ES2738123T3

ES2738123T3 - Derivado heterocíclico que contiene azufre que tiene actividad inhibitoria de ß-secretasa

Info

Publication number: ES2738123T3
Application number: ES09762528T
Authority: ES
Inventors: Akihiro Hori; Shuji Yonezawa; Chiaki Fujikoshi; Sae Matsumoto; Yuuji Kooriyama; Tatsuhiko Ueno; Terukazu Kato
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2008-06-13
Filing date: 2009-06-11
Publication date: 2020-01-20
Anticipated expiration: 2029-06-11
Also published as: CL2010001368A1; CN102119161A; KR101324426B1; EA020740B1; IL209927A0; PH12013500242A1; CN102119161B; MX2010013256A; JP2012188441A; US20110190279A1; AU2009258496A8; US20160108052A1; JPWO2009151098A1; PH12013500243A1; ZA201008788B; MA32456B1; US20160326158A1; CO6300846A2; AU2009258496B2; US20150105379A1

Abstract

Un compuesto de la fórmula:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivado heterocíclico que contiene azufre que tiene actividad inhibitoria de p-secretasa

[Campo de la Invención]

La presente invención se refiere a un compuesto que tiene actividad inhibitoria de la producción de amiloide-p, y es útil como un agente para tratar la enfermedad inducida por la producción, secreción y/o depósito de la proteína amiloide-p.

[Antecedentes de la Invención]

En el cerebro del paciente con Alzheimer, se observa ampliamente el péptido compuesto de aproximadamente 40 residuos de aminoácido llamado proteína amiloide-p, que se acumula para formar motas insolubles (motas seniles) fuera de las células nerviosas. Se concibe que estas motas seniles aniquilen las células nerviosas para provocar la enfermedad de Alzheimer, de modo que están bajo investigación agentes terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer, tal como agentes de descomposición de la proteína amiloide-p y vacuna de amiloide.

La secretasa es una enzima que en las células escinde una proteína llamada proteína precursora amiloide-p (APP por sus siglas en inglés) y produce la proteína amiloide-p. La enzima que controla la producción del N-terminal de la proteína amiloide-p se llama p-secretasa (enzima 1 de escisión de APP de beta-sitio, BACE-1). Se piensa que la inhibición de esta enzima conduce a la reducción de la producción de proteína amiloide-p y que se creará debido a la inhibición del agente terapéutico para la enfermedad de Alzheimer.

La literatura 1 de patente describe los compuestos que son similares a aquellos de la presente invención, y los compuestos que tienen actividad inhibitoria de la enzima NO sintasa y son útiles para demencia.

Las literaturas 2 a 5 de patente y las literaturas 1 y 2 no de patente describen los compuestos que son similares a aquellos de la presente invención, y son útiles para agente hipertenso, analgésico tipo morfina, tranquilizadores, compuesto intermedio para medicamento, antagonista de NPYY5, analgésico, o similar, respectivamente.

De la Literatura 6 a 24 de Patente se conoce el inhibidor de p-secretasa, sin embargo, todos los compuestos en esas literaturas tienen diferentes estructuras de la presente invención.

[Literaturas de la Técnica Anterior]

[Literaturas de Patente]

[Literatura 1 de Patente] Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 96/014842

[Literatura 2 de Patente] Patente de los Estados Unidos 3235551

[Literatura 3 de Patente] Patente de los Estados Unidos 3227713

[Literatura 4 de Patente] Publicación JP09-067355 de Solicitud JP

[Literatura 5 de Patente] Publicación WO 2005/111031 de Solicitud de Patente Internacional

[Literatura 6 de Patente] Publicación WO 02/96897 de Solicitud de Patente Internacional

[Literatura 7 de Patente] Publicación WO 04/043916 de Solicitud de Patente Internacional

[Literatura 8 de Patente] Publicación WO 2005/058311 de Solicitud de Patente Internacional

[Literatura 9 de Patente] Publicación WO 2005/097767 de Solicitud de Patente Internacional

[Literatura 10 de Patente] Publicación WO 2006/041404 de Solicitud de Patente Internacional [Literatura 11 de Patente] Publicación WO 2006/041405 de Solicitud de Patente Internacional [Literatura 12 de Patente] Publicación 2007/0004786 de Patente de los Estados Unidos

[Literatura 13 de Patente] Publicación 2007/0004730 de Patente de los Estados Unidos

[Literatura 14 de Patente] Publicación 2007/27199 de Patente de los Estados Unidos

[Literatura 15 de Patente] Publicación WO 2007/049532 de Solicitud de Patente Internacional [Literatura 16 de Patente] Publicación WO 2007/146225 de Solicitud de Patente Internacional [Literatura 17 de Patente] Publicación WO 2007/114771 de Solicitud de Patente Internacional

[Literatura 18 de Patente] Publicación WO 2007/073284 de Solicitud de Patente Internacional

[Literatura 19 de Patente] Publicación WO 2007/058583 de Solicitud de Patente Internacional

[Literatura 20 de Patente] Publicación WO 2007/058580 de Solicitud de Patente Internacional

[Literatura 21 de Patente] Publicación WO 2006/138217 de Solicitud de Patente Internacional

[Literatura 22 de Patente] Publicación WO 2006/138192 de Solicitud de Patente Internacional

[Literatura 23 de Patente] Publicación WO 2006/065277 de Solicitud de Patente Internacional

[Literatura 24 de Patente] Publicación WO 2005/058311 de Solicitud de Patente Internacional

[Literatura 25 de Patente] Publicación WO 2008/103351 de Solicitud de Patente Internacional

Literaturas no de Patente

[Literatura 1 no de Patente] Journal of Heterocyclic Chemistry, 14, 717-723 (1977)

[Literatura 2 no de Patente] Journal of Organic Chemistry, 33, 8, 3126-3132 (1968)

[Literatura 3 no de Patente] Journal of Medicinal Chemistry, 50, 24, 5912-59252007

[Breve Descripción de la Invención]

[Problemas que se van a Solucionar por la Invención]

La presente invención proporciona compuestos que tienen efectos reductores para producir proteína amiloide-p, especialmente actividad inhibitoria de p-secretasa, y son útiles como un agente para tratar enfermedad inducida por producción, secreción y/o depósito de proteína amiloide-p.

[Medios para Solucionar los Problemas]

La presente solicitud desvela:

1) un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):

[Fórmula química 1]

en donde el anillo A es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;

R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, ciano, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;

R2a y R2b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido;

R3a y R3c son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, aril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, aril-alcoxi inferior opcionalmente sustituido, heteroaril-alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquiltio inferior opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior que tiene opcionalmente un sustituyente ciano, amino opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o R3a y R3c conjuntamente para formar un anillo;

o su sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo,

) un compuesto representado por la siguiente fórmula (II):

en donde Rx es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;

R3a y R3b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, aril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, aril-alcoxi inferior opcionalmente sustituido, heteroaril-alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquiltio inferior opcionalmente sustituido, carboxi, ciano, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido;

el anillo A, R2a y R2b son cada uno como se definen en el 1) anterior;

o su sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo,

) un compuesto representado por la siguiente fórmula (III):

en donde

Ry es halógeno, alquilo inferior;

R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, aril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroaril-alquil inferior opcionalmente sustituido, aril-alcoxi inferior opcionalmente sustituido, heteroaril-alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquiltio inferior opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; y

el anillo A, R2a, y R2b son cada uno como se definen en 1) o 2) anteriores;

o su sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo;

) un compuesto representado por la siguiente fórmula (IV):

en donde

RZa y RZb son cada uno independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido, o se toman conjuntamente con un átomo de carbono el cual están unidos para formar un carbociclo; el anillo A, R2a, y R2b son como se definen en el 1) anterior; y R3c y R3d son como se definen en el 3) anterior;

o sus sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo,

4') un compuesto representado por la fórmula (IV) anterior:

en donde RZa y RZb son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, o RZa y RZb se toman conjuntamente con un átomo de carbono al cual se unen para formar un carbociclo; y el anillo A, R2a, y R2b son como se definen en el 1) anterior; y R3c y R3d son como se definen en el 3);

o su sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo,

5) el compuesto de acuerdo al 1) anterior, en donde R3a o R3c es hidrógeno, o su sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo,

6) el compuesto de acuerdo al 1) anterior, en donde R3a y R3c son ambos hidrógeno, o su sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo,

7) el compuesto de acuerdo con cualquiera de 1), 4), 5) y 6), en donde R1 es alquilo de un número de carbonos de 1 a 3, o su farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo,

8) el compuesto de acuerdo al 2) anterior, donde Rx es cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno, opcionalmente sustituido, o sus sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo,

9) el compuesto de acuerdo al 2) u 8) anteriores, en donde R3a y R3b son ambos hidrógeno, o su sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo,

10) el compuesto de acuerdo al 3) anterior, en donde R3a, R3b, R3c y R3d son todos hidrógenos, o su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo,

11) el compuesto de acuerdo con cualquiera del 1) al 10) anterior, en donde R2a y R2b son ambos hidrógeno, o su sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo,

12) el compuesto de acuerdo con cualquiera de los 1) a 11) anteriores, en donde el anillo A es

en donde el anillo A' es un grupo carbocíclico o un grupo heterocíclico; G es

en donde R es hidrógeno, alquilo inferior o acilo;

R6 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, o alquinilo inferior opcionalmente sustituido;

W 1 es O o S;

W2 es O, S o NR5;

Ak es alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior opcionalmente sustituido, o alquinileno inferior opcionalmente sustituido;

el anillo B es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;

cada R4 es independientemente halógeno, hidroxi, mercapto, halógeno-alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino opcionalmente sustituido o alquiltio inferior, y n es un número entero de 0 a 2; o su sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo,

13) el compuesto de acuerdo el 12) anterior, en donde el anillo A' es fenilo o un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno, o su sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo,

14) el compuesto de acuerdo el 12) anterior, en donde el anillo A' es un grupo heteromonocíclico, aromático, que contiene nitrógeno, o su sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo,

15) el compuesto de acuerdo el 12) anterior, en donde el anillo A' es fenilo, o su sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo,

16) el compuesto de acuerdo con cualquiera de los 12) a 15) anteriores, en donde el anillo B es un grupo heteromonocíclico, aromático que contiene nitrógeno, o su sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo,

17) una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, el compuesto de acuerdo con cualquiera de los 1) a 16) anteriores, o su sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo,

18) una composición farmacéutica que tiene actividad inhibitoria de p-secretasa, que comprende, como un ingrediente efectivo, el compuesto de acuerdo con cualquiera de los 1) a 16) anteriores, o su sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo,

19) el compuesto de acuerdo con cualquiera de los 1) a 16) anteriores, o su sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo para su uso en inhibir la actividad de p-secretasa,

20) uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de los 1) a 16) anteriores, o su sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo en la elaboración de un medicamento para inhibir la actividad de psecretasa,

21) el compuesto de acuerdo con cualquiera de los 1) a 16) anteriores, o su sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo para el uso en un método para inhibir la actividad p-secretasa,

22) el compuesto de acuerdo con cualquiera de los 1) a 16) anteriores, o su sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo para su uso en tratar una enfermedad inducida por la producción, secreción o deposición de proteína amiloide-p,

23) uso del compuesto de conformidad con cualquiera de los 1) a 16) anteriores, o su sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo en la elaboración de un tratamiento para tratar enfermedad inducida por la producción, secreción o depósito de proteína amiloide-p,

24) el compuesto de acuerdo con cualquiera de los 1) a 16) anteriores, o sus sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo para el uso en un método para tratar enfermedad inducida por la producción, secreción o depósito de proteína amiloide-p,

25) el compuesto de acuerdo con cualquiera de los 1) a 16) anteriores, o su sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo para su uso en tratar enfermedad de Alzheimer,

26) use el compuesto de acuerdo con cualquiera de los 1) a 16) anteriores, o su farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo en la elaboración de un medicamento para tratar enfermedad de Alzheimer,

27) el compuesto de acuerdo con cualquiera de los 1) a 16) anteriores, o sus sal farmacéuticamente aceptable; o un solvato del mismo para el uso en un método para tratar enfermedad de Alzheimer.

En particular, la presente invención proporciona:

1. Un compuesto de fórmula:

2. Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto según 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.

3. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de demencia del tipo Alzheimer (enfermedad de Alzheimer o demencia senil de tipo Alzheimer), síndrome de Down, deterioro de la memoria, enfermedad de priones (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), deterioro cognitivo leve (DCL), tipo holandés de hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, otro tipo de demencia degenerativa, demencia mixta con tipo Alzheimer y vascular, demencia con enfermedad de Parkinson, demencia con parálisis supranuclear progresiva, demencia con degeneración cortico-basal, enfermedad de Alzheimer con enfermedad difusa con cuerpos de Lewy, degeneración macular senil, enfermedad de Parkinson o angiopatía amiloide, o para mejorar su síntoma, que comprende, como principio activo, un compuesto según 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.

4. Un compuesto según 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de demencia del tipo Alzheimer (enfermedad de Alzheimer o demencia senil de tipo Alzheimer), síndrome de Down, deterioro de la memoria, enfermedad de priones (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), deterioro cognitivo leve (DCL), tipo holandés de hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, otro tipo de demencia degenerativa, demencia mixta con tipo Alzheimer y vascular, demencia con enfermedad de Parkinson, demencia con parálisis supranuclear progresiva, demencia con degeneración cortico-basal, enfermedad de Alzheimer con enfermedad difusa con cuerpos de Lewy, degeneración macular senil, enfermedad de Alzheimer o angiopatía amiloide, o para mejorar su síntoma.

[Efecto de la Invención]

Los compuestos de la presente invención son útiles como un agente para tratar enfermedad inducida por la producción, secreción o depósito de proteína amiloide-p (enfermedad de Alzheimer y similares).

Como se usa en la presente divulgación, el “halógeno” incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

Una parte de halógeno del “halógeno-alquilo inferior”, el “halógeno-alcoxi inferior”, y el “halógeno-alcoxicarbonilo inferior” es la misma como el “halógeno” anterior.

El “alquilo inferior” incluye alquilo recto o ramificado de un número de carbonos de 1 a 15, de manera preferente de un número de carbonos de 1 a 10, de manera adicionalmente preferente de un número de carbonos de 1 a 6, y de manera adicionalmente preferente de un número de carbonos de 1 a 3, y los ejemplos incluyen metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, nheptilo, isoheptilo, n-octilo, isooctilo, n-nonilo, y n-decilo.

Una parte de alquilo inferior del “alcoxi inferior”, el “halógeno-alquilo inferior”, el “hidroxi-alquilo inferior”, el “halógenoalcoxi inferior”, el “hidroxi-alcoxi inferior”, el “alcoxicarbonilo inferior”, el “halógeno-alcoxicarbonilo inferior”, el “alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior”, el “alquilamino inferior”, el “alcoxi inferior-alquilo inferior”, el “hidroxi-iminoalquilo inferior”, el “alcoxi-imino inferior-alcoxi inferior”, el “amino-alquilo inferior”, el “alcoxi inferior-alcoxi inferior”, el “alcoxi inferior-alquenilo inferior”, el “alcoxi inferior-alquenilo inferior”, el “alcoxicarbonilo inferior-alquenilo inferior”, el “alcoxi inferior-alquinilo inferior”, el “alcoxicarbonilo inferior-alquinilo inferior”, el “alquilcarbamoilo inferior”, el “hidroxialquilcarbamoilo inferior”, el “alcoxiimino inferior”, el “alquiltio inferior”, el “alquilsulfonilo inferior”, el “alquilsulfoniloxi inferior”, el “alquilsulfonilamino inferior”, el “alquilsulfonilo inferior-alquilamino inferior”, el “alquilsulfonilimino inferior”, el “alquilsulfinilamino inferior”, el “alquilsulfinilo inferior-alquilamino inferior”, el “alquilsulfinilimino inferior”, el “alquilsulfamoilo inferior”, el “alquilsulfinilo inferior”, el “carbociclilalquilo inferior”, el “carbociclilo-alcoxi inferior”, el “carbociclil-alcoxicarbonilo inferior”, el “carbociclil- alquilamino inferior”, el “carbociclil-alquilcarbamoilo inferior”, el “cicloalquil-alquilo inferior”, el “cicloalquil-alcoxi inferior”, el “cicloalquil-alquilamino inferior”, el “cicloalquilalcoxicarbonilo inferior”, el “cicloalquil-alquilcarbamoilo inferior”, el “aril-alquilo inferior”, el “aril-alcoxi inferior”, el “arilalquilamino”, el “aril-alcoxicarbonilo inferior”, el “aril-alquilcarbamoilo inferior”, el “heterociclil-alquilo inferior”, el “heterociclil-alcoxi inferior”, el “heterociclil-alquilamino inferior”, el “heterociclil-alcoxicarbonilo inferior”, el “heterociclilalquilcarbamoilo inferior”, el “heteroaril-alquilo inferior”, y el “heteroaril-alcoxi inferior” es el mismo como el “alquilo inferior” anterior.

El “alquilo inferior opcionalmente sustituido” puede estar sustituido con un o más sustituyentes seleccionados de un grupo alfa de sustituyentes.

Como se usa en la presente divulgación, el grupo a de sustituyentes es un grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi interior, acilo, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, amino, acilamino, alquilamino inferior, imino, hidroxiimino, alcoxiimino inferior, alquiltio inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior, hidroxi-alquilcarbamoilo inferior, sulfamoilo, alquilsulfamoilo inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilamino inferior, alquilsulfonilo inferior-alquilamino inferior, alquilsulfonilimino inferior, alquilsulfinilamino inferior, alquilsulfinil inferior-alquilamino inferior, alquilsulfinilimino, ciano, nitro, un grupo carbocíclico y un grupo heterocíclico en donde el carbociclo y el heterociclo pueden estar sustituidos cada uno con halógeno y/o hidroxi.

Los ejemplos del sustituyente del “alcoxi inferior opcionalmente sustituido”, el “alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido”, y el “alquiltio inferior opcionalmente sustituido” incluyen uno o más grupos seleccionados del grupo a anterior de sustituyentes.

Los ejemplos de un significado preferible del “halógeno-alquilo inferior” incluyen trifluorometilo, fluorometilo, y triclorometilo.

El “alquilideno inferior” incluye un grupo divalente del “alquilo inferior” anterior, y los ejemplos incluyen metilideno, etilideno, propilideno, isopropilideno, butilideno, pentilideno, y hexilideno.

El “alquenilo inferior” incluye alquenilo recto o ramificado de un número de carbonos de 2 a 15, de manera preferente de un número de carbonos de 2 a 10, de manera más preferente de un número de carbonos de 2 a 6, de manera adicionalmente preferente un número de carbonos de 2 a 4, que tiene uno o más dobles enlaces en una posición opcional. Los ejemplos incluyen vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, tridecenilo, tetradecenilo y pentadecenilo.

El “alquinilo inferior” incluye alquinilo recto o ramificado de un número de carbonos de 2 a 10, de manera preferente un número de carbonos de 2 a 8, de manera adicionalmente preferente de un número de carbonos de 3 a 6, que tiene uno o más triples enlaces en una posición opcional. Los ejemplos incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, y decinilo. Además puede haber un doble enlace en una posición opcional.

Los ejemplos del sustituyentes del “alquenilo inferior opcionalmente sustituido” y el “alquinilo inferior opcionalmente sustituido” incluyen uno o más sustituyentes seleccionados del grupo a anterior de sustituyentes. Una parte de alquenilo inferior del “hidroxi-alquenilo inferior”, el “alcoxi inferior-alquenilo inferior”, el “alcoxi inferior-carboniloalquenilo inferior”, el “carbociclil-alquenilo inferior”, el “alqueniloxi inferior”, el “alcoxi inferior-alqueniloxi inferior”, el “alqueniltio inferior”, y el “alquenilamino inferior” es el mismo como el “alquenilo inferior” anterior.

Una parte de alquinilo inferior del “hidroxi-alquinilo inferior”, el “alcoxi inferior-alquinilo inferior”, el “alcoxicarbonilo inferior-alquinilo inferior”, el “carbociclil-alquinilo inferior”, el “alquiniloxi inferior”, el “alcoxi inferior-alquiniloxi inferior”, el “alquiniltio inferior”, y el “alquinilamino inferior” es la misma como el “alquinilo inferior” anterior.

Los ejemplos del sustituyente del “amino opcionalmente sustituido” y el “carbamoilo opcionalmente sustituido” incluyen un 1 a 2 sustituyentes seleccionados de alquilo, acilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbocíclico y un grupo heterocíclico.

El “acilo” incluye acilo alifático, carbociclilcarbonilo y heterociclilcarbonilo de un número de carbonos de 1 a 10. Los ejemplos incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, pivaloilo, hexanoilo, acriloilo, propioilo, metacriloilo, crotonoilo, benzoilo, ciclohexanocarbonilo, piridinacarbonilo, furancarbonilo, tiofencarbonilo, benzotiazolcarbonilo, pirazincarbonilo, piperidincarbonilo, y tiomorfolino.

Una parte de acilo de “acil-amino” y el “aciloxi” es como se describe anteriormente.

Los ejemplos del sustituyente del “acilo opcionalmente sustituido” incluyen uno o más sustituyentes seleccionados del grupo a de sustituyentes. Además, una parte de anillo del carbociclilcarbonilo y el heterociclilcarbonilo puede estar sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, un grupo a de sustituyente, y alquilo inferior sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo a de sustituyentes.

El “grupo carbocíclico” incluye cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y un grupo carbocíclico, fusionado, no aromático.

El “cicloalquilo” es un grupo carbocíclico de un número de carbonos de 3 a 10, de manera preferente un número de carbonos de 3 a 8, de manera más preferente un número de carbonos de 4 a 8, y los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, y ciclodecilo.

Una parte de cicloalquilo del “cicloalquil-alquilo inferior”, el “cicloalcoxi”, el “cicloalquil-alcoxi inferior”, el “cicloalquiltio”, el “cicloalquilamino”, el “cicloalquil-alquilamino inferior”, el “cicloalquilsulfamoilo”, el “cicloalquilsulfonilo”, el “cicloalquilcarbamoilo”, el “cicloalquil-alquilo inferior -carbamoilo”, el “cicloalquilalcoxicarbonilo inferior”, y el “cicloalcoxicarbonilo” es la misma como el “cicloalquilo” anterior.

El “cicloalquenilo” incluye el cicloalquilo que tiene uno o más dobles enlaces en una posición opcional en el anillo, y los ejemplos incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptinilo, ciclooctinilo y ciclohexadienilo.

El “arilo” incluye fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo, y fenilo es particularmente preferible.

El “grupo carbocíclico, fusionado, no aromático” incluye un grupo no aromático en el cual se fusionan dos o más grupos cíclicos seleccionados del “cicloalquilo” anterior el “cicloalquenilo” anterior y el “arilo” anterior, los ejemplos incluyen indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo y fluorenilo.

El “tomados conjuntamente con un átomo de carbono al cual están unidos para formar un carbociclo” se refiere a que dos sustituyentes se toman conjuntamente para formar el “cicloalquilo” o el “cicloalquenilo”.

Una parte de carbociclilo del “carbocicliloxi”, el “carbociclil-alquilo inferior”, el “carbociclilo-alquenilo inferior”, el “carbociclil-alquinilo inferior”, el “carbociclil-alcoxi inferior”, el “carbociclil-alcoxicarbonilo inferior”, el “carbocicliltio”, el “carbociclil-amino”, el “carbociclil-alquilamino inferior”, el “carbociclil-carbonilo”, el “carbociclil-sulfamoilo”, el “carbociclilsulfonilo”, el “carbociclilcarbamoilo”, el “carbociclil-alquilcarbamoilo inferior”, y el “carbocicliloxicarbonilo” es la misma como el “grupo carbocíclico”.

Una parte arilo del “aril-alquilo inferior”, el “ariloxi”, el “ariloxicarbonilo”, el “ariloxicarboniloxi”, el “aril-alcoxicarbonilo inferior”, el “ariltio”, el “arilamino”, el “aril-alcoxi inferior”, el “aril-alquilamino inferior”, el “arilsulfonilo”, el “arilsulfoniloxi”, el “arilsulfinilo”, el “arilsulfamoilo”, el “arilcarbamoilo”, y el “aril-alquilcarbamoilo inferior” es la misma como el “arilo”.

El “grupo heterocíclico” incluye un grupo heterocíclico que tiene uno o más heteroátomos seleccionados opcionalmente de O, S y N en un anillo, y los ejemplos incluyen heteroarilo de 5 a 6 miembros tal como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, y tiadiazolilo; grupos heterocíclicos no aromáticos tal como dioxanilo, tiiranilo, oxiranilo, oxetanilo, oxatioranilo, azetidinilo, tianilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidrotiazolilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroisotiazolilo, dihidrooxazinilo, hexahidroazepinilo, tetrahidrodiazepinilo, y tetrahidropiridazinilo;

grupos heterocíclicos, fusionados, dicíclicos tal como indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, tienopiridilo, tienopirrolilo, tienopirazolilo, tienopirazinilo, furopirrolilo, tienotienilo, imidazopiridilo, imidazopirazolilo, pirazolopiridilo, pirazolopirazinilo, tiazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, pirazolotrianidilo, piridazolopiridilo, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridadinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, dihidrotiazolpirimidinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidrobenzofurilo, dihidro-benzoxazinilo, dihidrobenzimidazolilo, tetrahidrobenzotienilo, tetrahidrobenzofurilo, benzodioxolilo, benzodioxonilo, cromanilo, cromenilo, octahidrocromenilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidrobenzo-dioxepinilo, y dihidrotienodioxinilo; grupos heterocíclicos fusionados, tricíclicos tales como carbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiadinilo, fenoxatiinilo, fenoxadinilo, dibenzofurilo, imidazoquinolilo, y tetrahidrocarbazolilo. Preferible es un heteroarilo de 5 a 6 miembros o un grupo heterocíclico no aromático.

Una parte de heterociclilo del “heterociclilo- alquilo inferior”, el “heterocicliloxi”, el “heterocicliltio”, el “heterociclicarbonilo”, el “heterociclil-alcoxi inferior”, el “heterociclilamino”, el “heterociclilcarbonilamino”, el “heterociclilsulfamoilo”, el “heterociclilsulfonilo”, el “heterociclilcarbamoilo”, el “heterocicliloxicarbonilo”, el “heterociclilo-alquilamino inferior”, el “heterociclilo-alcoxicarbonilo inferior” y el “heterociclilo-alquilcarbamoilo inferior” es la misma como el “grupo heterocíclico”.

El “grupo heterocíclico, aromático que contiene nitrógeno” es un grupo que contiene al menos un nitrógeno entre el “grupo heterocíclico”, y los ejemplos incluyen heteroarilo de 5 o 6 miembros tal como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, y tiadiazolilo; grupos heterocíclicos fusionados dicíclicos tales como indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, pirazolopiridina, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridadinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, dihidrobenzofurilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, y dihidrobenzoxazina; grupos heterociclos fusionados tricíclicos tales como carbazolilo, acridinilo, xantenilo, y imidazoquinolilo; pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, dihidropiridilo, dihidrobenzimidazolilo, tetrahidropiridilo, tetrahidrotiazolilo, y tetrahidroisotiazolilo.

Un enlace del “grupo heterocíclico” y el “grupo heterocíclico, aromático de nitrógeno” puede estar situado en cualquier anillo.

El “grupo heteromonocíclico, aromático, que contiene nitrógeno” se refiere al grupo monocíclico entre el “grupo heterocíclico, aromático, que contiene nitrógeno”. Los ejemplos incluyen heteroarilos de 5 a 6 miembros tal como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, y tiadiazolilo.

Un enlace del “grupo heteromonocíclico, aromático, que contiene nitrógeno” puede estar situado en cualquier átomo de carbono.

El “heteroarilo” incluye un grupo cíclico aromático entre el “grupo heterocíclico”. Una parte de heteroarilo del “heteroaril-alquilo inferior” y el “heteroaril-alcoxi inferior” es la misma.

Los ejemplos del sustituyente de “grupo carbocíclico opcionalmente sustituido” y “grupo heterocíclico opcionalmente sustituido” en el anillo A, en el anillo B y Rx incluyen:

un grupo a de sustituyentes, de manera preferente, halógeno, hidroxi, acilo, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, amino, ciano, alquilamino inferior y/o alquiltio inferior etc.;

alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, hidroxiimino y alcoxiimino inferior, en la presente, el sustituyente es manera preferente halógeno, hidroxi, alcoxi inferior y/o alcoxicarbonilo inferior etc.;

amino-alquilo inferior sustituido con uno o más grupos seleccionados de un grupo a de sustituyentes;

en la presente, el sustituyente es de manera preferente acilo, alquilo inferior y/o alcoxi inferior, etc.;

hidroxiimino-alquilo inferior;

alcoxiimino inferior-alquilo inferior;

alquenilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo a de sustituyentes, en la presente, el sustituyente es de manera preferente alcoxicarbonilo inferior, halógeno, y/o halógeno-alcoxicarbonilo inferior etc.;

alquinilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo a de sustituyentes, en la presente, el sustituyente es de manera preferente alcoxicarbonilo inferior etc.;

alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo a de a sustituyentes, en la presente, el sustituyentes es de manera preferente halógeno, carbamoilo,

alquilcarbamoilo inferior y/o hidroxi-alquilcarbamoilo inferior etc.;

alcoxi inferior-alcoxi inferior, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo a de sustituyentes;

alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo a de sustituyentes, en la presente, el sustituyentes es de manera preferente halógeno, hidroxi, amino y/o alquilamino inferior etc.;

alcoxi inferior-alquiniloxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo a de sustituyentes;

alquiniloxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo a de sustituyentes, en la presente, el sustituyentes es de manera preferente halógeno y/o hidroxi etc.;

alcoxi inferior-alquiniloxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de un grupo a de sustituyentes;

alquiltio inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo a de sustituyentes;

alqueniltio inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo a de sustituyentes;

alquiniltio inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo a de sustituyentes;

alquilamino inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo a de sustituyentes; alquenilamino inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo a de sustituyentes; alquinilamino inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo a de sustituyentes; aminooxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo a de sustituyentes y alquilideno inferior;

acilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo a de sustituyentes;

alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo a de sustituyentes;

alquilsulfinilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo a de sustituyentes a;

alquilsulfamoilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo a de sustituyentes a;

un grupo carbocíclico, por ejemplo, cicloalquilo, arilo y similares, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior;

grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior;

carbociclil-alquilo inferior, por ejemplo, cicloalquil-alquilo inferior, aril-alquilo inferior y similares, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior;

heterociclilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior; carbocicliloxi, por ejemplo, cicloalcoxi, ariloxi y similares, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior;

heterocicliloxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior;

carbociclil-alcoxi inferior, por ejemplo, cicloalquil-alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior y similares, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior;

heterociclil-alcoxi inferior, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior;

carbociclil-alcoxicarbonilo inferior, por ejemplo, cicloalquilo inferior;

alcoxicarbonilo, aril-alcoxicarbonilo inferior y similares opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior;

heterociclil-alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo a de sustituyente, azido, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior;

carbocicliltio, por ejemplo, cicloalquiltio, ariltio y similares, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior;

heterocicliltio opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno inferior;

carbociclilamino, por ejemplo, cicloalquilamino, arilamino y similares, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior;

heterociclilamino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior;

carbociclil-alquilamino inferior, por ejemplo, cicloalquil-alquilamino inferior, aril-alquilamino inferior y similares opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno inferior;

heterociclil-alquilamino inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior;

alquilo alquilsulfamoilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes;

carbociclilsulfamoilo, por ejemplo, cicloalquilsulfamoilo, arilsulfamoilo y los similares, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior;

heterociclilsulfamoilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior;

carbociclilsulfonilo, por ejemplo cicloalquilsulfonilio, arilsulfonilo y similares, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior;

heterociclilsulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior;

carbociclilcarbamoilo, por ejemplo, cicloalquilcarbamoilo, arilcarbamoilo y similares, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógenoalquilo inferior;

heterociclilcarbamoilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes azido, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior;

carbociclil-alquilcarbamoilo inferior, por ejemplo, ciclalquil-alquilcarbamoilo inferior, aril-alquilcarbamoilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior;

heterociclil-alquilcarbamoilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior;

carbocicliloxicarbonilo, por ejemplo, cicloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y similares, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior;

heterocicliloxicarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior;

alquilenodioxi inferior opcionalmente sustituido con halógeno;

oxo, y azido. “Grupo carbocíclico opcionalmente sustituido” y “grupo heterocíclico opcionalmente sustituido” pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de ellos.

Como otra modalidad, el anillo A se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de los siguientes sustituyentes:

Formula uímica 7

(xixi)

(xix)

^{1 2 3}en donde Ak , Ak y Ak son cada uno independientemente un enlace, alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior opcionalmente sustituido o alquinileno inferior opcionalmente sustituido;

Ak4 es alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior opcionalmente sustituido o alquinileno inferior opcionalmente,

W ¹y ³W son cada uno independientemente O o S;

cada W2 es independientemente O, S o NR5;

R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferioralquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, carbociclil-alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquenilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquenilo inferior, carbociclil-alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi alquinilo inferior, alcoxi inferior-alquinilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquinilo inferior, carbociclil-alquinilo inferior o acilo;

R7 es hidrógeno o alquilo inferior;

el anillo B es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; p es 1 o 2.

Cuando están presentes una pluralidad de W 1, una pluralidad de W3, y una pluralidad de R5, pueden ser cada uno independientemente diferentes.

Un átomo de oxígeno en (xii) puede colocarse en la posición cis o trans al sustituyente R7

Entre los grupos mostrados en (i) a (xixi), son preferibles:

en donde Ak es alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior opcionalmente sustituido o alquinileno inferior opcionalmente sustituido, y otros símbolos son como se define anteriormente.

Como el sustituyente del anillo B, son preferibles uno o más grupos seleccionados del grupo a de sustituyentes. Entre aquellos diferentes del anillo A, anillo B y Rx, los ejemplos del sustituyente del “grupo carbocíclico opcionalmente sustituido”, el “grupo heterocíclico opcionalmente sustituido”, el “aril-alquilo inferior opcionalmente sustituido”, el “aril-alcoxi inferior opcionalmente sustituido”, el “heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido”, el “heteroaril-alcoxi inferior opcionalmente sustituido”, el “cicloalquilo inferior opcionalmente sustituido”, el “fenilo opcionalmente sustituido”, y el “grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido” incluyen alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo a de sustituyentes, y uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste del grupo a de sustituyentes.

Los ejemplos preferibles R4 incluyen halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, y halógenoalcoxi inferior.

“Alquileno inferior” incluye una cadena de carbonos, divalente, recta o ramificada del número de carbonos de 1 a 10, de manera preferente un número de carbonos de 1 a 6, de manera más preferente un número de carbonos de 1 a 3. Los ejemplos incluyen metileno, dimetileno, trimetileno, tetrametileno, y metiltrimetileno.

Una parte de alquileno inferior del “alquilenodioxi inferior” es la misma como el “alquileno inferior”.

El “alquenileno inferior” incluye una cadena de carbonos, divalentes, recta o ramificada de un número de carbonos de 2 a 10, de manera preferente un número de carbonos de 2 a 6, de manera más preferente un número de carbonos de 2 a 4, que tienen un doble enlace en una posición opcional. Los ejemplos incluyen vinileno, propenileno, butenileno, butadienileno, metilpropenileno, pentenileno y hexenileno.

El “alquinileno inferior” incluye una cadena de carbonos, divalente, recta o ramificada de un número de carbonos de 2 a 10, de manera más preferente un número de carbonos de 2 a 6, de manera más preferente un número de carbonos de 2 a 4, que tiene un triple enlace en una posición opcional y además, que tiene opcionalmente un doble enlace. Los ejemplos incluyen etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno y hexinileno.

Los ejemplos de sustituyente del “alquileno inferior opcionalmente sustituido”, el “alquenileno inferior opcionalmente sustituido”, y el “alquinileno inferior opcionalmente sustituido” incluyen el grupo a de sustituyentes, de manera preferente halógeno, e hidroxi.

En la fórmula (I), el “R3a y R3c se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo” incluye la siguiente fórmula (!” ):

en donde el anillo C es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y los otros símbolos se definen como la fórmula (I), y los ejemplos de una modalidad preferible del anillo C incluyen, benceno, piridina, pirimidina, ciclohexeno, tetrahidropiridina, y dihidropirano.

En la presente especificación, el “solvato” incluye, por ejemplo, un solvato con un solvente orgánico, y un hidrato. Cuando se forma un hidrato, se puede coordinar un número arbitrario de moléculas de agua.

El compuesto representado por la fórmula (I) incluye una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos incluyen sales con metales alcalinos tal como litio, sodio o potasio; metales alcalinotérreos tal como magnesio o calcio; amonio; bases orgánicas; y aminoácidos; o sales con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido yodhídrico; y ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido glutárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido metanosulfónico, o ácido etano-sulfónico. De manera particular, se prefiere ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido tartárico o ácido metanosulfónico. Estas sales se pueden formar por métodos ordinarios.

Además, el compuesto representado por la fórmula (I) no se limita a un isómero específico, sino que incluye todos los posibles isómeros, tal como isómeros de ceto-enol, isómeros de imina-enamina, diastereoisómeros, isómeros ópticos e isómeros de rotación; y racematos. Por ejemplo, el compuesto representado por la fórmula (I) en la cual R2a es hidrógeno incluye los siguientes tautómeros.

Los compuestos representados por las fórmulas (II), (III) y (IV) incluyen los tautómeros similares.

El presente compuesto representado por la fórmula (I), (II), (III) o (IV) se puede producir, por ejemplo, de acuerdo al método descrito en la Literatura 15 de Patente o la Literatura 1 no de Patente, o por el siguiente método.

En todas las siguientes etapas, cuando se posea un sustituyente que impida una reacción, por ejemplo, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carbonilo, carboxi, el sustituyente se protege por el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, y Theodora W Greene (John Wiley & Sons) por adelantado, y se puede remover el grupo protector en una etapa deseable.

Además, en todas las etapas, se puede intercambiar de manera apropiada el orden de las etapas que se va implementar, y cada compuesto intermedio se puede aislar, y usar en una siguiente etapa.

A. Producción de Compuesto Representado por la Fórmula (I)

El compuesto representado por la fórmula (I) se puede producir, por ejemplo, de acuerdo a un método para sintetizar un compuesto v o un compuesto ab mostrado a continuación.

A-1) Síntesis del Compuesto v

R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;

R2a es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido;

R3c es cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio inferior opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido.

Primera etapa

Un compuesto q se puede obtener de manera diastereoselectiva al adicionar un reactivo de titanio tal como triisopropoxido de clorotitanio para enolato, que es obtiene al hacer reaccionar un éster objetivo tal como propionato de t-butilo en la presencia de una base tal como diisopropilamida de litio en un solvente tal como tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano, o un solvente mezclado de éstos, adicionan un compuesto p que se puede preparar por el método conocido, y al hacerlos reaccionar a -80 °C a 30 °C, de manera preferente -80 °C a 0 °C, durante 0,1 a 24 horas, de manera preferente 0,1 a 12 horas.

Segunda etapa

Se puede obtener un compuesto r al hacer reaccionar el compuesto q a 0 °C a 80 °C, de manera preferente de 0 °C a 30 °C, durante 0,5 a 48 horas, de manera preferente de 1 a 24 horas en la presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido trifluoroacético en un solvente tal como dioxano, metanol, diclorometano, o un solvente mezclado de éstos.

Tercera etapa

Un compuesto s se puede obtener al adicionar un agente reductor tal como borano, hidruro de sodio, e hidruro de aluminio y litio al compuesto r y al hacer reaccionar de -80 °C a 80 °C, de manera preferente de -20 °C a 30 °C, durante 0,5 a 48 horas, de manera preferente de 1 a 12 horas en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, y tolueno, o un solvente mezclado de los mismos.

Cuarta etapa

Se puede obtener un compuesto u al adicionar un agente oxidante tal como ácido 2-yodoxibenzoico al compuesto s y haciendo reaccionar de 0 °C a 80 °C, de manera preferente de 10 °C a 40 °C, durante 0,5 a 48 horas, de manera preferente de 1 a 12 horas en un solvente tal como sulfóxido de metilo y diclorometano.

En la tercera etapa y la cuarta etapa, se pueden proteger los grupos amina y/o aldehido del compuesto s y del compuesto u por el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons), y desproteger en un momento apropiado, si es necesario.

Quinta etapa

Se puede obtener un compuesto v al adicionar isotiocianato que tiene un grupo protector, por ejemplo, isotiocianato de benzolilo, que está comercialmente disponible o se preparar por el método conocido al compuestos u, haciendo reaccionar de -30 °C a 50 °C, de manera preferente de -10 °C a 25 °C, durante 0,1 a 12 horas, de manera preferente de 0,1 a 3 horas en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, tolueno y acetona, o un solvente mezclado de éstos, y de manera subsiguiente adicionando ácido sulfúrico concentrado o ácido nítrico concentrado, seguido por una reacción de 0 °C a 100 °C, de manera preferente de 0 °C a 60 °C, durante 0. 5 a 24 horas, de manera preferente de 1 a 12 horas.

A-2) Sintesis del Compuesto ab

^3aR es cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio inferior opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo carbociclico opcionalmente sustituido o un grupo heterociclico opcionalmente sustituido; y los otros símbolos son como se definen anteriormente.

Primera etapa

Se puede obtener un compuesto x al hacer reaccionar un compuesto w, que se puede preparar al proteger un grupo amino del compuesto s con un grupo protector, de 0 °C a 80 °C, de manera preferente de 10 °C a 40 °C, durante 0,5 a 48 horas, de manera preferente de 1 a 12 horas bajo la condición de una reacción de oxidación de Swern en la cual se usan cloruro de oxalilo-sulfóxido de metilo, o al adicionar un agente oxidante de un grupo de alcohol tal como ácido 2-yodoxibenzoico, en un solvente tal como tolueno, diclorometano, y tetrahidrofurano, o un solvente mezclado de los mismos.

Segunda etapa

Se puede obtener un compuesto y al adicionar un reactivo de Grignard que corresponde a una sustancia objetivo tal como bromuro de metilmagnesio al compuesto x y al hacer reaccionar de -80 °C a 50 °C, de manera preferente de -20 °C a 20 °C, durante 0,2 a 48 horas, de manera preferente de 1 a 24 horas en un solvente tal como tolueno, éter, tetrahidrofurano, o un solvente mezclado de los mismos. En la reacción, se puede mejorar el rendimiento al adicionar tetracloruro de titanio.

Tercera etapa

Se puede obtener un compuesto aa al adicionar un agente oxidante de un grupo de alcohol tal como cloruro de oxalilo-sulfóxido de metilo o ácido 2-yodoxibenzoico al compuesto y, haciendo reaccionar de 0 °C a 80 °C, de manera preferente de 10 °C a 40 °C, durante 0,5 a 48 horas, de manera preferente de 1 a 6 horas en un solvente tal como sulfóxido de dimetilo.

Cuarta etapa

Se puede obtener un compuesto ab al adicionar isotiocianato que tiene un grupo protector, por ejemplo, isotiocianato de benzoilo, que está comercialmente disponible o se prepara por el método conocido, al compuesto aa, haciendo reaccionar de -30 °C a 50 °C, de manera preferente de -10 °C a 25 °C, durante 0,1 a 12 horas, de manera preferente de 0,1 a 3 horas en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, y acetona, o un solvente mezclado de los mismos y de manera subsiguiente, al adicionar ácido sulfúrico concentrado o ácido nítrico concentrado, seguido por una reacción de 0 °C a 100 °C, de manera preferente de 0 °C a 60 °C, durante 0,5 a 12 horas, de manera preferente de 1 a 6 horas.

B. Producción de Compuesto Representado por la Fórmula (II)

Por ejemplo, se puede producir el compuesto representado por la fórmula (II), de acuerdo a un método para sintetizar un compuesto f o un compuesto o, mostrado más adelante.

B-1) Síntesis de Compuesto f

en donde Rx es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;

R3a y R3b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio inferior opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;

L es un grupo saliente tal como halógeno o un grupo alquilsulfoniloxi inferior; y los otros símbolos son como se definen anteriormente.

Primera etapa

Se puede obtener un compuesto b al hacer reaccionar un compuesto a que está comercialmente disponible, o se puede preparar por el método conocido, con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina o su forma libre de -40 °C a 60 °C, de manera preferente de -20 °C a 30 °C, durante 0,1 a 24 horas, de manera preferente de 0,3 a 6 horas en la presencia de una base tal como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, y 4-dimetilaminopiridina en un solvente tal como tolueno, diclorometano, y tetrahidrofurano, o un solvente mezclado de los mismos.

Segunda etapa

Se puede obtener un compuesto c al adicionar un reactivo Grignard que corresponde a una sustancia objetivo tal como bromuro de ciclohexilmagnesio de -80 °C a 50 °C, de manera preferente de -20 °C a 20 °C, al compuesto b y al hacer reaccionar durante 0,2 a 48 horas, de manera preferente de 1 a 24 horas en un solvente tal como éter y tetrahidrofurano, o un solvente mezclado de los mismos.

En la primera etapa y en la segunda etapa, si un compuesto c se obtiene directamente de un compuesto a por una reacción de la segunda etapa, se puede omitir la primera etapa.

Tercera etapa

Se puede obtener un compuesto d al hacer reaccionar el compuesto c disuelto en un solvente tal como éter, tetrahidrofurano, y dioxano, o un solvente mezclado de los mismos con un reactivo de Wittig que corresponde a una sustancia objetivo, que se prepara al adicionar una base fuerte tal como un reactivo de alquil-metal por ejemplo, nbutil-litio a R^3aR^3bCHPPh³L, por ejemplo, yoduro de metiltrifenilfosfonio, que está comercialmente disponible o se puede sintetizar por el método conocido, de -40 °C a 60 °C, de manera preferente de -20 °C a 30 °C, durante 0,1 a 24 horas, de manera preferente de 0,3 a 6 horas, en un solvente tal como éter, tetrahidrofurano, y dioxano, o un solvente mezclado de los mismos.

Cuarta etapa

Se puede obtener un compuesto e al adicionar tiofosgeno o yodo, y tiocianato al compuesto d y al hacer reaccionar durante 1 a 72 horas, de manera preferente de 6 a 48 horas en un solvente tal como tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano, y agua, o un solvente mezclado de los mismos. La reacción, si es necesario, en la misma se coloca una cantidad apropiada de un catalizador de transferencia de fase, por ejemplo, cloruro de tetra-n-butil-amonio, bromuro de tetrametil-amonio, y se puede realizar la reacción.

Quinta etapa

Se puede obtener un compuesto f al adicionar R2aR2b-amina al compuesto e y al hacer reaccionar a 0 °C a 120 °C, de manera preferente de 20 °C a 80 °C, durante 1 a 72 horas, de manera preferente de 6 a 48 horas en un solvente tal como tolueno, diclorometano, y tetrahidrofurano, o un solvente mezclado de los mismos.

B-2) Síntesis de Compuesto o

Primera etapa

Se puede obtener un compuesto h al adicionar etinil-Rx y trisbencilideneacetona-dipaladio, acetato de paladio, tetraquistrifenilfosfina-paladio, o un catalizador de Pd(0) que se prepara in situ, y un ligando tal como tri-t-butilfosfina, y diciclohexilbifenilfosfina y, adicionalmente, adicionando yoduro de cobre a un compuesto g, que está comercialmente disponible o se puede preparar por el método conocido, y al hacer reaccionar 20 °C a 120 °C, de manera preferente de 30 °C a 80 °C, durante 0,1 a 24 horas, de manera preferente de 0,1 a 12 horas en la presencia de una base tal como diisopropiletilamina, trietilamina, y trimetilamina, en un solvente tal como tolueno, diclorometano, y tetrahidrofurano, o un solvente mezclado de los mismos.

Segunda etapa

Se puede obtener un compuesto i al disolver el compuesto h en sulfóxido de dimetilo, y al adicionar yodo, seguido por una reacción a 20 °C a 200 °C, de manera preferente de 100 °C a 180 °C, durante 0,1 a 24 horas, de manera preferente de 1 a 12 horas.

Tercera etapa

Se puede obtener un compuesto j al hacer reaccionar el compuesto i a 20 °C a 100 °C, de manera preferente de 50 °C a 100 °C, durante 0,5 a 24 horas, de manera preferente de 1 a 12 horas en la presencia de agua y una base tal como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio en un solvente tal como metanol, etanol, y alcohol isopropílico de acuerdo al método descrito en Chem. Lett., 3, 373-376(1990).

Cuarta etapa

Se puede obtener un compuesto k al adicionar 2-cloroacetonitrilo y ácido sulfúrico concentrado al compuesto j, seguido por una reacción de -20 °C a 100 °C, de manera preferente de 0 °C a 40 °C, durante 0,2 a 24 horas, de manera preferente de 1 a 12 horas en la presencia de ácido carboxílico tal como ácido acético, ácido fórmico y ácido trifluoroacético.

Quinta etapa

Se puede obtener un compuesto l al adicionar ácido acético y tiourea al compuesto k, seguido por una reacción de -20 °C a 100 °C, de manera preferente de 0 °C a 40 °C, durante 0,2 a 24 horas, de manera preferente de 1 a 12 horas en un solvente tal como metanol, etanol, y alcohol isopropílico.

La cuarta etapa y la quinta etapa se pueden realizar de acuerdo al método descrito en Synthesis 12, 1709-1712 (2000).

Sexta etapa

Se puede obtener un compuesto m al adicionar un agente reductor tal como borano, hidruro de sodio, e hidruro de aluminio y litio al compuesto l y al hacer reaccionar de -80 °C a 100 °C, de manera preferente de -20 °C a 40 °C, durante 0,2 a 24 horas, de manera preferente de 1 a 12 horas en un solvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, y diclorometano.

Séptima etapa

Un compuesto n se puede obtener al adicionar isotiocianato que tiene un grupo protector, por ejemplo, isotiocianato de benzoilo, que está comercialmente disponible o se prepara por el método conocido al compuesto m y al hacer reaccionar de -30 °C a 50 °C, de manera preferente de -10 °C a 20 °C, durante 0,5 a 24 horas, de manera preferente de 0,5 a 12 horas en un solvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano, y tolueno, o un solvente mezclado de los mismos.

Octava etapa

Se puede obtener un compuesto o al adicionar cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o similar, y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida, o al adicionar un agente de cloración tal como 1-cloro-2-trimetilpropenilamina al compuesto n y al hacer reaccionar de 0 °C a 100 °C, de manera preferente de 20 °C a 50 °C, durante 0,5 a 72 horas, de manera preferente de 0,5 a 12 horas en un solvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano, y tolueno.

B-2')

El compuesto j también se puede sintetizar por el siguiente método.

[Fórmula química 15]

en donde Pc es un grupo protector de ácido carboxílico, y los otros símbolos son como se definen anteriormente. Primera etapa

Se puede obtener un compuesto cb al adicionar un reactivo Grignard correspondiente tal como bromuro de magnesio Rx, y al hacer reaccionar un compuesto ca que está comercialmente disponible o se puede preparar por el método conocido de -80 °C a 30 °C, de manera preferente de -40 °C a 10 °C, durante 0,1 a 24 horas, de manera preferente de 0,1 a 12 horas en un solvente tal como tolueno, diclorometano, y tetrahidrofurano, o un solvente mezclado de los mismos.

Segunda etapa

Se puede obtener un compuesto j al someter un grupo protector Pc de ácido carboxílico a una reacción de desprotección por un método ordinario.

C. Producción de Compuesto Representado por la Fórmula (III)

El compuesto representado por la fórmula (III) se puede producir, por ejemplo, de acuerdo al siguiente método para sintetizar un compuesto ai o un compuesto al.

C-1) Síntesis de Compuesto ai

Ry es halógeno-alquilo inferior;

R3d es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio inferior opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;

y los otros símbolos son como se definen anteriormente.

Primera etapa

Se puede obtener un compuesto ad al hacer reaccionar un compuesto ac que está comercialmente disponible o se puede preparar por el método conocido, de 50 °C a 200 °C, de manera preferente de 80 °C a 150 °C, durante 1 a 48 horas, de manera preferente de 2 a 24 horas bajo la condición deshidratación en la presencia de un reactivo que corresponde a un compuesto objetivo tal como 2-amino-2-feniletanol, una cantidad catalítica de ácido sulfúrico, y un ácido tal como ácido piridinio-para-toluenosulfónico en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, y tolueno, o un solvente mezclado de los mismos.

Segunda etapa

Se puede obtener un compuesto ae al adicionar un reactivo de vinil-litio que corresponde a una sustancia objetivo al compuesto ad y al hacer reaccionar de -80 °C a 50 °C, de manera preferente de -80 °C a 0 °C, durante 0,2 a 24 horas, de manera preferente de 0,5 a 12 horas en un solvente tal como éter, y tetrahidrofurano, o un solvente mezclado de estos.

El reactivo de vinilitio se puede preparar al adicionar un reactivo de alquil-litio tal como butilitio a tetravinilestaño objetivo.

Tercera etapa

Se puede obtener un compuesto af al adicionar un reactivo de borano al compuesto ae y al hacer reaccionar 0 °C a 60 °C, de manera preferente de 20 °C a 50 °C, durante 0,2 a 12 horas, de manera preferente de 0,5 a 6 horas en un solvente tal como dioxano, y tetrahidrofurano, o un solvente mezclado de los mismos, adicionando álcali acuoso tal como solución acuosa de hidróxido de sodio, y peróxido de hidrógeno acuoso, y al hacerlos reaccionar durante 0,5 a 12 horas.

Cuarta etapa

Se puede obtener un compuesto ag al adicionar un catalizador de paladio tal como Pd (OH)2, o Pd-C al compuesto af y al hacer reaccionar de 0 °C a 60 °C, de manera preferente de 20 °C a 50 °C, durante 1 a 24 horas, de manera preferente de 1 a 12 horas bajo flujo e hidrógeno en un solvente tal como metanol, etanol, acetato de etilo, y tetrahidrofurano, o un solvente mezclado de los mismos.

Quinta etapa

Se puede obtener un compuesto ah al adicionar isotiocianato que tiene un grupo protector, por ejemplo, isotiocianato de benzoilo, que está comercialmente disponible o se prepara por el método conocido al compuesto ag y al hacer reaccionar de -30 °C a 70 °C, de manera preferente de 0 °C a 50 °C, durante 1 a 12 horas, de manera preferente de 1 a 6 horas en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, y acetona, o un solvente mezclado de los mismos.

Sexta etapa

Se puede obtener un compuesto ai al adicionar cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o similares, con una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida, o al adicionar un reactivo de cloración tal como 1-cloro-2-trimetilpropenilamina, al compuesto ah y al hacer reaccionar 0 °C a 100 °C, de manera preferente de 10 °C a 50 °C durante, 0,5 a 72 horas, de manera preferente de 0,5 a 6 horas en un solvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano, y tolueno.

C-2) Síntesis de Compuesto al

en donde R ¹²es arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; y los otros símbolos son como se definen anteriormente.

Primera etapa

Se puede obtener de manera estereoselectiva un compuesto aj al adicionar un compuesto p que se puede preparar por el método conocido, al enolato obtenido al hacer reaccionar una fenil-alquil-cetona correspondiente, por ejemplo, acetofenona, en la presencia de una base tal como diisopropilamida de litio, y hexametildisilazida de potasio, y al hacerlos reaccionar de -80 °C a 30 °C, de manera preferente de -80 °C a 0 °C durante 0,1 a 24 horas, de manera preferente de 0,1 a 12 horas en un solvente tal como tolueno, diclorometano, y tetrahidrofurano, o un solvente mezclado de los mismos.

Segunda etapa

Se puede obtener un compuesto ak al adicionar ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroacético o similares, al compuesto aj obtenido en la primera etapa, y al hacerlos reaccionar de 0 °C a 60 °C, de manera preferente de 0 °C a 30 °C, durante 0,1 a 24 horas, de manera preferente de 0,5 a 12 horas.

Tercera etapa

Se puede obtener un compuesto al, al adicionar isotiocianato que tiene un grupo protector, por ejemplo, isotiocianato de benzoilo, que está comercialmente disponible o se prepara por el método conocido, al compuesto ak y al hacer reaccionar a -30 °C a 70 °C, de manera preferente de -20 °C a 50 °C durante 0,1 a 12 horas, de manera preferente de 0,1 a 6 horas en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, y acetona, o un solvente mezclado de los mismos, de manera subsiguiente, destilando el solvente, adicionando ácido sulfúrico concentrado, ácido nítrico concentrado o similar, o al hacerlos reaccionar de -30 °C a 70 °C, de manera preferente de -20 °C a 50 °C, durante 1 a 12 horas, de manera preferente de 1 a 6 horas.

D. Producción de Compuesto (IV)

El compuesto (IV) se puede producir, por ejemplo, de acuerdo al método para sintetizar un compuesto ao, un compuesto be o un compuesto bh.

D-1) Síntesis de Compuesto ao

en donde RZa y RZb representan cada uno independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido, o se toman conjuntamente con un átomo de carbono al cual están unidos para formar un carbociclo;

y los otros símbolos son como se definen anteriormente.

Primera etapa

Se puede obtener de manera estereoselectiva un compuesto am al adicionar un compuesto p que se puede preparar por el método conocido, al enolato obtenido al hacer reaccionar alquil-cetona correspondiente, por ejemplo, 3-metil-2-butanona, en la presencia de una base tal como diisopropilamida de litio y hexametildisilazida de potasio, y al hacerlos reaccionar de -80 °C a 30 °C, de manera preferente de -80 °C a 0 °C, durante 0,1 a 24 horas, de manera preferente de 0,1 a 12 horas en un solvente tal como tolueno, diclorometano, y tetrahidrofurano, o un solvente mezclado de los mismos.

Segunda etapa

Se puede obtener un compuesto an al adicionar ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroacético o similares, al compuesto am obtenido en la primera etapa, y al hacerlos reaccionar de 0 °C a 60 °C, de manera preferente de 0 °C a 30 °C, durante 0,1 a 24 horas, de manera preferente de 0,5 a 12 horas.

Tercera etapa

Se puede obtener un compuesto ao al adicionar isotiocianato que tiene un grupo protector, por ejemplo, isotiocianato de benzoilo, que está comercialmente disponible o se prepara por el método conocido, al compuesto an, haciendo reaccionar de -30 °C a 70 °C, de manera preferente de -20 °C a 50 °C durante 0,1 a 12 horas, de manera preferente de 0,1 a 6 horas en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, y acetona, o un solvente mezclado de los mismos, de manera subsiguiente, destilando el solvente, adicionando ácido sulfúrico concentrado, ácido nítrico concentrado o similares, y al hacerlos reaccionar de -30 °C a 70 °C, de manera preferente de -20 °C a 50 °C durante 1 a 12 horas, de manera preferente de 1 a 6 horas.

D-2) Síntesis de Compuesto be

[Formula química 19]

en donde los símbolos respectivos son como se define anteriormente.

Primera etapa

Se puede obtener de manera estereoselectiva un compuesto am al hacer reaccionar con un reactivo Grignard tal como bromuro de alilmagnesio de -80 °C a 30 °C, de manera preferente de -80 °C a 0 °C, durante 0,1 a 24 horas, de manera preferente de 0,1 a 12 horas en un solvente tal como tolueno, diclorometano, y tetrahidrofurano, o un solvente mezclado de los mismos.

Segunda etapa

Se puede obtener un compuesto bb al adicionar una solución de cloruro de hidrógeno al compuesto ba obtenido en la primera etapa, y al hacer reaccionar -20 °C a 80 °C, de manera preferente de 0 °C a 30 °C, durante 0,1 a 24 horas, de manera preferente de 0,1 a 12 horas en un solvente tal como metanol, etanol y agua, o un solvente mezclado de los mismos.

Tercera etapa

Se puede obtener un compuesto bc al adicionar isotiocianato que tiene un grupo protector, por ejemplo, isotiocianato de benzoilo, que está comercialmente disponible o se prepara por el método conocido, al compuesto bb y al hacer reaccionar -30 °C a 70 °C, de manera preferente de -20 °C a 50 °C, durante 0,1 a 12 horas, de manera preferente de 0,1 a 6 horas, en un solvente tal como diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, y acetona, o un solvente mezclado de los mismos.

Cuarta etapa

Se puede obtener un compuesto bd al adicionar una fuente de catión de halógeno tal como yodo, bromo, y NBS al compuesto bc y al hacer reaccionar de -20 °C a 40 °C, de manera preferente de 0 °C a 20 °C, durante 0,1 a 12 horas, de manera preferente de 0,1 a 6 horas en un solvente tal como diclorometano.

Quinta etapa

Se puede obtener un compuesto bd al adicionar una base tal como pirrolidina, piperidina, piperazina, y morfolina al compuesto bd y al hacer reaccionar de 20 °C a 100 °C, de manera preferente de 40 °C a 80 °C, durante 0,1 a 24 horas, de manera preferente de 1 a 12 horas en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, y tolueno, o un solvente mezclado de los mismos.

D-3) Síntesis de Compuesto bh

Primera etapa

Se puede obtener un compuesto bf al adicionar acrilato de etilo y reactivo de Grubbs al compuesto bb en el cual un grupo amino está apropiadamente protegido con un grupo protector, y al someter a una reacción de olefinametátesis en un solvente tal como tolueno, diclorometano, y tetrahidrofurano, o un solvente mezclado de estos. Una temperatura de reacción es de -20 °C a 60 °C, de manera preferente de 0 °C a 30 °C, y un tiempo de reacción es de 0,5 a 24 horas, de manera preferente de 1 a 12 horas.

Segunda etapa

Se puede obtener un compuesto bg al adicionar isotiocianato que tiene un grupo protector, por ejemplo, isotiocianato de benzoilo, que está comercialmente disponible o se prepara por el método conocido, al compuesto bf y al hacer reaccionar -30 °C a 70 °C, de manera preferente de -20 °C a 50 °C durante 0,1 a 12 horas, de manera preferente de 0,1 a 6 horas en un solvente tal como diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, y acetona, o un solvente mezclado de los mismos.

Tercera etapa

Se puede obtener un compuesto bh al adicionar hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de aluminio y litio-litio, o hidruro de sodio al compuesto bg, sometiendo a una reacción de reducción, y al hacerlos reaccionar de -80 °C a 0 °C, de manera preferente de -80 °C a -20 °C, durante 0,1 a 12 horas, de manera preferente de 0,1 a 3 horas en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, y tolueno, o un solvente mezclado de los mismos.

El compuesto bh se puede someter a una reacción apropiada para convertir adicionalmente un grupo de alcohol. E. Conversión del Sustituyente (1)

A continuación se describe la síntesis del compuesto ab-2 obtenida por una conversión de un sustituyente.

en donde Pa y Pb son un grupo protector de amino; y los otros símbolos son como se definen anteriormente.

Se puede obtener un compuesto af-1 al adicionar tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio, acetato de paladio, paladio (0) preparado in situ o similar, y un ligando de fosfina tal como tri-ter-butilfosfina, y diciclohexilbifenilfosfina al compuesto ab-1 en un solvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, y xileno, adicionando un reactivo que un sustituyente que corresponde a un compuesto objetivo tal como hexametildisilazida de litio, y benzofenonaimina de -10 °C a 30 °C, y al hacerlo reaccionar de 30 °C a 120 °C, de manera preferente de 50 °C a 100 °C, durante 0,5 a 48 horas, de manera preferente de 3 a 20 horas.

El grupo protector de amino puede ser un sustituyente que se puede desproteger por el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Teodora W Green (John Wiley & Sons), y los ejemplos incluyen alcoxicarbonilo inferior, alqueniloxicarbonilo inferior, trialquilosililo, acilo, metanosulfonilo, trifluoroetanosulfonilo, toluenosulfonilo y similares.

F. Conversión de Sustituyente (2)

A continuación se describe la síntesis de un compuesto ab-4 obtenido por una conversión de un sustituyente.

en donde los símbolos respectivos son como de define anteriormente.

Se puede obtener un compuesto ab-4 al adicionar hierro a un compuesto ab-3 en un solvente mezclado de ácido acético y agua, seguido por una reacción de 20 °C a 120 °C, de manera preferente de 50 °C a 80 °C, durante 0,5 a 48 horas, de manera preferente de 6 a 20 horas.

Además, el compuesto ab-4 también se puede obtener al adicionar un catalizador reductor catalítico tal como paladio al 10 %/carbón al compuesto ab-3 en un solvente tal como tetrahidrofurano, acetato de etilo, y metanol, y al hacerlo reaccionar de 30 °C a 120 °C, de manera preferente de 50 °C a 80 °C, durante 0,5 a 48 horas, de manera preferente de 6 a 20 horas bajo la atmósfera de hidrógeno a una presión normal a 5 atmósferas, de manera preferente de presión normal a 2 atmósferas, o por el método descrito en Comprehensive Organic Transformations, Richard C Larock (Mcgraw-Hill).

Los compuestos v, ab, al, ao, be y bh se pueden producir por una resolución óptica de cada compuesto intermedio y un producto final, o el siguiente método, por ejemplo, de acuerdo al método descrito en (1) T. Fujisawa et al., Tetrahedron Lett., 37,3881-3884 (1996), (2) D. H. Hua et al., Sulfur Reports, vol,21, pp,211-239 (1999), (3) Y. Koriyama et al., Tetrahedron, 58, 9621-9628 (2002) o (4) T. Vilavan et al., Current Organic Chemistry, 9, 1315-1392 (2005). Como un procedimiento de la resolución óptica, existe un método para separar un isómero óptico usando una columna ópticamente activa; la resolución óptica cinética que utiliza una reacción enzimática y similares; la resolución por cristalización de un diastereómero por la formación de sal usando un ácido quiral o una base quiral; se prefiere el método de cristalización y similares.

Del presente compuesto, se prefieren los siguientes compuestos.

En la fórmula (I'):

1) el compuesto, en donde el anillo A' es fenilo o un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno (más adelante en la presente, referido como compuesto en el cual el anillo A' es A'1), el compuesto, en donde el anillo A' es fenilo, piridilo, indolilo, benzoisoxazolilo, benzopirazolilo o benzofurilo, benzotienilo, benzodioxolilo, o dihidrobenzodioxolanilo (más adelante en la presente, referido como compuesto en el cual el anillo A' es A'2),

el compuesto, en donde el anillo A' es fenilo (más adelante en la presente, referido como compuesto en el cual el anillo A' es A'3),

el compuesto, en donde el anillo A' es piridilo, (más adelante en la presente, referido como compuesto en el cual el anillo A' es A'4),

2) el compuesto, en donde R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R1 es R1-1),

el compuesto, en donde R1 es metilo (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R1 es R1-2),

3) el compuesto, en donde R2a y R2b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior o acilo (más adelante en la presente, referido como compuesto en el cual R2a y R2b son R2-1), el compuesto, en donde R2a y R2b son ambos hidrógeno (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R2a y R2aq son R2-2),

4) el compuesto, en donde R3a y R3c son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior o amino (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R3a y R3c son R3-1),

el compuesto, en donde R3a y R3c son el mismo sustituyente seleccionado de halógeno o alquilo inferior (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R3a y R3c son R3-2), el compuesto, en donde R3a y R3c son todos hidrógeno (más adelante en la presente, referido como compuesto en el cual R3a y R3c son R3-3),

5) el compuesto, en donde n es 0 a 2, y cada R4 es independientemente halógeno, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquiltio inferior, oxo, o alquilenodioxi inferior (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R4 es R4-1), el compuesto, en donde n es 0 a 2, y cada R4 es independientemente halógeno (más adelante en la presente, referido como compuesto en el cual R4 es R4-2),

6) el compuesto, en donde G es el (ii), (iv), (v), (x), (xiii), o (xiv) anterior (más adelante en la presente, referido como compuesto en el cual G es G1),

el compuesto, en donde G es el (ii'), (ii''), (iv'), (v'), (x'), (xiii') o (xiv') anterior (más adelante en la presente, referido como compuesto en el cual G es G2),

el compuesto, en donde G es el (ii'), (ii''), (iv'), (v'), (x'), (xiii') o (xiv'), anterior y el anillo B es piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridilo opcionalmente sustituido, quinolilo opcionalmente sustituido, isoquinolilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, o piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, en la presente, el sustituyente es de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste del grupo a de sustituyentes y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo a de sustituyentes (más adelante en la presente, referido como compuesto en el cual G es G3),

el compuesto, en donde G es el (ii') anterior, y el anillo B es piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridilo opcionalmente sustituido, quinolilo opcionalmente sustituido, isoquinolilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, o piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, en la presente, el sustituyente es de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste del grupo a de sustituyente y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo a de sustituyentes (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual G es G4), el compuesto, en donde G es el (ii') anterior, R5 es hidrógeno o alquilo inferior, W 1 es O, el anillo B es piridilo opcionalmente sustituido, o pirazinilo opcionalmente sustituido, en la presente, el sustituyente es de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste del grupo a de sustituyentes y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo a de sustituyentes (más adelante en la presente, referido como compuesto en el cual G es G5),

compuestos en los cuales, en la fórmula (I'), una combinación del anillo A', R , R y R , R , R , n y R , y G es como sigue.

(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,P4-1,G2),

(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'1,RM,R2-1,R3-1,R4-1,G4),

(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1),

(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'1,RM,R2-1,R3-1,R4-2,G3),

(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5),

(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'1,RM,R2-1,R3-2,R4-1,G2),

(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4),

(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1),

(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3),

(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5),

(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2),

(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4),

(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1),

(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3),

(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5),

(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2),

(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4),

(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1),

(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'1,R1- 1,R2-2,R3- 1,R4-2,G3),

(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5),

(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'1,P1-1,R2-2,P3-2,R4-1,G2),

(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4),

(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1),

(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3),

(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'131-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5),

(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2),

(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4),

(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1),

(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3),

(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5),

(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1); (A'131-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3); (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4). (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5). (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1).

(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2). (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3). (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4). (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5). (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1). (A'1,R1-232-133-2,R4-1,G2), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3). (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4). (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5). (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1). (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2) (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3) (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4) (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5). (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1). (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2). (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3). (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4). (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5). (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1).

(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2) (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3) (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4). (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,P4-2,G5), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1). (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2). (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3). (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4). (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5). (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1). (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2) (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3) (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4) (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5) (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1). (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2) (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3) (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1 ,G4)

(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5). (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1) (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2) (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3) (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4) (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5) (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1). (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1 ,G2) (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3) (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1 ,G4) (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5). (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)

(A'1 ,R1-2,R2-2,R3-3, R4-2,G2); (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3) (A'1,R1-2, R2-2, R3-3, R4-2,G4); (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5) (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1). (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1 ,G2) (A'2,R1-1 ,R2-1, R3-1 ,R4-1, G3); (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1 ,G4) (A'2,R1-1 ,R2-1, R3-1 ,R4-1, G5); (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1) (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3). (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5). (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2). (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4). (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1). (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3) (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5). (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2).

(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4). (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1). (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3) (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5). (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2). (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4).

(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1) (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3) (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5) (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1 ,G2)

(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1 ,G4) (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)

(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'2,R1-1, R2-2,R3-2,R4-2,G3) (A'2,R1-1, R2-2,R3-2, R4-2,G4), (A'2,R1-1, R2-2,R3-2,R4-2,G5) (A'2,R1-1, R2-2,R3-3, R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1 ,G2) (A'2,R1-1, R2-2,R3-3, R4-1, G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1 ,G4)

(A'2,R1-1, R2-2,R3-3, R4-1, G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1) (A'2,R1-1, R2-2, R3-3,R4-2,G2), (A'2,R1-1, R2-2,R3-3,R4-2,G3) (A'2,R1-1, R2-2, R3-3,R4-2,G4), (A'2,R1-1, R2-2,R3-3,R4-2,G5) (A'2,R1-2, R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1 ,G2) (A'2,R1-2, R2-1 ,R3-1, R4-1, G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1 ,G4) (A'2,R1-2, R2-1 ,R3-1, R4-1, G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1) (A'2,R1-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3) (A'2,R1-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5) (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2) (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4) (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1) (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3) (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5) (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)

(A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4). (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1) (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3) (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5) (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2) (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4) (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1) (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3) (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5) (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1 ,G2) (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1 ,G4) (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1) (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'2,R1-2, R2-2,R3-2,R4-2,G3) (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'2,R1-2, R2-2,R3-2,R4-2,G5) (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1 ,G2) (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1 ,G4) (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1) (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'2,R1-2,P2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'2,R1-2, R2-2,R3-3, R4-2,G4), (A'2,R1-2, R2-2,R3-3,R4-2,G5) (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1 ,G2) (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1 ,G4) (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1) (A'3,R1-1 ,R2-1, R3-1, R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3) (A'3,R1-1 ,R2-1, R3-1, R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5) (A'3,R1-1 ,R2-1, R3-2,R4-1 ,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1 ,G2) (A'3,R1-1 ,R2-1, R3-2,R4-1, G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1 ,G4) (A'3,R1-1 ,R2-1, R3-2,R4-1, G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1) (A'3,R1-1 ,R2-1, R3-2,R4-2,G2), (A'3,R1-1 ,R2-1, R3-2,R4-2,G3) (A'3,R1-1 ,R2-1, R3-2,R4-2,G4), (A'3,R1-1 ,R2-1, R3-2,R4-2,G5) (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1 ,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1 ,G2) (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4). (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1). (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3). (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5). (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2). (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4). (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1). (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3) (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5). (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2) (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4). (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1) (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3) (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5) (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2) (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1 ,G4) (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1) (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3) (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'3,R1-1, R2-2,R3-3,R4-2,G5) (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1 ,G2) (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1 ,G4) (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1) (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3) (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5) (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1 ,G2) (A'3,R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1 ,G4) (A'3,R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1) (A'3,R1-2, R2-1, R3-2, R4-2,G2), (A'3,R1-2, R2-1, R3-2,R4-2,G3) (A'3,R1-2, R2-1, R3-2, R4-2,G4), (A'3,R1-2, R2-1, R3-2,R4-2,G5) (A'3,R1-2, R2-1, R3-3, R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1 ,G2) (A'3,R1-2, R2-1, R3-3,R4-1, G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1 ,G4) (A'3,R1-2, R2-1, R3-3,R4-1, G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1) (A'3,R1-2, R2-1, R3-3,R4-2,G2), (A'3,R1-2, R2-1, R3-3,R4-2,G3) (A'3,R1-2, R2-1, R3-3,R4-2,G4), (A'3,R1-2, R2-1, R3-3,R4-2,G5) (A'3,R1-2, R2-2, R3-1,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1 ,G2) (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1 ,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1 ,G4) (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1 ,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1) (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3) (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5) (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2) (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4) (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1) (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3) (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5) (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2) (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4) (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1) (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3) (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5) (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2). (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4). (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1). (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3) (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5) (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1 ,G2) (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1 ,G4) (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1) (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'4,R1-1 ,R2-1, R3-2,R4-2,G3) (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'4,R1-1 ,R2-1, R3-2,R4-2,G5) (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1 ,G2) (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1 ,G4) (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1) (A'4,R1-1 ,R2-1, R3-3, R4-2,G2), (A'4,R1-1 ,R2-1, R3-3,R4-2,G3) (A'4,R1-1 ,R2-1, R3-3, R4-2,G4), (A'4,R1-1 ,R2-1, R3-3,R4-2,G5) (A'4,R1-1, R2-2,R3-1 ,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1 ,G2) (A'4,R1-1, R2-2,R3-1 ,R4-1, G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1 ,G4) (A'4,R1-1, R2-2,R3-1 ,R4-1, G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1) (A'4,R1-1, R2-2, R3-1, R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3) (A'4,R1-1, R2-2, R3-1, R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5) (A'4,R1-1, R2-2, R3-2,R4-1 ,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1 ,G2) (A'4,R1-1, R2-2, R3-2,R4-1, G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1 ,G4) (A'4,R1-1, R2-2, R3-2,R4-1, G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1) (A'4,R1-1, R2-2, R3-2,R4-2,G2), (A'4,R1-1, R2-2,R3-2,R4-2,G3) (A'4,R1-1, R2-2, R3-2,R4-2,G4), (A'4,R1-1, R2-2,R3-2,R4-2,G5) (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1 ,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'4,R1-2, R2-2,R3-2, R4-2,G2), (A'4,R1-2, R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'4,R1-2, R2-2,R3-2, R4-2,G4), (A'4,R1-2, R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1 ,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'4,R1-2, R2-2, R3-3,R4-2,G2), (A'4,R1-2, R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'4,R1-2, R2-2, R3-3,R4-2,G4), (A'4,R1-2, R2-2,R3-3,R4-2,G5).

En la fórmula (II'):

1) el compuesto, en donde el anillo A' es fenilo o un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual el anillo A' es A'1), el compuesto, en donde el A' es fenilo, piridilo, indolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, o benzofurilo, benzotienilo, benzodioxolilo, o dihidrobenzodioxolanilo (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual el anillo A' es A'2),

el compuesto, en donde el anillo A' es fenilo (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual el anillo A' es A'3),

el compuesto, en donde un anillo A' es piridilo (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual el anillo A' es A'4),

2) el compuesto, en donde Rx es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual Rx es Rx-1),

el compuesto, en donde Rx es fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridilo opcionalmente sustituido, quinolilo opcionalmente sustituido, isoquinolilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, o piridopirimidinilo opcionalmente sustituido (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual Rx es Rx-2),

el compuesto, en donde Rx es ciclohexilo, pirrolinilo, morfolinilo, piperidilo, o piperazinilo (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual Rx es Rx-3),

3) el compuesto, en donde R2a y R2b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior o acilo (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R2a y R2b son R2-1), el compuesto en donde R2a y R2b son ambos hidrógeno (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R2a y R2b son R2-2),

4) el compuesto, en donde R3a y R3b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior o amino (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R3a y R3b son R3-1),

el compuesto, en donde R3a y R3b se toman conjuntamente para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R3a y R3b son R3-2),

el compuesto, en donde R3a y R3b son el mismo sustituyente seleccionado de halógeno o alquilo inferior (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R3a y R3b son R3-3), el compuesto, en donde R3a y R3b son todos hidrógeno (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R3a y R3b son R3-4),

5) el compuesto, en donde n es 0 a 2, y cada R4 es independientemente halógeno, alcoxi inferior, alquiloamino inferior, alquiltio inferior, oxo, o alquilenodioxi inferior (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R4 es R4-1),

el compuesto, en donde n es de 0 a 2, y cada R4 es independientemente halógeno (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R4 es R4-2),

6) el compuesto, en donde G es el (ii), (iv), (v), (x), (xiii) o (xiv) anterior (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual G es G1),

el compuesto, en donde G es el (ii'), (ii''), (iv'), (v'), (x'), (xiii') o (xiv') anterior (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual G es G2),

el compuesto, en donde G es el (ii'), (¡i” ), (iv'), (v'), (x'), (xiii') o (xiv') anterior y el anillo B es piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridilo opcionalmente sustituido, quinolilo opcionalmente sustituido, isoquinolilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, o opcionalmente sustituido piridopirimidinilo, en la presente, el sustituyente es de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste del grupo a de sustituyentes y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo a de sustituyentes (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual G es G3),

el compuesto, en donde G es el (ii') anterior, y el anillo B es piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridilo opcionalmente sustituido, quinolilo opcionalmente sustituido, isoquinolilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, o opcionalmente sustituido piridopirimidinilo, en la presente, el sustituyente es de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste del grupo a de sustituyentes y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo a de sustituyentes (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual G es G4),

el compuesto, en donde G es el (ii') anterior, R5 es hidrógeno o alquilo inferior, W 1 es O, y el anillo B es piridilo opcionalmente sustituido o pirazinilo opcionalmente sustituido, en la presente, el sustituyente es de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste del grupo a de sustituyentes y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo a de sustituyentes (referido más adelante en la presente, como el compuesto en el cual G es G5),

compuestos en los cuales, en la fórmula (II'), una combinación del anillo A', Rx, R2a y R2b, R3a R3b, n y R4, y G es como sigue.

(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1 ,G1), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2),

(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4),

(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1 ,G5), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1),

(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3),

(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5),

(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1 ,G1), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2),

(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4),

(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1 ,G5), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1),

(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3),

(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5),

(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1 ,G1), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2),

(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4),

(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1 ,G5), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1),

(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3),

(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5),

(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1 ,G1), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2),

(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4),

(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1 ,G5), (A'1,Rx-1,R2-1,P3-4,R4-2,G1),

(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3),

(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5),

(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1 ,G1), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2),

(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4),

(A'1 ,Rx-1, R2-2, R3-1, R4-1 ,G5); (A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'1 ,Rx-1, R2-2, R3-1, R4-2,G2); (A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'1 ,Rx-1, R2-2, R3-1, R4-2,G4); (A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1 ,G1) (A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'1 ,Rx-1, R2-2, R3-2, R4-1 ,G3); (A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'1 ,Rx-1, R2-2, R3-2, R4-1 ,G5); (A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'1 ,Rx-1, R2-2, R3-2, R4-2,G2); (A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'1 ,Rx-1, R2-2, R3-2, R4-2,G4); (A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1 ,G1) (A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'1 ,Rx-1, R2-2, R3-3, R4-1 ,G3); (A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'1 ,Rx-1, R2-2, R3-3, R4-1 ,G5); (A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2, G1); (A'1 ,Rx-1, R2-2, R3-3, R4-2,G2); (A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'1 ,Rx-1, R2-2, R3-3, R4-2,G4); (A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1 ,G1) (A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2), (A'1 ,Rx-1, R2-2, R3-4, R4-1 ,G3); (A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'1 ,Rx-1, R2-2, R3-4, R4-1 ,G5); (A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1), (A'1 ,Rx-1, R2-2, R3-4, R4-2,G2); (A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3), (A'1 ,Rx-1, R2-2, R3-4, R4-2,G4); (A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1 ,G1). (A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'1, Rx-2, R2-1 ,R3-1, R4-1 ,G3); (A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'1, Rx-2, R2-1 ,R3-1, R4-1 ,G5); (A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'1, Rx-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G2); (A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'1, Rx-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G4); (A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1 ,G1) (A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'1, Rx-2, R2-1, R3-2, R4-1 ,G3); (A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'1, Rx-2, R2-1, R3-2, R4-1 ,G5); (A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'1, Rx-2, R2-1, R3-2, R4-2,G2); (A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'1, Rx-2, R2-1, R3-2, R4-2,G4); (A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1 ,G1) (A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'1, Rx-2, R2-1, R3-3, R4-1 ,G3); (A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'1, Rx-2, R2-1, R3-3, R4-1 ,G5); (A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'1, Rx-2, R2-1, R3-3, R4-2,G2); (A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'1, Rx-2, R2-1, R3-3, R4-2,G4); (A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1 ,G1) (A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2), (A'1, Rx-2, R2-1, R3-4, R4-1 ,G3); (A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4), (A'1, Rx-2, R2-1, R3-4, R4-1 ,G5); (A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'1, Rx-2, R2-1, R3-4, R4-2,G2); (A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3), (A'1, Rx-2, R2-1, R3-4, R4-2,G4), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5) (A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2) (A'1, Rx-2, R2-2, R3-1, R4-1 ,G3), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4) (A'1, Rx-2, R2-2, R3-1, R4-1 ,G5), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1) (A'1, Rx-2, R2-2, R3-1, R4-2,G2), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3) (A'1, Rx-2, R2-2, R3-1, R4-2,G4), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5) (A' 1, Rx-2 ,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2) (A'1, Rx-2, R2-2, R3-2, R4-1 ,G3), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4) (A'1, Rx-2, R2-2, R3-2, R4-1 ,G5), (A'1, Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1) (A'1, Rx-2, R2-2, R3-2, R4-2,G2), (A'1,Rx-2,P2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'1, Rx-2, R2-2, R3-2, R4-2,G4), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5) (A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1 ,G1), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2) (A'1, Rx-2, R2-2, R3-3, R4-1 ,G3), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4) (A'1, Rx-2, R2-2, R3-3, R4-1 ,G5), (A'1, Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1) (A'1, Rx-2, R2-2, R3-3, R4-2,G2), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3) (A'1, Rx-2, R2-2, R3-3, R4-2,G4), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5) (A' 1, Rx-2 ,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2) (A'1, Rx-2, R2-2, R3-4, R4-1 ,G3), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4) (A'1, Rx-2, R2-2, R3-4, R4-1 ,G5), (A'1, Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1) (A'1, Rx-2, R2-2, R3-4, R4-2,G2), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3) (A'1, Rx-2, R2-2, R3-4, R4-2,G4), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5) (A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1 ,G1), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G2) (A'1, Rx-3, R2-1 ,R3-1, R4-1 ,G3), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G4) (A'1, Rx-3, R2-1 ,R3-1, R4-1 ,G5), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G1) (A'1, Rx-3, R2-1 ,R3-1, R4-2,G2), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G3) (A'1, Rx-3, R2-1 ,R3-1, R4-2,G4), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G5) (A'1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1 ,G1), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G2) (A'1, Rx-3, R2-1, R3-2, R4-1 ,G3), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G4) (A'1, Rx-3, R2-1, R3-2, R4-1 ,G5), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G1) (A'1, Rx-3, R2-1, R3-2, R4-2,G2), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G3) (A'1, Rx-3, R2-1, R3-2, R4-2,G4), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G5) (A'1,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1 ,G1), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G2) (A'1, Rx-3, R2-1, R3-3, R4-1 ,G3), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G4) (A'1, Rx-3, R2-1, R3-3, R4-1 ,G5), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G1) (A'1, Rx-3, R2-1, R3-3, R4-2,G2), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G3) (A'1, Rx-3, R2-1, R3-3, R4-2,G4), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G5) (A'1,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1 ,G1), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G2) (A'1, Rx-3, R2-1, R3-4, R4-1 ,G3), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G4) (A'1, Rx-3, R2-1, R3-4, R4-1 ,G5), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G1) (A'1, Rx-3, R2-1, R3-4, R4-2,G2), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G3) (A'1, Rx-3, R2-1, R3-4, R4-2,G4), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G5) (A'1,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1 ,G1), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G2) (A'1, Rx-3, R2-2, R3-1, R4-1 ,G3), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G4) (A'1, Rx-3, R2-2, R3-1, R4-1 ,G5), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G1) (A'1, Rx-3, R2-2, R3-1, R4-2,G2), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G3) (A'1, Rx-3, R2-2, R3-1, R4-2,G4), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G5) (A'1,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1 ,G1), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G2) (A'1, Rx-3, R2-2, R3-2, R4-1 ,G3), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G4) (A'1, Rx-3, R2-2, R3-2, R4-1 ,G5), (A'1, Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G1) (A'1, Rx-3, R2-2, R3-2, R4-2,G2), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G3) (A'1, Rx-3, R2-2, R3-2, R4-2,G4), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G5) (A'1,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1 ,G1), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G2) (A'1, Rx-3, R2-2, R3-3, R4-1 ,G3), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G4) (A'1, Rx-3, R2-2, R3-3, R4-1 ,G5), (A'1, Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G1) (A'1, Rx-3, R2-2, R3-3, R4-2,G2), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G3) (A'1, Rx-3, R2-2, R3-3, R4-2,G4), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G5) (A'1,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1 ,G1), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G2) (A'1, Rx-3, R2-2, R3-4, R4-1 ,G3), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G4) (A'1, Rx-3, R2-2, R3-4, R4-1 ,G5), (A'1, Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G1) (A'1, Rx-3, R2-2, R3-4, R4-2,G2), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G3) (A'1, Rx-3, R2-2, R3-4, R4-2,G4), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G5) (A'2,Rx-1 ,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2) (A'2,Rx-1 ,R2-1, R3-1, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4) (A'2,Rx-1 ,R2-1, R3-1, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1) (A'2,Rx-1 ,R2-1, R3-1, R4-2,G2), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3) (A'2,Rx-1 ,R2-1, R3-1, R4-2,G4), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5) (A'2,Rx-1 ,R2-1, R3-2, R4-1,G1), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2) (A'2, Rx-1 ,R2-1, R3-2, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4) (A'2, Rx-1 ,R2-1, R3-2, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1) (A'2, Rx-1 ,R2-1, R3-2, R4-2,G2), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3) (A'2, Rx-1 ,R2-1, R3-2, R4-2,G4), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5) (A'2, Rx-1 ,R2-1, R3-3, R4-1,G1), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2) (A'2, Rx-1 ,R2-1, R3-3, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4) (A'2, Rx-1 ,R2-1, R3-3, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1) (A'2,Rx-1 ,R2-1, R3-3, R4-2,G2), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3) (A'2,Rx-1 ,R2-1, R3-3, R4-2,G4), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5) (A'2,Rx-1 ,R2-1, R3-4, R4-1,G1), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2) (A'2,Rx-1 ,R2-1, R3-4, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4) (A'2,Rx-1 ,R2-1, R3-4, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1) (A'2,Rx-1 ,R2-1, R3-4, R4-2,G2), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3) (A'2,Rx-1 ,R2-1, R3-4, R4-2,G4), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5) (A'2,Rx-1, R2-2, R3-1,R4-1,G1), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2) (A'2,Rx-1, R2-2, R3-1, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4) (A'2,Rx-1, R2-2, R3-1, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1) (A'2,Rx-1, R2-2, R3-1, R4-2,G2), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3) (A'2,Rx-1, R2-2, R3-1, R4-2,G4), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5) (A'2,Rx-1, R2-2, R3-2, R4-1,G1), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2) (A'2,Rx-1, R2-2, R3-2, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4) (A'2,Rx-1, R2-2, R3-2, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-1, R2-2,R3-2,R4-2,G1) (A'2,Rx-1, R2-2, R3-2, R4-2,G2), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3) (A'2,Rx-1, R2-2, R3-2, R4-2,G4), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5) (A'2,Rx-1, R2-2, R3-3, R4-1,G1), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2) (A'2,Rx-1, R2-2, R3-3, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4) (A'2,Rx-1, R2-2, R3-3, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-1, R2-2,R3-3,R4-2,G1) (A'2,Rx-1, R2-2, R3-3, R4-2,G2), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3) (A'2,Rx-1, R2-2, R3-3, R4-2,G4), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5) (A'2,Rx-1, R2-2, R3-4, R4-1,G1), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2) (A'2,Rx-1, R2-2, R3-4, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4) (A'2,Rx-1, R2-2, R3-4, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-1, R2-2,R3-4,R4-2,G1) (A'2,Rx-1, R2-2, R3-4, R4-2,G2), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3) (A'2,Rx-1, R2-2, R3-4, R4-2,G4), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5) (A'2,Rx-2, R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2) (A'2,Rx-2, R2-1 ,R3-1, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4) (A'2,Rx-2, R2-1 ,R3-1, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1) (A'2, Rx-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G2), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3) (A'2, Rx-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G4), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5) (A'2, Rx-2, R2-1, R3-2, R4-1,G1), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2) (A'2, Rx-2, R2-1, R3-2, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4) (A'2, Rx-2, R2-1, R3-2, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-2,R2-1, R3-2,R4-2,G1) (A'2, Rx-2, R2-1, R3-2, R4-2,G2), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3) (A'2, Rx-2, R2-1, R3-2, R4-2,G4), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5) (A'2,Rx-2, R2-1, R3-3, R4-1,G1), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2) (A'2,Rx-2, R2-1, R3-3, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4) (A'2,Rx-2, R2-1, R3-3, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-2,R2-1, R3-3,R4-2,G1) (A'2,Rx-2, R2-1, R3-3, R4-2,G2), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3) (A'2,Rx-2, R2-1, R3-3, R4-2,G4), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5) (A'2,Rx-2, R2-1, R3-4, R4-1,G1), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2) (A'2,Rx-2, R2-1, R3-4, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4) (A'2,Rx-2, R2-1, R3-4, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-2,R2-1, R3-4,R4-2,G1) (A'2,Rx-2, R2-1, R3-4, R4-2,G2), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3) (A'2,Rx-2, R2-1, R3-4, R4-2,G4), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5) (A'2,Rx-2, R2-2, R3-1,R4-1,G1), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2) (A'2,Rx-2, R2-2, R3-1, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4) (A'2,Rx-2, R2-2, R3-1, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-1, R4-2,G1) (A'2,Rx-2, R2-2, R3-1, R4-2,G2), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3) (A'2,Rx-2, R2-2, R3-1, R4-2,G4), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5) (A'2,Rx-2, R2-2, R3-2, R4-1,G1), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2) (A'2,Rx-2, R2-2, R3-2, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4) (A'2,Rx-2, R2-2, R3-2, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1) (A'2,Rx-2, R2-2, R3-2, R4-2,G2), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3) (A'2,Rx-2, R2-2, R3-2, R4-2,G4), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5) (A'2,Rx-2, R2-2, R3-3, R4-1,G1), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2) (A'2,Rx-2, R2-2, R3-3, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4) (A'2,Rx-2, R2-2, R3-3, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1) (A'2,Rx-2, R2-2, R3-3, R4-2,G2), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3) (A'2,Rx-2, R2-2, R3-3, R4-2,G4), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5) (A'2,Rx-2, R2-2, R3-4, R4-1,G1), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2) (A'2,Rx-2, R2-2, R3-4, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4) (A'2,Rx-2, R2-2, R3-4, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1) (A'2,Rx-2, R2-2, R3-4, R4-2,G2), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3) (A'2,Rx-2, R2-2, R3-4, R4-2,G4), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5) (A'2, Rx-3, R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G2) (A'2, Rx-3, R2-1 ,R3-1, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G4) (A'2, Rx-3, R2-1 ,R3-1, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G1) (A'2, Rx-3, R2-1 ,R3-1, R4-2,G2), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G3) (A'2, Rx-3, R2-1 ,R3-1, R4-2,G4), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G5) (A'2, Rx-3, R2-1, R3-2, R4-1,G1), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G2) (A'2, Rx-3, R2-1, R3-2, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G4) (A'2,Rx-3, R2-1, R3-2, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'2,Rx-3, R2-1, R3-2, R4-2,G2), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'2,Rx-3, R2-1, R3-2, R4-2,G4), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'2,Rx-3, R2-1, R3-3, R4-1,G1), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'2,Rx-3, R2-1, R3-3, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'2,Rx-3, R2-1, R3-3, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'2,Rx-3, R2-1, R3-3, R4-2,G2), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'2,Rx-3, R2-1, R3-3, R4-2,G4), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'2,Rx-3, R2-1, R3-4, R4-1,G1), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G2), (A'2,Rx-3, R2-1, R3-4, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G4), (A'2,Rx-3, R2-1, R3-4, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'2,Rx-3, R2-1, R3-4, R4-2,G2), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G3), (A'2,Rx-3, R2-1, R3-4, R4-2,G4), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G5), (A'2,Rx-3, R2-2, R3-1,R4-1,G1), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'2,Rx-3, R2-2, R3-1, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'2,Rx-3, R2-2, R3-1, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'2,Rx-3, R2-2, R3-1, R4-2,G2), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'2,Rx-3, R2-2, R3-1, R4-2,G4), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'2,Rx-3, R2-2, R3-2, R4-1,G1), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'2,Rx-3, R2-2, R3-2, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'2,Rx-3, R2-2, R3-2, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'2,Rx-3, R2-2, R3-2, R4-2,G2), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'2,Rx-3, R2-2, R3-2, R4-2,G4), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'2,Rx-3, R2-2, R3-3, R4-1,G1), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'2,Rx-3, R2-2, R3-3, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'2,Rx-3, R2-2, R3-3, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'2,Rx-3, R2-2, R3-3, R4-2,G2), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'2,Rx-3, R2-2, R3-3, R4-2,G4), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'2,Rx-3, R2-2, R3-4, R4-1,G1), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G2), (A'2,Rx-3, R2-2, R3-4, R4-1 ,G3), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'2, Rx-3, R2-2, R3-4, R4-1 ,G5), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G1), (A'2, Rx-3, R2-2, R3-4, R4-2,G2), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G3), (A'2, Rx-3, R2-2, R3-4, R4-2,G4), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G5), (A,3,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'3, Rx-1 ,R2-1, R3-1, R4-1 ,G2); (A'3, Rx-1 ,R2-1, R3-1, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'3, Rx-1 ,R2-1, R3-1, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'3, Rx-1 ,R2-1, R3-1, R4-2,G2), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'3,Rx-1 ,R2-1, R3-1, R4-2,G4), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5) (A'3,Rx-1 ,R2-1, R3-2, R4-1,G1), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2) (A'3,Rx-1 ,R2-1, R3-2, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4) (A'3,Rx-1 ,R2-1, R3-2, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1) (A'3,Rx-1 ,R2-1, R3-2, R4-2,G2), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3) (A'3,Rx-1 ,R2-1, R3-2, R4-2,G4), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5) (A'3,Rx-1 ,R2-1, R3-3, R4-1,G1), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2) (A'3,Rx-1 ,R2-1, R3-3, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4) (A'3,Rx-1 ,R2-1, R3-3, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1) (A'3,Rx-1 ,R2-1, R3-3, R4-2,G2), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3) (A'3,Rx-1 ,R2-1, R3-3, R4-2,G4), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5) (A'3,Rx-1 ,R2-1, R3-4, R4-1,G1), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2) (A'3,Rx-1 ,R2-1, R3-4, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4) (A'3,Rx-1 ,R2-1, R3-4, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1) (A'3,Rx-1 ,R2-1, R3-4, R4-2,G2), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3) (A'3,Rx-1 ,R2-1, R3-4, R4-2,G4), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5) (A'3,Rx-1, R2-2, R3-1,R4-1,G1), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2) (A'3,Rx-1, R2-2, R3-1, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4) (A'3,Rx-1, R2-2, R3-1, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1) (A'3,Rx-1, R2-2, R3-1, R4-2,G2), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3) (A'3,Rx-1, R2-2, R3-1, R4-2,G4), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5) (A'3,Rx-1, R2-2, R3-2, R4-1,G1), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2) (A'3,Rx-1, R2-2, R3-2, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4) (A'3,Rx-1, R2-2, R3-2, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-1, R2-2,R3-2,R4-2,G1) (A'3,Rx-1, R2-2, R3-2, R4-2,G2), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3) (A'3,Rx-1, R2-2, R3-2, R4-2,G4), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5) (A'3,Rx-1, R2-2, R3-3, R4-1,G1), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2) (A'3,Rx-1, R2-2, R3-3, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4) (A'3,Rx-1, R2-2, R3-3, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-1, R2-2,R3-3,R4-2,G1) (A'3,Rx-1, R2-2, R3-3, R4-2,G2), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3) (A'3, Rx-1, R2-2, R3-3, R4-2,G4), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5) (A'3, Rx-1, R2-2, R3-4, R4-1,G1), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2) (A'3, Rx-1, R2-2, R3-4, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4) (A'3, Rx-1, R2-2, R3-4, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-1, R2-2,R3-4,R4-2,G1) (A'3, Rx-1, R2-2, R3-4, R4-2,G2), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3) (A'3, Rx-1, R2-2, R3-4, R4-2,G4), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5) (A'3, Rx-2, R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2) (A'3,Rx-2, R2-1 ,R3-1, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4) (A'3,Rx-2, R2-1 ,R3-1, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1) (A'3,Rx-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G2), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3) (A'3,Rx-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G4), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5) (A'3,Rx-2, R2-1, R3-2, R4-1,G1), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2) (A'3,Rx-2, R2-1, R3-2, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4) (A'3,Rx-2, R2-1, R3-2, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-2,R2-1, R3-2,R4-2,G1) (A'3,Rx-2, R2-1, R3-2, R4-2,G2), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3) (A'3,Rx-2, R2-1, R3-2, R4-2,G4), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5) (A'3,Rx-2, R2-1, R3-3, R4-1,G1), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2) (A'3,Rx-2, R2-1, R3-3, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4) (A'3,Rx-2, R2-1, R3-3, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-2,R2-1, R3-3,R4-2,G1) (A'3,Rx-2, R2-1, R3-3, R4-2,G2), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3) (A'3,Rx-2, R2-1, R3-3, R4-2,G4), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5) (A'3,Rx-2, R2-1, R3-4, R4-1,G1), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2) (A'3,Rx-2, R2-1, R3-4, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4) (A'3,Rx-2, R2-1, R3-4, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-2,R2-1, R3-4,R4-2,G1) (A'3,Rx-2, R2-1, R3-4, R4-2,G2), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3) (A'3,Rx-2, R2-1, R3-4, R4-2,G4), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5) (A'3,Rx-2, R2-2, R3-1,R4-1,G1), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2) (A'3,Rx-2, R2-2, R3-1, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4) (A'3,Rx-2, R2-2, R3-1, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-1, R4-2,G1) (A'3,Rx-2, R2-2, R3-1, R4-2,G2), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3) (A'3,Rx-2, R2-2, R3-1, R4-2,G4), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5) (A'3,Rx-2, R2-2, R3-2, R4-1,G1), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2) (A'3,Rx-2, R2-2, R3-2, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4) (A'3,Rx-2, R2-2, R3-2, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1) (A'3,Rx-2, R2-2, R3-2, R4-2,G2), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3) (A'3,Rx-2, R2-2, R3-2, R4-2,G4), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5) (A'3,Rx-2, R2-2, R3-3, R4-1,G1), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2) (A'3, Rx-2, R2-2, R3-3, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4) (A'3, Rx-2, R2-2, R3-3, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1) (A'3, Rx-2, R2-2, R3-3, R4-2,G2), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3) (A'3, Rx-2, R2-2, R3-3, R4-2,G4), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5) (A'3, Rx-2, R2-2, R3-4, R4-1,G1), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2) (A'3, Rx-2, R2-2, R3-4, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4) (A'3, Rx-2, R2-2, R3-4, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1) (A'3,Rx-2, R2-2, R3-4, R4-2,G2), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3) (A'3,Rx-2, R2-2, R3-4, R4-2,G4), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5) (A'3,Rx-3, R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G2) (A'3,Rx-3, R2-1 ,R3-1, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G4) (A'3,Rx-3, R2-1 ,R3-1, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G1) (A'3,Rx-3, R2-1 ,R3-1, R4-2,G2), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G3) (A'3,Rx-3, R2-1 ,R3-1, R4-2,G4), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G5) (A'3,Rx-3, R2-1, R3-2, R4-1,G1), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G2) (A'3,Rx-3, R2-1, R3-2, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G4) (A'3,Rx-3, R2-1, R3-2, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-3,R2-1, R3-2,R4-2,G1) (A'3,Rx-3, R2-1, R3-2, R4-2,G2), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G3) (A'3,Rx-3, R2-1, R3-2, R4-2,G4), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G5) (A'3,Rx-3, R2-1, R3-3, R4-1,G1), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G2) (A'3,Rx-3, R2-1, R3-3, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G4) (A'3,Rx-3, R2-1, R3-3, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-3,R2-1, R3-3,R4-2,G1) (A'3,Rx-3, R2-1, R3-3, R4-2,G2), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G3) (A'3,Rx-3, R2-1, R3-3, R4-2,G4), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G5) (A'3,Rx-3, R2-1, R3-4, R4-1,G1), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G2) (A'3,Rx-3, R2-1, R3-4, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G4) (A'3,Rx-3, R2-1, R3-4, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-3,R2-1, R3-4,R4-2,G1) (A'3,Rx-3, R2-1, R3-4, R4-2,G2), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G3) (A'3,Rx-3, R2-1, R3-4, R4-2,G4), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G5) (A'3,Rx-3, R2-2, R3-1,R4-1,G1), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G2) (A'3,Rx-3, R2-2, R3-1, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G4) (A'3,Rx-3, R2-2, R3-1, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-1, R4-2,G1) (A'3,Rx-3, R2-2, R3-1, R4-2,G2), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G3) (A'3,Rx-3, R2-2, R3-1, R4-2,G4), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G5) (A'3,Rx-3, R2-2, R3-2, R4-1,G1), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G2) (A'3,Rx-3, R2-2, R3-2, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G4) (A'3,Rx-3, R2-2, R3-2, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G1) (A'3, Rx-3, R2-2, R3-2, R4-2,G2), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G3) (A'3, Rx-3, R2-2, R3-2, R4-2,G4), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G5) (A'3, Rx-3, R2-2, R3-3, R4-1,G1), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G2) (A'3, Rx-3, R2-2, R3-3, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G4) (A'3, Rx-3, R2-2, R3-3, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G1) (A'3, Rx-3, R2-2, R3-3, R4-2,G2), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G3) (A'3, Rx-3, R2-2, R3-3, R4-2,G4), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G5) (A'3,Rx-3, R2-2, R3-4, R4-1,G1), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G2) (A'3,Rx-3, R2-2, R3-4, R4-1 ,G3), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G4) (A'3,Rx-3, R2-2, R3-4, R4-1 ,G5), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G1) (A'3,Rx-3, R2-2, R3-4, R4-2,G2), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G3) (A'3,Rx-3, R2-2, R3-4, R4-2,G4), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G5) (A'4,Rx-1 ,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2) (A'4,Rx-1 ,R2-1, R3-1, R4-1 ,G3), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4) (A'4,Rx-1 ,R2-1, R3-1, R4-1 ,G5), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1) (A'4,Rx-1 ,R2-1, R3-1, R4-2,G2), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3) (A'4,Rx-1 ,R2-1, R3-1, R4-2,G4), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5) (A'4,Rx-1 ,R2-1, R3-2, R4-1,G1), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2) (A'4,Rx-1 ,R2-1, R3-2, R4-1 ,G3), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4) (A'4,Rx-1 ,R2-1, R3-2, R4-1 ,G5), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1) (A'4,Rx-1 ,R2-1, R3-2, R4-2,G2), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3) (A'4,Rx-1 ,R2-1, R3-2, R4-2,G4), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5) (A'4,Rx-1 ,R2-1, R3-3, R4-1,G1), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2) (A'4,Rx-1 ,R2-1, R3-3, R4-1 ,G3), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4) (A'4,Rx-1 ,R2-1, R3-3, R4-1 ,G5), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1) (A'4,Rx-1 ,R2-1, R3-3, R4-2,G2), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3) (A'4,Rx-1 ,R2-1, R3-3, R4-2,G4), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5) (A'4,Rx-1 ,R2-1, R3-4, R4-1,G1), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2) (A'4,Rx-1 ,R2-1, R3-4, R4-1 ,G3), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4) (A'4,Rx-1 ,R2-1, R3-4, R4-1 ,G5), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1) (A'4,Rx-1 ,R2-1, R3-4, R4-2,G2), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3) (A'4,Rx-1 ,R2-1, R3-4, R4-2,G4), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5) (A'4,Rx-1, R2-2, R3-1,R4-1,G1), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2) (A'4,Rx-1, R2-2, R3-1, R4-1 ,G3), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4) (A'4,Rx-1, R2-2, R3-1, R4-1 ,G5), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1) (A'4,Rx-1, R2-2, R3-1, R4-2,G2), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3) (A'4,Rx-1, R2-2, R3-1, R4-2,G4), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5) (A'4, Rx-1, R2-2, R3-2, R4-1,G1), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2) (A'4, Rx-1, R2-2, R3-2, R4-1 ,G3), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4) (A'4, Rx-1, R2-2, R3-2, R4-1 ,G5), (A'4,Rx-1, R2-2,R3-2,R4-2,G1) (A'4, Rx-1, R2-2, R3-2, R4-2,G2), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3) (A'4, Rx-1, R2-2, R3-2, R4-2,G4), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5) (A'4, Rx-1, R2-2, R3-3, R4-1,G1), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2) (A'4, Rx-1, R2-2, R3-3, R4-1 ,G3), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4) (A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1 ,G5), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'4,Rx-1, R2-2, R3-3, R4-2,G2), (A'4,Rx-1, R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'4,Rx-1, R2-2, R3-3, R4-2,G4), (A'4,Rx-1, R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1 ,G1), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2), (A'4,Rx-1,R2-2,R3'4,R4-1 ,G3), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1 ,G5), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1 ,G1), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1 ,G3), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1 ,G5), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'4,Rx-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G2), (A'4,Rx-2,R2-1 ,R3-1, R4-2,G3), (A'4,Rx-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G4), (A'4,Rx-2,R2-1 ,R3-1, R4-2,G5), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1 ,G1), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'4,Rx-2, R2-1, R3-2, R4-1 ,G3), (A'4,Rx-2,R2-1, R3-2,R4-1, G4), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1 ,G5), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1 ,G1), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'4,Rx-2, R2-1, R3-3, R4-1 ,G3), (A'4,Rx-2,R2-1, R3-3,R4-1, G4), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1 ,G5), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'4,Rx-2, R2-1, R3-3, R4-2,G2), (A'4,Rx-2,R2-1, R3-3,R4-2,G3), (A'4,Rx-2, R2-L, R3-3, R4-2,G4), (A'43x-2, R2-1, R3-334-2, G5), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1 ,G1), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2), (A'4,Rx-2, R2-1, R3-4, R4-1 ,G3), (A'4,Rx-2,R2-1, R3-4,R4-1, G4), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1 ,G5), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1 ,G1), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'4,Rx-2, R2-2, R3-1, R4-1 ,G3), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-1 ,R4-1, G4), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1 ,G5), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1 ,G1), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1 ,G3), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1 ,G5), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'4,Rx-2, R2-2, R3-2, R4-2,G4), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5) (A'4,Rx-2, R2-2, R3-3, R4-1,G1), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2) (A'4,Rx-2, R2-2, R3-3, R4-1 ,G3), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4) (A'4,Rx-2, R2-2, R3-3, R4-1 ,G5), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1) (A'4,Rx-2, R2-2, R3-3, R4-2,G2), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3) (A'4,Rx-2, R2-2, R3-3, R4-2,G4), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5) (A'4,Rx-2, R2-2, R3-4, R4-1,G1), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2) (A'4,Rx-2, R2-2, R3-4, R4-1 ,G3), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4) (A'4,Rx-2, R2-2, R3-4, R4-1 ,G5), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1) (A'4,Rx-2, R2-2, R3-4, R4-2,G2), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3) (A'4,Rx-2, R2-2, R3-4, R4-2,G4), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5) (A'4,Rx-3, R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G2) (A'4,Rx-3, R2-1 ,R3-1, R4-1 ,G3), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G4) (A'4,Rx-3, R2-1 ,R3-1, R4-1 ,G5), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G1) (A'4,Rx-3, R2-1 ,R3-1, R4-2,G2), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G3) (A'4,Rx-3, R2-1 ,R3-1, R4-2,G4), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G5) (A'4,Rx-3, R2-1, R3-2, R4-1,G1), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G2) (A'4,Rx-3, R2-1, R3-2, R4-1 ,G3), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G4) (A'4,Rx-3, R2-1, R3-2, R4-1 ,G5), (A'4,Rx-3,R2-1, R3-2,R4-2,G1) (A'4,Rx-3, R2-1, R3-2, R4-2,G2), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G3) (A'4,Rx-3, R2-1, R3-2, R4-2,G4), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G5) (A'4,Rx-3, R2-1, R3-3, R4-1,G1), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G2) (A'4,Rx-3, R2-1, R3-3, R4-1 ,G3), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G4) (A'4,Rx-3, R2-1, R3-3, R4-1 ,G5), (A'4,Rx-3,R2-1, R3-3,R4-2,G1) (A'4,Rx-3, R2-1, R3-3, R4-2,G2), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G3) (A'4,Rx-3, R2-1, R3-3, R4-2,G4), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G5) (A'4,Rx-3, R2-1, R3-4, R4-1,G1), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G2) (A'4,Rx-3, R2-1, R3-4, R4-1 ,G3), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G4) (A'4,Rx-3, R2-1, R3-4, R4-1 ,G5), (A'4,Rx-3,R2-1, R3-4,R4-2,G1) (A'4,Rx-3, R2-1, R3-4, R4-2,G2), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G3) (A'4, Rx-3, R2-1, R3-4, R4-2,G4), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G5) (A'4, Rx-3, R2-2, R3-1,R4-1,G1), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G2) (A'4, Rx-3, R2-2, R3-1, R4-1 ,G3), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G4) (A'4, Rx-3, R2-2, R3-1, R4-1 ,G5), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-1, R4-2,G1) (A'4, Rx-3, R2-2, R3-1, R4-2,G2), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G3) (A'4, Rx-3, R2-2, R3-1, R4-2,G4), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G5) (A'4, Rx-3, R2-2, R3-2, R4-1,G1), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G2) (A'4, Rx-3, R2-2, R3-2, R4-1 ,G3), (A'4 Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G4)

(A'4, Rx-3, R2-2, R3-2, R4-1 ,G5), (A'4 Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G1)

(A'4, Rx-3, R2-2, R3-2, R4-2,G2), (A'4 Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G3)

(A'4, Rx-3, R2-2, R3-2, R4-2,G4), (A'4 Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G5)

(A'4 Rx-3, R2-2, R3-3, R4-1,G1), (A'4 Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G2)

(A'4 Rx-3, R2-2, R3-3, R4-1 ,G3), (A'4 Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G4)

(A'4 Rx-3, R2-2, R3-3, R4-1 ,G5), (A'4 Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G1)

(A'4 Rx-3, R2-2, R3-3, R4-2,G2), (A'4 Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G3)

(A'4 Rx-3, R2-2, R3-3, R4-2,G4), (A'4 Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G5)

(A'4 Rx-3, R2-2, R3-4, R4-1,G1), (A'4 Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G2)

(A'4 Rx-3, R2-2, R3-4, R4-1 ,G3), (A'4 Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G4)

(A'4 Rx-3, R2-2, R3-4, R4-1 ,G5), (A'4 Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G1)

(A'4 Rx-3, R2-2, R3-4, R4-2,G2), (A'4 Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G3)

(A'4 Rx-3, R2-2, R3-4, R4-2,G4), (A'4 Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G5)

En la fórmula (III'):

1) el compuesto, en donde el anillo A' es fenilo o un grupo heterocíclico aromático, que contiene nitrógeno (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual el anillo A' es A'1), el compuesto, en donde el anillo A' es fenilo, piridilo, indolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzodioxolilo, o dihidrobenzodioxolanilo (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual el anillo A' es

A'2),

el compuesto, en donde el anillo A' es piridilo (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual el anillo A' es A'4),

2) el compuesto, en donde Ry es alquilo inferior sustituido con halógeno (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual Ry es Ry-1), el compuesto, en donde Ry es trifluorometilo (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual Ry es Ry-2),

3) el compuesto, en donde R2a y R2b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o acilo inferior (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R2a y R2b son R2-1), el compuesto, en donde

R2a y R2b son ambos hidrógeno (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R2a y R2b son R2-2), 4

4) el compuesto, en donde R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior o amino (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R3a, R3b, R3c, y R3d son R3-1),

el compuesto, en donde R3a y R3b, o R3c y R3d se toman conjuntamente para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R3a, R3b, R3c y R3d son R3-2),

el compuesto, en donde R3a y R3b, o R3c y R3d son el mismo sustituyente seleccionado de halógeno o alquilo inferior (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R3a, R3b, R3c y R3d son R3-3),

el compuesto, en donde R3a, R3b, y R3c y R3d son todos hidrógeno (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R3a, R3b, R3c y R3d son R3-4),

el compuesto, en donde n es 0 a 2, y cada R4 es independientemente halógeno (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R4 es R4-2),

6) el compuesto, en donde G es el (ii), (iv), (v), (x), (xiii), o (xiv) anterior (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual G es G1),

el compuesto, en donde G es (ii'), (ii''), (iv'), (v'), (x'), (xiii') o (xiv') (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual G es G2),

el compuesto, en donde G es el (ii'), (ii''), (iv'), (v'), (x'), (xiii') o (xiv') anterior, y el anillo B es piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridilo opcionalmente sustituido, quinolilo opcionalmente sustituido, isoquinolilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido o piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, (en la presente, el sustituyente es de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste del grupo a de sustituyentes y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo a de sustituyentes (referido más adelante en la presente, como el compuesto en el cual G es G3),

el compuesto, en donde G es el (ii') anterior, y el anillo B es piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridilo opcionalmente sustituido, quinolilo opcionalmente sustituido, isoquinolilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido o piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, en la presente, el sustituyente es de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste del grupo a de sustituyentes y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo a de sustituyentes (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual G es G4),

el compuesto, en donde G es el (ii') anterior, R5 es hidrógeno o alquilo inferior, W 1 es O, y el anillo B es piridilo opcionalmente sustituido o pirazinilo opcionalmente sustituido, en la presente, el sustituyente es de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste del grupo a de sustituyentes y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo a de sustituyentes (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual G es G5),

compuestos en los cuales una combinación del anillo A'; Ry; R2a y R2b;

R3c y R3d; n, y sigue.

(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1 ,G1), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2),

(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1 ,G3), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4),

(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1 ,G5), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1),

(A'1 ,Ry-1, R2-1 ,R3-1, R4-2,G2), (A'1 ,Ry-1, R2-1 ,R3-1, R4-2,G3),

(A'1 ,Ry-1, R2-1 ,R3-1, R4-2,G4), (A'1 ,Ry-1, R2-1 ,R3-1, R4-2,G5),

(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1 ,G1), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2),

(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1 ,G3), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4),

(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1 ,G5), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1),

(A'1 ,Ry-1, R2-1, R3-2, R4-2,G2), (A'1 ,Ry-1, R2-1, R3-2, R4-2,G3),

(A'1 ,Ry-1, R2-1, R3-2, R4-2,G4), (A'1 ,Ry-1, R2-1, R3-2, R4-2,G5),

(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'1 ,Ry-1, R2-1, R3-3, R4-1, G2) (A'1 ,Ry-1, R2-1, R3-3, R4-1 ,G3), (A'1 ,Ry-1, R2-1, R3-3, R4-1, G4) (A'1 ,Ry-1, R2-1, R3-3, R4-1 ,G5), (A'1 ,Ry-1, R2-1, R3-3, R4-2,G1) (A'1 ,Ry-1, R2-1, R3-3, R4-2,G2), (A'1 ,Ry-1, R2-1, R3-3, R4-2,G3) (A'1 ,Ry-1, R2-1, R3-3, R4-2,G4), (A'1 ,Ry-1, R2-1, R3-3, R4-2,G5) (A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1 ,G1), (A'1 ,Ry-1, R2-1, R3-4, R4-1, G2) (A'1 ,Ry-1, R2-1, R3-4, R4-1 ,G3), (A'1 ,Ry-1, R2-1, R3-4, R4-1, G4) (A'1 ,Ry-1, R2-1, R3-4, R4-1 ,G5), (A'1 ,Ry-1, R2-1, R3-4, R4-2,G1) (A'1 ,Ry-1, R2-1, R3-4, R4-2,G2), (A'1 ,Ry-1, R2-1, R3-4, R4-2,G3) (A'1 ,Ry-1, R2-1, R3-4, R4-2,G4), (A'1 ,Ry-1, R2-1, R3-4, R4-2,G5) (A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1 ,G1), (A'1 ,Ry-1, R2-2, R3-1 ,R4-1, G2) (A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1 ,G3), (A'1 ,Ry-1, R2-2, R3-1 ,R4-1, G4) (A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1 ,G5), (A'1 ,Ry-1, R2-2, R3-1, R4-2,G1) (A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'1 ,Ry-1, R2-2, R3-1, R4-2,G3) (A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'1 ,Ry-1, R2-2, R3-1, R4-2,G5) (A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1 ,G1), (A'1 ,Ry-1, R2-2, R3-2, R4-1, G2) (A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1 ,G3), (A'1 ,Ry-1, R2-2, R3-2, R4-1, G4) (A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1 ,G5), (A'1 ,Ry-1, R2-2, R3-2, R4-2,G1) (A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'1 ,Ry-1, R2-2, R3-2, R4-2,G3) (A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'1 ,Ry-1, R2-2, R3-2, R4-2,G5) (A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'1 ,Ry-1, R2-2, R3-3, R4-1, G2) (A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'1 ,Ry-1, R2-2, R3-3, R4-1, G4) (A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'1 ,Ry-1, R2-2, R3-3, R4-2,G1) (A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'1 ,Ry-1, R2-2, R3-3, R4-2,G3) (A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'1 ,Ry-1, R2-2, R3-3, R4-2,G5) (A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'1 ,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-1, G2) (A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'1 ,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-1, G4) (A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'1 ,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-2,G1) (A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'1 ,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-2,G3) (A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'1 ,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-2,G5) (A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'1, Ry-2,R2-1 ,R3-1, R4-1, G2) (A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'1, Ry-2,R2-1 ,R3-1, R4-1, G4) (A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'1, Ry-2,R2-1 ,R3-1, R4-2,G1) (A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'1, Ry-2,R2-1 ,R3-1, R4-2,G3) (A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'1, Ry-2,R2-1 ,R3-1, R4-2,G5) (A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2) (A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4) (A'1, Ry-2, R2-1, R3-2, R4-1 ,G5), (A'1, Ry-2, R2-1, R3-2, R4-2,G1) (A'1, Ry-2, R2-1, R3-2, R4-2,G2), (A'1, Ry-2, R2-1, R3-2, R4-2,G3) (A'1, Ry-2, R2-1, R3-2, R4-2,G4), (A'1, Ry-2, R2-1, R3-2, R4-2,G5) (A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1 ,G1), (A'1, Ry-2, R2-1, R3-3, R4-1, G2) (A'1, Ry-2, R2-1, R3-3, R4-1 ,G3), (A'1, Ry-2, R2-1, R3-3, R4-1, G4) (A'1, Ry-2, R2-1, R3-3, R4-1 ,G5), (A'1, Ry-2, R2-1, R3-3, R4-2,G1) (A'1, Ry-2, R2-1, R3-3, R4-2,G2), (A'1, Ry-2, R2-1, R3-3, R4-2,G3) (A'1, Ry-2, R2-1, R3-3, R4-2,G4), (A'1, Ry-2, R2-1, R3-3, R4-2,G5) (A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1 ,G1), (A'1, Ry-2, R2-1, R3-4, R4-1, G2) (A'1, Ry-2, R2-1, R3-4, R4-1 ,G3), (A'1, Ry-2, R2-1, R3-4, R4-1, G4) (A'1, Ry-2,R2-1, R3-4, R4-1 ,G5), (A'1, Ry-2, R2-1, R3-4, R4-2,G1) (A'1, Ry-2,R2-1, R3-4, R4-2,G2), (A'1, Ry-2, R2-1, R3-4, R4-2,G3) (A'1, Ry-2,R2-1, R3-4, R4-2,G4), (A'1, Ry-2, R2-1, R3-4, R4-2,G5) (A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1 ,G1), (A'1, Ry-2, R2-2, R3-1 ,R4-1, G2) (A'1, Ry-2,R2-2, R3-1, R4-1 ,G3), (A'1, Ry-2, R2-2, R3-1 ,R4-1, G4) (A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1 ,G5), (A'1, Ry-2, R2-2, R3-1, R4-2,G1) (A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'1, Ry-2, R2-2, R3-1, R4-2,G3) (A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'1, Ry-2, R2-2, R3-1, R4-2,G5) (A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1 ,G1), (A'1, Ry-2, R2-2, R3-2, R4-1, G2) (A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1 ,G3), (A'1, Ry-2, R2-2, R3-2, R4-1, G4) (A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'1, Ry-2, R2-2, R3-2, R4-2,G1) (A'1, Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'1, Ry-2, R2-2, R3-2, R4-2,G3) (A'1, Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'1, Ry-2, R2-2, R3-2, R4-2,G5) (A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'1, Ry-2, R2-2, R3-3, R4-1, G2) (A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'1, Ry-2, R2-2, R3-3, R4-1, G4) (A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'1, Ry-2, R2-2, R3-3, R4-2,G1) (A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'1, Ry-2, R2-2, R3-3, R4-2,G3) (A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'1, Ry-2, R2-2, R3-3, R4-2,G5) (A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'1, Ry-2, R2-2, R3-4, R4-1, G2) (A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'1, Ry-2, R2-2, R3-4, R4-1, G4) (A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'1, Ry-2,R2-2, R3-4, R4-2,G1) (A'1, Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'1, Ry-2,R2-2, R3-4, R4-2,G3) (A'1, Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'1, Ry-2,R2-2, R3-4, R4-2,G5) (A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'2, Ry-1 ,R2-1, R3-1 ,R4-1, G2) (A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'2, Ry-1 ,R2-1, R3-1 ,R4-1, G4) (A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1) (A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3) (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-1, R4-2,G4), (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-1, R4-2,G5) (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-1,G1), (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-1, G2) (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-1 ,G3), (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-1, G4) (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-1 ,G5), (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-2,G1) (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-2,G2), (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-2,G3) (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-2,G4), (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-2,G5) (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-3, R4-1,G1), (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-3, R4-1, G2) (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-3, R4-1 ,G3), (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-3, R4-1, G4) (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-3, R4-1 ,G5), (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-3, R4-2,G1) (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-3, R4-2,G2), (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-3, R4-2,G3) (A'2, Ry-1 ,R2-1, R3-3, R4-2,G4), (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-3, R4-2,G5) (A'2,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1 ,G1), (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-4, R4-1, G2) (A'2, Ry-1 ,R2-1, R3-4, R4-1 ,G3), (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-4, R4-1, G4) (A'2, Ry-1 ,R2-1, R3-4, R4-1 ,G5), (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-4, R4-2,G1) (A'2, Ry-1 ,R2-1, R3-4, R4-2,G2), (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-4, R4-2,G3) (A'2,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'2,Ry-1 ,R2-1, R3-4, R4-2,G5) (A'2,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1 ,G1), (A'2,Ry-1, R2-2, R3-1 ,R4-1, G2) (A'2,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1 ,G3), (A'2,Ry-1, R2-2, R3-1 ,R4-1, G4) (A'2,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1 ,G5), (A'2,Ry-1, R2-2, R3-1, R4-2,G1) (A'2,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'2,Ry-1, R2-2, R3-1, R4-2,G3) (A'2,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'2,Ry-1, R2-2, R3-1, R4-2,G5) (A'2,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'2,Ry-1, R2-2, R3-2, R4-1, G2) (A'2,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'2,Ry-1, R2-2, R3-2, R4-1, G4) (A'2,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'2,Ry-1, R2-2, R3-2, R4-2,G1) (A'2, Ry-1, R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'2,Ry-1, R2-2, R3-2, R4-2,G3) (A'2, Ry-1, R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'2,Ry-1, R2-2, R3-2, R4-2,G5) (A'2,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'2,Ry-1, R2-2, R3-3, R4-1, G2) (A'2,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'2,Ry-1, R2-2, R3-3, R4-1, G4) (A'2,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'2,Ry-1, R2-2, R3-3, R4-2,G1) (A'2,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'2,Ry-1, R2-2, R3-3, R4-2,G3) (A'2,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'2, Ry-1, R2-2, R3-3, R4-2,G5) (A'2,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'2, Ry-1, R2-2, R3-4, R4-1, G2) (A'2,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'2, Ry-1, R2-2, R3-4, R4-1, G4) (A'2,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'2, Ry-1, R2-2, R3-4, R4-2,G1) (A'2, Ry-1, R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'2, Ry-1, R2-2, R3-4, R4-2,G3) (A'2, Ry-1, R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'2, Ry-1, R2-2,R3-4,R4-2,G5) (A'2,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2) (A'2,Ry-2, R2-1 ,R3-1, R4-1 ,G3), (A'2,Ry-2, R2-1 ,R3-1, R4-1, G4) (A'2,Ry-2, R2-1 ,R3-1, R4-1 ,G5), (A'2,Ry-2, R2-1, R3-l, R4-2,G1), (A'2,Ry-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G2), (A'2,Ry-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G3) (A'2,Ry-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G4), (A'2,Ry-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G5) (A'2,Ry-2, R2-1, R3-2, R4-1,G1), (A'2,Ry-2, R2-1, R3-2, R4-1, G2) (A'2,Ry-2, R2-1, R3-2, R4-1 ,G3), (A'2,Ry-2, R2-1, R3-2, R4-1, G4) (A'2,Ry-2, R2-1, R3-2, R4-1 ,G5), (A'2,Ry-2, R2-1, R3-2, R4-2,G1) (A'2,Ry-2, R2-1, R3-2, R4-2,G2), (A'2,Ry-2, R2-1, R3-2, R4-2,G3) (A'2,Ry-2, R2-1, R3-2, R4-2,G4), (A'2,Ry-2, R2-1, R3-2, R4-2,G5) (A'2,Ry-2, R2-1, R3-3, R4-1,G1), (A'2,Ry-2, R2-1, R3-3, R4-1, G2) (A'2, Ry-2,R2-1, R3-3, R4-1 ,G3), (A'2,Ry-2, R2-1, R3-3, R4-1, G4) (A'2, Ry-2,R2-1, R3-3, R4-1 ,G5), (A'2,Ry-2, R2-1, R3-3, R4-2,G1) (A'2, Ry-2,R2-1, R3-3, R4-2,G2), (A'2,Ry-2, R2-1, R3-3, R4-2,G3) (A'2, Ry-2,R2-1, R3-3, R4-2,G4), (A'2,Ry-2, R2-1, R3-3, R4-2,G5) (A'2, Ry-2,R2-1, R3-4, R4-1,G1), (A'2,Ry-2, R2-1, R3-4, R4-1, G2) (A'2,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1 ,G3), (A'2,Ry-2, R2-1, R3-4, R4-1, G4) (A'2,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1 ,G5), (A'2,Ry-2, R2-1, R3-4, R4-2,G1) (A'2,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'2,Ry-2, R2-1, R3-4, R4-2,G3) (A'2,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'2,Ry-2, R2-1, R3-4, R4-2,G5) (A'2,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1 ,G1), (A'2,Ry-2, R2-2, R3-1 ,R4-1, G2) (A'2,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'2,Ry-2, R2-2, R3-1 ,R4-1, G4) (A'2,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'2,Ry-2, R2-2, R3-1, R4-2,G1) (A'2, Ry-2,R2-2,R3-1, R4-2,G2), (A'2,Ry-2, R2-2, R3-1, R4-2,G3) (A'2, Ry-2,R2-2,R3-1, R4-2,G4), (A'2,Ry-2, R2-2, R3-1, R4-2,G5) (A'2,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'2,Ry-2, R2-2, R3-2, R4-1, G2) (A'2,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'2,Ry-2, R2-2, R3-2, R4-1, G4) (A'2,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'2,Ry-2, R2-2, R3-2, R4-2,G1) (A'2,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'2,Ry-2, R2-2, R3-2, R4-2,G3) (A'2,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'2,Ry-2, R2-2, R3-2, R4-2,G5) (A'2,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'2,Ry-2, R2-2, R3-3, R4-1, G2) (A'2,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'2, Ry-2,R2-2, R3-3, R4-1, G4) (A'2,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'2, Ry-2,R2-2, R3-3, R4-2,G1) (A'2,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'2, Ry-2,R2-2, R3-3, R4-2,G3) (A'2,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'2, Ry-2,R2-2, R3-3, R4-2,G5) (A'2,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'2, Ry-2,R2-2, R3-4, R4-1, G2) (A'2,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'2, Ry-2,R2-2,R3-4, R4-1, G4) (A'2,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'2, Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1) (A'2,Ry-2, R2-2, R3-4, R4-2,G2), (A'2,Ry-2, R2-2, R3-4, R4-2,G3) (A'2,Ry-2, R2-2, R3-4, R4-2,G4), (A'2,Ry-2, R2-2, R3-4, R4-2,G5) (A'3,Ry-1 ,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-1 ,R4-1, G2) (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-1, R4-1 ,G3), (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-1 ,R4-1, G4) (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-1, R4-1 ,G5), (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-1, R4-2,G1) (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-1, R4-2,G2), (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-1, R4-2,G3) (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-1, R4-2,G4), (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-1, R4-2,G5) (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-1,G1), (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-1, G2) (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-1 ,G3), (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-1, G4) (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-1 ,G5), (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-2,G1) (A'3, Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-2,G2), (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-2,G3) (A'3, Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-2,G4), (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-2,G5) (A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1 ,G1), (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-3, R4-1, G2) (A'3, Ry-1 ,R2-1, R3-3, R4-1 ,G3), (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-3, R4-1, G4) (A'3, Ry-1 ,R2-1, R3-3, R4-1 ,G5), (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-3, R4-2,G1) (A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-3, R4-2,G3) (A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-3, R4-2,G5) (A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1 ,G1), (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-4, R4-1, G2) (A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1 ,G3), (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-4, R4-1, G4) (A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1 ,G5), (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-4, R4-2,G1) (A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-4, R4-2,G3) (A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'3,Ry-1 ,R2-1, R3-4, R4-2,G5) (A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'3,Ry-1, R2-2, R3-1 ,R4-1, G2) (A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'3,Ry-1, R2-2, R3-1 ,R4-1, G4) (A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'3,Ry-1, R2-2, R3-1, R4-2,G1) (A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'3,Ry-1, R2-2, R3-1, R4-2,G3) (A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'3,Ry-1, R2-2, R3-1, R4-2,G5) (A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'3,Ry-1, R2-2, R3-2, R4-1, G2) (A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'3,Ry-1, R2-2, R3-2, R4-1, G4) (A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'3,Ry-1, R2-2, R3-2, R4-2,G1) (A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'3, Ry-1, R2-2, R3-2, R4-2,G3) (A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'3, Ry-1, R2-2, R3-2, R4-2,G5) (A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'3, Ry-1, R2-2, R3-3, R4-1, G2) (A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'3, Ry-1, R2-2, R3-3, R4-1, G4) (A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'3, Ry-1, R2-2, R3-3, R4-2,G1) (A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3) (A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5) (A'3,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-1,G1), (A'3,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-1, G2) (A'3,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-1 ,G3), (A'3,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-1, G4) (A'3,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-1 ,G5), (A'3,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-2,G1) (A'3,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-2,G2), (A'3,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-2,G3) (A'3,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-2,G4), (A'3,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-2,G5) (A'3,Ry-2, R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'3,Ry-2, R2-1 ,R3-1, R4-1, G2) (A'3,Ry-2, R2-1 ,R3-1, R4-1 ,G3), (A'3,Ry-2, R2-1 ,R3-1, R4-1, G4) (A'3,Ry-2, R2-1 ,R3-1, R4-1 ,G5), (A'3,Ry-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G1) (A'3,Ry-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G2), (A'3,Ry-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G3) (A'3,Ry-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G4), (A'3,Ry-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G5) (A'3, Ry-2,R2-1, R3-2, R4-1,G1), (A'3,Ry-2, R2-1, R3-2, R4-1, G2) (A'3, Ry-2,R2-1, R3-2, R4-1 ,G3), (A'3,Ry-2, R2-1, R3-2, R4-1, G4) (A'3, Ry-2,R2-1, R3-2, R4-1 ,G5), (A'3,Ry-2, R2-1, R3-2, R4-2,G1) (A'3, Ry-2,R2-1, R3-2, R4-2,G2), (A'3,Ry-2, R2-1, R3-2, R4-2,G3) (A'3, Ry-2,R2-1, R3-2, R4-2,G4), (A'3,Ry-2, R2-1, R3-2, R4-2,G5) (A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1 ,G1), (A'3,Ry-2, R2-1, R3-3, R4-1, G2) (A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1 ,G3), (A'3,Ry-2, R2-1, R3-3, R4-1, G4) (A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1 ,G5), (A'3,Ry-2, R2-1, R3-3, R4-2,G1) (A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'3,Ry-2, R2-1, R3-3, R4-2,G3) (A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'3,Ry-2, R2-1, R3-3, R4-2,G5) (A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1), (A'3,Ry-2, R2-1, R3-4, R4-1, G2) (A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'3,Ry-2, R2-1, R3-4, R4-1, G4) (A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5), (A'3,Ry-2, R2-1, R3-4, R4-2,G1) (A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'3,Ry-2, R2-1, R3-4, R4-2,G3) (A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'3,Ry-2, R2-1, R3-4, R4-2,G5) (A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'3,Ry-2, R2-2, R3-1 ,R4-1, G2) (A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'3,Ry-2, R2-2, R3-1 ,R4-1, G4) (A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'3,Ry-2, R2-2, R3-1, R4-2,G1) (A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'3,Ry-2, R2-2, R3-1, R4-2,G3) (A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'3,Ry-2, R2-2, R3-1, R4-2,G5) (A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'3, Ry-2,R2-2, R3-2, R4-1, G2) (A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'3, Ry-2,R2-2, R3-2, R4-1, G4) (A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'3, Ry-2,R2-2, R3-2, R4-2,G1) (A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'3, Ry-2,R2-2, R3-2, R4-2,G3) (A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'3, Ry-2,R2-2, R3-2, R4-2,G5) (A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'3, Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1, G2) (A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'3, Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1, G4) (A'3,Ry-2, R2-2, R3-3, R4-1 ,G5), (A'3,Ry-2, R2-2, R3-3, R4-2,G1) (A'3,Ry-2, R2-2, R3-3, R4-2,G2), (A'3,Ry-2, R2-2, R3-3, R4-2,G3) (A'3,Ry-2, R2-2, R3-3, R4-2,G4), (A'3,Ry-2, R2-2, R3-3, R4-2,G5) (A'3,Ry-2, R2-2, R3-4, R4-1,G1), (A'3,Ry-2, R2-2, R3-4, R4-1, G2) (A'3,Ry-2, R2-2, R3-4, R4-1 ,G3), (A'3,Ry-2, R2-2, R3-4, R4-1, G4) (A'3,Ry-2, R2-2, R3-4, R4-1 ,G5), (A'3,Ry-2, R2-2, R3-4, R4-2,G1) (A'3,Ry-2, R2-2, R3-4, R4-2,G2), (A'3,Ry-2, R2-2, R3-4, R4-2,G3) (A'3,Ry-2, R2-2, R3-4, R4-2,G4), (A'3,Ry-2, R2-2, R3-4, R4-2,G5) (A'4,Ry-1 ,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'4,Ry-1 ,R2-1, R3-1 ,R4-1, G2) (A'4,Ry-1 ,R2-1, R3-1, R4-1 ,G3), (A'4,Ry-1 ,R2-1, R3-1 ,R4-1, G4) (A'4, Ry-1 ,R2-1, R3-1, R4-1 ,G5), (A'4,Ry-1 ,R2-1, R3-1, R4-2,G1) (A'4, Ry-1 ,R2-1, R3-1, R4-2,G2), (A'4,Ry-1 ,R2-1, R3-1, R4-2,G3) (A'4, Ry-1 ,R2-1, R3-1, R4-2,G4), (A'4,Ry-1 ,R2-1, R3-1, R4-2,G5) (A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1 ,G1), (A'4,Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-1, G2) (A'4, Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-1 ,G3), (A'4,Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-1, G4) (A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1 ,G5), (A'4,Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-2,G1) (A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'4,Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-2,G3) (A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'4,Ry-1 ,R2-1, R3-2, R4-2,G5) (A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1 ,G1), (A'4,Ry-1 ,R2-1, R3-3, R4-1, G2) (A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1 ,G3), (A'4,Ry-1 ,R2-1, R3-3, R4-1, G4) (A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'4,Ry-1 ,R2-1, R3-3, R4-2,G1) (A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'4,Ry-1 ,R2-1, R3-3, R4-2,G3) (A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'4,Ry-1 ,R2-1, R3-3, R4-2,G5) (A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1), (A'4,Ry-1 ,R2-1, R3-4, R4-1, G2) (A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'4,Ry-1 ,R2-1, R3-4, R4-1, G4) (A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5), (A'4,Ry-1 ,R2-1, R3-4, R4-2,G1) (A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'4,Ry-1 ,R2-1, R3-4, R4-2,G3) (A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'4,Ry-1 ,R2-1, R3-4, R4-2,G5) (A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'4,Ry-1, R2-2, R3-1 ,R4-1, G2) (A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'4,Ry-1, R2-2, R3-1 ,R4-1, G4) (A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'4, Ry-1, R2-2, R3-1, R4-2,G1) (A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'4, Ry-1, R2-2, R3-1, R4-2,G3) (A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'4, Ry-1, R2-2, R3-1, R4-2,G5) (A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'4, Ry-1, R2-2, R3-2, R4-1, G2) (A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'4, Ry-1, R2-2, R3-2, R4-1, G4) (A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'4, Ry-1, R2-2,R3-2,R4-2,G1) (A'4, Ry-1, R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'4, Ry-1, R2-2,R3-2,R4-2,G3) (A'4,Ry-1, R2-2, R3-2, R4-2,G4), (A'4,Ry-1, R2-2, R3-2, R4-2,G5) (A'4,Ry-1, R2-2, R3-3, R4-1,G1), (A'4,Ry-1, R2-2, R3-3, R4-1, G2) (A'4,Ry-1, R2-2, R3-3, R4-1 ,G3), (A'4,Ry-1, R2-2, R3-3, R4-1, G4) (A'4,Ry-1, R2-2, R3-3, R4-1 ,G5), (A'4,Ry-1, R2-2, R3-3, R4-2,G1) (A'4,Ry-1, R2-2, R3-3, R4-2,G2), (A'4,Ry-1, R2-2, R3-3, R4-2,G3) (A'4,Ry-1, R2-2, R3-3, R4-2,G4), (A'4,Ry-1, R2-2, R3-3, R4-2,G5) (A'4,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-1,G1), (A'4,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-1, G2) (A'4,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-1 ,G3), (A'4,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-1, G4) (A'4,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-1 ,G5), (A'4,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-2,G1) (A'4,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-2,G2), (A'4,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-2,G3) (A'4, Ry-1, R2-2, R3-4, R4-2,G4), (A'4,Ry-1, R2-2, R3-4, R4-2,G5) (A'4, Ry-2,R2-1 ,R3-1,R4-1,G1), (A'4,Ry-2, R2-1 ,R3-1, R4-1, G2) (A'4, Ry-2,R2-1 ,R3-1, R4-1 ,G3), (A'4,Ry-2, R2-1 ,R3-1, R4-1, G4) (A'4, Ry-2,R2-1 ,R3-1, R4-1 ,G5), (A'4,Ry-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G1) (A'4, Ry-2,R2-1 ,R3-1, R4-2,G2), (A'4,Ry-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G3) (A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'4,Ry-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G5) (A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1 ,G1), (A'4,Ry-2, R2-1, R3-2, R4-1, G2) (A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1 ,G3), (A'4,Ry-2, R2-1, R3-2, R4-1, G4) (A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1 ,G5), (A'4,Ry-2, R2-1, R3-2, R4-2,G1) (A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'4,Ry-2, R2-1, R3-2, R4-2,G3) (A'4, Ry-2,R2-1, R3-2,R4-2,G4), (A'4,Ry-2, R2-1, R3-2, R4-2,G5) (A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'4,Ry-2, R2-1, R3-3, R4-1, G2) (A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'4,Ry-2, R2-1, R3-3, R4-1, G4) (A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'4,Ry-2, R2-1, R3-3, R4-2,G1) (A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'4,Ry-2, R2-1, R3-3, R4-2,G3) (A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'4,Py-2, R2-1, R3-3,R4-2,G5), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1), (A'4,Ry-2, R2-1, R3-4, R4-1, G2) (A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'4,Ry-2, R2-1, R3-4, R4-1, G4) (A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5), (A'4,Ry-2, R2-1, R3-4, R4-2,G1) (A'4, Ry-2,R2-1, R3-4,R4-2,G2), (A'4,Ry-2, R2-1, R3-4, R4-2,G3) (A'4, Ry-2,R2-1, R3-4,R4-2,G4), (A'4, Ry-2,R2-1, R3-4, R4-2,G5) (A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'4, Ry-2,R2-2, R3-1 ,R4-1, G2) (A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'4, Ry-2,R2-2, R3-1 ,R4-1, G4) (A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'4, Ry-2,R2-2, R3-1, R4-2,G1) (A'4, Ry-2,R2-2,R3-1, R4-2,G2), (A'4, Ry-2,R2-2, R3-1, R4-2,G3) (A'4, Ry-2,R2-2,R3-1, R4-2,G4), (A'4, Ry-2,R2-2,R3-1, R4-2,G5) (A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'4, Ry-2,R2-2,R3-2, R4-1, G2) (A'4, Ry-2, R2-2, R3-2, R4-1 ,G3), (A'4 Ry-2, R2-2, R3-2, R4-1 ,G4)

(A'4, Ry-2, R2-2, R3-2, R4-1 ,G5), (A'4 Ry-2, R2-2, R3-2, R4-2 ,G1)

(A'4, Ry-2, R2-2, R3-2, R4-2,G2), (A'4 Ry-2, R2-2, R3-2, R4-2 ,G3)

(A'4, Ry-2, R2-2, R3-2, R4-2,G4), (A'4 Ry-2, R2-2, R3-2, R4-2 ,G5)

(A'4, Ry-2, R2-2, R3-3, R4-1,G1), (A'4 Ry-2, R2-2, R3-3, R4-1 ,G2)

(A'4 Ry-2 R2-2 R3-3 R4-1 ,G3), (A'4 Ry-2, R2-2, R3-3, R4-1 ,G4)

(A'4 Ry-2 R2-2 R3-3 R4-1 ,G5), (A'4 Ry-2, R2-2, R3-3, R4-2 ,G1)

(A'4 Ry-2 R2-2 R3-3 R4-2,G2), (A'4 Ry-2, R2-2, R3-3, R4-2 ,G3)

(A'4 Ry-2 R2-2 R3-3 R4-2,G4), (A'4 Ry-2, R2-2, R3-3, R4-2 ,G5)

(A'4 Ry-2 R2-2 R3-4 R4-1,G1), (A'4 Ry-2, R2-2, R3-4, R4-1 ,G2)

(A'4 Ry-2 R2-2 R3-4 R4-1 ,G3), (A'4 Ry-2, R2-2, R3-4, R4-1 ,G4)

(A'4 Ry-2 R2-2 R3-4 R4-1 ,G5), (A'4 Ry-2, R2-2, R3-4, R4-2 ,G1)

(A'4 Ry-2 R2-2 R3-4 R4-2,G2), (A'4 Ry-2, R2-2, R3-4, R4-2 ,G3)

En la fórmula (IV')

en donde RZa y RZb son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior opcionalmente sustituido,

1) el compuesto, en donde el anillo A' es fenilo o un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual el anillo A' es A'1),

el compuesto, en donde el anillo A' es fenilo, piridilo, indolilo, benzoisoxazolilo, benzopirazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzodioxolilo, o dihidrobenzodioxolanilo (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual el anillo A' es A'2),

2) el compuesto, en donde R1 es opcionalmente sustituido alquilo inferior (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R1 es R1-1), el compuesto, en donde R1 es metilo (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R1 es R1-2),

3) el compuesto, en donde R2a y R2b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o acilo inferior (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R2a y R2b son R2-1), el compuesto, en donde R2a y R2b son ambos hidrógeno (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R2a y R2b son R2-2),

4) el compuesto, en donde R3c y R3d son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior o amino (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R3c y R3d son R3-1), el compuesto, en donde R3c y R3d son el mismo sustituyente seleccionado de halógeno y alquilo inferior (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R3c y R3d son R3-2),

el compuesto, en donde R3c y R3d son todos hidrógeno (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R3c y R3d son R3-3),

5) el compuesto, en donde n es 0 a 2, y cada R4 es independientemente halógeno, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquiltio inferior, oxo, o alquilenodioxi inferior (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual R4 es R4-1),

el compuesto, en donde G es el (ii'), (ii''), (iv'), (v'), (x'), (xiii') o (xiv') anterior, y el anillo B es piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridilo opcionalmente sustituido, quinolilo opcionalmente sustituido, isoquinolilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido o piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, en la presente, el sustituyente es de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste del grupo a sustituyentes y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo a de sustituyentes (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual G es G3),

el compuesto, en donde G es el (ii') anterior, y el anillo B es piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridilo opcionalmente sustituido, quinolilo opcionalmente sustituido, isoquinolilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido o piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, en la presente, el sustituyente es de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste del grupo a de sustituyentes y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo a de sustituyentes más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual G es G4), el compuesto, en donde G es el (ii') anterior, R5 es hidrógeno o alquilo inferior, W 1 es O, y el anillo B es piridilo opcionalmente sustituido o pirazinilo opcionalmente sustituido, en la presente, el sustituyente es de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste del grupo a de sustituyentes y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo a de sustituyentes, (más adelante en la presente, referido como el compuesto en el cual G es G5),

compuestos en los cuales una combinación del anillo A', R1

y R2b, R3c y R3d, n y R4, y (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2),

(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4),

(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1),

(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3),

(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5),

(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1 ,G2).

(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1 ,G4).

(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1).

(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3).

(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5).

(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)

(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)

(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)

(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2); (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3). (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4); (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5). (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1). (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2). (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3). (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4). (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5). (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1). (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2). (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3). (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4). (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5). (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1). (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2). (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3). (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4). (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5). (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1). (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2) (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3) (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4) (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5). (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1). (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2). (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3). (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4). (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5). (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1). (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2) (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3) (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4). (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5) (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1). (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1 ,G2) (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3). (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1 ,G4) (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5). (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1) (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2). (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3) (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4). (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5) (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1). (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1 ,G2) (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3). (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1 ,G4) (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5). (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1) (A'1,R1-2,R2-1, R3-2, R4-2,G2); (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3) (A'1,R1-2,R2-1, R3-2, R4-2,G4); (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5) (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1). (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1 ,G2) (A'1,R1-2,R2-1, R3-3, R4-1, G3); (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1 ,G4) (A'1,R1-2,R2-1, R3-3, R4-1, G5); (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1) (A'1,R1-2,R2-1, R3-3,R4-2,G2) (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3) (A'1,R1-2,R2-1, R3-3,R4-2,G4) (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5) (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1). (A' 1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2) (A'1,R1-2, R2-2, R3-1 ,R4-1, G3); (A' 1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4) (A'1,R1-2, R2-2, R3-1 ,R4-1, G5); (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1) (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2) (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3) (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4) (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5) (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2) (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4) (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1) (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3) (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5) (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2) (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4). (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1) (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3) (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5) (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2). (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4). (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1). (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3). (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5). (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1 ,G2) (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1 ,G4) (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1) (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'2,R1-1 ,R2-1, R3-2,R4-2,G3) (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'2,R1-1 ,R2-1, R3-2,R4-2,G5) (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1 ,G2) (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'2,R1-1 ,R2-1, R3-3,R4-1 ,G4) (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1) (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'2,R1-1 ,R2-1, R3-3,R4-2,G3) (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'2,R1-1 ,R2-1, R3-3,R4-2,G5) (A'2,R1-1, R2-2,R3-1 ,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1 ,G2) (A'2,R1-1, R2-2,R3-1 ,R4-1, G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1 ,G4) (A'2,R1-1, R2-2,R3-1 ,R4-1, G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1) (A'2,R1-1, R2-2,R3-1, R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3) (A'2,R1-1, R2-2,R3-1, R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5) (A'2,R1-1, R2-2, R3-2,R4-1 ,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1 ,G2) (A'2,R1-1, R2-2, R3-2,R4-1, G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1 ,G4) (A'2,R1-1, R2-2, R3-2,R4-1, G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1) (A'2,R1-1, R2-2, R3-2,R4-2,G2), (A'2,R1-1, R2-2,R3-2,R4-2,G3) (A'2,R1-1, R2-2, R3-2,R4-2,G4), (A'2,R1-1, R2-2,R3-2,R4-2,G5) (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1 ,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1 ,G2) (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1 ,G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1 ,G4) (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1) (A'2,R1-1, R2-2,R3-3, R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3) (A'2,R1-1, R2-2,R3-3, R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5) (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2). (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4). (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1). (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3) (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5). (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2) (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4) (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1) (A'2,R1-2,R2-1, R3-2, R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3) (A'2,R1-2,R2-1, R3-2, R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5) (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2) (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4). (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1) (A'2,R1-2,R2-1, R3-3, R4-2,G2), (A'2,R1-2, R2-1, R3-3,R4-2,G3) (A'2,R1-2,R2-1, R3-3, R4-2,G4), (A'2,R1-2, R2-1, R3-3,R4-2,G5) (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1 ,G2) (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1 ,G4) (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1) (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3) (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5) (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1 ,G2) (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1 ,G4) (A'2,R1-2, R2-2,R3-2, R4-1, G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1) (A'2,R1-2, R2-2,R3-2, R4-2,G2), (A'2,R1-2, R2-2,R3-2,R4-2,G3) (A'2,R1-2, R2-2,R3-2, R4-2,G4), (A'2,R1-2, R2-2,R3-2,R4-2,G5) (A'2,R1-2, R2-2,R3-3, R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1 ,G2) (A'2,R1-2, R2-2,R3-3, R4-1, G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1 ,G4) (A'2,R1-2, R2-2, R3-3,R4-1, G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1) (A'2,R1-2, R2-2, R3-3,R4-2,G2), (A'2,R1-2, R2-2,R3-3,R4-2,G3) (A'2,R1-2, R2-2, R3-3,R4-2,G4), (A'2,R1-2, R2-2,R3-3,R4-2,G5) (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1 ,G2) (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1 ,G4) (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1 ,G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1) (A'3,R1-1 ,R2-1, R3-1, R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3) (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5). (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2). (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4). (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1). (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3) (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5). (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2). (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4). (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1). (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3). (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5). (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2). (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4). (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1). (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3) (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5) (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1 ,G2) (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1 ,G4) (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1) (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'3,R1-1, R2-2,R3-2,R4-2,G3) (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'3,R1-1, R2-2,R3-2,R4-2,G5) (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1 ,G2) (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1 ,G4) (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1) (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'3,R1-1, R2-2,R3-3,R4-2,G3) (A'3,R1-1, R2-2,R3-3, R4-2,G4), (A'3,R1-1, R2-2,R3-3,R4-2,G5) (A'3,R1-2, R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1 ,G2) (A'3,R1-2, R2-1 ,R3-1, R4-1, G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1 ,G4) (A'3,R1-2, R2-1 ,R3-1, R4-1, G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1) (A'3,R1-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3) (A'3,R1-2, R2-1 ,R3-1, R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5) (A'3,R1-2, R2-1, R3-2,R4-1 ,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1 ,G2) (A'3,R1-2, R2-1, R3-2,R4-1, G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1 ,G4) (A'3,R1-2, R2-1, R3-2,R4-1, G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1) (A'3,R1-2, R2-1, R3-2,R4-2,G2), (A'3,R1-2, R2-1, R3-2,R4-2,G3) (A'3,R1-2, R2-1, R3-2,R4-2,G4), (A'3,R1-2, R2-1, R3-2,R4-2,G5) (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1 ,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1 ,G2) (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4). (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1) (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3) (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5) (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2) (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4). (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1) (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3) (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5) (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2) (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4) (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1) (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3) (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5) (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2) (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1 ,G4) (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1) (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'3,R1-2, R2-2,R3-3,R4-2,G3) (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'3,R1-2, R2-2,R3-3,R4-2,G5) (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1 ,G2) (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1 ,G4) (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1) (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3) (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5) (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1 ,G2) (A'4,R1-1 ,R2-1, R3-2, R4-1, G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1 ,G4) (A'4,R1-1 ,R2-1, R3-2, R4-1, G5), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1) (A'4,R1-1 ,R2-1, R3-2, R4-2,G2), (A'4,R1-1 ,R2-1, R3-2,R4-2,G3) (A'4,R1-1 ,R2-1, R3-2, R4-2,G4), (A'4,R1-1 ,R2-1, R3-2,R4-2,G5) (A'4,R1-1 ,R2-1, R3-3, R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1 ,G2) (A'4,R1-1 ,R2-1, R3-3,R4-1, G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1 ,G4) (A'4,R1-1 ,R2-1, R3-3,R4-1, G5), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1) (A'4,R1-1 ,R2-1, R3-3,R4-2,G2), (A'4,R1-1 ,R2-1, R3-3,R4-2,G3) (A'4,R1-1 ,R2-1, R3-3,R4-2,G4), (A'4,R1-1 ,R2-1, R3-3,R4-2,G5) (A'4,R1-1, R2-2, R3-1,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1 ,G2) (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1 ,G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1 ,G4) (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1 ,G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1) (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3). (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5). (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2) (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4). (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1) (A'4,R1-1, R2-2,R3-2, R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3) (A'4,R1-1, R2-2,R3-2, R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5) (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2). (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4). (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1). (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3) (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5) (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2). (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4). (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1). (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3) (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5) (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1 ,G2) (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1 ,G4) (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1) (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'4,R1-2, R2-1, R3-2,R4-2,G3) (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'4,R1-2, R2-1, R3-2,R4-2,G5) (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1 ,G2) (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1 ,G4) (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1) (A'4,R1-2, R2-1, R3-3, R4-2,G2), (A'4,R1-2, R2-1, R3-3,R4-2,G3) (A'4,R1-2, R2-1, R3-3, R4-2,G4), (A'4,R1-2, R2-1, R3-3,R4-2,G5) (A'4,R1-2, R2-2,R3-1 ,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1 ,G2) (A'4,R1-2, R2-2,R3-1 ,R4-1, G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1 ,G4) (A'4,R1-2, R2-2,R3-1 ,R4-1, G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1) (A'4,R1-2, R2-2, R3-1, R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3) (A'4,R1-2, R2-2, R3-1, R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5) (A'4,R1-2, R2-2, R3-2,R4-1 ,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1 ,G2) (A'4,R1-2, R2-2, R3-2,R4-1, G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1 ,G4) (A'4,R1-2, R2-2, R3-2,R4-1, G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1) (A'4,R1-2, R2-2, R3-2,R4-2,G2), (A'4,R1-2, R2-2,R3-2,R4-2,G3) (A'4,R1-2, R2-2, R3-2,R4-2,G4), (A'4,R1-2, R2-2,R3-2,R4-2,G5) (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2),

(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4),

(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1),

(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3),

(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5).

Los presentes compuestos son útiles en la enfermedad inducida por la generación, secreción o depósito de proteína amiloide-b, y son efectivos en el tratamiento y/o prevención, y mejora de síntomas tal como demencia del tipo Alzheimer (enfermedad de Alzheimer, demencia senil del tipo Alzheimer), síndrome de Down, deterioro de memoria, enfermedad por prión (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), deterioro cognitivo moderado (MCI), hemorragia cerebral hereditaria tipo Holandés con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, otro tipo de demencia degenerativa, demencia mezclada con tipo Alzheimer y tipo vascular, demencia con enfermedad de Parkinson, demencia con parálisis supranuclear progresiva, demencia con degeneración Cortico-basal, enfermedad de Alzheimer con enfermedad de cuerpos difusos de Lewy, degeneración macular relacionada a la edad, Enfermedad de Parkinson, angiopatía amiloide y demás.

Puesto que el presente compuesto tiene alta actividad inhibitoria en la b-secretasa, y/o tiene alta selectividad en otras enzimas, puede ser un medicamento con efecto secundario reducido. Adicionalmente, puesto que el efecto tiene alto efecto en reducir la producción de amiloide-b en un sistema celular, particularmente, tiene alto efecto en reducir la producción de amiloide-b en el cerebro, puede ser un excelente medicamento. Además, al convertir el compuesto en un cuerpo ópticamente activo que tiene estereoquímica adecuada, el compuesto puede ser un medicamento que tiene un margen más amplio de seguridad en los efectos secundarios. Además, el presente compuesto también tiene la ventaja que es alta la estabilidad al metabolismo, es alta la solubilidad, es alta la capacidad de absorción oral, se exhibe buena biodisponibilidad, es buena la depuración, es alta la transferencia al cerebro, es alta la vida media, es alta la proporción de no unión a proteínas, es baja la inhibición del canal de hERG, es baja la inhibición de CYP, y/o es negativa la prueba de Ames.

Los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con otros agentes farmacéuticos tal como otros fármacos terapéuticos para enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, inhibidores de acetilcolinesterasa y similares. Los presentes compuestos se pueden tratar de manera concomitante con los agentes anti-demencia tal como Clorhidrato de Donepezilo, Tacrina, Galantamina, Rivastigmina, Zanapezil, Memantina, y Vinpocetina.

Cuando el presente compuesto se administra a un humano, se puede administrar de manera oral como polvos, gránulos, tabletas, cápsulas, píldoras, soluciones, o similares, de manera parenteral como productos inyectables, supositorios, agentes absorbibles transdérmicos, agentes absorbibles, o similares. Además, el presente compuesto se puede formular en preparaciones farmacéuticas al adicionar aditivos farmacéuticos tal como excipientes, aglutinantes, agentes humectantes, agentes desintegradores, lubricantes y similares, que son adecuados para formulaciones de una cantidad efectiva del presente compuesto.

Una dosis es diferente dependiendo del estado de la enfermedad, de la ruta de administración, de la edad y del peso del paciente, y usualmente es de 0,1 pg a 1 g/día, de manera preferente de 0,01 a 200 mg/día, cuando se administra de manera oral a un adulto, y usualmente es de 0,1 pg a 10 g/día, de manera preferente de 0,1 a 2 g/día cuando se administra de manera parenteral.

[Ejemplos]

Los siguientes ejemplos y ejemplos de prueba ilustran la presente invención en más detalle, pero la presente invención no se limita por estos ejemplos.

En el ejemplo, el significado de cada abreviación es el siguiente.

Me metilo

Et etilo

iPr or Pri isopropilo

Ph fenilo

Bn bencilo

Bz benzoilo

Boc t-butoxicarbonilo

Fmoc 9-fluorenilmetilooxicarbonilo

Trt tritilo

TFA trifluoroacetilo

DMAC dimetiloacetamida

THF tetrahidrofurano

DMSO sulfóxido de dimetilo

DMT-MM cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina-2-il)-4-metilomorfolinio

DMF N,N-dimetilformamida

mCPBA ácido metacloroperbenzoico

Catalizador de Grubbs de segunda generación; bencilideno[1,3-bis(2,4,6-trimetilofenil)-2-imidazolidinilideno]dicloro(triciclohexilofosfina)rutenio

Se midieron los datos de CL/EM del presente compuesto bajo cualquiera de las siguientes condiciones (Métodos A y B), y un tiempo de retención y [M+H]+ se muestran.

(Método A)

Columna: Waters XBridge C185 |jm

Tamaño: 4,6 * 50 mm

Velocidad de flujo: 3 mL/min

Horno de columna: 50 °C

Longitud de onda de detección de UV: PDA (254 mm)

Se realizó gradiente lineal de solvente al 10 % a 100 % (solución de acetonitrilo que contiene ácido fórmico al 0,1 %) durante 3 minutos, y durante 0,5 minutos se mantuvo el solvente al 100 % (solución de acetonitrilo que contiene ácido fórmico al 0,1 %).

(Método B)

Columna: Shimadzu Shim pack XR-ODS 50L * 3,0

Tamaño: 50 * 3,0 mm

Velocidad de flujo: 1,6 mL/min

Horno de columna: 50 °C

Longitud de onda de detección de UV: PDA (254 mm)

Ejemplo 1 de Referencia

Síntesis del Compuesto (21) Intermedio

El compuesto (10) (7,17 g) se disolvió en tetrahidrofurano (70,0 ml), se adicionaron 1-etinil-4-metoxibenceno (5,63 g), tetraquistrifenilfosfina-paladio (4,10 g), yoduro de cobre (338 mg), y diisopropilamina (70,0 ml), y la mezcla se agitó a reflujo durante 30 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida, se adicionó diclorometano, y se removieron los productos insolubles. El residuo se purificó por cromatografía en columna, se adicionaron diclorometano y n-hexano, y el sólido precipitado se recolectó por filtración para dar el compuesto (11) (8,99 g). RMN-1H (DMSO-d6) 5: 3,81 (3H, s), 7,02 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,96 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,30 (1H, s).

Segunda etapa

El compuesto (11) (1,00 g) se disolvió en sulfóxido de dimetilo (10,0 ml), se adicionó yodo (501 mg), y la mezclas se calentó a 165 °C y se agitó durante 2 horas. El solvente de reacción se extrajo con acetato de etilo, y se lavó la capa orgánica con una solución acuosa de tiosulfato de sodio y agua destilada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se adicionaron diclorometano y diisopropil-éter, y el sólido precipitado se recolectó por filtración para dar el compuesto (12) (532 mg). RMN 1H (DMSO-d6) 5: 3,89 (3H, s), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,91 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8,58-8,61 (2H, m).

Tercera etapa

El compuesto (12) (2,00 g) se disolvió en etanol (10,0 ml), se adicionaron hidróxido de de potasio (7,87 g) y agua destilada (10,0 ml), y la mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas. La solución de reacción se extrajo con agua destilada y una solución acuosa de hidróxido de potasio, y la capa acuosa se lavó con cloroformo. La capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico, y se extrajo en la capa orgánica con una mezcla de cloroformo y metanol. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y bajo presión reducida para dar el compuesto (13) (2,02 g). Al compuesto resultante (13) (2,02 g) se adicionaron 2-cloroacetonitrilo (10,1 ml), ácido acético (12,8 ml), y ácido sulfúrico concentrado (12,8 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en agua hielo, y el sólido precipitado se recolectó por filtración para dar el compuesto (14) (2,34 g). RMN 1H (DMSO-d6) 5: 3,74 (30H, s), 4,26 (2H, dd, J = 20,5, 13,1 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,25 (1H, s), 9,22 (1H, s).

Cuarta etapa

Al compuesto (14) (2,34 g) se adicionó tiourea (564 mg), etanol (12,0 ml), y ácido acético (2,40 ml), y la mezcla se calentó a 80 °C y se agitó durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida, se adicionó agua destilada al residuo, y el sólido precipitado se recolectó por filtración para dar el compuesto (15) (4,76 g). RMN 1H (DMSO-d6) 5: 3,75 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, s a), 7,30 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,34 (1H, s).

Quinta etapa

El compuesto (15) (455 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (5,00 ml), y se adicionaron 0,99 mol/L de complejo de borano/tetrahidrofurano (10,0 ml). Después de agitar a 0 °C durante 1 hora, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales. A la solución de reacción se adicionaron 2 mol/L de ácido clorhídrico (6,8 ml), el solvente se concentró, y se removieron los productos insolubles por filtración. El filtrado resultante se extrajo con agua destilada, y se lavó con diclorometano. La capa acuosa resultante se neutralizó con ácido clorhídrico, se extrajo con una mezcla de diclorometano y metanol, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (16) (300 mg). RMN 1H (DMSO-d6) 5: 3,71 (3H, s), 3,83 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,04 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,10 (1H, s), 5,75 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,34 (1H, s).

Sexta etapa

El compuesto (16) (300 mg) se disolvió en acetona (3,00 ml), se adicionó isotiocianato de benzoilo (187 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto (17) (470 mg). RMN 1H (DMSO-d6) 5: 3,76 (3H, s), 4,54 (2H, s), 5,42 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,53 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,64 (2H, dd, J = 13,6, 7,6 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,98 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,22 (1H, s), 8,31 (2H, s), 11,20 (1H, s), 12,15 (1H, s).

Séptima etapa

El compuesto (17) (31,2 mg) se disolvió en diclorometano (1,00 ml), se adicionó 1-cloro-2-trimetilpropenilamina (0,0183 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se extrajo con diclorometano, la capa orgánica se lavó con agua destilada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (18) (15,6 mg). RMN 1H (DMSO-d6) 5: 3,74 (3H, s), 3,97 (2H, dd, J = 20,2, 11,6 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,68 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,08 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,36 (1H, s).

Octava etapa

El compuesto (18) (320 mg) se disolvió en metanol (3,00 ml), se adicionó monohidrato de hidrazina (0,107 ml), y la mezcla se agitó a 40 °C durante 3 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas adicionales. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto (19) (128 mg). RMN 1H (DMSO-d6) 5: 3,71 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,78 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,32 (1H, s).

Novena etapa

El compuesto (19) (120 mg) se disolvió en diclorometano (1,20 ml), se adicionó dicarbonato de di-t-butilo (564 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto (20) (105 mg). r Mn 1H (DMSO-d6) 5: 1,41 (9H, s), 3,72 (3H, s), 3,90 (2H, dd, J = 22,7, 12,6 Hz), 6,89 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,10 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 9,1 Hz).

Décima etapa

El compuesto (20) (106 mg) se disolvió en metanol, se adicionó paladio al 10 % en carbón (52,5 mg), y la mezcla se agitó durante 5 horas bajo la atmósfera de hidrogeno. Los productos insolubles se removieron por filtración con Celita, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (21) (98,7 mg). RMN 1H (DMSO-d6) 5: 1,40 (9H, s), 3,70-3,73 (4H, m), 3,84 (1H, d, J = 11,4 Hz), 6,85-6,89 (3H, m), 6,96-6,99 (2H, m), 7,20 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,8 Hz).

Ejemplo 2 de Referencia

Síntesis de Compuesto Intermedio (31)

[Fórmula química 28]

Primera etapa

A una solución agitada de 2,0 mol/L de diisopropilamida de litio en heptano/etilbenceno/tetrahidrofurano normal (16,2 ml) a -78 °C ase adicionó gota a gota durante 10 minutos una solución de propionato de t-butilo (4,73 ml) en tetrahidrofurano (10 ml). Después de que se agita a -78 °C durante 1 hora y 20 minutos, se adicionó gota a gota durante 40 minutos una solución de triisopropóxido de clorotitanio (12,0 g) en tetrahidrofurano (20 ml). Después de que se agita a -78 °C durante 1 hora, durante 30 minutos se adicionó gota a gota una solución de un compuesto (22) (3,00 g) en tetrahidrofurano (10 ml). Después de que se agitó a -78 °C durante 1 hora, la mezcla se adicionó a una solución acuosa saturada de cloruro de amonio en porciones en un baño de hielo, y los productos insolubles resultantes se separaron por filtración. Los productos insolubles se lavaron con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (23) (5,00 g) como un producto crudo.

Segunda etapa

Al compuesto (23) (5,00 g) obtenido en la primera etapa se adicionaron una solución de ácido clorhídrico/dioxano a 4 mol/L (39 ml) y metanol (1,2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó éter dietílico (60 ml), y el precipitado se recolectó por filtración para dar el compuesto (24) (2,37 g) como un producto crudo.

Tercera etapa

El compuesto (24) (2,37 g) obtenido en la segunda etapa se suspendió en tetrahidrofurano (8 ml), y a 0 °C se adicionó una solución de borano/tetrahidrofurano al 1 mol/L (24 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3,5 horas, la mezcla se vertió en agua con hielo, y se adicionó, para hacer alcalina, una solución acuosa de hidróxido de sodio a 1 mol/L. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (25) (1,67 g) como un producto crudo.

Cuarta etapa

A una solución del compuesto (25) (1,67 g) obtenido en la tercera etapa en tetrahidrofurano (16 ml) se adicionaron agua (8 ml), carbonato ácido de sodio (1,74 g) e imida de ácido N-(fluorenilmetoxicarboniloxi)succínico (1,74 g), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y 20 minutos, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se separó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (26) (3,72 g) como un producto crudo.

Quinta etapa

A una solución del compuesto (26) (3,72 g) obtenido en la cuarta etapa en sulfóxido de dimetilo (15 ml) se adicionó ácido 2-yodoxibenzoico (1,93 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y 30 minutos. Se adicionaron agua y acetato de etilo, y se removieron por filtración los productos insolubles resultes, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (27) (3,77 g) como un producto crudo.

Sexta etapa

A una solución del compuesto (27) (3,77 g) obtenido en la quinta etapa en metanol (60 ml) se adicionaron ortoformiato de metilo (38 pl) y monohidrato de ácido p-tolueno-sulfónico (66 mg), y la mezcla se agitó y calentó a reflujo durante 30 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (28) (3,55 g) como un producto crudo.

Séptima etapa

A una solución del compuesto (28) (3,55 g) obtenido en la sexta etapa en dimetilformamida (14 ml) se adicionó piperidina (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en columna para dar la mezcla de diastereómero (29) (985 mg) a aproximadamente 2:3 calculado de una relación de protón de RMN 1H. RMN 1H (mezcla de diastereómeros, CDCla) 5: 0,80 (d, J = 7,2 Hz), 1,06 (d, J = 7,2 Hz), 1,48 (d, J = 1,4 Hz), 1,62 (d, J = 1,7 Hz), 2,40 2,60 (m), 3,17 (s), 3,21 (s), 3,36 (s), 3,41 (s), 3,72 (d, J = 2,6 Hz), 4,34 (d, J = 3,8 Hz), 7,11-7,20 (m), 8,10-8,19 (m), 8,59 (dd, J = 6,9, 3,0 Hz), 8,71 (dd, J = 6,9, 2,9 Hz).

Octava etapa

A una solución del compuesto (29) (985 mg) en acetona (5 ml) se adicionó isotiocianato de benzoilo (497 pl) a 0 °C, la mezcla se agitó a 0 °C durante 20 minutos, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se adicionó ácido sulfúrico concentrado (6 ml), la mezcla se agitó a 50 °C durante la noche, se adicionó hielo, y la mezcla se hizo alcalina con una solución acuosa de amoniaco al 28 % en tanto que es agita bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (30) (968 mg). RMN 1H (CDCla) 5: 1,77 (3H, d, J = 1,1 Hz), 1,82 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,07 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 10,3, 8,9 Hz), 8,16 (1H, ddd, J = 8,9, 4,0, 2,9 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 6,9, 2,9 Hz).

Novena etapa

A una solución del compuesto (30) (968 mg) en ácido acético (8 ml) y agua (1 ml) se adicionó hierro (769 mg), y la mezcla se agitó a 60 °C. La mezcla se hizo alcalina con amoníaco acuoso al 28 %, los productos insolubles resultantes se removieron por filtración, el filtrado se extrajo con acetato de etilo, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (31) (968 mg). RMN 1H (CDCl3) ó: 1,66 (3H, s), 1,78 (3H, d, J = 1,3 Hz), 3,51 (2H, br), 5,94 (1H, d, J = 4,7, 1,5 Hz), 6,51 (1H, ddd, J = 8,5, 3,8, 2,8 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 6,6, 2,8 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 11,4, 8,5 Hz).

Ejemplo 3 de Referencia

Síntesis de Compuesto Intermedio (39)

A una solución de un compuesto (32) (5,14 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se adicionaron (40 ml), carbonato ácido de sodio (7,57 g) e imida de ácido N-(fluorenilmetoxicarboniloxi)succínico (8,36 g), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (33) (11,0 g) como un producto crudo. Segunda etapa

A una solución del compuesto (33) (11,0 g) obtenido en la primera etapa en sulfóxido de dimetilo (40 ml) se adicionó ácido 2-yodoxibenzoico (6,94 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se adicionaron agua y acetato de etilo, y mediante filtración se removieron los productos insolubles resultantes. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto (34) (6,06 g).

EM (M+1) 449,00

Tercera etapa

A éter dietílico (60 ml) se adicionó tetracloruro de titanio (3,1 ml) a -78 °C, y a la suspensión amarilla resultante se adicionó gota a gota una solución de 3 mol/L de bromuro de metil-magnesio en éter dietílico (9,5 ml). Después de que la mezcla se aumentó a -40 °C, durante 30 minutos se adicionó gota a gota una solución del compuesto (34) (3,18 g) en éter dietílico (15 ml). Después de que se agitó durante 2,5 horas, se adicionó hielo, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (35) (3,4 g) como un producto crudo.

Cuarta etapa

A una solución del compuesto (35) (3,4 g) obtenido en la tercera etapa en sulfóxido de dimetilo (16 ml) se adicionó ácido 2-yodoxibenzoico (1,98 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se adicionaron agua y acetato de etilo, y mediante filtración se removieron los productos insolubles resultantes. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto (36) (2,34 g).

EM (M+1) 463,16

Quinta etapa

A una solución del compuesto (36) (2,34 g) en dimetilformamida (10 ml) se adicionó piperidina (600 pl), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto (37) (928 mg). RMN 'H (CDCh) 5: 1,51 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,93 (1H, d, J = 18 Hz), 3,44 (1H, d, J = 18 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 11,0, 8,9 Hz), 8,13 (1H, ddd, J = 8,9, 4,0, 2,9 Hz), 8,59 (1H, dd, J = 7,2, 2,9 Hz).

Sexta etapa

A una solución del compuesto (37) (928 mg) en acetona (4 ml) se adicionó isotiocianato de benzoilo (497 pl) a 0 °C, la mezcla se agitó durante 20 minutos, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se adicionó ácido sulfúrico concentrado (6 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 3 horas. Se adicionó hielo, y la mezcla se hizo alcalina con una solución acuosa de amoníaco al 28 % en tanto que se agita bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo resultante se disolvió en etanol (6 ml), y se adicionó monohidrato de hidrazina (290 mg). Después de que se agita a 50 °C durante 2 horas, se adicionó agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto (38) (523 mg). RMN 1H (CDCb) 5: 1,68 (3H, d, J = 1,2 Hz), 1,99 (3H, d, J = 1,5 Hz), 4,63 (2H, br), 5,93 (2H, dd, J = 4,7, 1,5 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 10,3, 8,9 Hz), 8,11 (1H, ddd, J = 8,9, 4,1, 2,9 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 6,7, 2,9 Hz).

Séptima etapa

A una solución del compuesto (38) (523 mg) en ácido acético (5 ml) y agua (0,5 ml) se adicionó hierro (415 mg), la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla se hizo alcalina con amoníaco acuoso al 28 %, los productos insolubles resultantes se removieron por filtración, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. Después de que la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (39) (407 mg). RMN 1H (CDCl3) 5: 1,66 (3H, d, J = 1,1 Hz), 1,96 (3H, d, J = 1,5 Hz), 3,51 (2H, br), 5,95 (2H, dd, J = 4,7, 1,5 Hz), 6,48 (1H, ddd, J = 8,5, 3,6, 2,9 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 6,7, 2,9 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 11,4, 8,5 Hz).

Ejemplo 4 de Referencia

Síntesis del Compuesto Intermedio (53)

A ácido sulfúrico concentrado, enfriado (61 ml) en un baño de hielo se adicionó gota a gota ácido nítrico (20 ml) para preparar un reactivo. A -38 °C, al compuesto (40) (50 g) se adicionó gota a gota ácido sulfúrico concentrado (137 ml), seguido por disolución. A esta solución se adicionó gota a gota el reactivo anteriormente preparado a -25 °C durante 1 hora. Después de esto, se mantuvo una temperatura interna de -15 °C a -20 °C. Después de agitar durante 1 hora, la solución de reacción se adicionó a agua con hielo, se agitó vigorosamente durante 40 minutos bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (41) (72,3 g). RMN 1H (mezcla con cuerpo de hidrato, CDCb) 5: 8,81 (1H, s), 8,51 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,44 (1,5H, s), 8,33 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,20 (1,5H, d, J = 6,8 Hz), 7,93 (1,5H, d, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,56 (1,5H, t, J = 16,8 Hz).

Segunda etapa

El compuesto (41) (10 g) se disolvió en metanol (200 ml), se adicionó hierro (15 g), y bajo enfriamiento con hielo se adicionó gota a gota ácido clorhídrico concentrado (23 ml). Después de agitar durante 5 horas, se removieron los productos insolubles resultantes por filtración a través de Celita, y al filtrado resultante se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio a 4 mol/L (69 ml) bajo enfriamiento con hielo. Después de que la mezcla se filtró a través de Celita, el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (42) (8,63 g). RMN 1H (CDCI3) 5: 7,43 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,32-7,28 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,93 (2H, s a).

Tercera etapa

El compuesto (42) (37,2 g) se disolvió en acetato de etilo (200 ml), se adicionó anhídrido acético (19,5 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se adicionó éter isopropílico, el sólido resultante se recolectó por filtración, y se lavó con éter isopropílico para dar el compuesto (43) (15,8 g). Además, al filtrado resultante se adicionaron agua y acetato de etilo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (43) (10,5 g). RMN 1H (mezcla con compuesto de hidrato, DMSO-d6) 5: 10,33 (1H, s), 10,01 (0,7H, s), 8,41 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,78 (0,7H, s), 7,73-7,70 (1,7H, m), 7,59 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,52 (1,4H, s), 7,32-7,27 (1,4H, m), 2,08 (3H, s), 2,04 (2,1H, s).

Cuarta etapa

El compuesto (43) (2,0 g) se disolvió en tolueno (100 ml), se adicionaron 2-amino-2-feniletanol (1,2 g) y paratoluenosulfonato de piridinio (0,22 g), y la mezcla se calentó a 130 °C en el recipiente equipado con un aparato Dean-Stark para deshidratar. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 horas, se enfrió temperatura ambiente, se adicionó una solución acuosa de carbonato de sodio hidratado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con amino para dar el compuesto (44) (1,8 g). RMN 1H (DMSO-d6) 5: 10,07 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,38-7,27 (7H, m), 4,68-4,61 (1H, m), 4,52 (1H, t, J = 7,1 Hz), 4,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,59 (1H, t, J = 8,3 Hz), 2,04 (3H, s).

Quinta etapa

A tetravinilestaño (10 ml) se adicionó gota a gota butil-litio (42,2 ml: 2,6 mol/L) bajo corriente de nitrógeno, se adicionó pentano al sólido blanco resultante, el sobrenadante se decantó, y se disolvió en THF (25 ml). Por otra parte, el compuesto (44) (3,2 g) se disolvió en THF (32 ml), y la solución de vinil-litio anteriormente preparada (22,1 ml) se adicionó gota a gota a -78 °C. Después de agitar durante 1,5 horas, la mezcla se adicionó a la solución acuosa saturadas de cloruro de amonio, enfriada con hielo, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice-amino para dar el compuesto (45) (1,7 g). RMN 1H (CDCla) 5: 7,88 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,39-7,37 (1H, m), 7,24-7,19 (7H, m), 5,74 (1H, dd, J = 17,7, 11,1 Hz), 5,23 (2H, dd, J = 17,7, 11,1 Hz), 3,97-3,95 (1H, m), 3,68-3,66 (1H, m), 3,47-3,45 (1H, m), 3,25-3,23 (1H, m), 2,86-2,84 (1H, m), 2,10 (3H, s).

Sexta etapa

El compuesto (45) (1,1 g) se disolvió en etanol (11 ml), se adicionó ácido clorhídrico (5,5 ml: 6 mol/L), la mezcla se agitó a 90 °C durante 5 horas, y se adicionó hidróxido de sodio (8,7 ml: 4 mol/L). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto crudo (46) (728 mg).

Séptima etapa

El compuesto (46) (728 mg) se disolvió en diclorometano (7 ml), y se adicionaron diisopropiletilamina (0,42 ml) y cloroformiato de bencilo (0,308 ml) bajo enfriamiento con hielo bajo una corriente de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora, bajo enfriamiento con hielos se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (47) (839 mg). RMN 1H (DMSO-d6) 5: 9,79 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,48-7,14 (13H, m), 5,80 (1H, dd, J = 18,1, 11,2 Hz), 5,42-5,38 (2H, dd, J = 18,1, 11,2 Hz), 5,15 (2H, s), 5,08 (1H, s), 3,89-3,87 (1H, m), 3,35-3,25 (2H, m), 3,03-3,00 (1H, m).

Octava etapa

El compuesto (47) (4,8 g) se disolvió en THF (48 ml), bajo enfriamiento con hielo se adicionó un complejo de borano/dimetilo-sulfuro (15,3 ml: 2 mol/L) bajo una corriente de nitrógeno, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos. Adicionalmente, la mezcla se calentó a 40 °C, se agitó durante 2,5 horas, y se enfrió con hielo. Después de que a la solución de reacción se adicionó agua (4,8 ml), se adicionaron una solución acuosa de hidróxido de sodio (25,5 ml: 4 mol/L) y peróxido de hidrógeno acuoso (10,4 ml: 30 %). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (48) (1,7 g). RMN 1H (DMSO-d6) 5: 9,77 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,49-7,12 (13H, m), 5,16 (2H, s), 4,98-4,96 (1H, m), 4,52-4,49 (1H, m), 3,86-3,84 (1H, m), 3,37-3,18 (4H, m), 2,90-2,87 (1H, m), 2,28-2,25 (1H, m), 2,12-2,10 (1H, m).

Novena etapa

El compuesto (48) (50 mg) se disolvió en metanol (0,5 ml), se adicionó Pd(OH)2 al 20 % (28 mg: 50 % húmedo), y la mezcla se agitó durante 8 horas bajo una corriente de hidrógeno. El solvente del filtrado obtenido por filtración a través de Celita se evaporó para dar el producto crudo (49) (33 mg).

Décima etapa

El compuesto (49) (24 mg) se disolvió en THF (0,5 ml), bajo enfriamiento con hielo se adicionó anhídrido trifluoroacético (0,029 ml), y la mezclas se agitó a temperatura ambiente durante 5,5 horas, y se adicionó a una solución acuosa de carbonato ácido de sodio. Adicionalmente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (50) (12 mg). RMN 1H (CDCla) 5: 8,53 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,61-3,58 (1H, m), 3,46-3,39 (1H, m), 2,22 (2H, t, J = 5,2 Hz).

Décimo primera etapa

El compuesto (50) (68 mg) se disolvió en acetona (1 ml), y bajo enfriamiento con hielo se adicionó isotiocianato de benzoilo (0,043 ml). Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2,5 horas y se agitó adicionalmente a 40 °C durante 4 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (51) (80 mg). RMN 1H (DMSO-d6) 5: 12,40 (1H, s), 11,69 (1H, s), 11,30 (1H, s), 8,03-8,01 (2H, m), 7,84-7,81 (2H, m), 7,68-7,66 (1H, m), 7,56-7,54 (2H, m), 7,45-7,43 (1H, m), 7,34-7,33 (1H, m), 4,81-4,79 (1H, m), 3,73-3,62 (2H, m), 3,48-3,45 (1H, m), 2,67-2,65 (1H, m).

Décimo segunda etapa

El compuesto (51) (80 mg) se disolvió en diclorometano (2 ml), y bajo una corriente de nitrógeno se adicionó 1-cloro-2-trimetilpropenilamina (0,043 ml). Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se adicionó una solución acuosa de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en capa delgada de gel de sílice para dar el compuesto (52) (58 mg). RMN 1H (DMSO-d6) 5: 11,42 (1H, s), 11,23 (1H, s), 8,01 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,84-7,81 (2H, m), 7,70-7,46 (5H, m), 3,10-2,99 (1H, m), 2,92-2,82 (1H, m), 2,65-2,59 (1H, m), 2,12-2,05 (1H, m).

Décimo tercera etapa

El compuesto (52) (57 mg) se disolvió en etanol (1 ml), y se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio a 2 mol/L (0,6 ml). Después de que se calienta y agita a 70 °C durante 7,5 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (53) (7,7 mg). RMN 1H (DMSO-d6) 5: 7,01 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,67 (1H, s), 6,59 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,29 (2H, s), 5,07 (2H, s), 2,90 (1H, d, J = 10,6 Hz), 2,59-2,49 (2H, m), 1,74 (1H, t, J = 13,4 Hz).

Ejemplo 5 de Referencia

Síntesis del Compuesto Intermedio (58)

[Formula química 31]

Primera etapa

A una solución de 0,5 mol/L de hexametildisilazida potásica en tolueno (7,3 ml) se adicionó tetrahidrofurano (30 ml), y gota a gota se adicionó lentamente acetofenona (407 pl) en tanto que se agita a -78 °C. Después de que se agita a -78 °C durante 1 hora, se adicionó gota a gota una solución del compuesto (54) (500 mg) en tetrahidrofurano (3 ml). Después de que la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora, se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna, para dar el compuesto (55) (380 mg) como la mezcla de diastereómeros.

Segunda etapa

A la mezcla del compuesto (55) (380 mg) obtenida en la primera etapa se adicionaron una solución de ácido clorhídrico/dioxano a 4 mol/L (1,8 ml) y metanol (45 pl), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se adicionaron éter dietílico y agua, la capa acuosa se hizo alcalina con amoníaco acuoso al 28 %, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (56) (181 mg). RMN 1H (CDCh ) 5: 1,62 (3H, s, J = 1,7 Hz), 3,43 (1H, d, J = 18,8 Hz), 4,02 (1H, d, J = 18,8 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 11,1,9,0 Hz), 7,41-7,59 (3H, m), 7,85-7,90 (2H, m), 8,11 (1H, ddd, J = 9,0, 4,0, 2,8 Hz), 8,69 (1H, dd, J = 7,2, 2,8 Hz).

Tercera etapa

A una solución del compuesto (56) (181 mg) en acetona (1,5 ml) se adicionó isotiocianato de benzoilo (81 pl) a 0 °C, la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se adicionó ácido sulfúrico concentrado (1,1 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se adicionó agua (500 pl), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 6 horas. La mezcla se hizo alcalina con una solución acuosa de amoníaco al 28 % en tanto que se agita bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto (57) (112 mg). RMN 1H (CDCh ) 5: 1,81 (3H, d, J = 0,9 Hz), 4,80 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 10,5, 8,9 Hz), 7,34-7,49 (5H, m), 8,13 (1H, ddd, J = 8,9, 4,0, 3,0 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 6,8, 3,0 Hz).

Cuarta etapa

A una solución del compuesto (57) (112 mg) en ácido acético (1 ml) y agua (0,1 ml) se adicionó hierro (91 mg), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 2,5 horas. Los productos insolubles resultantes se removieron por filtración, el filtrado se hizo alcalino con amoníaco acuoso al 28 %, se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (58) (98,7 mg) como un producto crudo.

Ejemplo 6 de Referencia

Síntesis de Compuesto Intermedio (63)

A una solución de 0,5 mol/L de hexametildisilazida potásica en tolueno (8 ml) se adicionó éter dietílico (30 ml), y se adicionó lentamente gota a gota 3-metil-2-butanona (376 pl) en tanto que se agita a -78 °C. Después de que se agita a -78 °C durante 1 hora, se adicionó gota a gota una solución del compuesto (59) (500 mg) en éter dietílico (8 ml) después de que se agita a -78 °C durante 1,5 horas, se adicionó una solución acuosa saturadas de cloruro de amonio, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto (60) (307 mg). RMN 1H (CDCh) 5: 1,02 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,06 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,34 (9H, s), 1,77 (3H, s), 2,55 (1H, septuplete, J = 6,9 Hz), 3,41 (1H, d, J = 18,8 Hz), 3,72 (1H, d, J = 18,8 Hz), 5,46 (1H, s), 7,12 (1H, dd, J = 11,3, 8,9 Hz), 8,13 (1H, ddd, J = 8,9, 4,0, 2,8 Hz), 8,56 (1H, dd, J = 6,9, 2,8 Hz).

Segunda etapa

Al compuesto (60) (307 mg) obtenido en la primera etapa se adicionó una solución de ácido clorhídrico/dioxano a 4 mol/L (1,65 ml) y metanol (40 pl), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionaron éter dietílico y agua, la capa acuosa se hizo alcalina con amoníaco acuoso al 28 %, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (61) (209 mg).

Tercera etapa

A una solución del compuesto (61) (209 mg) en acetona (1 ml) se adicionó isotiocianato de benzoilo (105 pl) a 0 °C, la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se adicionó ácido sulfúrico concentrado (1,6 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y la mezcla se hizo alcalina con una solución acuosa de amoníaco al 28 % en tanto que se agita bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto (62) (96 mg). RMN 1H (CDCh) 5: 1,57 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,70 (1H, d, J = 14,2 Hz), 2,87 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,80 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 11,0, 8,9 Hz), 8,12 (1H, ddd, J = 8,9, 4,0, 3,0 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 6,9, 3,0 Hz).

Cuarta etapa

A una solución del compuesto (62) (96 mg) en ácido acético (1 ml) y agua (0,1 ml) se adicionó hierro (87 mg), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla se hizo alcalina con amoníaco acuoso al 28 %, los productos insolubles resultantes se removieron por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (63) (78,3 mg) como un producto crudo.

Ejemplo 7 de Referencia

Síntesis de Compuesto Intermedio (70)

Primera etapa

El compuesto (64) (12 g) se disolvió en tetrahidrofurano (240 ml), y se adicionó gota a gota una solución de bromuro de alil-magnesio/éter a 1 mol/L a -78 °C durante 1 hora bajo agitación. Después de agitar adicionalmente a -78 °C durante 1 hora, la mezcla se transfirió a una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La sustancia inorgánicas se removió por filtración, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto (65) (9,7 g). RMN 1H (CDCla) ó: 1,21 (9H, s), 1,68 (3H, s), 2,79 (1H, dd, J = 13,4, 7,3 Hz), 2,92 (1H, dd, J = 13,4, 6,8 Hz), 4,16 (1H, s), 5,10 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,13 (1H, d, J = 17,2 Hz), 5,52-5,66 (1H, m), 6,95 (1H, dd, J = 10,6, 10,1 Hz), 7,55-7,62 (1H, m), 7,67-7,72 (1H, m), 9,96 (1H, s).

Segunda etapa

El compuesto (65) (3,99 g) se disolvió en etanol (20 ml), a temperatura ambiente bajo agitación se adicionó una solución de ácido clorhídrico-etanol a 1 mol/L, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo, y la mezcla se extrajo con 2 mol/L de ácido clorhídrico. La capa acuosa resultante se hizo básica con carbonato de potasio (pH = 8 a 9), la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Las sustancias inorgánicas se removieron por filtración, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (66).

Se usó una cantidad total de esto y la siguiente reacción sin purificación. RMN 1H (CDCl3) ó: 1,51 (3H, s), 1,75-1,89 (2H, br), 2,47 (1H, dd, J = 13,1, 8,1 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 13,1, 7,1 Hz), 5,03-5,11 (2H, m), 5,46-5,58 (1H, m), 7,01 7,08 (1H, m), 7,52-7,60 (2H, m), 8,25-8,36 (1H, br).

Tercera etapa

El compuesto resultante (66) se disolvió en cloruro de metileno (20 ml), y se adicionó gota a gota isotiocianato de benzoilo (1,43 ml) en tanto que se agita bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 5 minutos bajo enfriamiento con hielo, y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto (67) (4,34 g). RMN 1H (CDCl3) ó:

2,00 (3H, s), 2,73 (1H, dd, J = 13,1, 6,6 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 13,1, 7,6 Hz), 5,24 (1H, d, J = 10,6 Hz), 5,29 (1H, J = 17,2 Hz), 5,67-5,79 (1H, m), 6,99-7,07 (1H, dd, J = 10,4, 10,4 Hz), 7,45-7,53 (3H, m), 7,57-7,65 (2H, m), 7,83 (2H, d J = 7,07 Hz), 8,39 (1H, s), 8,86 (1H, s), 11,36 (1H, s).

Cuarta etapa

El compuesto (67) (4,34 g) se disolvió en cloruro de metileno (220 ml), se adicionó yodo (3,64 g) una vez en tanto que se agita bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó adicionalmente durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. Después de que diluye con agua, se redujo el yodo restante con hiposulfito de sodio, la capa acuosa se neutralizó (pH = 8) con carbonato ácido de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La sustancia inorgánica se removió por filtración, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (68). Se usó una cantidad total de esto en la siguiente reacción sin purificación.

Quinta etapa

El compuesto (68) se disolvió en tetrahidrofurano (130 ml), se adicionó pirrolidina (4 ml), la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Se adicionó agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La sustancia inorgánica se removió por filtración, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto (69) (3,44 g). RMN 1H (CDCl3) ó: 1,71 (3H, s), 2,71 (1H, d, J = 14,1 Hz), 3,39 (1H, d, J = 14,1 Hz), 5,01 (1H, s), 5,09 (1H, s), 7,10 (1H, dd, J = 10,6, 10,1 Hz), 7,31 7,40 (4H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,0 Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,08-8,13 (1H, m).

Sexta etapa

El compuesto (69) (459 mg) se disolvió en etanol (9,2 ml), se adicionó monohidrato de hidrazina (0,986 ml), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 4,5 horas. Es adicionó agua, la mezcla se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La sustancia inorgánica se removió por filtración, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto (70) (158 mg). RMN 1H (CDCla) ó: 1,54 (3H, s), 2,53 (1H, d, J = 13,6 Hz), 2,89 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,97 (1H, s), 5,09 (1H, s), 6,45-6,51 (1H, m), 6,73-6,84 (2H, m).

Ejemplo 8 de Referencia

Síntesis de Compuesto Intermedio (76)

Primera etapa

El compuesto (71) (8,00 g) se disolvió en cloruro de metileno (20 ml), se adicionaron acrilato de etilo (40 ml) y un catalizador de Grubbs de segunda generación (0,412 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto (72) (8,34 g). RMN 1H (CDCh) 5: 1,26 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,53-1,78 (3H, br), 2,72-2,92 (1H, br), 3,14-3,38 (1H, br), 4,23 (2H, q, J = 6,6 Hz), 4,25-4,50 (2H, br), 5,44-5,67 (1H, br), 5,82 5,98 (1H, br), 6,73-6,93 (1H, br), 6,97 (1H, dd, J = 9,6, 9,6 Hz), 7,19-7,85 (11H, m), 8,67-8,82 (1H, br).

Segunda etapa

El compuesto (72) (8,32 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida, se adicionó piperidina (0,125 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la solución de reacción se adicionó agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto (73) (4,81 g). RMN 1H (CDCh) 5: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,55 (3H, s), 1,65-1,88 (2H, br), 2,66 (1H, dd, J = 14,1, 8,1 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 14,1, 8,1 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,86 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,69 (1H, ddd, J = 15,2, 8,1, 8,1 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 10,1,8,1 Hz), 7,56-7,64 (2H, m), 8,14-8,26 (1H, br).

Tercera etapa

El compuesto (73) (0,950 g) se disolvió en cloruro de metileno (14 ml), se adicionó isotiocianato de benzoilo (0,370 ml) gota a gota durante 10 minutos bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. Posteriormente, se adicionó yodo (0,732 g) una vez bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se enfrió nuevamente con hielo, y durante 5 minutos se adicionó gota a gota una solución de 1,8-biciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,581 ml) disuelto en cloruro de metileno (10 ml). La mezclas se calentó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 4 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua, se adicionó sulfito de sodio, la mezcla se neutralizó con carbonato ácido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto (74) (0,939 g). RMN 1H (CDCla) 5: 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,73 (3H, s), 2,93 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,58 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,83 (1H, s), 7,14 (1H, dd, J = 11,1,9,1 Hz), 7,31-7,45 (3H, m), 7,58 (1H, t, J = 7,1 Hz), 8,00 (2H, d, J = 7,1 Hz), 8,10-8,16 (1H, m), 9,62-9,76 (1H, br).

Cuarta etapa

El compuesto (74) (0,700 mg) se disolvió en tolueno, y la temperatura interna se mantuvo por abajo de -50 °C. Durante 5 minutos se adicionó gota a gota una solución de 1 mol/L de hidruro de diisobutil-aluminio, la mezcla se enfrió en un baño de acetona-hielo seco, y se agitó adicionalmente durante 30 minutos. Después de extinguir con metanol, la mezcla se calentó a temperatura ambiente, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto (75) (0,183 g). RMN 1H (CDCh) 5: 1,52-1,98 (1H, br), 1,78 (3H, s), 2,75 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,40 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,44-3,87 (2H, br), 4,07 (1H, dd, J = 13,1, 5,1 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 13,1, 3,5 Hz), 5,63 (1H, dd, J = 5,1, 3,5 Hz), 6,46-6,59 (2H, m), 6,87 (1H, dd, J = 11,1,9,1 Hz), 7,46 (2H, dd, J = 7,1,7,1 Hz), 7,53 (1H, t, J = 7,1 Hz), 8,25 (2H, d, J = 7,1 Hz).

Quinta etapa

El compuesto (75) (60,4 mg) se disolvió en etanol (600 pl), se adicionó monohidrato de hidrazina (38 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (76) como una mezcla con benzoilhidrazina. El compuesto (76) se usó en la siguiente reacción sin una purificación. RMN 1H (CDCh) 5: 1,45 (3H, s), 2,41 (1H, d, J = 14,2 Hz), 2,82 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,29-3,80 (4H, br), 3,98 (2H, d, J = 6,6 Hz), 5,49 (1H, m), 6,36-6,41 (1H, m), 6,60-6,65 (1H, m), 6,70 (1H, dd, J = 12,1,9,1 Hz).

Ejemplo 9 de Referencia

Síntesis de Compuesto Intermedio (79)

Primera etapa

Se disolvió un compuesto (77) (500 mg) en dimetilacetamida (7,5 ml), es adicionaron carbonato de potasio (440 mg) y 1H-1,2,4-triazol (200 mg), y la mezcla se agitó a 130 °C durante 10 minutos bajo irradiación con microondas. Se adicionó agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se lavó con alcohol diisopropílico para dar el compuesto (78) (451 mg). Rm N 1H (DMSO-d6) ó: 3,96 (3H, s), 8,48 (1H, s), 9,16 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,29 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,56 (1H, s).

Segunda etapa

El compuesto (78) (50 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (1 ml) y metanol (1 ml), se adicionó una solución acuosa a 2 mol/L de hidróxido de sodio (0,12 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se adicionó 2 mol/L de ácido clorhídrico (0,12 ml), el solvente se evaporó bajo presión reducida, y se adicionó cloroformo al residuo, para dar el compuesto (79) (27 mg) (que contiene cloruro de sodio) por filtración. RMN 1H (DMSO-d6) ó: 8,48 (1H, s), 9,13 (1H, s), 9,27 (1H, s), 9,55 (1H, s), 14,18 (1H, s).

Ejemplo 10 de Referencia

Síntesis de Compuesto Intermedio (84)

El compuesto (80) (1,0 g) se disolvió en sulfóxido de dimetilo (10 ml), se adicionaron metanosulfona-amida (0,66 g) y carbonato de potasio (1,6 g), y la mezcla se agitó a 120 °C durante 1 hora. Se adicionaron 0,2 mol/L de ácido clorhídrico para ajustar el pH a 4 la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio en orden, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se lavó con éter dietílico para dar el compuesto (81) (1,1 g). RMN 1H (DMSO-d6) ó: 3,40 (3H, s), 3,88 (3H, s), 8,35 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,90 (1H, d, J = 1,0 Hz), 11,68 (1H, s). Segunda etapa

El compuesto (81) (200 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (4 ml) y metanol (4 ml), se adicionó una solución acuosa a 2 mol/L de hidróxido de sodio (1,3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se adicionó 2 mol/L de ácido clorhídrico (1,3 ml), y el solvente orgánico se evaporó bajo presión reducida. Se adicionó agua, y el residuo se recolectó por filtración, y se lavó con tetrahidrofurano para dar el compuesto (82) (161 mg). RMN 1H (DMSO-d6) ó: 3,39 (3H, s), 8,34 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,87 (1H, d, J = 1,0 Hz), 11,62 (1H, s), 13,35 (1H, s).

Tercera etapa

El compuesto (81) (300 mg) y carbonato de potasio (197 mg) se disolvieron en dimetilformamida (3 ml), se adicionó yoduro de metilo (203 mg), la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas. Se adicionó agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto (83) (162 mg). Rm N 1H (DMSO-d6) ó: 3,39 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,91 (3H, s), 8,87 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,99 (1H, d, J = 1,5 Hz).

Cuarta etapa

El compuesto (83) (153 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml) y metanol (3 ml), se adicionó una solución acuosa a 2 mol/L hidróxido de sodio (0,31 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó ácido clorhídrico a 2 mol/L (0,31 ml), el solvente orgánico se evaporó bajo presión reducida, y se adicionó agua. El residuo se recolectó por filtración, y se lavó con agua para dar el compuesto (84) (121 mg). r Mn 1H (DMSO-d6) ó: 3,37 (3H, s), 3,41 (3H, s), 8,85 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,97 (1H, d, J = 1,5 Hz), 13,53 (1H, s).

Ejemplo 11 de Referencia

Síntesis de Compuesto Intermedio (88)

El compuesto (85) (2,50 g) se disolvió en piridina (25 ml), se adicionaron cloruro de tritilo (5,47 g) y dimetilaminopiridina (2,40 g), la mezcla se agitó a 100 °C durante 22 horas. Se adicionó agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (86) (2,81 g). RMN 1H (CDCls) ó: 0,94 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,82 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,12 (7H, m), 7,28-7,30 (9H, m).

Segunda etapa

A tetrahidrofurano agitado y enfriado con hielo (25 mL), se adicionó hidruro de aluminio y litio (333 mg), y se adicionó gota a gota una solución del compuesto (86) (2,80 g) en tetrahidrofurano (40 mL). Después de hacer reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, se adicionaron agua (0,35 mL), una solución acuosa de hidróxido de sodio a 2 mol/L (0,35 mL), y agua (1,05 mL) en tanto que se agita bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los productos insolubles resultantes se removieron a través de Celita, y los productos insolubles en la Celita se lavaron con cloroformo caliente y metanol. Estas soluciones de lavado se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto (87) (960 mg). Rm N 1H (CDCls) ó: 3,09 (1 H, s), 3,65 (2H, d, J = 3,5 Hz), 6,80 (1 H, s), 7,00 (1 H, s), 7,11 (6H, m), 7,34 (9H, m).

Tercera etapa

El compuesto (87) (681 mg), y ácido 5-cloropirazina-2-carboxílico (317 mg) se disolvieron en DMF (20 ml), se adicionó hidruro de sodio (240 mg) en tanto que se agita bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a 75 °C durante 3 horas. Después de que se hace reaccionar, se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL), y la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo se adicionó etanol caliente, la mezcla se extrajo y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para da el compuesto (88) (497 mg, que contienen impureza). RMN 1H (CDC^) ó: 4,85 (2H, s), 6,88 (1 H, s), 7,00-7,42 (16H, m), 7,84 (1H, s), 8,59 (1 H, s).

Ejemplo 12 de Referencia

Síntesis de Compuesto Intermedio (95)

Primera etapa

Cuando n es 1,

El compuesto (89) (10,0 g) se disolvió en acetonitrilo (200 ml), se adicionaron éter 2-bromoetílico de bencilo (9,5 ml) y carbonato de potasio (11,3 g), y la mezcla se agitó a 85 °C durante 1,5 horas. Después de dejar a enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y se adicionó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (90) (17,0 g). RMN 1H (CDCb) 5: 3,84 (3H, d, J = 2,5 Hz), 3,86 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,94 (3H, s), 4,47 (2H, s), 4,90 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,19-7,36 (6H, m).

Cuando n es 2

El compuesto (89) (10,0 g) se disolvió en acetonitrilo (100 ml), se adicionaron éter 3-bromopropílico de bencilo (11,2 ml) y carbonato de potasio (11,3 g), la mezcla se agitó a 85 °C durante 1,5 horas. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y se adicionó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para da el compuesto (90) (18,0 g). RMN 1H (CDCb) 5: 2,16-2,23 (2H, m), 3,50 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,87 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,48 (2H, s), 4,77 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,26-7,35 (6H, m).

Segunda etapa

Cuando n es 1

El compuesto (90) (17,0 g) se disolvió en MeOH, y se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio a 0,7 mol/L (32 ml) en tanto que se agita bajo enfriamiento con hielo. Después de que se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Se adicionó ácido clorhídrico a 0,2 mol/L. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (91) (16,0 g) como un producto crudo.

Cuando n es 2, el compuesto se sintetizó de manera similar .

No se midió un espectro del producto crudo.

Tercera etapa

Cuando n = 1

El compuesto (91) (16,0 g) se disolvió en alcohol t-butílico, se adicionaron difenilfosforil-azida (14 ml) y tri etilamina (10 ml), y la mezcla se agitó y calentó a reflujo durante 4 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Se adicionó agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto el compuesto (92) (15,0 g). RMN 1H (CDCb) 5: 1,44 (9H, s), 3,85 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,92 (3H, s), 4,37 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,52 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,28 (5H, m), 7,90 (1H, s).

Cuando n es 2, el compuesto se sintetizó de manera similar. RMN 1H (CDCb) 5: 1,48 (9H, s), 2,08-2,14 (2H, m), 3,35 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,90 (3H, s), 4,23 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,57 (2H, s), 6,80 (1H, s), 7,35 (5H, m, Hz), 7,75 (1H, s). Cuarta etapa

Cuando n = 1,

El compuesto (92) (15,0 g) se disolvió en metanol (150 ml), se adicionó hidróxido de paladio (1,40 g), y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo una corriente de hidrógeno. Después de 5 horas, los insolubles se removieron par filtración con Celita, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para da el compuesto (93) (11,4 g) como un producto crudo. RMN 1H (CDCb) 5: 1,51 (9H, s), 3,89 (3H, s), 4,03-4,05 (2H, m), 4,28-4,31 (2H, m), 6,77 (1H, s), 7,75 (1H, s).

Cuando n es 2, el compuesto se sintetizó de manera similar. RMN 1H (CDCb) 5: 1,48 (9H, d, J = 19,8 Hz), 2,07-2,12 (2H, m), 3,56 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,90 (3H, s), 4,26 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,76 (1H, s), 7,76 (1H, s).

Quinta etapa

Cuando n = 1,

El compuesto (93) (11,4 g) se disolvió en THF (400 ml), se adicionaron 1,1'-(azodicarbonil)dipiperazina (12,1 g) y tributilfosfina (13 ml), y la mezcla se agitó a 75 °C durante 15 minutos. Después de que se hace reaccionar, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los productos insolubles precipitados se removieron por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (94) (7,60 g). RMN 1H (CDCb) 5: 1,57 (9H, s), 3,91 (3H, s), 4,39 (4H, s), 6,17 (1H, s).

Cuando n es 2, el compuesto se sintetizó de forma similar. RMN 1H (CDCb) 5: 1,58 (9H, s), 2,20 (2H, m), 3,84 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,91 (3H, s), 4,24 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,80 (1H, s).

Sexta etapa

Cuando n = 1,

El compuesto (94) (1,01 g) se disolvió en THF (10 ml) y MeOH (10 ml), se adicionó una solución acuosa de hidróxido de litio a 4 mol/L (1,9 ml), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4,5 horas. A la solución de reacción se adicionó ácido clorhídrico a 0,1 mol/L, la mezcla se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (95) (844 mg) como un producto crudo. RMN 1H (CDCb) 5: 1,59 (9H, s), 4,41 (4H, s), 6,21 (1H, s).

Cuando n es 2, el compuesto se sintetizó de forma similar. RMN 1H (CDCb) 5: 1,56 (9H, s), 2,18-2,24 (2H, m), 3,85 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,25 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,82 (1H, s).

Ejemplo 13 de Referencia

Síntesis de Compuesto Intermedio (101)

Un compuesto (96) (15 g) se disolvió en diclorometano (150 ml), se adicionó mCPBA (21,4 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se adicionó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, la mezclas se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (97) (14,3 g). RMN 1H (DMSO-d6) 5: 8,60-8,58 (1,0H, m), 7,85-7,83 (2,0H, m), 4,40-4,32 (4,0H, m), 1,33-1,31 (6,0H, m).

Segunda etapa

El compuesto (97) (14,3 g) se disolvió en etanol (72 ml) y agua (72 ml), se adicionó ácido clorhídrico con centrado (14,3 ml), la mezcla se agito a 60 °C durante 14,5 horas. Después de enfriar con hielo, el sólido resultante se recolectó por filtración, y se lavó con agua para dar el compuesto (98) (9,8 g). RMN 1H (DMSO-d6) d 9,00-8,97 (1,0H, m), 8,41-8,39 (1,0H, m), 8,28-8,26 (1,0H, m), 4,40 (2,0H, q, J = 6,91 Hz), 1,36 (3,0H, t, J = 6,95 Hz).

Tercera etapa

Se adicionó cloruro de tionilo (13,5 ml) en diclorometano (200 ml), se adicionó DMF (4,7 ml) bajo enfriamiento con hielo, se adicionó el compuesto (98) (9,7 g), a la misma temperatura, y la mezcla se agitó a 65 °C durante 2,5 horas. Después de que se deja enfriar a temperatura ambiente, y se adiciona agua (31 ml) bajo enfriamiento con hielo. Se evaporó el diclorometano bajo presión reducida, el sólido precipitado se recolectó por filtración, y se lavó con agua para dar el compuesto (99) (9,3 g). RMN 1H (DMSO-d6) 5: 8,99 (1,0H, d, J = 1,68 Hz), 8,42 (1,0H, d, J = 1,68 Hz), 4,36 15 (2,0H, q, J = 7,07 Hz), 1,34 (3,0H, t, J = 7,09 Hz).

Cuarta etapa

Al compuesto (99) (6 g) se adicionó amoníaco acuoso al 28 % (40,2 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y bajo enfriamiento con hielo se adicionó gota a gota ácido clorhídrico concentrado (44,1 ml). El sólido precipitado se recolectó por filtración y se lavó con agua para dar el compuesto (100) (4,6 g). RMN 1H (DMSO-d6) 5: 8,97-8,95 (1,0H, m), 8,43-8,40 (1,0H, m), 8,33 (1,0H, s a), 7,84 (1,0H, s a).

Quinta etapa

El compuesto (100) (1,5 g) se disolvió en DMF (15 ml), se adicionó cloruro de oxalilo (1,9 ml) bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1,5 horas, y se adicionó hidróxido de sodio a 4 mol/L (9,4 ml). El sólido precipitado se recolectó por filtración, y se lavó con agua para dar el compuesto (6) (706 mg). Además, el filtrado se extrajo con éster de acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se lavó con agua, y se recolectó por filtración para dar el compuesto (101) (305 mg).

RMN 1H (DMSO-d6) 5: 9,03-9,00 (1,0H, m), 8,75-8,72 (1,0H, m).

Ejemplo 14 de Referencia

Síntesis de Compuesto Intermedio (105)

A una suspensión de hidruro de sodio (3,90 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se adicionaron un compuesto (102) (9,8 ml) y formiato de etilo (10,8 ml) a 15 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. El sólido resultante se recolectó con filtración, se lavó con éter, y se secó de manera natural para dar el compuesto (103) (11,7 g).

Segunda etapa

El compuesto (103) (1,05 g) se disolvió en etanol (3 ml), y se adicionó clorhidrato de acetamidina (500 mg), la mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas. Después de que el solvente se evaporó bajo presión reducida, se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de que el solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (104) (294 mg). RMN 1H (CDCls) 5: 2,84 (3H, s), 8,90 (2H, s).

Tercera etapa

A una solución del compuesto (104) (2,15 g) en piridina (20 ml) se adicionó dióxido de selenio (4,01 g), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche, los productos insolubles resultantes se removieron por filtración, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua, la mezcla se hizo pasar a través de cromatografía en columna HP-20SS, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetona para dar el compuesto (105) (491 mg).

RMN 1H (DMSO-da) 5: 9,44 (2H, s).

Ejemplo 15 de Referencia

Síntesis de Compuesto Intermedio (107)

Primera etapa

Una solución del compuesto (106) (1,0 g) en ácido sulfúrico concentrado (5,4 ml) y agua (600 gl) se agitó a 110 °C durante 22 horas, la mezcla se vertió en agua con hielo, y el sólido precipitado se recolectó por filtración. El sólido se lavó con agua, y se secó de manera natural para dar el compuesto (107) (1,02 g).

RMN 1H (DMSO-d6) 5: 8,08 (1H, m), 8,60 (1H, m).

Ejemplo 1

Síntesis de Compuesto 2 no englobada por la presente invención

El compuesto (1) (21,25 g) se disolvió en diclorometano (106 ml), se adicionaron clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (12,29 g) y piridina (23,2 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se adicionó ácido clorhídrico diluido, la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio en orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se adicionó hexano y el sólido precipitado se recolectó por filtración para dar el compuesto (2) (22,47 g). RMN 1H (CDCla) 5: 3,41 (3H, s), 3,57 (3H, s), 7,62 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8,05 (1H, dt, J = 8,1, 1,2 Hz), 8,33 (1H, ddd, J = 8,1,2,1, 1,2 Hz), 8,59 (1H, t, J = 2,1 Hz).

Segunda etapa

El compuesto (2) (22,26 g) se disolvió en metanol (111 ml), se adicionó paladio al 5 % en carbón (6,68 g), y la mezcla se agitó durante 7 horas bajo atmósfera de hidrógeno. Adicionalmente, se adicionó paladio al 5 % en carbón (4,45 g), la mezcla se agitó durante 1,5 horas bajo la atmósfera de hidrógeno, la solución de reacción se filtró, y el licor madre se concentró bajo presión reducida para dar al residuo (15,86 g) del compuesto (3). RMN 1H (CDCl3) 5: 3,33 (3H, s), 3,58 (3H, s), 3,74 (2H, s a), 6,76 (1H, ddd, J = 7,8, 2,4, 1,2 Hz), 6,95 (1H, t, J = 2,4 Hz), 7,02 (1H, dt, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,17 (1H, t, J = 7,8 Hz).

Tercera etapa

El compuesto (3) (15,81 g) se disolvió en diclorometano (79 ml), se adicionaron anhídrido trifluoroacético (13,6 ml) y piridina (7,8 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se adicionó ácido clorhídrico diluido, la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se adicionó hexano, y el sólido precipitado se recolectó por filtración para dar el compuesto (4) (14,92 g). RMN 1H (CDQ3) 5: 3,37 (3H, s), 3,58 (3H, s), 7,42 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,52 (1H, dt, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,80-7,88 (2H, m), 8,78 (1H, s a).

Cuarta etapa

El compuesto (4) (4,00 g) se disolvió en tetrahidrofurano (32 ml), una solución de bromuro de ciclohexilmagnesiotetrahidrofurano a 1 mol/L (43,5 ml) se adicionó bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16,5 horas. Se adicionó una solución acuosa de cloruro de amonio bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, los productos insolubles se removieron por filtración. La capa orgánica se lavó con agua, y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio en orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto (5) (833 mg). RMN 1H (CDCla) 5: 1,20-1,96 (10H, m), 3,20-3,28 (1H, m), 7,52 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,76 (1H, dt, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,92 (1H, ddd, J = 8,1, 1,7, 1,2 Hz), 8,03 (1H, t, J = 1,7 Hz), 8,07 (1H, s a).

Quinta etapa

Se suspendió el yoduro de metiltrifenilfosfonio (5,73 g) en tetrahidrofurano (21 ml), y una solución de n-butilitiohexano a 1,57 mol/L (9,0 ml) se adicionó gota a gota bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 50 minutos, se adicionó una solución del compuesto (5) (1,42 g) en tetrahidrofurano (8 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se adicionaron acetato de etilo y agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio en orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto (6) (1,47 g). RMN 1H (CDQ3) 5: 1,10-1,88 (10H, m), 2,34-2,43 (1H, m), 5,05 (1H, t, J = 1,2 Hz), 5,14 (1H, s), 7,21 (1H, dt, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,52 (1H, ddd, J = 7,8, 2,1, 1,2 Hz), 7,85 (1H, s a).

Sexta etapa

El compuesto (6) (1,20 g) se disolvió en cloroformo (60 ml), se adicionaron yodo (2,46 g), tiocianato de potasio (1,96 g), cloruro de tetra-n-butilamonio (50 mg) y agua (3 ml), y la mezcla se agitó a 60 °C durante 45,5 horas. Se adicionó una solución acuosa de tiosulfato de sodio bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio en orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto (7) (619 mg). RMN 1H (CDCla) 5: 1,10-2,10 (11H, m), 3,67, 4,00 (2H, ABq, J = 10,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,41-7,48 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,03 (1H, s a).

Séptima etapa

El compuesto (7) (70 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (0,7 ml), se adicionó t-butilamina (0,046 ml), y la mezcla se agitó a 60 °C durante 26 horas. Se adicionaron acetato de etilo y agua, la mezcla se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua, y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, en orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. De manera similar, usando el compuesto (7) (578 mg), tetrahidrofurano (5,8 ml), y t-butilamina (0,378 ml), se realizó una reacción. Se combinaron ambos residuos de reacción, y se purificó por cromatografía para dar el compuesto (8) (511 mg). RMN 1H (CDQ3) 5: 0,90-2,00 (11H, m), 1,47 (9H, s), 3,35, 3,63 (2H, ABq, J = 10,4 Hz), 7,26-7,37 (2H, m), 7,47-7,60 (2H, m).

Octava etapa

El compuesto (8) (464 mg) se suspendió en ácido clorhídrico concentrado (4,6 ml), y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2,5 horas. Se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio a 5 mol/L, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, en orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto (9) (280 mg). RMN 1H (CDQ3) 5: 0,94-1,95 (11H, m), 3,52, 3,71 (2H, ABq, J = 10,7 Hz), 3,63 (1H, s a), 4,63 (1H, s a), 6,55 (1H, ddd, J = 7,8, 2,0, 1,2 Hz), 6,73 (1H, dt, J = 7,8, 1,2 Hz), 6,76 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,8 Hz).

Novena etapa

Se suspendió el ácido 5-metoxipirazina-2-carboxílico (47 mg) en metanol (1,4 ml), se adicionaron DMT-MM (88 mg) y metanol (0,7 ml), seguido por el compuesto (9) (70 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionaron acetato de etilo y solución acuosa al de carbonato de potasio al 5 %, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y la solución acuosa saturada de cloruro de sodio en orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto (2) (63 mg). RMN 1H (CDCh) 5: 0,80-2,10 (11H, m), 3,59, 3,79 (2H, ABq, J = 11,1 Hz), 4,07 (3H, s), 4,67 (1H, s a), 7,15 (1H, dt, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,33 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,68 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,74 (1H, ddd, J = 8,1, 1,8, 1,2 Hz), 8,15 (1H, d, J = 1,2 Hz), 9,03 (1H, d, J = 1,2 Hz), 9,53 (1H, s).

Ejemplo 2

Síntesis de Compuesto 56 no englobada por la presente invención

A una solución agitada bajo enfriamiento con hielo de un compuesto (108) (4,00 g) en tetrahidrofurano (40 ml) se adicionó gota a gota una solución de bromuro de 3-bromofenilmagnesio/tetrahidrofurano a 1 mol/L (24,9 ml). Después de reaccionar durante 1 hora, se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (109) (3,24 g).

RMN 1H (CDCI3) 5: 3,92 (3H, s), 4,37 (1H, s), 7,02-7,19 (3H, m), 7,31-7,38 (1H, m), 7,52 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,78 (1H, dq, J = 8,2, 1,0 Hz), 8,19 (1H, dq, J = 8,2, 1,0 Hz), 8,35 (1H, t, J = 2,1 Hz).

Segunda etapa

A una solución agitada bajo enfriamiento con hielos del compuesto (109) (3,24 g) en metanol (32 ml) se adicionó gota a gota una solución acuosa de hidróxido de sodio a 2 mol/L (15,9 ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la solución de reacción se adicionó ácido clorhídrico a 2 mol/L para hacer la solución ácida y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (110) (2,77 g).

RMN 1H (CDCla) 5: 7,04-7,40 (4H, m), 7,54 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,84 (1H, dq, J = 8,2, 1,1 Hz), 8,21 (1H, dq, J = 8,2, 1,1 Hz), 8,43 (1H, t, J = 1,9 Hz).

Tercera etapa

A una solución agitada bajo enfriamiento con hielo del compuesto (110) (0,96 g) en 2-cloroacetonitrilo (4,98 g) se adicionó ácido sulfúrico concentrado (3,23 g), y la mezcla se agitó durante 4 horas. A la solución de reacción se adicionó agua, la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (111) como un producto crudo.

Cuarta etapa

A una solución agitada bajo enfriamiento con hielo del compuesto (111) obtenido en la tercera etapa en diclorometano (24 ml), se adicionaron N,N-dimetilformamida (0,024 g) y cloruro de oxalilo (1,16 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se vertió en metanol (20 ml), y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (112) como un producto crudo.

Quinta etapa

A una solución agitada bajo enfriamiento con hielo del compuesto (112) obtenido en la cuarta etapa en tetrahidrofurano (10 ml) se adicionó gota a gota una solución de borano/tetrahidrofurano a 1 mol/L (66,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se vertió en hielo, se adicionó ácido clorhídrico concentrado para hacer ácida la solución, la mezcla se agitó a ambiente durante 15 minutos. Se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio a 4 mol/L para ser básica la solución, la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (113) como un producto crudo.

Sexta etapa

A una solución agitada bajo enfriamiento con hielo del compuesto (113) obtenido en la quinta etapa en acetona (3,6 ml) se adicionó Fmoc-isotiocianato (0,40 g), y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. La solución de reacción se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (114) (0,57 g).

Séptima etapa

El compuesto (114) (0,57 g) se disolvió en diclorometano (31 ml), y se adicionó 1-cloro-N,N-2-trimetil-1-propenilamina (0,27 g) en tanto que se agita bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se adicionó agua, la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (115) (0,24 g).

RMN 1H (CDCla) 5: 3,90 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,95 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,25 (1H, t, J = 6,5 Hz), 4,52 (2H, d, J = 6,5 Hz), 6,96-6,99 (1H, m), 7,08-7,13 (2H, m), 7,29-7,34 (3H, m), 7,40-7,42 (2H, m), 7,49 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,57 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,69 (1H, dt, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,76 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,29 (1H, t, J = 2,0 Hz).

Octava etapa

A una solución del compuesto (115) (0,22 g) en acetato de etilo (2,2 ml) y metanol (2,2 ml) se adicionó polvo de paladio al 10 % en carbón (0,07 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Los productos insolubles se removieron por filtración, el filtrado se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (116) (0,18 g).

RMN 1H (CDCh) 5: 3,73 (2H, s a), 3,82 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,91 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,27 (1H, t, J = 7,1 Hz), 4,46 (2H, d, J = 7,1 Hz), 6,59-6,71 (2H, m), 6,94-7,18 (4H, m), 7,29-7,32 (4H, m), 7,40 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,62 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,76 (2H, d, J = 7,7 Hz).

Novena etapa

A una solución agitada bajo enfriamiento con hielo de ácido 3,5-dicloropiridina-2-carboxílico en N,N-dimetilformamida (0,5 ml), se adicionaron hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,05 mg) y trietilamina (0,01 mg). Después de que se agita durante 10 minutos, se adicionó una solución del compuesto (116) (0,05 g) en N,N-dimetilformamida (2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se adicionó agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (117) (0,05 g).

RMN 1H (CDCh) 5: 3,89 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,99 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,26 (1H, t, 45 J = 6,8 Hz), 4,47 (3H, d, J = 6,8 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,9, 7,2 Hz), 7,10-7,14 (2H, m), 7,28-7,42 (9H, m), 7,60 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,74-7,76 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,77 (1H, s).

Décima etapa

A una solución agitada bajo enfriamiento con hielo del compuesto (117) (0,05 g) en diclorometano (0,5 ml) se adicionó piperidina (0,03 mg), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se adicionó agua, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (56) (0,02 g). RMN 1H (CDCh) 5: 3,97 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,06 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,78 (2H, s a), 6,88-6,94 (1H, m), 7,17-7,21 (4H, m), 7,33 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,69 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,78-7,81 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,73 (1H, s).

Ejemplo 16 de Referencia

Síntesis de Compuesto 203

Primera etapa

Se disolvió un material de inicio (118) (500 mg) en tetrahidrofurano (10 mL), se adicionó gota a gota LDA (2 mol/L: 2,59 mL) a -78 °C, y la mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora. Posteriormente, se adicionó gota a gota clorotrietilsilano (0,527 mL), la mezcla se agitó durante aproximadamente 5 horas, se calentó a 0 °C, y se adicionó a una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de que se extrajo con éter, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo resultante se sometió a cromatografía para dar el producto crudo (119) (932 mg).

Segunda etapa

Se disolvió diisopropilamina (0,554 mL) en tetrahidrofurano (8 mL), se adicionó gota a gota butil-litio (1,66 mol/L: 1,873 mL) a -78 °C, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Entonces, se adicionó gota a gota una solución del producto crudo (119) (796 mg) en tetrahidrofurano (4 mL), la mezcla se agitó durante 10 minutos, se adicionó gota a gota metil-vinil-centona (0,315 mL), y la mezcla se agitó durante aproximadamente 3 horas. La mezcla se calentó a 0 °C, se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio para dar el producto crudo (120) (1,26 g).

Tercera etapa

El producto crudo (120) (978 mg) se disolvió en etanol (8 mL) y agua (2 mL), se adicionó hidróxido de potasio (291 mg), y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró, se adicionaron agua, acetato de etilo y éter, y la mezcla se extrajo con éter. Después de que se lava con una solución acuosa de cloruro de sodio, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el residuo resultante se sometió a cromatografía para dar el producto crudo (121) (200 mg).

Cuarta etapa

Al producto crudo (121) (200 mg) se adicionaron una solución de ácido clorhídrico y ácido acético (1 mol/L: 1,901 mL) y tiourea (63,7 mg), la mezcla se agitó a 40 °C durante 4,5 horas, y se calentó a 50 °C. Después de que se agitó durante la noche, la solución de reacción se concentró para dar el producto crudo (122) (272 mg).

Quinta etapa

Al producto crudo (122) (272 mg) se adicionaron ácido trifluoroacético (3 mL) y ácido sulfúrico concentrado (0,162 mL), y la mezcla se agitó a 60 °C durante aproximadamente 7 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se concentró, se neutralizó con una solución acuosa de carbonato de potasio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto (123) (146 mg). RMN 1H (CDCla) 5: 7,62 (1,0H, t, J = 8,24 Hz), 6,86 (1,0H, dd, J = 11,44, 8,08 Hz), 4,40 (2,0H, s a), 3,00 (1,0H, ddd, J = 12,35, 7,32, 3,66 Hz), 2,71 (1,0H, ddd, J = 12,35, 9,76, 3,66 Hz), 2,26 (1,0H, ddd, J = 14,03, 7,32, 3,66 Hz), 1,95 (1,0H, ddd, J = 14,03, 9,76, 3,66 Hz), 1,56 (3,0H, d, J = 1,53 Hz).

Sexta etapa

El compuesto (123) (146 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (1,5 mL), se adicionó Boc2Ü (298 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Se adicionó agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo resultante se purificó por cromatografía para dar el compuesto (124) (174 mg).

RMN 1H (CDCla) 5: 7,50 (1,0H, t, J = 8,08 Hz), 6,94-6,89 (1,0H, m), 2,89-2,85 (1,0H, m), 2,66-2,59 (2,0H, m), 2,12 2,05 (1,0H, m), 1,68 (3,0H, s), 1,52 (9,0H, s).

Séptima etapa

Al compuesto (124) (47 mg), N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamida (38 mg) y PdCl2 (dppf) (9,11 mg) se adicionó DME (1 mL), se adicionó a una solución acuosa de carbonato de sodio (1 mol/L: 0,335 mL), se irradió con microondas a 70 °C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción resultante se sometió a cromatografía para dar el producto crudo (125) (24 mg).

Üctava etapa

El producto crudo (125) (24 mg) se disolvió en cloroformo (0,5 mL), se adicionó ácido trifluoroacético (0,5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró, se neutralizó con una solución acuosa de carbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo resultante se purificó por cromatografía, y se lavó con éter isopropílico para dar el compuesto (203) (3,5 mg). RMN 1H (DMSO-d6) 5: 8,85 (1,0H, s), 8,71 (1,0H, s), 8,15-8,08 (2,0H, m), 7,64 (1,0H, t, J = 9,09 Hz), 7,45-7,39 (1,0H, m), 6,00 (2,0H, s a), 3,09 2,99 (1,0H, m), 2,85 (3,0H, d, J = 3,54 Hz), 2,71-2,59 (1,0H, m), 2,15-2,02 (1,0H, m), 1,96-1,85 (1,0H, m), 1,49 (3,0H, s).

Ejemplo 17 de Referencia

Síntesis de Compuesto 205

El compuesto (126) (200 mg) se disolvió en acetonitrilo (4 mL), y es adicionó una solución acuosa de ácido trifluorobórico (0,096 mL). Posteriormente, se adicionó nitrito de isopentilo (0,098 mL) a 0 °C, la mezcla se agitó durante 30 minutos, se adicionó una solución acuosa de yoduro de potasio (293 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3,5 horas. Se adicionó carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se purificó por cromatografía para dar el compuesto (127) (87 mg).

RMN 1H (DMSO-d6) 5: 9,75 (1,0H, s), 7,76-7,61 (2,0H, m), 7,07-6,98 (1,0H, m), 3,03-2,93 (1,0H, m), 2,63-2,54 (1,0H, m), 2,25-2,03 (2,0H, m), 1,50 (3,0H, s), 1,42 (9,0H, s).

Segunda etapa

Al compuesto (127) (100 mg), ácido 2-fluoropiridina-3-borónico (40,7 mg), Pd(PPh3)4 (25,7 mg) y carbonato de potasio (47,1 mg) se adicionaron DME (2 mL) y agua (0,5 mL), la mezcla se agitó a 50 °C durante la noche, se calentó a 70 °C, y se agitó durante aproximadamente 7,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se adicionó ácido clorhídrico a 2 mol/L, la mezcla se agitó durante la noche, se adicionó ácido trifluoroacético, y se agitó durante 9 horas. Se adicionó una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio. Esto se purificó por cromatografía, se lavó con éter isopropílico, y se purificó por activación por EM para dar el compuesto (205) (9,3 mg).

RMN 1H (DMSO-d6) 5: 8,31-8,23 (2,0H, m), 8,10-8,03 (1,0H, m), 7,53-7,45 (2,0H, m), 7,42-7,34 (1,0H, m), 3,16-3,09 (1,0H, m), 2,66-2,57 (2,0H, m), 2,08-1,98 (1,0H, m), 1,65 (3,0H, s).

Ejemplo 18 de Referencia

Síntesis de Compuesto Intermedio (135)

Primera etapa

Un material de inicio (128) (35 g) e hidróxido de sodio (20,6 g) se disolvieron en agua (300 mL), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Después de enfriar a 0 °C, se adicionó ácido clorhídrico concentrado (44,7 mL) se adicionó agua (120 mL), y un sólido precipitado se recolectó por filtración para dar el producto crudo (129) (25,9 g). El filtrado se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio a 4 mol/L para hacer neutral la solución, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio para dar el producto crudo (2) (5,29 g).

Segunda etapa

Se disolvió el oxibromuro de fósforo (100 g) en tolueno (100 mL), y la mezcla se calentó y disolvió a 60 °C. El producto crudo (129) (25,7 g) se adicionó lentamente a la misma temperatura, y la mezcla se agitó a 110 °C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se adicionó agua con hielo a 0 °C, se adicionó hidróxido de sodio 10 mol/L (174 mL) a la misma temperatura, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio y una solución acuosa de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio para dar el producto crudo (130) (40,3 g).

Tercera etapa

Se disolvió butil-litio (2,73 mol/L: 0,914 mL) en tolueno (5 mL) y hexano (3 mL), y gota a gota se adicionó a -78 °C una solución del producto crudo (130) (500 mg) en tolueno (1 mL). Después de agitar durante 45 minutos, es adicionó lentamente hielo seco, la mezcla se agitó durante 40 minutos, y se calentó a temperatura ambiente. Después de que se adicionó éter, el sólido precipitado se recolectó por filtración para dar el producto crudo (131) (461 mg).

Cuarta etapa

El producto crudo (131) (361 mg) se disolvió en metanol (8 mL), se adicionó cloruro de tionilo (0,218 mL), y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró, y se adicionó carbonato ácido de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio para dar el producto crudo (132) (243,6 mg).

Quinta etapa

El producto crudo (132) (100 mg), Pd (OCOCF3)2 (17,54 mg), polvo de zinc (6,55 mg), 1, 1 '-binaftil-2-ildi-tertbutilfosfina (18,5 mg) y cianuro de zinc (57,8 mg) se disolvieron en DMAC (3 mL) bajo una corriente de nitrógeno, y la mezcla se agitó a 80 °C durante aproximadamente 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se adicionó acetato de etilo, el sólido resultante se filtró, se adicionó agua al filtrado, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio. Esto se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto (133) (54,3 mg). RMN 1H (DMSO-d6) 5: 8,97 (1,0 H, S), 8,62 (1,0H, d, J = 9,35 Hz), 3,93 (3,0 H,s).

Sexta etapa

El compuesto (133) (64 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (1 mL), se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio a 1 mol/L (0,391 mL) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La solución se concentró, se adicionó ácido clorhídrico 2 mol/L (0,195 mL) a 0 °C, y el sólido resultante se recolectó por filtración para dar el producto crudo (134) (47 mg).

Séptima etapa

El producto crudo (134) (47 mg) se disolvió en DMF (1 mL), es adicionó cloruro de oxalilo (0,066 mL) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio a 2 mol/L (0,638 mL) a la misma temperatura, la mezcla se extrajo con éter de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio para dar el producto crudo (135) (8 mg). Por otra parte, la capa acuosa en la extracción se concentró, se adicionó tetrahidrofurano al residuo resultante, y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo (135) (28 mg).

Ejemplo 19 de Referencia

Síntesis de Compuesto Intermedio 145

Primera etapa

A una solución de diisopropilamina (13,1 g) diluido con tetrahidrofurano (75 ml) se adicionó gota a gota una solución de n-butil-litio/hexano 2,67 mol/L (48,6 ml) a -25 a -40 °C durante 5 minutos en tanto que se agita. Adicionalmente, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos, y durante 10 minutos se adicionó una solución de 2-metil-3-oxobutanoato de etilo (9,36 g) diluido con tetrahidrofurano (75 ml). La mezcla se agitó durante 50 minutos, y durante 10 minutos se adicionó gota a gota una solución del compuesto (136) (7,63 g) disuelto en tetrahidrofurano (150 ml). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 75 minutos, se transfirió a una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto (137) (6,57 g).

RMN 1H (d6-DNSO) 5: 1,03-1,21 (15H, m), 1,69-1,77 (3H, m), 3,41-3,70 (3H, m), 4,01-4,12 (2H, m), 5,23-5,33 (1H, m), 7,11-7,23 (1H, m), 7,62-7,69 (1H, m), 7,87-7,96 (1H, m), 11,28-11,37 (1H, m).

Segunda etapa

El compuesto (137) (7,57 g) se disolvió en 22 ml de etanol, se adicionó una solución de ácido clorhídrico/etanol a 2 mol/L (22 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua, es lavó con hexano-éter dietílico (1:1), la capa acuosa se hizo básica con carbonato de potasio, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se evaporó bajo presión reducida para da el compuesto (138). Se usó una cantidad total en la siguiente reacción sin purificación.

Tercera etapa

El compuesto (138) se disolvió en cloruro de metileno (30 ml), se adicionó isotiocianato de benzoilo (2,05 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (139). Se usó una cantidad total en la siguiente reacción sin una purificación.

Cuarta etapa

Al compuesto (139) se adicionó ácido sulfúrico concentrado pre-enfriado con hielo (30 ml) para disolverlo gradualmente, y la solución se agitó a 15 °C durante 40 minutos. Adicionalmente, se adicionó ácido sulfúrico concentrado pre-enfriado con hielo (10 ml), y la mezcla se agitó a 20 °C durante 20 minutos. La solución de reacción se transfirió a agua con hielo, se neutralizó con carbonato de potasio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto (140) (2,86 g).

RMN 1H (CDCla) 5: 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,74 (3H, s), 1,93 (3H, s), 2,71 (1H, d, J = 14,9 Hz), 3,97 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 11,6, 9,1 Hz), 7,29-7,38 (3H, m), 7,48 (1H, t, J = 7,1 Hz), 8,00 (2H, d, J= 7,1 Hz), 8,10-8,16 (1H, m), 9,55-9,68 (1H, br), 12,06-12,36 (1H, br).

Quinta etapa

El compuesto (140) (296,6 g) se disolvió en tolueno (3 ml), se adicionó gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio/tolueno a 1 mol/L (3,31 ml) a -78 °C durante 5 minutos. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora adicional, y se agitó durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo. Se adicionaron 10 ml de una solución acuosa de tartrato de potasio y sodio al 20 % p/p-10 ml de acetato de etilo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (141). Se usó una cantidad total en la siguiente reacción sin purificación.

Sexta etapa

El compuesto (141) se disolvió en etanol (3,0 ml), es adicionó monohidrato de hidrazina (0,268 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de diluir con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto (142) (94,4 mg).

RMN 1H (CDCla) 5: 1,60 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,46 (1H, d, J= 13,9 Hz), 3,20 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,79-3,69 (5H, br), 4,00 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,08 (1H, d, J = 12,1 Hz), 6,42-6,50 (1H, m), 6,63-6,69 (1H, m), 6,79 (1H, dd, J = 11,1, 8,6 Hz).

Séptima etapa

El compuesto (142) (94 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml), se adicionó dicarbonato de t-butilo (209 mg), y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto (143) (111 mg).

RMN 1H (CDCls) 5: 1,44 (3H, s), 1,46-1,50 (21H, m), 1,69-1,75 (1H, br), 2,55 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,51 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,00 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,08 (1H, d, J = 12,6 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 10,6, 9,6 Hz), 6,98-7,06 (1H, m), 7,34 7,41 (1H, m), 7,41-7,52 (1H, m), 7,77-7,85 (1H, m).

Octava etapa

El compuesto (143) (110 mg) se disolvió en cloruro de metileno (2 ml), se adicionó dióxido de manganeso (510 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto (144). Se usó una cantidad total en la siguiente reacción sin una purificación.

Novena etapa

El compuesto (144) se disolvió en cloruro de metileno (2 ml), se adicionó trifluoruro de N,N-dietilaminoazufre (88 ul) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, a 50 °C durante 3 horas, y a 65 °C durante 3 horas. A la solución de reacción se adicionó a una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto (145) (30,2 mg).

RMN 1H (CDCh) 5: 1,51 (9H, s), 1,52 (3H, s), 1,53 (9H, s), 1,74 (3H, s), 2,73 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,00 (1H, d, J = 11,6 Hz), 6,49 (1H, t, J = 53,8 Hz), 6,50-6,54 (1H, m), 6,91-7,07 (3H, m), 7,47-7,62 (1H, m).

Ejemplo 20 de Referencia

Síntesis de Compuesto Intermedio (147)

El compuesto (146) (126 mg) se disolvió en cloruro de metileno (1,3 ml), se adicionó dióxido de manganeso (600 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celita, y el solvente de filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno-ácido acético (9:1) (1,3 ml), se adicionaron pirrolidina (210 pl) y triacetilborohidruro de sodio (109 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto (147) (65,4 mg).

RMN 1H (CDCh) 5: 1,51 (9H, s), 1,52 (1H, s), 1,53 (9H, s), 1,67-1,73 (2H, m), 1,77 (3H, s), 1,94-2,03 (2H, m), 2,12 2,23 (2H, m), 2,42-2,56 (3H, m), 2,91 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,00 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,70 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,47 6,63 (1H, m), 6,69-6,77 (1H, m), 6,92-7,08 (3H, m), 7,57-7,68 (1H, m).

Ejemplo 21 de Referencia

Síntesis de Compuesto 200

El compuesto (148) (100 mg) se disolvió en 2-propanol (2 ml), se adicionó 4-cloroquinazolina (52,7 mg), y la mezcla se agitó y calentó a reflujo. Después de 6 horas, se adicionó 4-cloroquinazolina (24,0 mg), y la mezcla se agitó y calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (149) (126 mg).

RMN 1H (CDCh) 5: 1,83 (3H, s), 2,11-2,18 (1H, m), 2,75-2,82 (1H, m), 2,90-2,92 (1H, m), 2,98-3,02 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 11,4, 8,9 Hz), 7,40-7,51 (6H, m), 7,60 (1H, s), 7,77 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,88-7,90 (2H, m), 8,11-8,14 (1H, m), 8,24 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,71 (1H, s).

Segunda etapa

El compuesto (149) (131 mg) se disolvió en etanol (1 ml), se adicionó hidrato de hidrazina (0,067 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto 200 (57 mg).

RMN 1H (DMSO-da) 5: 1,50 (3H, s), 1,81-1,87 (1H, m), 2,18-2,20 (1H, m), 2,60-2,66 (1H, m), 2,98-3,02 (1H, m), 5,84 (2H, s), 7,16 (1H, dd, J = 11,9, 8,9 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,69-7,73 (1H, m), 7,76-7,80 (2H, m), 7,85 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,54 (2H, t, J = 4,1 Hz), 9,89 (1H, s).

De manera similar, se sintetizaron los siguientes compuestos, si es necesario, se realizó una reacción de condensación con un precursor en el cual se protegió un grupo amino de la parte de anillo de tiazol, por ejemplo, como el compuesto (21) descrito en el Ejemplo 1 de Referencia, y finalmente, se removió el grupo protector para obtener una sustancia objetivo.

Los compuestos 1-16, compuestos 18-109 y compuestos 200-226 no están englobados en la presente invención El compuesto 17 constituye el compuesto de la presente invención.

[Tabla 1]

[Tabla 2]

[Tabla 3]

[Tabla 4]

[Tabla 5]

[Tabla 6]

[Tabla 7]

[Tabla 8]

[Tabla 9]

[Tabla 10]

[Tabla 11]

[Tabla 12]

[Tabla 13]

[Tabla 14]

[Tabla 15]

[Tabla 16]

[Tabla 17]

[Tabla 18]

[Tabla 19]

[Tabla 20]

El efecto del presente compuesto se confirmó por los siguientes ejemplos de prueba.

Ejemplo 1 de Prueba Ensayo de Actividad Inhibidora de p-Secretasa

Se adicionaron 48,5 pL de solución de péptido de substrato (Biotin-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu: X=£-ácido amino-ncaprónico, Eu=Criptato de europio) a cada concavidad de una placa de media área de 96 concavidades (una placa negra: Corning Incorporated), y después de la adición de 0,5 pl de la muestra de prueba (disuelta en N,N'-dimetilformaldehído) y 1 pl de BACE-1 humana recombinante (R&D Systems), la mezcla de reacción se incubó a 30 °C durante 3 horas. El péptido de substrato se sintetizó al hacer reaccionar el criptato TBPCOOH mono SMP (CIS bio international) con Biotin-XSEVNLDAEFRHDSGC (Peptide Institute, Inc.). Las concentraciones finales del péptido de substrato y de BACE-1 humana recombinante se ajustaron a 18 nM y 7,4 nM respectivamente, y la reacción se realizó en amortiguador de acetato de sodio (acetato de sodio 50 mM, pH 5,0, Triton X-10 al 0,008 %).

Después de la incubación para la reacción, se adicionaron a cada concavidad 50 pl de Estreptavidina-XL665 a 8,0 pg/ml (CIS bio international) disuelta en amortiguador de fosfato (150 mM K2 HPO4-KH2 PO4, pH 7,0, Triton X-100 al 0,008 %, KF 0,8 M) y se dejaron reposar a 30 °C durante una hora. Después de esto, se midió la intensidad de fluorescencia (longitud de onda de excitación: 320 nm, longitud de onda de medición: 620 nm y 665 nm) usando contador de multietiquetas Wallac 1420 (Perkin Elmer life sciences). La actividad enzimática se determinó de la relación de conteo de cada longitud de onda (10.000 x Cuenta 665/Cuenta 620) y se calculó la concentración inhibitoria al 50 % contra la actividad enzimática. En la Tabla 21 se indican los valores de CI50 de los compuestos de prueba

[Tabla 21]

Ejemplo 2 de Prueba. Efecto Disminuidor en p-Amiloide Cerebral en Ratas

Se suspendió un compuesto de prueba en metilcelulosa al 0,5 %, la concentración final se ajustó a 2 mg/mL, y esto se administro de manera oral a ratas macho Crg:SD (de 7 a 9 semanas de edad) a 10 mg/kg. En un grupo de control con vehículo, solo se administró metilcelulosa al 0,5 %, y se realizó una prueba de administración a 3 a 8 animales por grupo. Se aisló un cerebro 3 horas después de la administración, se aisló una semiesfera cerebral, se midió el peso de la misma, la semiesfera se congeló rápidamente en nitrógeno líquido y se almacenó a -80 °C hasta la fecha de extracción. La semiesfera cerebral congelada se transfirió a un homogeneizador fabricado por Teflon (marca comercial registrada) bajo enfriamiento con hielo, se adicionó un volumen de 5 veces de un peso de un amortiguador de extracción (que contiene CHAPS al 1 % ({3-[(3-cloroamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato}), Tris-HCl 20 mM (pH 8,0), NaCl 150 mM, inhibidor completo de proteasa (Roche)), se repitió el movimiento hacia arriba y hacia abajo, y esto se homogenizó para solubilizar durante 2 minutos. La suspensión se transfirió a un tubo de centrifugación, se dejó reposar en hielo durante 3 horas o más y posteriormente se centrifugó a 100.000 x g y 4 °C durante 20 minutos. Después de la centrifugación, el sobrenadante se transfirió a una placa ELISA (producto No.

27730, Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd.) para medir el p-amiloide 1-40. Se realizó la medición de ELISA de acuerdo al instructivo anexo. El efecto disminuido se calculó como una relación en comparación al nivel cerebral de p-amiloide 1-40 del grupo de control de vehículo de cada prueba.

El presente compuesto exhibió el efecto extremadamente excelente en la prueba, y se mostró que el compuesto tiene alta actividad inhibitoria de p-amiloide intracerebral.

Ejemplo 3 de Prueba 3 Prueba de MBI Fluorescente de CYP3A4

La prueba de MBI fluorescente de CYP3A4 es una prueba para investigar la mejora de la inhibición de CYP3A4 de un compuesto por una reacción metabólica, y se realizó la prueba usando, como la enzima CYP3A4 expresada en Escherichia coli y empleando como un índice, una reacción en la cual se desbencila 7-benciloxitrifluorometilcumarina (7-BFC) por la enzima CYP3A4 para producir un metabolito, 7-hidroxitrifluorometilcumarina (HFC) que emite luz fluorescente.

Las condiciones de reacción fueron como sigue: substrato, 5,6 pmol/L de 7-BFC; tiempo de pre-reacción, de 0 o 30 minutos; tiempo de reacción, 15 minutos; temperatura de reacción, 25 °C (temperatura ambiente); contenido de CYP3A4 (expresado en Escherichia coli), a pre-reacción 62,5 pmol/mL, a reacción 6,25 pmol/mL (a una dilución de 10 veces); concentración de fármaco de prueba, 0,625, 1,25, 2,5, 5, 10, 20 pmol/L (seis puntos).

Una enzima en un amortiguador de K-Pi (pH 7,4) y una solución de fármaco de prueba como una solución de pre reacción se adicionaron a una placa de 96 concavidades en la composición de la pre-reacción, una parte de esto se transfirió a otra placa de 96 concavidades de modo que se diluyó 1/10 por un substrato en un amortiguador K-Pi, se adicionó NADPH como un co-factor para iniciar una reacción como un índice (sin pre-incubación) y después de un tiempo predeterminado de reacción, se adicionó acetonitrilo/0,5 mol/L Tris(trishidroxiaminometano) = 4/1 para detener la reacción. Además, se adicionó NADPH a una solución restante de pre-incubación para iniciar una pre incubación (con pre-incubación) y después de un tiempo predeterminado de una pre-incubación, se transfirió una parte a otra placa de modo que se diluyó 1/10 con un substrato y un amortiguador de K-Pi para iniciar una reacción como un índice. Después de un tiempo predeterminado de una reacción, se adicionó acetonitrilo/0,5 mol/L Tris (trishidroxiaminometano) = 4/1 para detener la reacción. Para la placa en la cual cada reacción índice se ha realizado, se midió un valor fluorescente de 7-HFC que es un metabolito con un lector de placa fluorescente. (Ex = 420 nm, Em = 535 nm). La adición de solo DMSO que es un solvente que disuelve un fármaco a un sistema de reacción se adoptó como un control (100 %), se calculó la actividad restante (%) a cada concentración de un fármaco de prueba adicionado como la solución, y la CI50 se calculó por presuposición inversa por un modelo logístico usando una concentración y una proporción de inhibición. Cuando la diferencia entre los valores de CI50 es 5 pM o más, esto se definió como (+) y cuando la diferencia es 3 pM o menos, esto se definió como (-).

(Resultado)

Compuesto 99*: (-)

Compuesto 108* (-)

*no englobado en la presente invención

Ejemplo 4 de Prueba Prueba de Inhibición de CYP

Usando microsoma hepático humano mezclado comercialmente disponible, y empleando, como marcadores 7-etoxiresorufin-O-deetilación (CYP1A2), tolbutamida-metil-hidroxilación (CYP2C9), mefenitoina-4'-hidroxilación (CYP2C19), dextrometorfan-O-demetilación (CYP2D6), y terfenedina-hidroxilación como reacciones típicas de metabolismo de substrato de cinco formas principales de la enzima CYP humana CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), se valoró el grado inhibitorio de cada cantidad de producción de metabolito por un compuesto de prueba.

Las condiciones de reacción fueron como sigue: substrato, 0,5 pmol/L de etoxiresorufina (CYP1A2), 100 pmol/L de tolbutamida (CYP2C9), 50 pmol/L de S-mefenitoina (CYP2C19), 5 pmol/L de dextrometorfano (CYP2D6), 1 pmol/L de terfenedina (CYP3A4); tiempo de reacción, 15 minutos; temperatura de reacción, 37 °C; enzima, microsoma hepática humana mezclada, 0,2 mg de proteína/mL; concentración de fármaco de prueba, 1, 5, 10, 20 pmol/L (cuatro puntos).

Cada cinco clases de substratos, microsoma hepática humana, o un fármaco de prueba en amortiguador Hepes 50 mM como una solución de reacción se adicionó a una placa de 96 concavidades en la composición como se describe anteriormente, NADPH, como un cofactor se adicionó para iniciar las reacciones metabólicas como marcadores, y después de la incubación a 37 °C durante 15 minutos, se adicionó una solución de metanol/acetonitrilo = 1/1 (v/v) para detener la reacción. Después de la concentración a 3000 rpm durante 15 minutos, la resorufina (metabolito de CYP1A2) en el sobrenadante se cuantificó por un contador multietiqueta fluorescente y mediante CL/EM/EM se cuantificaron hidróxido de tributamida (metabolito de CYP2CP), mefenitoina-4'-hidróxido (metabolito de CYP2C19), dextrometorfano (metabolito CYP2D6), y terfenadina-alcohol (metabolito de CYP3A4).

La adición de solo DMSO que es un solvente que disuelve un fármaco a un sistema de reacción se adoptó como un control (100 %), se calculó la actividad restante (%) a cada concentración de un fármaco de prueba adicionado como la solución y se calculó la CI50 por presuposición inversa por un modelo logístico usando una concentración de una proporción de inhibición.

(Resultado) *no englobado en la presente invención

Compuesto N° 35*: cinco clases > 20 pM

Compuesto N° 63*: cinco clases > 20 pM

Compuesto N° 68*: cinco clases > 20 pM

Compuesto N° 104*: cinco clases > 20 pM

Compuesto N° 106*: cinco clases > 20 pM

Ejemplo 5 de Prueba Prueba de Solubilidad

Una serie de diluciones de 2 veces (12 puntos) de una solución 10 mM de un compuesto de prueba en DMSO se adicionó a un medio (JP-I, JP-II) (2 %), y la solubilidad se valoró por 3 etapas (Alta; > 40 pM, Media; 3-40 pM, Baja; < 3 pM) de una turbidez después de 4 horas (información de cristalización).

(Resultado) *no englobado en la presente invención

Compuesto N° 2*: Alta (JP-I)

Compuesto N° 9*: Alta (JP-I)

Compuesto N° 23*: Alta (JP-I)

Compuesto N° 32*: Alta (JP-I)

Compuesto N° 60*: Alta (JP-I)

Compuesto N° 70*: Alta (JP-I)

Ejemplo 6 de Prueba Prueba de Estabilidad Metabólica

Usando microsomas hepáticas humanas mezcladas comercialmente disponibles, se hizo reaccionar un compuesto de prueba durante un tiempo constante, se calculó una proporción restante al comparar una muestra hecha a reaccionar y una muestra sin reaccionar, por lo que, se valoró el grado de metabolismo en hígado.

Se realizó una reacción (reacción oxidativa) a 37 °C durante 0 minutos o 30 minutos en la presencia de 1 mmol/L de NADPH en 0,2 mL de un amortiguador (Tris-HCl 50 mmol/L, pH 7,4 cloruro de potasio 150 mmol/L, cloruro de magnesio 10 mmol/L) que contiene 0,5 mg de proteína/mL de microsomas hepáticas humanas. Después de la reacción, se adicionaron 50 pL de la solución de reacción a 100 pL de un metanol/acetonitrilo = 1/1 (v/v), mezclado y centrifugado a 3000 rpm durante 15 minutos. El compuesto de prueba en el sobrenadante se cuantificó por CL/EM/EM, y se calculó la cantidad restante del compuesto de prueba después de la reacción, dejando una cantidad de compuesto en el tiempo de reacción a 0 minutos que es de 100 %.

(Resultado) *no englobado en la presente invención

Compuesto N° 38*: 95 %

Compuesto N° 70*: 94 %

Compuesto N° 212*: 95 %

Compuesto N° 213*: 98 %

Ejemplo 7 de Prueba Prueba de hERG

Para el propósito de valorar el riesgo de una prolongación de intervalo QT de electrocardiograma, los efectos en la corriente K+ (IKr), retrasada de rectificador, que juega un papel importante en el proceso de repolarización ventricular, se estudiaron usando células HEK293 que expresan el canal del gen humano relacionado a éter-a-go-go (hERG).

Después de que una célula se retiene a un potencial de membrana de -80 mV por el método de sujeción de parche de célula entera usando un sistema de sujeción automatizado de parche (PatchXpress 7000 A, Axon Instruments Inc.), se registró la IKr inducida por la estimulación del impulso de despolarización a 50 mV durante 2 segundos, y adicionalmente, la estimulación del impulso de repolarización a -50 mV durante 2 segundos. Después de que se estabilizó la corriente generada, se aplicó una solución extracelular (NaCl: 137 mmol/L, KCl: 4 mmol/L, CaCl2 • 2H2O: 1,8 mmol/L, MgCl2 • 6H2O: 1 mmol/L, glucosa: 10 mmol/L, HEPES ácido (4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico): 10 mmol/L, pH = 7,4) en la cual se ha disuelto el compuesto de prueba a una concentración objetivo, a la célula bajo la condición de temperatura ambiente durante 10 minutos. De los registros de IKr, se midió un valor absoluto de la corriente pico terminal en base al valor de corriente al potencial de descanso de membrana usando software de análisis (DataXpress ver. 1, Molecular Devices Corporation). Adicionalmente, se calculó el % de inhibición con relación a la corriente pico terminal antes de la aplicación de la sustancia de prueba, y se comparó con el grupo aplicado con vehículo (solución de sulfóxido de dimetilo al 0,1 %) para valorar la influencia de la sustancia de prueba IKr.

(Resultado) *no englobado en la presente invención

Compuesto 92*: 7,9 %

Compuesto 102*: 2,3 %

Ejemplo 8 de Prueba Prueba de FAT

Cada 20 |jL de Salm onella typhim urium almacenada congelada (cepa TA98 y TA100) se inoculó en 10 mL de medio nutriente líquido (caldo nutriente Oxoid N° 2 al 2,5 %), y los cultivos se incubaron a 37 °C bajo agitación durante 10 horas. Se centrifugaron 9 mL del cultivo TA98 (2000 x g, 10 minutos) para remover el medio, y la bacteria se suspendió en 9 mL de amortiguador Micro F (K2HPO4: 3,5 g/L, KH2PO4: 1 g/L, (NH4)2SO4: 1 g/L, dihidrato de citrato de trisodio: 0,25 g/L, MgSO4 • 7H2O: 0,1 g/L), y la suspensión se adicionó a 110 mL de medio Exposure (amortiguador Micro F que contiene Biotina: 8 jg/mL, histidina: 0,2 jg/mL, glucosa: 8 mg/mL). Se adicionaron 3,16 mL de cultivo de TA100 a 120 mL del medio Exposure para preparar la solución bacteriana de prueba. Se mezclaron 588 j L de la solución bacteriana de prueba (o solución mezclada de 498 j l de la solución bacteriana de prueba y 90 j L de la mezcla S9 en el caso con sistema de activación metabólica) con cada 12 j L de la siguiente solución: solución en DMSO de la sustancia de prueba (ocho niveles de dosis desde dosis máxima de 50 mg/mL a una relación de dos veces); DMSO como control negativo; 50 jg/m L de solución de 4-nitroquinolina-1-óxido DMSO como control positivo para TA98 sin sistema de activación metabólica; 0,25 jg/m L de solución de 2-(furil)-3-(5-nitro-2-furil)acrilamida- DMSO como control positivo para TA100 sin sistema de activación metabólica; 40 jg/m L de solución de 2-aminoantracen-DMSO como control positivo para TA98 con sistema de activación metabólica; o 20 jg/m L de solución de 2-aminoantraceno-DMSO como control positivo para TA100 con sistema de activación metabólica. Se mezclaron 12 j L de la solución y 588 j L de la solución bacteriana de prueba (una solución mezclada de 498 j l de la solución bacteriana de prueba y 90 j L de la mezcla S9 con condición de activación metabólica) y se incubó a 37 °C bajo agitación durante 90 minutos. Se mezclaron 460 j L de la solución bacteriana expuesta a la sustancia de prueba con 2300 j L del medio Indicator (amortiguador Micro F que contiene biotina: 8 jg/mL, histidina: 0,2 jg/mL, glucosa: 8 mg/mL, Bromo-Cresol-Púrpura: 37,5 jg/mL), cada 50 j L se distribuyeron en 48 concavidades por dosis en las placas de microconcavidad, y se sometieron a cultivo estacionario a 37 °C durante 3 días. Una concavidad que contiene las bacterias, que ha obtenido la capacidad de proliferación por mutación en el gen que codifica par ala sintasa (histidina) de aminoácido, cambia el color desde púrpura amarillo debido al cambio del pH. El número de concavidades amarillas entre las 48 concavidades totales por dosis, se cuenta, y se valúa la mutagenicidad al comparar el grupo de control negativo. (-) significa que la mutagenicidad es negativo y (+) significa positivo.

Ejemplo 1 de Preparación

Se produce un gránulo que contiene los siguientes ingredientes.

Ingrediente Compuesto representado por la fórmula (I) 10 mg

Lactosa 700 mg

Almidón de maíz 274 mg

HPC-L 16 mg

1000 mg

El compuesto representado por la fórmula (I), y lactosas se hacen pasar a través de un tamiz de malla 60. Se hace pasar el almidón de maíz a través de un tamiz de malla 120. Estos se mezclan con un mezclador tipo V. Al polvo mezclado se adiciona una solución acuosa de HPC-L (hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad), esto se amasa, se granula (granulación por extrusión, diámetro de poro de 0,5 a 1 mm), y se seca. El gránulo seco resultante se hace pasar a través de un tamiz de vibración (malla 12/60) para obtener un gránulo.

Ejemplo 2 de Preparación

Se produce un gránulo para rellenar una cápsula que contiene los siguientes ingredientes

Ingrediente Compuesto representado por la fórmula (I) 15 mg

Lactosa

mg

150 mg

El compuesto representado por la fórmula (I), y lactosa se hacen pasar a través de un tamiz malla 60. Se hace pasar almidón de maíz a través de un maíz de malla 120. Estos se mezclan, se adiciona una solución de HPC-L al polvo mezclado, esto se amasa, se granula, y se seca. El gránulo seco resultante se ajusta a un tamaño, y 150 mg de esto se rellena en una cápsula de gelatina dura N° 4

Ejemplo 3 de Preparación

Se produce una tableta que contiene los siguientes ingredientes.

Ingrediente Compuesto representado por la fórmula (I) 10 mg

Lactosa 90 mg

Celulosa microcristalina 30 mg

CMC-Na 15 mg

Estearato de magnesio 5 mg

150 mg

El compuesto representado por la fórmula (I), lactosa, celulosa microcristalina, y CMC-Na (sal sódica de carboximetilcelulosa) se hacen pasar a través de un tamiz de malla 60, y se mezclan. Se mezcla estearato de magnesio en el polvo mezclado para obtener un polvo mezclado para tableteado. El presente polvo mezclado se comprime directamente para obtener 150 mg de una tableta.

Ejemplo 4 de Preparación

Los siguientes ingredientes se calientan, mezcla y se lisan para obtener un producto inyectable.

Ingrediente Compuesto representado por la fórmula (I) 3 mg

Agente tensioactivo no iónico 15 mg

Agua purificada para inyección 1 ml

[Aplicabilidad Industrial]

El presente compuesto puede ser un medicamento útil como un agente para tratar una enfermedad inducida por producción, y secreción y/o depósito de proteína amiloide-p.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de demencia del tipo Alzheimer (enfermedad de Alzheimer o demencia senil de tipo Alzheimer), síndrome de Down, deterioro de la memoria, enfermedad de priones (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), deterioro cognitivo leve (DCL), tipo holandés de hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, otro tipo de demencia degenerativa, demencia mixta con tipo Alzheimer y vascular, demencia con enfermedad de Parkinson, demencia con parálisis supranuclear progresiva, demencia con degeneración cortico-basal, enfermedad de Alzheimer con enfermedad difusa con cuerpos de Lewy, degeneración macular senil, enfermedad de Parkinson o angiopatía amiloide, o para mejorar un síntoma de la misma.