ES2227096T3 - 2-(4-pyridinyl)-benzofuranos como inhibidores de metaloproteasas. - Google Patents
2-(4-pyridinyl)-benzofuranos como inhibidores de metaloproteasas.Info
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Abstract
Compuestos de Fórmula (I): **(Fórmula)** en la cual: - R1 representa un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o un grupo alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, - X representa un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo NR donde R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, - A representa uno cualquiera de los grupos siguientes: **(Fórmula)** donde Ra es un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado **(Fórmula)** donde Rb, Rc, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, n es 0, 1 ó 2 **(Fórmula)** sus isómeros, N-óxidos, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Description
2-(4-piridinil)benzofuranos
como inhibidores de metaloproteasas.
La presente invención se refiere a nuevos
inhibidores de metaloproteasas, a su procedimiento de preparación y
a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
En estado fisiológico la síntesis de los tejidos
conectivos se encuentra en equilibrio dinámico con la degradación
de la matriz extracelular. Esta degradación se debe a las proteasas
de zinc (metaloproteasas) secretadas por las células de la matriz
existente: siendo éstas, aunque no limitándose a, colagenasas
(MMP-1, MMP-8,
MMP-13), gelatinasas o colagenasas de tipo IV
(MMP-2, MMP-9) y estromalisinas
(MMP-3).
En estado normal, estas enzimas catabólicas se
regulan a nivel de su síntesis y de su secreción, así como a nivel
de su actividad enzimática extracelular, mediante inhibidores
naturales, tales como la \alpha_{2}-macroglobulina
o los TIMP (Tissue Inhibitor of MetalloProteinase - Inhibidor
tisular de metaloproteasa) que forman complejos inactivos con las
metaloproteasas.
El punto común en las patologías en las que estas
enzimas están implicadas es un desequilibrio entre la actividad de
las enzimas activadas y la de sus inhibidores naturales, que tiene
como consecuencia una degradación excesiva de los tejidos.
La degradación incontrolada y acelerada de las
membranas por la resorción de la matriz extracelular catalizada por
metaloproteasas es una característica común a varias condiciones
patológicas, tales como artritis reumatoide, artrosis, invasión y
crecimiento tumoral, incluyendo la diseminación maligna y la
formación de metástasis, ulceraciones, aterosclerosis, etc.
Recientemente, el BB94, inhibidor de
metaloproteasas, ha mostrado una actividad antitumoral en terapias
clínicas, donde se ha mostrado activo en casos de cáncer de ovario
(Becket y col., DDT 1996, 1 (1) 16).
Por consiguiente, de un inhibidor de
metaloproteasas se puede esperar que restaure el equilibrio entre
proteasa e inhibidor y con ello modifique de forma favorable la
evolución de estas patologías.
En la literatura se han descrito diversos
inhibidores de metaloproteasas. Es el caso, más particularmente, de
los compuestos descritos en las patentes WO 95/35275, WO 95/35276,
EP 606 046, WO 96/00214, EP 803 505, US 5.866.587, WO 97/20824 o EP
780 386.
Los compuestos de la presente invención, además
del hecho de ser nuevos, han mostrado ser inhibidores de
metaloproteasas más potentes que los descritos en la literatura, lo
cual les hace, por consiguiente, potencialmente útiles para el
tratamiento del cáncer, enfermedades reumáticas como la artrosis y
la artritis reumatoide, aterosclerosis, etc.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a los compuestos de Fórmula (I):
en la
cual:
- \sqbullet
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o un grupo alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- \sqbullet
- X representa un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo NR en el cual R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- \sqbullet
- A representa uno cualquiera de los grupos siguientes:
- donde R_{a} representa un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- donde R_{b}, R_{c}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, n es 0, 1 ó 2,
sus isómeros, N-óxidos, así como
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, fosfórico, acético,
trifluoracético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico,
fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico,
metanosulfónico, canfórico, etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se
pueden citar a título no limitativo hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, hidróxido de litio, trietilamina,
terc-butilamina, etc.
Los compuestos preferentes de la invención son
aquellos compuestos de Fórmula (I) en la cual X es un átomo de
oxígeno.
R_{1} es preferentemente un átomo de
hidrógeno
Cuando A representa un grupo
5
éste es preferentemente el grupo
6
Los compuestos preferentes de la invención
son:
- -
- N-hidroxi-(5R)-6-{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil} -4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridina-5-carboxamida,
- -
- N-hidroxi-(3S)-2,2-dimetil-4-{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil} -3-tiomorfolincarboxamida,
- -
- N-hidroxi-4-{{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil}metil}tetrahidro- 2H-piran-4-carboxamida,
así como sus sales de adición.
La invención se extiende igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de Fórmula (I).
Cuando los compuestos de Fórmula (I) son tales
que A representa uno cualquiera de los grupos:
este procedimiento se caracteriza
porque como producto de partida se utiliza un compuesto de Fórmula
(II):
- en la cual R_{1} y X tienen el mismo significado que en la Fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
que se hace reaccionar con uno
cualquiera de los compuestos (IIIa) o (IIIb), en su forma racémica
o de isómero
determinado:
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{b}, R_{c} y n tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
para conducir a los compuestos de
Fórmulas (IVa) o (IVb)
respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
- en las cuales X, R_{1}, R_{b}, R_{c} y n tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
que se desprotege para conducir a
los compuestos de Fórmulas (Va) o (Vb),
respectivamente
\vskip1.000000\baselineskip
- en las cuales X, R_{1}, R_{b}, R_{c} y n tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
que se somete a la acción de una
hidroxilamina-O-sustituida, para
conducir, después de la desprotección de la función hidroxamato, a
los compuestos de Fórmulas (I/a) o (I/b)
respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
- en las cuales X, R_{1}, R_{b}, R_{c} y n tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
compuestos de Fórmulas (I/a) o
(I/b):
- -
- que se transforman eventualmente en sus N-óxidos correspondientes,
- -
- que, llegado el caso, se purifican según técnicas clásicas de purificación,
- -
- de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación y
- -
- que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Cuando los compuestos de Fórmula (I) son tales
que A representa el grupo:
el procedimiento se caracteriza
porque se utiliza como producto de partida un compuesto de Fórmula
(VI):
- en la cual R_{1} y X tienen el mismo significado que en la Fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
que se hace reaccionar con un
compuesto de Fórmula
(VII):
- en la cual Alk representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
para conducir, después de
hidrólisis ácida, al compuesto de Fórmula
(VIII):
- en la cual R_{1} y X tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
con el cual se hace reaccionar un
reactivo oxidante, para conducir al compuesto de Fórmula
(IX):
- en la cual X y R_{1} tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
que se somete a la acción de una
hidroxilamina-O-sustituida para
conducir, después de la desprotección de la función hidroxamato, al
compuesto de Fórmula (I/c), caso particular de los compuestos de
Fórmula
(I):
- en la cual R_{1} y X tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
que se transforman eventualmente en
sus N-óxidos
correspondientes,
que llegado el caso se purifican
según técnicas clásicas de
purificación,
de los cuales se separan
eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación
y
que se transforman, si se desea, en
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de Fórmulas (II) y (VI) se
obtienen utilizando como producto de partida un compuesto de
Fórmula (X):
- en la cual Hal representa un átomo de halógeno y X tiene el mismo significado que en la Fórmula (I),
que reacciona con bromuro de
trifenilfosfina para conducir al compuesto de Fórmula
(XI):
- en la cual Hal y X tienen el mismo significado que anteriormente,
que se hace reaccionar con un
cloruro de isonicotinoilo de Fórmula
(XII):
- en la cual R_{1} tiene el mismo significado que en la Fórmula (I),
para conducir al compuesto de
Fórmula
(VI):
- en la cual Hal, X y R_{1} tienen el mismo significado que anteriormente,
que seguidamente se transforma en
el compuesto de Fórmula (XIII) en presencia de óxido de azufre y
n-butillitio:
- en la cual R_{1} y X tienen el mismo significado que anteriormente,
y luego se transforma en el
compuesto de Fórmula (II) en presencia de un halogenuro de
sulfurilo:
- en la cual Hal, X y R_{1} tienen el mismo significado que anteriormente.
La invención se extiende también a las
composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo al
menos un compuesto de Fórmula (I) junto con uno o varios
excipientes inertes, no tóxicos y apropiados. Entre las
composiciones farmacéuticas según la invención se podrán citar, más
particularmente, aquellas que son adecuadas para la administración
oral, parenteral (intravenosa o subcutánea), nasal, los comprimidos
simples o en grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas, tabletas,
supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones
inyectables, suspensiones bebibles, etc...
La posología útil es adaptable según la
naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración,
así como según la edad y el peso del paciente. Esta posología varía
de 0,01 a 2 g por día en una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
pero no la limitan en modo alguno.
Los productos de partida utilizados son productos
conocidos o preparados según métodos operacionales conocidos.
Las preparaciones conducen a intermedios de
síntesis útiles para la preparación de los compuestos de la
invención.
Las estructuras de los compuestos descritos en
los ejemplos y las preparaciones se determinaron según las técnicas
espectrofotométricas usuales (infrarrojos, RMN, espectrometría de
masas,...).
Preparacion
A
Fase
A
Se disolvieron, bajo argon, 47 g de
trifenilfosfina en 350 ml de tetrahidrofurano (THF). Después de
refrigerar a 0ºC, a esta solución se añadieron 34,9 ml de
azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD). Después de 30 minutos de
agitación, se añadió una solución que contenía 89 mmol de
4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato
de etilo y 12,8 ml de ácido tioacético en 300 ml de THF.
Después de una noche de agitación a temperatura
ambiente y evaporación hasta sequedad, el residuo se recuperó en
éter. Después de filtración, el filtrado se evaporó y condujo al
producto esperado en forma de un aceite que se purificó por
cromatografía en columna de sílice utilizando como eluyente una
mezcla diclorometano/acetato de etilo (90/10).
Fase
B
A 67,4 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente disueltos en 50 ml de etanol se añadieron 92 ml de una
disolución de ácido clorhídrico 2,2N en etanol.
Después de una noche de agitación, el sistema se
evaporó hasta sequedad para conducir al producto esperado en forma
de aceite.
Preparacion
B
Fase
A
A 490 mmol de
4-bromo-2-(hidroximetil)fenol
en suspensión en 500 ml de acetonitrilo se añadieron 169 g de
bromuro de trifenilfosfina. El sistema se calentó a 100ºC durante 2
horas. Después de refrigeración, el precipitado formado se filtró,
se secó y condujo al producto esperado.
Punto de fusión: 260ºC
Fase
B
A 243 g del producto obtenido en la fase
precedente en 2 litros de tolueno y en presencia de 90,1 g de
cloruro de isonicotinoilo se añadieron 256 ml de trietilamina. El
sistema se calentó durante 24 horas a 100ºC. Después de
refrigeración, el precipitado formado se filtró y condujo al
producto esperado después de recristalización en acetato de
etilo.
Punto de fusión: 160ºC.
Preparación
C
Fase
A
A 60,2 mmol del compuesto obtenido en la
Preparación B en suspensión en tetrahidrofurano se añadió, a -72ºC,
n-butillitio. Después de 90 minutos a -72ºC, se
hizo pasar una corriente de SO_{2} durante 1 hora. Después de 2
días a temperatura ambiente, el sólido formado se filtró, se aclaró
con éter y condujo al producto esperado.
Fase
B
59 mmol del producto obtenido en la fase
precedente se pusieron en suspensión en 80 ml de diclorometano.
Después de refrigeración a 0ºC, se añadieron 5,7 ml de cloruro de
sulfurilo gota a gota. Después de una noche a temperatura ambiente,
el precipitado formado se filtró y se aclaró con éter, conduciendo
al producto esperado.
Punto de fusión: 210ºC
Fase
A
30 mmol de clorhidrato
(5R)-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin-5-carboxilato
de t-butilo se colocaron en 150 ml de piridina. A
temperatura ambiente se añadieron entonces 30 mmol de cloruro de
2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-sulfonilo,
descrito en la Preparación C, y el conjunto se calentó a 60ºC
durante una noche.
Después de la evaporación de la piridina,
recuperación del residuo mediante diclorometano, lavado con agua,
secado y evaporación se obtuvo el producto esperado en forma de un
aceite, que se purificó por cromatografía sobre sílice utilizando
como eluyente una mezcla diclorometano/etanol (98/2).
Fase
B
A 22 mmol del éster obtenido en la fase
precedente disueltos en 250 ml de diclorometano se añadieron 2,4 ml
de anisol. El conjunto se refrigeró a 0ºC y se adicionaron 17 ml de
ácido trifluoracético. El conjunto se mantuvo una noche a
temperatura ambiente. Después de evaporación a sequedad, el residuo
se purificó por cromatografía sobre sílice utilizando como eluyente
una mezcla diclorometano/metanol (85/15), lo que condujo al
producto esperado.
Fase
C
A una solución que contenía 12 mmol del ácido
obtenido en la fase precedente en 150 ml de diclorometano,
refrigerada a 0ºC, se añadieron 10,3 ml de diisopropiletilamina,
1,65 g de 1-hidroxibenzotriazol, una solución
conteniendo 1,6 g de clorhidrato de
O-alilhidroxilamina en 50 ml de dimetilformamida, y
4,65 g de tetrafluoroborato de
O-benzotriazolil-tetrametilisouronio
(TBTU). El conjunto se mantuvo una noche a temperatura ambiente.
Después de evaporación a sequedad, el residuo se recuperó mediante
diclorometano. Después de lavado con agua, secado y evaporación se
obtuvo un residuo que condujo al producto esperado después de
purificación sobre columna de sílice utilizando como eluyente una
mezcla diclorometano/etanol/amoniaco (98/2/0,2).
Fase
D
A 8,55 mmol del producto obtenido en la fase
precedente en 150 ml de diclorometano se añadieron 300 mg de
catalizador Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} y 1,5 ml de
ácido acético. Después de 5 minutos se añadieron 4,9 ml de hidruro
de tributilestaño. El sistema se mantuvo durante 30 minutos a
temperatura ambiente y luego se evaporó. Después de recuperar el
residuo mediante acetonitrilo, se añadieron 20 ml de ácido
clorhídrico 1N y el conjunto se diluyó con agua. La fase acuosa se
lavó con éter y luego se liofilizó y condujo al producto
esperado.
| C % | H % | N % | Cl % | S % | |
| Calculado | 53,00 | 3,81 | 8,83 | 7,45 | 6,74 |
| Encontrado | 52,94 | 3,81 | 8,70 | 7,30 | 6,65 |
Fase
A
Se disolvieron 58,7 mmol de
2,2-dimetil-3-tiomorfolincarboxilato
de terc-butil(dimetil)sililo en 500
ml de diclorometano anhidro. A -20ºC, se añadieron 16 ml de
N-metilmorfolina, luego 57,5 mmol de cloruro de
2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-sulfonilo
descrito en la Preparación C. El conjunto se agitó durante 48 horas
a temperatura ambiente, luego se vertió en 300 ml de agua. Después
de la decantación, lavado con agua, secado y evaporación, se obtuvo
el producto esperado en forma de aceite.
Fase
B
Se disolvieron 33 g del compuesto obtenido en la
fase precedente en 400 ml de metanol anhidro. El sistema se llevó a
reflujo durante 2 horas y luego se evaporó. El producto esperado se
obtuvo después de la cristalización del residuo en éter.
Fase
C
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase C del Ejemplo 1 a partir del
producto descrito en la fase precedente.
Fase
D
A 10,2 mmol del compuesto descrito en la fase
precedente en solución con 70 ml de diclorometano se añadieron 360
mg de catalizador Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} y 1,75
ml de ácido acético y luego, después de 5 minutos, 5,8 ml de hidruro
de tributilestaño. Después de 20 minutos de agitación, se añadieron
70 ml de éter. El insoluble se filtró y se lavó con éter. Se
recuperó con una mezcla acetonitrilo/agua (50/50) y condujo al
producto esperado después de la liofilización.
| C % | H % | N % | S % | |
| Calculado | 53,68 | 4,73 | 9,39 | 14,33 |
| Encontrado | 53,38 | 4,81 | 9,08 | 13,91 |
Fase
A
En 75 ml de N-metilpirrolidona se
colocaron 23,9 mmol de
5-bromo-2-(4-piridinil)benzofurano
descrito en la Preparación B, 7,32 g del compuesto descrito en la
Preparación A, 431 mg de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio y 1,05 g de
1,1'-bis(difenil)fosfinoferroceno. El
conjunto se calentó a 100ºC durante 48 horas. Después de
evaporación, el residuo se recuperó en acetato de etilo y una
disolución saturada de cloruro de sodio. Después de filtración,
extracción con acetato de etilo y evaporación, el residuo se
purificó mediante cromatografía sobre columna de sílice utilizando
como eluyente una mezcla diclorometano/acetato de etilo (9/1).
Entonces se cristaliza el producto esperado.
Punto de fusión: 92ºC
Fase
B
7,5 g del éster obtenido en la fase precedente se
colocaron en 200 ml de ácido clorhídrico 6N. El sistema se llevó a
reflujo durante una noche. Después de enfriamiento, el pH de la
solución se ajustó a 7 mediante adición de hidróxido sódico. El
precipitado formado se filtró y lavó con agua y condujo al producto
esperado.
Punto de fusión: 227ºC
Fase
C
18 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente se colocaron en 116 ml de agua y 140 ml de acetonitrilo.
El sistema se refrigeró en un baño de hielo y se añadieron 17,65 g
de oxona en porciones. El medio se dejó 48 horas a temperatura
ambiente. Después de evaporación, el pH se ajustó a 7 precipitando
el producto esperado.
Punto de fusión: 217ºC
Fase
D
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase C del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la fase precedente.
Fase
E
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase D del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la fase precedente.
| C % | H % | N % | S % | |
| Calculado | 57,68 | 4,84 | 6,73 | 7,70 |
| Encontrado | 57,71 | 4,90 | 6,19 | 7,23 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2 sustituyendo en la Fase A el
ácido
2,2-dimetil-3-tiomorfolincarboxílico
por el ácido
2,2-dimetil-3-tiomorfolincarboxílico-1-óxido.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2 sustituyendo en la Fase A el
ácido
2,2-dimetil-3-tiomorfolincarboxílico
por el ácido
2,2-dimetil-3-tiomorfolincarboxílico-1,1-dióxido.
El producto esperado se obtuvo por oxidación del
compuesto descrito en el Ejemplo 2.
Las seis enzimas humanas recombinantes,
MMP-1 (colagenasa intersticial),
MMP-2 (gelatinasa A), MMP-3
(estromalisina 1), MMP-8 (colagenasa de los
neutrófilos), MMP-9 (gelatinasa B) y
MMP-13 (colagenasa 3), se activaron con APMA
(acetato de 4-aminofenilmercurio).
Los ensayos enzimáticos de las
MMP-1, -2, -8, -9 y -13 se realizaron con el
sustrato péptido mimético siguiente:
DnpProGhaGlyCys(Me)HisAlaLys(Nma)NH_{2},
escindido entre la Glicina y la
Cisteína para producir un derivado fluorescente, descrito por D.M.
BICKETT y col. (Anal. Biochem., 212, 58-64,
1993).
El ensayo enzimático de la MMP-3
se realizó con el sustrato péptido mimético siguiente:
McaArgProLysProTyrAlaNvaTrpMetLys(Dnp)NH_{2},
escindido entre Alanina y Norvalina
para producir un derivado fluorescente, descrito por H. NAGASE y
col. (J. Biol. Chem., 269, 20.952-20.957,
1994).
Las reacciones realizadas en un tampón 50 mM
Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl_{2}, 0,1% Brij 35 a pH 7,7 se
iniciaron con 20 \muM de sustrato en un volumen total de 100
\mul a 37ºC.
La fluorescencia obtenida después de seis horas
fue leída en placa de 96 pocillos en un fluorímetro equipado con
una combinación de filtros de 360 nm y 460 nm para la excitación y
la emisión. Los compuestos de la invención tienen un IC_{50} para
el conjunto de MMPs, a excepción de MMP-1,
comprendido entre 10^{-10} y 10^{-8}M. Aparece una
especificidad de factor 1.000 para las colagenasas
MMP-13 y MMP-8 con respecto a la
colagenasa MMP-1.
Los compuestos de la invención fueron estudiados
sobre un modelo de destrucción de la matriz de cartílago inducida
por IL-1\beta. Los ensayos, realizados sobre
cartílago de conejo, se refieren:
- -
- por una parte, a la degradación del colágeno: dosis colorimétrica según la técnica de Grant (GRANT R.A. Estimation of OH-proline by the autoanalyser, J. Clin. Path., 17, 685, 1964) de la fracción de OH-prolina liberada por el tejido puesto en contacto durante 2 días con IL-1\beta (10 ng/ml) y plasmina (0,1 U/ml);
- -
- por otra parte, a la degradación de proteoglicanos: medición radioisotópica de la fracción de glicosaminoglicanos liberados por el tejido previamente marcado con ^{35}SO_{4}, en el transcurso de las 24 horas de contacto con APMA (5x10^{-4}M), que siguen a 24 horas de estímulo por IL-1\beta (10 ng/ml).
Los compuestos de la invención fueron estudiados
cuando se adicionaron al medio de cultivo durante los 3 días del
ensayo. Para concentraciones comprendidas entre 10^{-9} y
10^{-6}M, éstos se oponen fuertemente a la degradación de
colágeno y de proteoglicanos.
Tramos de aorta torácica de ratas macho Fischer
344 con edades de 8 a 12 semanas se sumergieron en un gel de
colágeno de tipo I según el método de Nicosia y Ottinetti (Lab.
Invest., 63, 115, 1990). Después de cinco días de cultivo en medio
sin suero, las preparaciones se examinaron al microscopio y se
cuantificó la formación de pseudo-vasos en términos
de densidad vascular después de la digitalización y el análisis de
la imagen.
Para concentraciones comprendidas entre 10^{-9}
y 10^{-6}M, los compuestos de la invención bloquean
selectivamente la formación de los pseudo-vasos
constituidos por células endoteliales, sin afectar a las células
fibroblásticas.
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos
dosificados con 100 mg
Compuesto del Ejemplo 1
\dotl100 g
Hidroxipropilcelulosa
\dotl2 g
Almidón de trigo
\dotl10 g
Lactosa
\dotl100 g
Estearato de magnesio
\dotl3 g
Talco
\dotl3 g
Claims (12)
1. Compuestos de Fórmula (I):
en la
cual:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, de
halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o
un grupo alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- X representa un átomo de oxígeno, de azufre o
un grupo NR donde R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de
1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- A representa uno cualquiera de los grupos
siguientes:
- donde R_{a} es un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- donde R_{b}, R_{c}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, n es 0, 1 ó 2,
sus isómeros, N-óxidos, así como
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque A representa el
grupo:
sus isómeros, sí como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
3. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque A representa el
grupo:
sus isómeros, así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
4. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque A representa el
grupo:
sus isómeros, así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
5. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 3, caracterizados porque A representa el
grupo:
sus isómeros, así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
6. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 ó 2, que es
N-hidroxi-(5R)-6-{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil}
-4,5,6,7-tetrahidro[2,3-c]piridin-5-carboxamida,
sus isómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una
base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuesto de Fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1, 3 ó 5, que es
N-hidroxi(3S)-2,2-dimetil-4-{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil}
-3-tiomorfolincarboxamida, sus isómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
8. Compuesto de Fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 ó 4, que es
N-hidroxi-4-{{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil}metil}
tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida,
sus isómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una
base farmacéuticamente aceptables.
9. Procedimiento de preparación de los compuestos
de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que, cuando los compuestos
de Fórmula (I) son tales que A representa uno cualquiera de los
grupos:
se caracteriza porque se
utiliza como producto de partida un compuesto de Fórmula
(II):
- donde R_{1} y X tienen el mismo significado que en la Fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
que se hace reaccionar con uno
cualquiera de los compuestos (IIIa) o (IIIb), en forma racémica o
de isómero
definido:
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{b}, R_{c} y n tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
para conducir a los compuestos de
Fórmulas (IVa) o (IVb)
respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
- donde X, R_{1}, R_{b}, R_{c} y n tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
que se desprotege para conducir a
los compuestos de Fórmulas (Va) o (Vb)
respectivamente,
\vskip1.000000\baselineskip
- donde X, R_{1}, R_{b}, R_{c} y n tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
que se somete a la acción de una
hidroxilamina-O-sustituida, para
conducir, después de desprotección de la función hidroxamato, a los
compuestos de Fórmulas (I/a) o (I/b)
respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
- en las cuales X, R_{1}, R_{b}, R_{c} y n tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
compuestos de Fórmulas (I/a) o
(I/b):
- -
- que se transforman eventualmente en los N-óxidos correspondientes,
- -
- que se purifican llegado el caso según técnicas clásicas de purificación,
- -
- de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación y
- -
- que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
10. Procedimiento de preparación de los
compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que, cuando los
compuestos de Fórmula (I) son tales que A representa el grupo:
el procedimiento se
caracteriza porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de Fórmula
(VI):
- donde R_{1} y X tienen el mismo significado que en la Fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
que se hace reaccionar sobre un compuesto de
Fórmula (VII):
- en la cual Alk es un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
para conducir, después de reacción en medio
ácido, al compuesto de Fórmula (VIII):
- en la cual R_{1} y X tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
con el cual se hace reaccionar un reactivo
oxidante, para conducir al compuesto de Fórmula (IX):
- donde X y R_{1} tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
que se somete a la acción de una
hidroxilamina-O-sustituida, para
conducir, después de desprotección de la función hidroxamato, al
compuesto de Fórmula (I/c), caso particular de los compuestos de
Fórmula
(I):
- en la cual R_{1} y X tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
que se transforman eventualmente en
los N-óxidos correspondientes, que se purifican, llegado el caso,
según técnicas clásicas de purificación, del cual se separan
eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación
y
el cual se transforma, si se desea,
en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
11. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo al menos un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, solo o en combinación con uno o varios
excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente
aceptables.
12. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 11, que contienen al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, útiles como
inhibidores de metaloproteasas.
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