAc al 25%/hexano) indicó que efectivamente todo el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro amónico diluido (100 ml) y se concentró al vacío. Al concentrado se le añadieron acetato de etilo (1,0 l) y cloruro amónico diluido (1,0 l) y las fracciones se separaron. La fracción acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (1 x 450 ml y 1 x 300 ml). La fracción orgánica total se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El sólido resultante se cristalizó en etanol:agua (9:1, vol:vol, 200 ml), se calentó a reflujo y se le añadió etanol (65 ml) hasta que todo el material se había disuelto. Después, se añadió gota a gota agua (17 ml), seguido de más etanol (8,0 ml). La solución resultante se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. El sólido resultante se retiró por filtración y se secó (44,54 g). Después, este sólido se disolvió en etanol caliente (227 ml) y se le añadió agua (5,0 ml) y después se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se retiraron por filtración, se lavaron con etanol frío (25 ml) y se secaron en una estufa de vacío a 50ºC, dando el compuesto del título (36,79 g, rendimiento del 71,5%), p.f. = 80,5-81,5ºC.
^{1}H RMN (400,13 MHz, CDCl_{3}): 7,67-7,28 (13H, m complejo, aromáticos), 5,35 (2H, s, CH_{2}Ph), 5,20 (2H, s, CH_{2}Ph).
Descripción 14
Ácido 3-benciloxi-4-trimetilsilaniletinilbenzoico, éster bencílico
33
Se puso ácido 3-benciloxi-4-bromobenzoico, éster bencílico (33,00 g, 83,07 mmol) en un matraz de tres bocas y se reemplazó la atmósfera, al vacío, con argón usando una válvula Firestone. El sólido se disolvió en THF (215 ml), con agitación, y después se le añadió trietilamina (396 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo/agua y la solución se desgasificó cinco veces como se ha descrito anteriormente. Se añadieron rápidamente yoduro de cobre (I) (127 mg, 0,66 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (933 mg, 1,33 mmol) y la solución se desgasificó dos veces más. Después, se añadió gota a gota trimetilsililacetileno (17,6 ml, 124,6 mmol), mediante una jeringa, durante diez minutos. Después, el baño de hielo se retiró y la solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 21 h, el análisis por CCF (EtOAc al 25%/hexano) indicó que esencialmente todo el material de partida se había consumido. Los disolventes se retiraron por evaporación al vacío y se añadieron acetato de etilo (500 ml) y salmuera diluida (300 ml). La fracción orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (1 x 250 ml y 1 x 100 ml). La fracción orgánica total se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó, dando un sólido pardo bruto (36,2 g). El sólido se disolvió en acetato de etilo caliente (80 ml) tras lo cual se cristalizó el compuesto del título. Este sólido se retiró por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó en una estufa de vacío a 40ºC, dando el compuesto del título puro (13,75 g, rendimiento del 39%), p.f. = 110,5-111,5ºC.
^{1}H RMN (400,13 MHz, CDCl_{3}): 7,66-7,28 (13H, m complejo, aromáticos), 5,36 (2H, s, CH_{2}Ph), 5,19 (2H, s, CH_{2}Ph), 0,26 (9H, s, Si(Me_{3})_{3}).
El filtrado se cargó sobre un cartucho de gel de sílice (400 g, Biotage 75M) que después se eluyó con acetato de etilo al 50%/hexano y las fracciones del producto se reunieron y se concentraron al vacío, dando el compuesto del título (21,1 g, rendimiento del 60%) en forma de un sólido pardo claro ligeramente impuro que se usó sin purificación adicional.
Descripción 15
Éster bencílico del ácido 3-benciloxi-4-etinilbenzoico
34
A una solución agitada de éster bencílico del ácido 3-benciloxi-4-trimetilsilaniletinilbenzoico (13,5 g, 32,56 mmol) en THF (182 ml), en una atmósfera de argón a -55ºC, se le añadió gota a gota una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio (33,9 ml, 1,0 M en THF) durante 7 minutos. Después de 3 minutos más, se retiró una muestra y el análisis por CCF (EtOAc al 25%/hexano) indicó que todo el material de partida se había consumido. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución de ácido clorhídrico (0,4 M, 100 ml) en cloruro amónico diluido. Después, se añadió acetato de etilo (50 ml) y las fracciones se separaron. La fracción acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (1 x 200 ml y 1 x 50 ml). La fracción orgánica total se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó, dando un aceite pardo (14,3 g). El aceite se recogió en tolueno (40 ml) y se cargó en un cartucho de gel de sílice (400 g, Biotage 75M). Después, el cartucho se eluyó como se indica a continuación: hexano (400 ml), hexano:tolueno (1:1, vol:vol, 5,0 l) y finalmente hexano:tolueno (1:1, vol:vol, 2,3 l) que contenía éter dietílico al 4%. Las fracciones puras se reunieron y se evaporaron al vacío, dando el compuesto del título (7,86 g, rendimiento del 70,5%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400,13 MHz, CDCl_{3}): 7,67-7,27 (13H, m complejo, aromáticos), 5,34 (2H, s, CH_{2}Ph), 5,22 (2H, s, CH_{2}Ph), 3,44 (1H, s, acetilénico).
Descripción 16
4,5-Dicloro-2-yodoanilina
35
A una solución agitada de 3,4-dicloroanilina (1,944 g, 12,0 mmol) en ácido acético (40 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente se le añadió gota a gota una solución de monocloruro de yodo (2,96 g, 18,23 mmol) en ácido acético (25 ml más 5 ml de lavado) durante 2 minutos. Después de agitar durante 1,5 h se precipitó un sólido que se retiró por filtración y se lavó con tiosulfato sódico al 5% (100 ml). El sólido se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con carbonato sódico saturado (100 ml) y agua (100 ml). El sólido resultante se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó, dando un sólido de color oscuro (2,69 g). El sólido bruto se disolvió en EtOAc/hexano (1:1, vol:vol, 6,0 ml) y se cargó en un cartucho de sílice (90 g, Biotage) que se eluyó como se indica a continuación: hexano (600 ml), EtOAc al 4% en hexano (1 l) y EtOAc al 5% en hexano (1 l). Las fracciones puras se concentraron al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,912 g, rendimiento del
26,4%).
^{1}H RMN (400,13 MHz, CDCl_{3}): 7,66 (1H, s, H-3), 6,81 (1H, s, H-6), 4,14 (2H, s a, -NH_{2}). EM (PA^{+}): m/z 288,0 y 290,1 (MH^{+}).
\newpage
Descripción 17
Éster bencílico del ácido 4-(2-amino-4,5-dicloro-feniletinil)-3-benciloxibenzoico
36
Se colocaron éster bencílico del ácido 3-benciloxi-4-etinilbenzoico (820 mg, 2,395 mmol) y 4,5-dicloro-2-yodoanilina (710 mg, 2,467 mmol) en un matraz de tres bocas y la atmósfera se reemplazó, al vacío, con argón usando una válvula Firestone. Después, los sólidos se disolvieron en THF (13,0 ml) con agitación y después se añadió trietilamina (20 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo/agua y la solución se desgasificó cuatro veces como se ha descrito anteriormente. Se añadieron rápidamente yoduro de cobre (I) (4 mg, 0,02 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (27 mg, 0,04 mmol) y la solución se desgasificó dos veces más. Después, el baño de refrigeración se retiró y la solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante 6 h a temperatura ambiente, el análisis por CCF (EtOAc al 25%/hexano) indicó que todo el material de partida del éster bencílico del ácido 3-benciloxi-4-etinilbenzoico se había consumido. Los disolventes se retiraron por evaporación al vacío y se añadieron acetato de etilo (50 ml) y carbonato ácido sódico diluido (25 ml). La fracción orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (1 x 25 ml). La fracción orgánica total se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó, dando un sólido amarillo pálido (1,28 g). Este sólido se disolvió en cloroformo (50 ml), se añadió gel de sílice (Merck 9385, 3,25 g) y la mezcla se concentró al vacío. El material bruto, cargado previamente sobre sílice, se purificó por cromatografía (Biotage, 40 g). El cartucho se eluyó con cloroformo:hexano (70:30) y las fracciones puras se reunieron y se concentraron al vacío, dando el compuesto del título (1,113 g, rendimiento del 92,5%) en forma de un sólido amarillo pálido. Se recristalizó una muestra en tolueno:cloroformo (45:55), p.f. =
152,5-153,5ºC.
^{1}H RMN (400,13 MHz, CDCl_{3}): 7,71 (2H, m, aromático), 7,57-7,20 (12H, m complejo, aromáticos), 6,63 (1H, s, aromático), 5,38 (2H, s, CH_{2}Ph), 5,15 (2H, s, CH_{3}Ph), 3,94 (2H, s, -NH_{2}). EM (PA^{+}): m/z 502,2 y 502,4 (MH^{+}).
Descripción 18
Éster bencílico del ácido 3-benciloxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)benzoico
37
Se disolvió éster bencílico del ácido 4-(2-amino-4,5-dicloro-feniletinil)-3-benciloxibenzoico (28,32 g, 56,38 mmol) en acetonitrilo caliente (1,50 l), con agitación en una atmósfera de argón. La mezcla se enfrió en un baño de hielo/agua y la solución se desgasificó a bajo vacío, usando una válvula Firestone, reemplazándose la atmósfera con argón. Este procedimiento se repitió cinco veces. La mezcla agitada se calentó a 66ºC y se le añadió rápidamente cloruro de bis(acetonitrilo)paladio (II) (1,666 g, 5,638 mmol) y después se calentó a 75ºC. Después de 1,5 h, se retiró una muestra y se analizó por CCF (EtOAc al 25%/hexano), que indicó que todo el material de partida se había consumido. La reacción se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente, tras lo cual el compuesto del título se cristalizó fuera de la solución. El sólido se retiró por filtración, se lavó con acetonitrilo frío (125 ml) y se secó en una estufa de vacío, dando el compuesto del título (21,375 g, rendimiento del 75,5%) en forma de un sólido blanco, p.f. =
168-169ºC.
^{1}H RMN (400,13 MHz, CDCl_{3}): 9,79 (1H, s a, -NH), 7,90-7,76 (3H, m complejo, aromáticos), 7,68 (1H, s, aromático), 7,55-7,32 (10H, m complejo, aromáticos), 7,22 (1H, s, aromático), 6,91 (1H, m, aromático), 5,39 (2H, s, CH_{2}Ph), 5,29 (2H, s, CH_{2}Ph). EM (PA^{+}): m/z 502,2 y 502,4 (MH^{+}).
\newpage
Descripción 19
Ácido 3-benciloxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzoico
38
Una solución de ácido 3-benciloxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)benzoico, éster bencílico (0,2 g, 0,398 mmol) en EtOH (10 ml) y THF (5 ml) con NaOH (5,3 mg, 1,33 mmol) se calentó a reflujo durante 3 h. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se trató con HCl al 37%. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío, dando 0,14 g (rendimiento del 85%) del compuesto del título en forma de un polvo amarillo, p.f. => 250ºC.
Ejemplo 1 4-(5,6-Dicloro-1H-indol-2-il)-3-etoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida
39
A una suspensión de ácido 3-etoxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzoico (200 mg, 0,57 mmol), preparado como en la Descripción 8, en CH_{3}CN (14 ml) y THF (6 ml), se le añadieron WSC (clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida) (104 mg, 55 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (77 mg, 0,57 mol) y la reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Se introdujo 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (108 mg, 0,7 mmol) en la mezcla de reacción y el calentamiento a reflujo se continuó durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se trató con 30 ml de una solución de NaOH al 10% y después se filtró. El sólido resultante se lavó con agua, se secó y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, produciendo 154 mg del compuesto del título en forma de un polvo amarillo claro (rendimiento del 55%), p.f. = 253-255ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta = 11,56 (s a, 1H); 8,28 (d a, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,82 (s, 1H), 7,64 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,11 (s, 1H); 4,40-4,21 (m, 1H); 4,30 (c, 2H); 1,80 (d a, 2H); 1,50 (t, 3H); 1,30 (m, 2H); 1,28 (s, 6H); 1,15 (s, 6H). IEN POS; AQA; disolvente: MeOH/nebulización a 3 kV/nivelador: 20 V/sonda 135ºC: m/z 488 (MH^{+}).
Ejemplo 2 4-(5,6-Dicloro-1H-indol-2-il)-3-benciloxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida
40
A una solución de ácido 3-benciloxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)benzoico (0,14 g, 0,34 mmol), preparado como en la Descripción 19, en THF (14 m), se le añadieron WSC (clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbo-
diimida) (0,078 g, 0,408 mmol) y 1-hidoxibenzotriazol (0,0551 g, 0,408 mmol) y se calentó a reflujo durante 6 h. Se añadió gota a gota una solución de 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,064 g, 0,408 mmol) en THF (2 ml) y se calentó a reflujo durante 2 h más. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se suspendió en agua. El sólido se filtró y se secó al vacío. El sólido se trituró con CH3CN (5 ml), dando 0,094 g (rendimiento del 45%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco, p.f. = 220ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta = 11,64 (s a, 1H); 8,24 (d a, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,76 (s, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,59 (dd, 1H); 7,52 (d, 2H); 7,42 (dd, 2H); 7,34 (dd, 1H); 7,06 (d, 1H); 5,40 (s, 2H); 4,38-4,23 (m, 1H); 1,76 (dd, 2H); 1,25 (dd, 2H); 1,23 (s, 6H); 1,12 (s, 6H).
IEN POS; AQA; disolvente: MeOH/nebulización a 3 kV/nivelador: 20 V/sonda 135ºC. m/z 550 (MH^{+}).
Ejemplo 3 4-(5,6-Dicloro-1H-indol-2-il)-3-hidroxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida
41
Una mezcla de 4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-benciloxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida (0,08 g, 0,145 mmol), preparada como se ha descrito en el Ejemplo 2, en HCl al 37% (5 ml) y EtOH (5 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró al vacío. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (86:10:0,6 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH), produciendo, después de la trituración con CH_{3}CN, 0,02 g (rendimiento del 39%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. >270ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta = 11,44 (s a, 1H); 8,16 (d a, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,08 (s, 1H); 4,36-4,20 (m, 1H); 1,73 (dd, 2H); 1,23 (dd, 2H); 1,23 (s, 6H); 1,11 (s, 6H).
IEN POS; AQA; disolvente: MeOH/nebulización a 3 kV/nivelador: 20 V/sonda 135ºC: m/z 460 (MH+). Este compuesto no es parte de la presente invención.
Ejemplo 4 4-(5,6-Dicloro-1H-indol-2-il)-3-propoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)benzamida
42
Una mezcla de 4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-hidroxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida (0,05 g,
0,109 mmol), preparada como se ha descrito en el Ejemplo 3, K_{2}CO_{3} (0,045 g, 0,33 mmol) y 2-bromo-propano (0,046 mg, 0,33 mmol) en acetona (5 ml) se calentó a reflujo durante 8 h. Después de la refrigeración, la mezcla se filtró, la fase orgánica se retiró al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH al 32% (86:10:0,6). El compuesto obtenido se trituró con iPr_{2}O y se filtró, obteniendo 0,017 mg (rendimiento del 37%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco, p.f. >250ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta = 11,55 (s a, 1H); 8,19 (d a, 1H); 7,84 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,56 (dd, 1H); 7,10 (d, 1H); 4,37-4,24 (m, 1H); 4,18 (t, 2H); 1,96-1,84 (m, 2H); 1,73 (dd, 2H); 1,20 (dd, 2H); 1,20 (s, 6H); 1,08 (s, 6H); 1,05 (t, 3H).
IEN POS; AQA; disolvente: MeOH/nebulización a 3 kV/nivelador: 20 V/sonda 135ºC: m/z 502 (MH+).
Los compuestos de los ejemplos indicados en la Tabla 1 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1:
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Ensayos biológicos
Antecedentes. Se sabe que, tras la unión al hueso, una H^{+}-adenosina trifosfatasa electrogénica (ST-Pasa) se polariza para la interfaz osteoclasto-hueso. La bomba transporta cantidades masivas de protones en el micromedio de reabsorción para llevar a cabo la movilización del mineral óseo y crear el pH ácido requerido por las colagenasas para degradar la matriz ósea.
La naturaleza vacuolar de la bomba de protones de osteoclastos la reconoció en un principio Blair [H.C. y col., Science, 245, 855 (1989)] y después Bekker [P.J. y col., J. Bone Min. Res., 5, 569 (1990)] y Väänänen [H.K. Väänänen y col., J. Cell. Biol., 111, 1305 (1990)] lo confirmaron. Las pruebas se basaron en preparaciones de fragmentos de membrana fruncidos de osteoclastos aviares (obtenidos del hueso medular de gallinas ponedoras de huevos privadas de calcio). Las vesículas de membrana resultantes se acidifican en respuesta a ATP, que se evalúa fácilmente midiendo la inactivación de la fluorescencia de una naranja de acridina, una base débil que se acumula en los compartimentos ácidos.
El padrón bioquímico indicó que la bomba de protones de osteoclastos pertenecía a las ATPasas de tipo vacuolar ya que el transporte de protones se inhibió por N-etilmaleimida (NEM), un reactivo sulfidrilo, y por bafilomicina A_{1}, un inhibidor selectivo de H^{+}-ATPasas vacuolares [J.E. Bowman y col., Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 85, 7972 (1988)], pero no se inhibió por ouabaina, un inhibidor de Na+/K^{+}-ATPasas; ortovanadato sódico, un inhibidor de P-ATPasas, o por omeprazol o SCH 28080, siendo ambos inhibidores de H^{+}/K^{+}-ATPasa gástrica [J.P. Mattsson y col., Acta Physiol. Scand., 146, 253 (1992)].
Se sabe que los inhibidores específicos de ATPasas vacuolares, tales como bafilomicina A_{1}, pueden inhibir la reabsorción ósea en cultivos de osteoclastos [K. Sundquist y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 168, 309-313 (1990)].
Inhibición del transporte de protones y actividad de v-ATPasa en vesículas de membrana
Preparación de microsomas óseos brutos a partir de gallinas ponedoras de huevos privadas de calcio. Las vesículas se prepararon a partir del hueso medular obtenido de tibias y fémures de gallinas ponedoras de huevos privadas de calcio durante al menos 15 días. En resumen, se desecharon fragmentos óseos con una cuchilla de escalpelo del 24, se suspendieron en 40 ml de medio de aislamiento (sacarosa 0,2 M, KCl 50 mM, Hepes 10 mM, EGTA 1 Mm, ditioteitrol 2 mM, pH 7,4) y se filtraron a través de una malla de nylon de tamaño de poro de 100 \mum. El procedimiento completo se realizó a 4ºC. Después de la homogeneización en un homogeneizador Potter (20 golpes) en 40 ml de medio de aislamiento, se realizó una centrifugación inicial (6.500 x g_{max} x 20 min) para retirar las mitocondrias y lisosomas. El sobrenadante se centrifugó a 100.000 x g_{max} durante 1 hora y el sedimento se recogió en 1 ml de medio de aislamiento, se dividió en 200 \mul alícuotas, se congeló inmediatamente en nitrógeno líquido y se almacenó a -80ºC. El contenido proteico se determinó usando un kit colorimétrico Biorad de acuerdo con Bradford [M. Bradford, Anal. Biochem., 72, 248 (1976)]. Para el ensayo de transporte de protones se usaron 5-10 \mul de membranas.
Purificación de membranas osteoclásticas. Se aplicó 1 ml de vesículas microsomáticas brutas preparadas anteriormente (aproximadamente 0,2 ml por tubo) en la superficie de un gradiente de etapas de sacarosa compuesto por 3,5 ml de sacarosa al 15%, 30% y 45% (p/p) en medio de aislamiento y se centrifugó a 280.000 g_{max} durante 2 horas (rotor SW 41 Ti). Después de la centrifugación, se recogieron interfaces de sacarosa al 30-45%, se diluyeron aproximadamente 20 veces en medio de aislamiento y se sedimentaron a 100.000 g_{max} durante 1 hora (rotor SW 28). Después, el sedimento se resuspendió en 1 ml de medio de aislamiento, se alicuotó y se congeló en N_{2} líquido y se almacenó a -80ºC hasta su uso.
Las membranas de riñón humanas se obtuvieron a partir de la corteza de un riñón humano, se congelaron inmediatamente después de intervención quirúrgica, de acuerdo con el procedimiento indicado en la bibliografía para riñón bovino (S. Gluck, J. Biol. Chem., 265, 21957 (1990)).
Preparación de vesículas microsómicas ostoclásticas humanas. Las células gigantes de tipo osteoclasto aisladas del tumor de osteoclastoma se homogeneizaron con un homogeneizador de vidrio-teflón (100 rpm x 20 golpes), y el material se centrifugó a 6000 x gmax durante 20 minutos. Después, el sedimento resultante se centrifugó a 100000 x gmax durante 60 minutos para sedimentar la fracción microsómica. Se resuspendió en 1 ml de medio de aislamiento, pH 7,4, se congeló por inmersión en nitrógeno líquido y se almacenó a -80ºC hasta su uso.
El transporte de protones en vesículas de membrana se evaluó semi-cuantitativamente, midiendo el alcance inicial de inactivación de fluorescencia de naranja de acridina (excitación 490 nm; emisión 530 nm) después de la adición de 5-20 \mul de vesículas de membrana en 1 ml de tampón que contenía sacarosa 0,2 M, KCl 50 mM, Hepes 10 mM, pH 7,4, ATP.Na2 1 mM, CDTA 1 mM, valinomicina 5 \muM y naranja de acridina 4 \muM. La reacción comenzó por la adición de MgSO4 5 mM. Los resultados se expresaron como el porcentaje del medio de dos controles.
La inhibición de la actividad de ATP-asa sensible a bafilomicina se evaluó en vesículas de membrana purificada midiendo la liberación de fosfato inorgánico (Pi) durante 30 minutos de incubación a 37ºC en una placa de 96 pocillos en presencia o en ausencia de bafilomicina A1. El medio de reacción contenía ATP 1 mM, HEPES-Tris 10 mM, pH 8, KCl 50 mM, valinomicina 5 \muM, nigericina 5 \muM, CDTA-Tris 1 mM, molibdato amónico 100 \muM, sacarosa 0,2 M y membranas (20 \mug de proteína/ml). La reacción se inició por MgSO_{4} (pipeta de 8 brazos) y se interrumpió, después de 30 minutos, por la adición de 4 volúmenes del reactivo verde de malaquita (pipeta de 96 brazos) preparado de acuerdo con Chan [Anal. Biochem. 157, 375 (1986)]. La absorbancia a 650 nm se midió después de 2 minutos usando un lector de microplacas. Los resultados se expresan como nmol (Pi) x mg de proteína^{-1} x min^{-1} y, para cada experimento, representan el medio\pmsem por triplicado.
Datos farmacológicos
Los compuestos descritos en la presente invención pueden inhibir la ATPasa sensible a bafilomicina de osteoclastos de pollos en un intervalo de 50 nM a 2 \muM y de osteoclastos humanos en un intervalo de 30 nM a 5 \muM.

Claims (9)

1. Un compuesto seleccionado entre la lista compuesta por:
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-etoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-benciloxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-propoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-[3-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]propil]-3-metoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-[3-[4-(2-pirimidil)piperazin-1-il]propil]-3-metoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-metoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(3-piridil)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(3-(6-metoxipiridil))-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-2,5-dimetoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-2,6-dimetoxibenzamida;
4-(5-metoxi-6-cloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-((1-etoxicarbonilpentil)piperidin-4-il)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-((carboxibutil)piperidin-4-il)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(hidroxicarbonilmetoxi)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(2-hidroxietoxi)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(3-aminopropoxi)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(2-dimetilamino-etoxi)benzamida, y;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(2,3-dihidroxipropoxi)benzamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismos.
2. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como sustancia terapéutica activa.
3. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades asociadas con sobreactividad de osteoclastos en mamíferos.
4. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de o profilaxis de osteoporosis y enfermedades osteopénicas relacionadas.
5. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de tumores, especialmente los relacionados con cáncer renal, melanoma, cáncer de colon, cáncer de pulmón y leucemia, afecciones virales (por ejemplo las que implican virus de Semliki Forest, estomatitis vesicular, enfermedad de Newcastle, influenza A y B, VIH), úlceras (por ejemplo, gastritis crónica y úlcera péptica inducidas por Helicobacter pylori), enfermedades autoinmunes y transplantes, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades hipercolesterolémicas y ateroscleróticas. SIDA y enfermedad de Alzheimer, enfermedades angiogénicas, tales como artritis reumatoide, retinopatía diabética, psoriasis y tumores sólidos, en un mamífero humano o no humano.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con sobreactividad de osteoclastos en mamíferos.
8. Uso de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de osteoporosis y enfermedades osteopénicas relacionadas.
9. Uso de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores, especialmente los relacionados con cáncer renal, melanoma, cáncer de colon, cáncer de pulmón y leucemia, afecciones virales (por ejemplo, las que implican virus de Semliki Forest, estomatitis vesicular, enfermedad de Newcastle, influenza A y B, VIH), úlceras (por ejemplo gastritis crónica y úlcera péptica inducidas por Helicobacter pylori), enfermedades autoinmunes y transplantes, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades hipercolesterolémicas y ateroscleróticas, SIDA y enfermedad de Alzheimer, enfermedades angiogénicas, tales como artritis reumatoide, retinopatía diabética, psoriasis y tumores sólidos.
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