ES2228452T3 - 2-amino-5-metilpiperidin-3,4-dioles 2n-sustituidos o no sustituidos y procedimientos para la preparacion de los mismos. - Google Patents

2-amino-5-metilpiperidin-3,4-dioles 2n-sustituidos o no sustituidos y procedimientos para la preparacion de los mismos.

Info

Publication number
ES2228452T3
ES2228452T3 ES00902059T ES00902059T ES2228452T3 ES 2228452 T3 ES2228452 T3 ES 2228452T3 ES 00902059 T ES00902059 T ES 00902059T ES 00902059 T ES00902059 T ES 00902059T ES 2228452 T3 ES2228452 T3 ES 2228452T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
compound
general formula
diol
represented
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00902059T
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshio Nishimura
Eiki Shitara
Tomio Takeuchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Microbial Chemistry Research Foundation
Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Microbial Chemistry Research Foundation
Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Microbial Chemistry Research Foundation, Meiji Seika Kaisha Ltd filed Critical Microbial Chemistry Research Foundation
Application granted granted Critical
Publication of ES2228452T3 publication Critical patent/ES2228452T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(2R, 3S, 4R, 5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3, 4-diol o (2S, 3S, 4R, 5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3, 4-diol 2-N- sustituido representado por la fórmula (I) general: en la que R1 y R2 son cada uno un átomo de hidrógeno o R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo alcanoilo inferior o un grupo -trihaloalcanoilo inferior o R1 y R2 indican juntos un grupo ftaloilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

2-amino-5-metilpiperidin-3,4-dioles 2N-sustituidos o no sustituidos y procedimientos para la preparación de los mismos.
Campo técnico
Esta invención se refiere a un 2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol 2N-sustituido o no sustituido que es un compuesto novedoso que tiene una actividad inhibidora sobre las glucosidasas o a sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Esta invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de tal compuesto novedoso. Además, esta invención se refiere a un novedoso inhibidor de las glucosidasas que consta de tal compuesto novedoso. Además, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende como principio activo dicho 2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol 2N-sustituido o no sustituido que tiene una actividad inhibidora sobre las glucosidasas. Además, la invención incluye un compuesto intermedio para usarse en la síntesis de dicho compuesto novedoso.
Antecedentes de la técnica
Varias glucosidasas, que son una hidrolasa de glucósidos, son enzimas que están distribuidas ampliamente en las células animales, microorganismos, virus, etc. En los animales mamíferos, se ha considerado que las glucosidasas controlan una gran variedad de mecanismos fisiológicos, incluyendo oncogénesis, metástasis de las células cancerígenas, infección vírica o bacteriana, inflamación, funciones inmunológicas, fertilización de un óvulo y otros, en los que las cadenas de hidratos de carbono de glucoproteínas y glucolípidos pueden participar a través del metabolismo de los hidratos de carbono. Además, determinadas glucosidasas participan en el mecanismo digestivo del alimento a través de la degradación de polisacáridos, tales como almidón y sacarosa, y oligosacáridos. Además, se ha encontrado que tal sustancia, que inhibe las glucosidasas capaces de liberar las cadenas de hidratos de carbono unidas a la superficie de una membrana celular, puede tener una acción inmunomoduladora, una acción de control de la inflamación y una acción de control de las metástasis de las células cancerígenas, así como una acción de control de la infección de un virus del SIDA o un virus influenza. Además, se ha encontrado que tales sustancias que inhiben las glucosidasas que tienen un catabolismo que puede participar en el mecanismo digestivo del alimento son importantes, ya que son útiles como agente antidiabético o un agente para la obesidad. Los inhibidores de las glucosidasas se describen en el documento JP-A-9 157 254 y en Bioorg-Med. Chem. Lett. 6 (1996), 553.
Así, en vista de que las glucosidasas son enzimas que son importantes en el organismo vivo, también es importante estudiar las propiedades fisiológicas de las glucosidasas. En el estudio de las propiedades de las glucosidasas, puede hacerse uso de una sustancia que tiene una acción que inhibe las actividades enzimáticas de las glucosidasas. Además, puede esperarse que determinadas sustancias inhibidoras de las glucosidasas puedan utilizarse como un inhibidor de las metástasis de las células cancerígenas y del reumatismo articular crónico.
Por tanto, se ha pedido vivamente proporcionar tal compuesto novedoso que tiene baja toxicidad, que es soluble en agua y que tiene una fuerte actividad inhibidora sobre las glucosidasas.
Descripción de la invención
Es un objeto de esta invención proporcionar un compuesto novedoso que tenga una fuerte actividad inhibidora sobre las glucosidasas y también proporcionar un inhibidor de las glucosidasas novedoso. Además, es otro objeto de esta invención proporcionar un procedimiento para la preparación de tal compuesto novedoso.
Para conseguir los objetos de esta invención mencionados anteriormente, los presentes inventores han prestado atención a los 1-N-iminoazúcares que son activos como inhibidor de las glucosidasas y han investigado con entusiasmo sobre estos 1-N-iminoazúcares. Como resultado, los presentes inventores han tenido éxito ahora al sintetizar diversos derivados novedosos de la piperidina que tienen una fuerte actividad inhibidora sobre las glucosidasas y que están representados por la fórmula (I) general dada a continuación en el presente documento. Además, los presentes inventores han encontrado ahora un nuevo procedimiento de preparación que puede sintetizar con eficacia los derivados novedosos de la piperidina de la fórmula (I) general. Basándose en estos hallazgos, los presentes inventores han completado esta invención.
Por tanto, según el primer aspecto de esta invención, se proporciona (2R,3S,4R,5R)-2-amino-5-metil-piperidin-3,4-diol o un (2S,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol 2-N-sustituido representado por la fórmula (I) general:
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que R^{1} y R^{2} son cada uno un átomo de hidrógeno o R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo alcanoilo inferior o un grupo \omega-trihaloalcanoilo inferior o R^{1} y R^{2} indican juntos un grupo ftaloilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La sal del compuesto de fórmula (I) general, que se proporciona según el primer aspecto de esta invención, incluye sales de adición de ácido en el grupo imino del compuesto de la fórmula (I) general. Tales sales de adición de ácido incluyen, en particular, tales sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto con un ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico o un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable tal como ácido acético, ácido propiónico y similares.
En el compuesto de la fórmula (I) general, el grupo alcanoilo inferior o el grupo \omega-trihaloalcanoilo inferior mencionados para la definición de R^{2} es preferiblemente un grupo acetilo, grupo trifluoroacetilo o grupo tricloroacetilo, pero generalmente puede ser los grupos alcanoilo inferior o grupos \omega-trihaloalcanoilo inferior conocidos que se usan convencionalmente en la química de un aminoazúcar.
Los ejemplos del compuesto de la fórmula (I) general, que se proporciona según el primer aspecto de esta invención, incluyen tales compuestos dados en los siguientes (1) a (5):
(1) (2S,3S,4R,5R)-2-acetamido-5-metilpiperidin-3,4-diol representado por la fórmula (Ia):
2
(2) (2S,3S,4R,5R)-2-trifluoroacetamido-5-metil-piperidin-3,4-diol representado por la fórmula (Ib):
3
(3) (2S,3S,4R,5R)-2-tricloroacetamido-5-metil-piperidin-3,4-diol representado por la fórmula (Ic):
4
(4) (2S,3S,4R,5R)-2-ftalimido-5-metilpiperidin-3,4-diol representado por la fórmula (Id):
5
y
(5) (2R,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol representado por la fórmula (Ie):
6
A continuación, se describen las propiedades fisicoquímicas de (2S,3S,4R,5R)-2-acetamido-5-metilpiperidin-3,4-diol de la fórmula (Ia), (2S,3S,4R,5R)-2-trifluoro-acetamido-5-metilpiperidin-3,4-diol de la fórmula (Ib), (2S,3S,4R,
5R)-2-tricloroacetamido-5-metilpiperidin-3,4-diol de la fórmula (Ic), (2S,3S,4R,5R)-2-ftalimido-5-metilpiperidin-3,4-diol de la fórmula (Id) y (2R,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol de la fórmula (Ie), entre los compuestos de la fórmula (I) general que se proporcionan según el primer aspecto de esta invención.
1. Clorhidrato de (2S,3S,4R,5R)-2-acetamido-5-metilpiperidin-3,4-diol [el compuesto de la fórmula (Ia)]
Color y aspecto: sólido amorfo incoloro;
Fórmula molecular: C_{8}H_{16}N_{2}O_{3}.HCl;
Rotación específica: [\alpha]^{27}_{D}-32,3º (c 0,41, metanol);
Espectro de ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 1,05 (3H, d, J=6,8Hz, -CH_{3}), 1,95-2,06 (1H, m, H-5), 2,05 (3H, s,
-NHCOCH_{3}), 2,92 (1H, dd, J=12,2 y 3,9 Hz, H-6eq), 3,05 (1H, ta, J=12,5 Hz, H-6ax), 3,72 (1H, dd, J=10,3 y 2,4 Hz, H-3), 3,84-3,87 (1H, m, H-4), 4,91 (1H, d, J=10,3 Hz, H-2);
Espectro IR (KBr): 3325, 1660, 1460, 1400, 1140, 1060, 910 cm^{-1};
Espectro de masas (EM-FAB): m/z 189,2 (M+H)^{+}, 176,1, 154,1, 137,1, 120,1, 107, 89, 77.
2. Clorhidrato de (2S,3S,4R,5R)-2-trifluoro-acetamido-5-metilpiperidin-3,4-diol [el compuesto de la fórmula (Ib)]
Color y aspecto: sólido amorfo incoloro;
Fórmula molecular: C_{8}H_{13}N_{2}O_{3}F_{3}.HCl;
Rotación específica: [\alpha]^{28}_{D}-42,3º (c 0,46, metanol);
Espectro de ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 1,06 (3H, d, J=6,8Hz, -CH_{3}), 1,95-2,06 (1H, m, H-5), 2,97 (1H, dd, J=12,2 y 4,4 Hz, H-6eq), 3,09 (1H, ta, J=12 Hz, H-6ax), 3,84 (1H, dd, J=10,3 y 2,4 Hz, H-3), 3,87-3,90 (1H, m, H-4), 4,99 (1H, d, J=10,3 Hz, H-2);
Espectro IR (KBr): 3440, 3250, 2950, 2780, 1730, 1555, 1400, 1260, 1220, 1180, 1100, 990, 900 cm^{-1};
Espectro de masas (EM-FAB): m/z 243,2 (M+H)^{+}, 154,1, 137,1, 120,1, 107,1, 89, 77.
3. Clorhidrato de (2S,3S,4R,5R)-2-tricloro-acetamido-5-metilpiperidin-3,4-diol [el compuesto de la fórmula (Ic)]
Color y aspecto: sólido amorfo incoloro;
Fórmula molecular: C_{8}H_{13}N_{2}O_{3}Cl_{3}.HCl;
Rotación específica: [\alpha]^{23}_{D}-37,8º (c 0,23, metanol);
Espectro de ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 1,07 (3H, d, J=6,8Hz, -CH_{3}), 1,96-2,02 (1H, m, H-5), 2,99 (1H, dd, J=12,2 y 4,4 Hz, H-6eq), 3,07 (1H, ta, J=12 Hz, H-6ax), 3,88-3,91 (1H, m, H-4), 3,94 (1H, dd, J=10,3 y 2,4 Hz, H-3), 4,97 (1H, d, J=10,3 Hz, H-2);
Espectro de masas (EM-FAB): m/z 293 (M+H)^{+}, 291,08 (M)^{+}, 170,18, 154,09, 136,09, 130,13, 112,06, 107,04, 89,03, 77,04.
4. Clorhidrato de (2S,3S,4R,5R)-2-ftalimido-5-metilpiperidin-3,4-diol [el compuesto de la fórmula (Id)]
Color y aspecto: sólido amorfo incoloro;
Fórmula molecular: C_{14}H_{16}N_{2}O_{4}.HCl;
Rotación específica: [\alpha]^{23}_{D}-19,6º (c 0,25, metanol);
Espectro de ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 1,11 (3H, d, J=6,8Hz, -CH_{3}), 2,14-2,23 (1H, m, H-5), 3,10 (1H, dd, J=12,2 y 4,4 Hz, H-6eq), 3,23 (1H, ta, J=12 Hz, H-6ax), 3,99 (1H, sa, H-4), 4,54 (1H, dd, J=10,3 y 2,4 Hz, H-3), 5,44 (1H, d, J=10,3 Hz, H-2), 7,88-8,00 (4H, m, ftalimido);
Espectro de masas (EM-FAB): m/z 277,19 (M+H)^{+}, 265,17, 202,22, 170,17, 154,10, 136,09, 130,13, 107,04, 89,03, 77,04.
5. Clorhidrato de (2R,3S,4R,5R)-2-amino-5-metil-piperidin-3,4-diol [el compuesto de la fórmula (Ie)]
Color y aspecto: sólido amorfo incoloro;
Fórmula molecular: C_{6}H_{14}N_{2}O_{2}.HCl;
Rotación específica: [\alpha]^{27}_{D}-24,9º (c 0,15, metanol);
Espectro de ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 1,04 (3H, d, J=6,8Hz, -CH_{3}), 1,95-2,02 (1H, m, H-5), 2,99-3,04 (2H, m, H-6), 3,55 (1H, dd, J=2,5 y 8,8 Hz, H-3), 3,84 (1H, ta, J=2,5 Hz, H-4), 4,42 (1H, d, J=8,8 Hz, H-2);
Espectro ^{13}C-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 14,21 (CH_{3}), 33,52 (C-5), 44,26 (C-6), 72,25 (C-3 o C-4), 72,99 (C-4 o C-3), 88,86 (C-2);
Espectro de masas (EM-FAB): m/z 130,2 (M-NH_{3}+H)^{+}, 107,0, 89,0, 77,1.
Los siguientes ejemplos de prueba demuestran que cada uno de (2S,3S,4R,5R)-2-acetamido-5-metilpiperidin-3,4-diol de la fórmula (Ia), (2S,3S,4R,5R)-2-trifluoroacetamido-5-metilpiperidin-3,4-diol de la fórmula (Ib), (2S,3S,4R,
5R)-2-tricloroacetamido-5-metilpiperidin-3,4-diol de la fórmula (Ic), (2S,3S,4R,5R)-2-ftalimido-5-metil-piperidin-3,4-diol de la fórmula (Id) y (2R,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol de la fórmula (Ie) según esta invención tiene la actividad inhibidora sobre glucosidasas.
Ejemplo 1 de prueba
Este ejemplo de prueba es un ejemplo de prueba para determinar la actividad inhibidora sobre \alpha-fucosidasa del compuesto de la fórmula (I) general según esta invención.
El ensayo de la actividad inhibidora sobre la \alpha-fucosidasa se llevó a cabo según una modificación del método descrito en el "Journal of Biological Chemistry", 252, págs. 5194-5200 (1977).
Así, se mezclaron entre sí 0,5 ml de tampón citrato-fosfato (pH 6,3) 0,025 M, 0,1 ml del mismo tampón que contenía \alpha-L-fucopiranósido de p-nitrofenilo disuelto en él 1,5 mM y 0,1 ml de o bien agua o bien una disolución acuosa que contenía como el compuesto probado cualquiera de los compuestos de las fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) según esta invención y se incubaron previamente en una placa de titulación de 96 pocillos a 37ºC durante 10 minutos. Después de terminar la incubación previa, a la mezcla incubada previamente se añadieron 0,01 ml de tampón citrato-fosfato 0,025 M que contenía \alpha-L-fucosidasa (un producto de Sigma Company, procedente de hígado bovino) disuelta en él y posteriormente se llevó a cabo la reacción enzimática a 37ºC durante 60 minutos. Después de la reacción enzimática, a la disolución de reacción resultante se añadió 1,0 ml de tampón glicina-hidróxido de sodio (pH 10,5) 0,2 M, para finalizar la reacción enzimática. Posteriormente, se midió la absorbancia (designada como "a") de la luz a 405 nm de la disolución de reacción resultante. Al mismo tiempo, se realizó una medición de la absorbancia (designada como "b") de la luz a 405 nm de la disolución de reacción tal como se obtuvo en la prueba control en la que la reacción enzimática se llevó a cabo sin adición del compuesto de prueba. Además, se realizaron mediciones de la absorbancia (designada como "a") y la absorbancia (designada como "b") de la luz a 405 nm de las disoluciones de reacción tal como se obtuvieron en las pruebas en blanco en las que la reacción enzimática no se había llevado a cabo en la prueba de ensayo y también en la prueba de control para las pruebas en blanco, respectivamente.
La velocidad de inhibición de la \alpha-L-fucosidasa se calculó mediante la ecuación:
[1-(a-a')/(b-b')] x 100.
La concentración del compuesto de prueba capaz de mostrar una inhibición del 50% sobre la enzima se determinó como el valor de IC_{50}. Los resultados de las pruebas obtenidos se resumen en la tabla 1 dada a continuación en el presente documento.
Ejemplo 2 de prueba
Este ejemplo de prueba es un ejemplo de prueba para determinar la actividad inhibidora sobre \alpha-glucosidasa o \beta-glucosidasa de los compuestos según esta invención.
La evaluación de la actividad inhibidora sobre \alpha- o \beta-glucosidasa se llevó a cabo según una modificación del método descrito en "Agricultural and Biological Chemistry", 26, pág. 203 (1962). Concretamente, la prueba se llevó a cabo de la misma manera que la prueba para la actividad inhibidora sobre la enzima descrita en el ejemplo 1 de prueba, excepto porque o bien \alpha-glucosidasa procedente de levadura o bien \beta-glucosidasa procedente de almendra (ambas enzimas son productos de Sigma Company) se usó como la enzima glucosidasa, y porque \alpha-D-glucósido de p-nitrofenilo o \beta-D-glucósido de p-nitrofenilo se usó como el sustrato. Además, la actividad inhibidora sobre la enzima se midió de la misma manera que en el ejemplo 1 de prueba y las inhibiciones del 50% de los compuestos probados sobre las enzimas se calcularon, respectivamente. Los resultados obtenidos se muestran en la siguiente tabla 1.
TABLA 1
7
(Nota)
^{a} Enzima A : \alpha-L-fucosidasa (de hígado bovino)
^{b} Enzima B : \alpha-D-glucosidasa (de levadura de panadería)
^{c} Enzima C : \beta-D-glucosidasa (de almendras)
Tal como se muestra en la tabla 1, el compuesto que tiene la fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) según la primera invención puede inhibir fuertemente \alpha-L-fucosidasa, \alpha-D-glucosidasa y \beta-D-glucosidasa. Por tanto, los compuestos que tienen las fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie), respectivamente, según esta invención son cada uno significativamente eficaces como un inhibidor sobre dichas enzimas.
Además, puede suponerse que el compuesto que tiene la fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) según esta invención no sólo tiene una actividad para inhibir tales glucosidasas que participan en el mecanismo de metástasis de las células cancerígenas, el mecanismo de inflamación y el mecanismo de infección de un virus del SIDA en animales mamíferos, sino también una actividad para inhibir tales glucosidasas que tienen un catabolismo que participa en el mecanismo digestivo del alimento. Desde este punto de vista, puede esperarse que el compuesto de esta invención sea útil como un inhibidor de las metástasis de las células cancerígenas, que pueda usarse para el tratamiento terapéutico del cáncer; como un agente antiinflamatorio que pueda usarse para el tratamiento del reumatismo articular crónico; como un inhibidor de la infección por el virus del SIDA; y como un agente antidiabético o un agente para la obesidad. Además, el compuesto de esta invención es útil como reactivo para estudiar las funciones de las glucosidasas en el organismo vivo.
Así, según el segundo aspecto de esta invención, se proporciona un inhibidor de las glucosidasas que consiste en el compuesto representado por la fórmula (I) general o una sal del mismo.
A continuación, se describe un procedimiento para la preparación de (2R,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol y un (2S,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol 2-N-sustituido que están representados por la fórmula (I) general.
En la preparación de tal (2R,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol o un (2S,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol 2-N-sustituido, representados por la fórmula (I) general según el primer aspecto de esta invención, se usa un primer material de partida, un (2S,3S,4R)-5-amino-pentan-1,2,3,4-tetraol 5-N-protegido y 2,3,4-O-triprotegido representado por la fórmula (II) general:
8
en la que R^{3} es un grupo protector de amino, R^{4} es un grupo protector de hidroxilo y X^{1} y X^{2} son cada uno un grupo protector de hidroxilo o X^{1} y X^{2} indican juntos un grupo divalente protector de hidroxilo (que es un grupo alquilideno o un grupo aralquilideno) representado por la fórmula:
9
en la que R^{5} y R^{6} pueden ser iguales o diferentes y cada uno indica un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo arilo, especialmente grupo fenilo, o X^{1} y X^{2} indican juntos un grupo cicloalquilideno o grupo tetrahidropiranilideno.
El compuesto de la fórmula (II) general puede prepararse según el método de Nishimura et al., tal como se describe en el "J. Am. Chem. Soc.", 110, págs. 7249-7250 (1988) y el "Bull. Chem. Soc. Jpn.", 65, págs., 978-986 (1996), así como el método de Kudoh et al., tal como se describe en "J. Antibiotics", 45, págs. 954-962 (1992).
El compuesto de la fórmula (II) general preparado según el método tal como se describe anteriormente se emplea como el compuesto de partida y puede convertirse químicamente en una pluralidad de etapas de reacción, de modo que pueden prepararse (2R,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol y (2S,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol 2-N-sustituido de la fórmula (I) general.
Por tanto, según el tercer aspecto de esta invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de (2R,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol o (2S,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol 2-N-sustituido representados por la fórmula (I) general:
10
en la que R^{1} y R^{2} son cada uno un átomo de hidrógeno o R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo alcanoilo inferior o un grupo \omega-trihaloalcanoilo inferior o R^{1} y R^{2} indican juntos un grupo ftaloilo, caracterizado porque el procedimiento incluye:
eliminar el grupo (R_{4}) protector de hidroxilo en la posición 4 de un (2S,3S o 3R,4R)-5-aminopentan-1,2,3,4-tetraol 5-N-protegido y 2,3,4-O-triprotegido representado por la fórmula (II) general:
11
en la que R^{3} es un grupo protector de amino, R^{4} es un grupo protector de hidroxilo y X^{1} y X^{2} son cada uno un grupo protector de hidroxilo o X^{1} y X^{2} indican juntos un grupo divalente protector de hidroxilo que tiene la fórmula:
12
en la que R^{5} y R^{6} pueden ser iguales o diferentes y cada uno indica un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo arilo, especialmente grupo fenilo, o X^{1} y X^{2} indican juntos un grupo cicloalquilideno o grupo tetrapiranilideno, para dar un (2S,3R,4R)-5-aminopentan-1,2,3,4-tetraol 5-N-protegido y 2,3-O-diprotegido representado por la fórmula (III) general:
13
en la que R^{3}, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que anteriormente;
proteger el grupo hidroxilo en la posición 1 del compuesto de la fórmula (III) general con un grupo (R^{7}) protector de hidroxilo, para preparar un (2S,3R,4R)-5-aminopentan-1,2,3,4-tetraol 5-N-protegido y 1,2,3-O- triprotegido representado por la fórmula (IV) general:
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3}, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que anteriormente y R^{7} indica un grupo protector de hidroxilo;
oxidar el grupo hidroxilo en la posición 4 del compuesto de fórmula (IV) general, para preparar (2S,3S)-4-ceto-5-aminopentan-1,2,3-triol 5-N-protegido y 1,2,3-O-triprotegido representado por la fórmula (V) general:
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3}, X^{1}, X^{2} y R^{7} tienen los mismos significados que anteriormente;
someter el grupo oxo en la posición 4 del compuesto de la fórmula (V) general a la reacción de Wittig, de modo que se convierta dicho grupo oxo en un grupo metileno, produciendo de ese modo un (2S,3S)-4-metilen-5-aminopentan-1,2,3-triol 5-N-protegido y 1,2,3-O-triprotegido de la fórmula (VI) general:
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3}, R^{7}, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que anteriormente;
eliminar el grupo (R^{7}) protector de hidroxilo en la posición 1 del compuesto de la fórmula (IV) general para preparar un (2S,3S)-4-metilen-5-aminopentan-1,2,3-triol 5-N-protegido y 2,3-O-diprotegido representado por la fórmula (VII) general:
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3}, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que anteriormente;
oxidar el grupo hidroxilo en la posición 1 del compuesto de fórmula (VII) general, junto con ciclación, para preparar un (2R,3R,4S)-5-metilenpiperidin-2,3,4-triol 1-N-protegido y 3,4-O-diprotegido representado por la fórmula (VIII) general:
18
en la que R^{3}, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que anteriormente;
llevar a cabo la reacción de Mitsunobu sobre el grupo hidroxilo de la posición 2 del compuesto de la fórmula (VIII) general mediante reacción con ftalimida, para preparar un (2S,3S,4S)-5-metilen-2-ftalimido-piperidin-3,4-diol 1-N-protegido y 3,4-O-diprotegido representado por la fórmula (IX) general:
19
en la que R^{3}, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que anteriormente;
reducir el doble enlace en la posición 5 del compuesto de la fórmula (IX) general, para convertir el grupo metileno en un grupo metilo, preparando de ese modo un (2S,3S,4R,5R)-5-metil-2-ftalimidopiperidin-3,4-diol 1-N-protegido y 3,4-O-diprotegido representado por la fórmula (X) general:
20
en la que R^{3}, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que anteriormente;
eliminar el grupo ftaloilo del grupo 2-amino del compuesto de fórmula (X) general mediante tratamiento con hidrazina o un ácido, para preparar un (2R,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol 1-N-protegido y 3,4-O-diprotegido representado por la fórmula (XI) general:
21
en la que R^{3}, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que anteriormente;
proteger el grupo amino de la posición 2 del compuesto de la fórmula (XI) general con un grupo alcanoilo inferior o un grupo (R^{2}) \omega-trihaloalcanoilo inferior, para preparar un compuesto representado por la fórmula (XII) general:
22
en la que R^{3}, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que anteriormente, R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo alcanoilo inferior o un grupo \omega-trihaloalcanoilo inferior; y después
eliminar tanto el grupo (R^{3}) protector de imino como los grupos (X^{1} y X^{2}) protectores de hidroxilo del compuesto de fórmula (XII) general o alternativamente eliminar el(los) grupo(s) protector(es) de imino y los grupos (X^{1} y X^{2}) protectores de hidroxilo inmediatamente a partir del compuesto de la fórmula (X) u (XI) general, para dar el compuesto de la fórmula (I).
En la realización del procedimiento según el tercer aspecto de esta invención, en primer lugar, el (2S,3S,4R)-5-aminopentan-1,2,3,4-tetraol 5-N-protegido y 2,3,4-O-triprotegido de la fórmula (II) general se trata con un ácido o una base en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano y otros. Alternativamente, el compuesto de la fórmula (II) general en la que R^{4} es un grupo aralquilo se reduce o el compuesto de la fórmula (II) general en la que R^{4} es un grupo sililéter se trata con un fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio. De ese modo, el grupo (R^{4}) protector de hidroxilo en la posición 4 del compuesto de la fórmula (II) general se elimina para dar el (2S,3R,4R)-5-aminopentan-1,2,3,4-tetraol 5-N-protegido y 2,3-O-diprotegido de la fórmula (III) general.
Entonces, el compuesto de la fórmula (III) general así obtenido se trata con un alquilsilano halogenado tal como cloruro de terc-butil dimetilsililo y cloruro de trimetilsililo, un haluro de alcoxialquilo tal como cloruro de metoxietoximetilo y cloruro de metoximetilo, un haluro de alquilo, un haluro de aralquilo, un cloruro de ácido tal como cloruro de acetilo o un anhídrido de ácido tal como anhídrido acético, en presencia de una base tal como imidazol, diisopropiletilamina, trietilamina y piridina, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, cloruro de metileno, cloroformo y tetrahidrofurano. Alternativamente, el compuesto de la fórmula (III) general se trata con 2,3-dihidro-2H-pirano, 2,2-dimetoxipropano u otros en presencia de un ácido tal como ácido p-toluensulfónico y otros, en un disolvente orgánico. De ese modo, el grupo hidroxilo en la posición 1 del compuesto de la fórmula (III) general puede protegerse mediante un grupo (R^{7}) protector de hidroxilo, preferiblemente grupo terc-butildimetilsililo para dar un (2S,3R,4R)-5-amino-pentan-1,2,3,4-tetraol 5-N-protegido y 1,2,3-O-triprotegido de la fórmula (IV) general.
Después, el compuesto de la fórmula (IV) general así obtenido se trata con un agente oxidante tal como tetraóxido de rutenio, Periodinano de Dess-Martin, dióxido de manganeso y una confirmación de cloruro de oxalilo con sulfóxido de dimetilo, en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y tetrahidrofurano. De ese modo, el grupo hidroxilo en la posición 4 del compuesto de la fórmula (IV) general puede oxidarse para dar (2S,3S)-4-ceto-5-aminopentan-1,2,3-triol 5-N-protegido y 1,2,3-O-triprotegido de la fórmula (V) general.
Posteriormente, el compuesto de la fórmula (V) general así obtenido se trata con metilentrifenilfosforano en un disolvente tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno, benceno, acetonitrilo y N,N-dimetilformamida para convertir el grupo oxo en la posición 4 del mismo en el grupo metileno mediante la reacción de Wittig resultante. De ese modo, se prepara el (2S,3S)-4-metilen-5-amino-pentan-1,2,3-triol 5-N-protegido y 1,2,3-O-triprotegido de la fórmula (VI) general.
Posteriormente, el compuesto de la fórmula (VI) general así obtenido se trata con un ácido o una base en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano y otros. Alternativamente, el compuesto de la fórmula (VI) general en la que R^{4} es un grupo aralquilo puede reducirse o el compuesto de la fórmula (VI) general en la que R^{4} es un grupo sililéter puede tratarse con un fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio. De ese modo, el grupo (R^{7}) protector de hidroxilo en la posición 1 del compuesto de la fórmula (VI) general se elimina para dar el (2S,3S)-4-metilen-pentan-1,2,3-triol 5-N-protegido y 2,3-O-diprotegido de la fórmula (VII) general. Posteriormente, el compuesto de la fórmula (VII) general así obtenido se trata con un agente oxidante tal como tetraóxido de rutenio, Periodinano de Dess-Martin, dióxido de manganeso y una confirmación de cloruro de oxalilo con sulfóxido de dimetilo, en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y tetrahidrofurano. De ese modo, el grupo hidroxilo en la posición 1 del compuesto de la fórmula (VII) general puede oxidarse y se acompaña por la ciclación del compuesto para dar (2R,3R,4S)-5-metilenpiperidin-2,3,4-triol 1-N-protegido y 3,4-O-diprotegido de la fórmula (VIII) general.
El grupo 2-hidroxilo del compuesto de la fórmula (VIII) general así obtenido se somete entonces a la reacción de Mitsunobu mediante tratamiento con ftalimida en un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, cloroformo, benceno, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida para dar el (2S,3S,4S)-5-metilen-2-ftalimidopiperidin-3,4-diol 1-N-protegido y 3,4-O-diprotegido de la fórmula (IX) general:
23
en la que R^{3}, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que anteriormente.
Entonces, el doble enlace en la posición 5 del compuesto de la fórmula (IX) general así obtenido se reduce en presencia de un catalizador tal como paladio, óxido de platino y níquel-Raney para convertir el grupo metileno en la posición 5 del mismo en grupo metilo, con lo que se prepara el (2S,3S,4R,5R)-5-metil-2-ftalimido-piperidin-3,4-diol 1-N-protegido y 3,4-O-diprotegido de la fórmula (X) general.
Posteriormente, el compuesto de la fórmula (X) así obtenido se trata con hidrazina o un ácido tal como ácido clorhídrico, en un disolvente tal como metanol, para eliminar el grupo ftaloilo, con lo que pueden prepararse los (2R,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-dioles 1-N-protegidos y 3,4-O-diprotegidos representados por la fórmula (XI) general:
24
en la que R^{3}, X^{1} y X^{2} tienen los mismo significados que anteriormente.
Posteriormente, el compuesto de la fórmula (XI) así obtenido se trata con un agente para introducir un grupo alcanoilo inferior o un grupo \omega-trihaloalcanoilo inferior, por ejemplo, un anhídrido de ácido tal como anhídrido acético y anhídrido trifluoroacético; un cloruro de ácido tal como cloruro de acetilo, cloruro de trifluoroacetilo y cloruro de tricloroacetilo; un haluro de alquilo tal como un bromuro de alquilo inferior o un haluro de arilo tal como bromuro de bencilo, en presencia de una base tal como trietilamina, piridina y diisopropiletilamina en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo y tetrahidrofurano. Usando estos agentes para introducir un grupo alcanoilo inferior o un grupo \omega-trihaloalcanoilo inferior, el grupo amino en la posición 2 del compuesto de la fórmula (XI) puede protegerse mediante el grupo alcanoilo inferior o el grupo (R^{2}) \omega-trihaloalcanoilo inferior. De ese modo, se prepara el compuesto representado por la fórmula (XII) general:
25
en la que R^{3}, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que anteriormente, R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo alcanoilo inferior o un grupo \omega-trihaloalcanoilo inferior.
Después, el compuesto de la fórmula (XII) general así obtenido o bien se trata con un ácido tal como ácido clorhídrico o una base tal como carbonato de potasio, en un disolvente tal como metanol, cloruro de metileno, cloroformo y tetrahidrofurano, o bien se reduce en presencia de un catalizador tal como paladio, óxido de platino y níquel-Raney, en función del tipo de grupos (R^{3}, X^{1} y X^{2}) protectores, de ese modo se eliminan tanto el grupo (R^{3}) protector de imino como los grupos (X^{1} y X^{2}) protectores de hidroxilo. De manera alternativa, inmediatamente a partir del compuesto de la fórmula (X) o (XI) general, tanto el grupo protector de imino como los grupos (X^{1} y X^{2}) protectores de hidroxilo pueden eliminarse mediante el mismo método de desprotección que anteriormente. Así, pueden producirse dicho (2R,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol o (2S,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol 2-N-sustituido de la fórmula (I) general:
26
en la que R^{1} y R^{2} tienen los mismos significados que anteriormente.
Cuando el compuesto de la fórmula (I) general, así preparado mediante el procedimiento según el tercer aspecto de esta invención, se obtiene en forma de su sal de adición de ácido tal como clorhidrato, una disolución acuosa de tal sal de adición de ácido puede tratarse con una resina de intercambio de cationes, por ejemplo, Dow X 50W (un producto de Dow Chemical Co., EE.UU.) (tipo H^{+}) según los procedimientos convencionales o puede purificarse mediante cromatografía usando un sistema disolvente que contiene amoniaco para obtener los compuestos de la fórmula (I) en forma de la base libre.
Además, tal como se hará evidente a partir de los ejemplos de prueba 1 a 2 tal como se han descrito anteriormente en el presente documento, cada uno de (2R,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol o (2S,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol 2-N-sustituido de la fórmula (I) general, que es cada uno un compuesto novedoso según esta invención, tiene la actividad inhibidora sobre las glucosidasas. Por tanto, todos estos derivados novedosos de la piperidina, debido a su actividad inhibidora sobre las glucosidasas, son útiles como inhibidor de la metástasis de las células cancerígenas y también son útiles para el tratamiento terapéutico o la prevención de la diabetes y la obesidad. Además, los derivados novedosos de la piperidina según esta invención pueden mezclarse con un vehículo sólido o líquido convencional y farmacéuticamente aceptable para formularse en una composición farmacéutica.
Por tanto, según el cuarto aspecto de esta invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende como principio activo (2R,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol o (2S,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol 2-N-sustituido de la fórmula (I) general o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica según el cuarto aspecto de esta invención tiene una actividad inhibidora sobre las glucosidasas y puede administrarse como una medicina a animales, incluyendo los humanos. Particularmente, la composición farmacéutica según el cuarto aspecto de esta invención es eficaz en el tratamiento terapéutico de cánceres o el tratamiento terapéutico y la prevención de la diabetes o la obesidad.
En la composición farmacéutica según el cuarto aspecto de esta invención, el vehículo que debe mezclarse puede ser un vehículo sólido o líquido que se usa convencionalmente en las técnicas farmacéuticas. El vehículo sólido puede ser, por ejemplo, almidón, lactosa, celulosa cristalina o carbonato de calcio y el vehículo líquido puede ser, por ejemplo, solución salina fisiológica, etanol acuoso o etanol.
La proporción del derivado novedoso de la piperidina contenido como principio activo en la composición no está limitado, con tal de que sea suficiente para tratar las enfermedades, pero puede estar, por ejemplo, en un intervalo de desde no menos del 0,01% hasta menos del 100%, preferiblemente en un intervalo de desde no menos del 0,1% hasta menos del 80%, referido al peso total de la composición.
Cuando la composición farmacéutica según el cuarto aspecto de esta invención se administra a los pacientes, puede formularse según los procedimientos convencionales, en función de los diversos tipos de vehículos utilizados, el modo de administración o la forma farmacéutica utilizada.
Las formulaciones para la administración oral incluyen comprimidos, píldoras, gránulos, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, jarabes, fármacos sublinguales, etc. Además, las formulaciones para la administración parenteral incluyen inyecciones, absorbentes percutáneos, inhalaciones, supositorios y otras. En la formulación pueden incorporarse de manera adecuada aditivos para los fármacos, tales como agentes tensioactivos, excipientes, estabilizantes, agentes humectantes, agentes disgregantes, agentes auxiliares de disolución, agentes isotónicos, agentes tampón, colorantes y saborizantes.
La dosis óptima del derivado novedoso de la piperidina de esta invención que debe usarse como fármaco puede variar en función de la edad y el peso corporal de los pacientes, el tipo y los estados de los trastornos que deben tratarse y la vía de administración empleada. Sin embargo, cuando se administra por vía oral al ser humano, la dosis puede estar en un intervalo de 1,0 a 1000 mg/kg por día para un adulto. Cuando se administra por vía intravenosa, el derivado de la piperidina puede administrarse de manera similar en un intervalo de 1,0 a 100 mg/kg.
Además, el compuesto de la fórmula (IX) general, que se prepara como un producto intermedio en una etapa del procedimiento de preparación según el tercer aspecto de esta invención, es un compuesto novedoso y es útil para la preparación del compuesto de la fórmula (I) general según el primer aspecto de esta invención. Por tanto, según el quinto aspecto de esta invención, se proporciona un (2S,3S,4S)-5-metilen-2-ftalimido-piperidin-3,4-diol 1-N-protegido y 3,4-O-diprotegido representado por la fórmula (IX) general:
27
en la que R^{3} es un grupo protector de imino, especialmente grupo terc-butoxicarbonilo y X^{1} y X^{2} son cada uno un grupo protector de hidroxilo o X^{1} y X^{2} indican juntos un grupo protector de hidroxilo divalente, especialmente grupo isopropilideno, un grupo cicloalquilideno o grupo tetrapiranilideno.
Mejor forma para llevar a cabo la invención
La presente invención se ilustra detalladamente con referencia a ejemplos que demuestran la preparación del compuesto de la fórmula (I) general según el primer aspecto de esta invención.
Sin embargo, estos ejemplos se dan sólo a modo de ejemplo y no pretenden limitar esta invención de ninguna forma. Huelga mencionar que pueden hacerse varias variaciones y modificaciones dentro del alcance de esta invención.
Ejemplo 1 (1) Preparación de (2S,3R,4R)-5-(terc-butoxicarbonil-amino)-2,3-O- isopropilidenpentan-1,2,3,4-tetraol (compuesto IIIa)
El compuesto que se prepara según el método de Kudoh et al., tal como se describe en el "J. Antibiotics", 45, págs. 954-962 (1992), concretamente (2S,3S,4R)-5-(terc-butoxicarbonil-amino)-4-O-(terc-butildimetilsilil)-2,3-O-isopropiliden-pentan-1,2,3,4-tetraol (compuesto IIa) (13,6 g, 33,6 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (200 ml). A la disolución resultante, se le añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (disolución 1,0 M en tetrahidrofurano, 67,3 ml). La mezcla así obtenida se agitó a temperatura ambiente durante una hora (para la reacción de eliminación del grupo 4-O-terc-butildimetilsililo). Posteriormente, la disolución de reacción resultante se concentró a presión reducida y al residuo resultante se le añadió agua. La mezcla resultante se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtraron. El filtrado resultante se concentró a presión reducida. El residuo así obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice usando cloroformo-metanol (19:1) como disolvente de revelado para conseguir 9,20 g (94%) del compuesto del título (compuesto IIIa) en forma de un aceite incoloro.
Rotación específica: [\alpha]^{27}_{D} +37,7º (c 0,94, metanol);
Espectro de ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 1,32 y 1,40 (3H y 3H, cada uno s, CH_{3}de isopropilideno), 1,43 (9H, s, COOC(CH_{3})_{3}), 3,40 (1H, dd, J=13,9 y 7,3 Hz, H-5), 3,44 (1H, dd, J=13,9 y 3,4 Hz, H-5), 3,62 (1H, dd, J=11,2 y 6,3 Hz, H-1), 3,71 (1H, ddd, J=9,3, 7,3 y 3,4 Hz, H-4), 3,81 (1H, dd, J=11,2 y 5,9 Hz, H-1), 3,96 (1H, dd, J=9,3 y 6,4 Hz, H-3), 4,25 (1H, dda, J=12,2 y 6,4 Hz, H-2);
Espectro IR (CHCl_{3}): 3450, 2980, 1680, 1510. 1370, 1250, 1160, 1080, 1060 cm^{-1};
Espectro de masas (EM-FAB): m/z 292,4 (M+H)^{+}, 236,3, 178,2, 154,1, 136,1, 120,1, 107,1, 57,1.
(2) Preparación de (2S,3R,4R)-5-(terc-butoxicarbonil-amino)-1-O-(terc-butildimetilsilil)-2,3-O-isopropiliden-pentan-1,2,3,4-tetraol (compuesto IVa)
El compuesto IIIa (1,0 g, 3,43 mmol), que se obtuvo en el ejemplo 1, etapa (1) anteriormente en el presente documento, se disolvió en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml). A la disolución resultante, se le añadieron imidazol (491 mg, 7,21 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (543 mg, 3,60 mmol). La mezcla así obtenida se agitó a temperatura ambiente durante dos horas (para la reacción de introducción del grupo 1-O-terc-butildimetilsililo). Posteriormente, la disolución de reacción resultante se concentró a presión reducida y al residuo así obtenido se le añadió acetato de etilo. La disolución resultante se lavó dos veces con agua. La fase orgánica así lavada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtró. El filtrado resultante se concentró a presión reducida y posteriormente, el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice usando n-hexano-acetato de etilo (9:1) como disolvente de revelado para conseguir 1,38 g (99%) del compuesto del título (compuesto IVa) en forma de un aceite incoloro.
Rotación específica: [\alpha]^{27}_{D} +8,93º (c 0,99, cloroformo);
Espectro de ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 0,11 (6H, s, (CH_{3})_{2} de t-butildimetilsililo), 0,91 (9H, s, (CH_{3})_{3} de t-butil-dimetil-sililo), 1,31 y 1,40 (3H y 3H, cada uno s, CH_{3} de isopropilideno), 1,43 (9H, s, COOC(CH_{3})_{3}), 3,03 (1H, dd, J=13,9 y 7,1 Hz, H-5), 3,44 (1H, dd, J=13,9 y 3,2 Hz, H-5), 3,70-3,77 (2H, m, H-1 y H-4), 3,92-3,98 (2H, m, H-1 y H-3), 4,21 (1H, dda, J=11,5 y 5,6 Hz, H-2);
Espectro IR (CHCl_{3}): 3460, 2940, 1710, 1510, 1370, 1260, 1170, 1080, 840 cm^{-1};
Espectro de masas (EM-FAB): m/z 406,3 (M+H)^{+}, 350,2, 306,3, 292,2, 248,2, 142,1, 73,1, 57,1.
(3) Preparación de (2S,3S)-5-(terc-butoxicarbonil-amino)-1-O-(terc-butildimetilsilil)-2,3-O-isopropiliden-4-oxopentan-1,2,3-triol (compuesto Va)
El compuesto IVa (5,0 g, 12,3 mmol), que se obtuvo en el ejemplo 1, etapa (2) anteriormente en el presente documento, se disolvió en diclorometano seco (100 ml). A la disolución resultante, se le añadió el reactivo oxidante de Dess-Martin (7,83 g, 18,5 mmol) que se preparó según el método descrito en la bibliografía (J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, págs. 7277-7287; J. Org. Chem., 1993, 58, pág. 2899). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas (para la reacción de oxidación del grupo hidroxilo en la posición 4 del compuesto IVa). La disolución de reacción resultante se diluyó con cloroformo, se neutralizó con disolución de hidrógeno-carbonato de sodio acuosa saturada y se filtró con ayuda de celite para eliminar las materias insolubles de allí. El filtrado resultante se separó entonces en dos fases. La fase orgánica así separada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtró. Después de concentrar el filtrado resultante a presión reducida, al residuo se le añadió tolueno y la disolución resultante que contenía precipitados depositados en ella, se filtró para eliminar los precipitados. Después de concentrar el filtrado obtenido a presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice usando n-hexano-acetato de etilo (9:1) como disolvente de revelado para conseguir 4,78 g (96%) del compuesto del título (compuesto Va) en forma de un aceite incoloro.
Rotación específica: [\alpha]^{26}_{D} -35,8º (c 0,53, metanol);
Espectro de ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,03 y 0,04 (3H y 3H, cada uno s, (CH_{3})_{2} de t-butildimetilsililo), 0,86 (9H, s, (CH_{3})_{3} de t-butildimetilsililo), 1,35 (3H, s, CH_{3} de isopropilideno), 1,44 (9H, s, COOC(CH_{3})_{3}), 1,56 (3H, s, CH_{3} de isopropilideno), 3,68 (1H, dd, J=11,7 y 2,4 Hz, H-1), 3,75 (1H, dd, J=11,7 y 3,4 Hz, H-1), 4,27 (2H, J=4,4 Hz, H-5), 4,38-4,45 (1H, m, H-2), 4,56 (1H, d, J=8,3 Hz, H-3), 5,23 (1H, sa, NH);
Espectro IR (CHCl_{3}): 3430, 2930, 1700, 1500, 1370, 1250, 1160, 1090, 840 cm^{-1};
Espectro de masas (EM-FAB): m/z 404,3 (M+H)^{+}, 348,3, 304,3, 290,2, 246,2, 140,1, 73,1, 57,1.
(4) Preparación de (2S,3S)-5-(terc-butoxicarbonil-amino)-1-O-(terc-butildimetilsilil)-2,3-O-isopropiliden-4-metilenpentan-1,2,3-triol (compuesto VIa)
Se suspendió bromuro de metilfenilfosfonio (16,92 g, 47,4 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml) y a la suspensión así formada se le añadió bis(trimetilsilil)-amida de litio (45,0 ml de una solución 1,0 M en tetrahidrofurano) con enfriamiento con hielo. La mezcla así obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la disolución de reacción resultante se le añadió gota a gota una disolución de compuesto Va (4,78 g, 11,8 mmol), que se obtuvo en el ejemplo 1, etapa (3) como anteriormente, y se disolvió en tetrahidrofurano seco con enfriamiento con hielo. Después, la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de argón durante 30 minutos para realizar la reacción (para la reacción de Wittig para convertir el grupo oxo en la posición 4 del compuesto Va en grupo metileno). Posteriormente, a la disolución de reacción resultante se le añadió ácido acético (2,94 ml, 47,4 mmol) con enfriamiento por hielo para terminar la reacción y la mezcla resultante se agitó durante otros 30 minutos.
Después de concentrar la disolución de reacción así obtenida a presión reducida, al residuo resultante se le añadió agua y la disolución resultante se extrajo dos veces con cloroformo. Las fases orgánicas resultantes (los extractos de cloroformo) se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtraron. El filtrado obtenido se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice usando n-hexano-acetato de etilo (9:1) como disolvente de revelado para conseguir 3,83 g (81%) del compuesto del título (compuesto VIa) en forma de un aceite incoloro.
Rotación específica: [\alpha]^{28}_{D} -43,5º (c 0,87, cloroformo);
Espectro de ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,04 y 0,06 (3H y 3H, cada uno s, (CH_{3})_{2} de t-butildimetilsililo), 0,88 (9H, s, (CH_{3})_{3} de t-butil-dimetilsililo), 1,36 (3H, s, CH_{3} de isopropilideno), 1,44 (12H, s, CH_{3} de isopropilideno y COOC(CH_{3})_{3}), 3,44 (1H, dd, J=9,8 y 3,9 Hz, H-1), 3,55 (1H, ta, J=9,5 Hz, H-1), 3,69 (1H, dd, J=15,1 y 3,9 Hz, H-5), 3,94 (1H, dd, J=15,1 y 6,8 Hz, H-5), 4,18-4,23 (1H, m, H-2), 4,66 (1H, d, J=5,9 Hz, H-3), 5,15 y 5,33 (1H y 1H, cada uno sa, H_{2}C=C), 5,39 (1H, sa, NH);
Espectro IR (CHCl_{3}): 3450, 3350, 2950, 1710, 1510, 1370, 1250, 1170, 1080, 840 cm^{-1};
Espectro de masas (EM-FAB): m/z 402,3 (M+H)^{+}, 346,3, 330,2, 288,2, 230,1, 226,3, 186,2, 154,1, 138,1, 73,1, 57,1.
(5) Preparación de (2S,3S)-5-(terc-butoxicarbonil-amino)-2,3-O-isopropiliden-4-metilenpentan-1,2,3-triol (compuesto VIIa)
El compuesto VIa (8,28 g, 20,6 mmol), que se obtuvo en el ejemplo 1, etapa (4) como anteriormente, se disolvió en tetrahidrofurano seco (100 ml). A la disolución resultante, se le añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (24,7 ml como una disolución 1,0 M en tetrahidrofurano). La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos para realizar la reacción (para la eliminación del grupo 1-O-terc-butildimetilsililo). Posteriormente, la disolución de reacción resultante se concentró a presión reducida y al residuo se le añadió agua.
La disolución resultante se lavó tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas (los extractos de cloroformo) obtenidas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtraron. Después de concentrar el filtrado a presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice usando cloroformo-metanol (24:1) como disolvente de revelado para conseguir 5,98 g (99%) del compuesto del título (compuesto VIIa) en forma de un aceite incoloro.
Rotación específica: [\alpha]^{28}_{D} -49,3º (c 0,94, cloroformo);
Espectro de ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,38 (3H, s, CH_{3} de isopropilideno), 1,45 (9H, s, COOC(CH_{3})_{3}), 1,49 (3H, s, CH_{3} de isopropilideno), 2,93 (1H, ta, J=6,3 Hz, -OH), 3,49 (1, quinteto amplio, J=5,9 Hz, H-1), 3,56-3,65 (1H, m, H-1), 3,69 (1H, dd, J=16,8 y 6,1 Hz, H-5), 3,81 (1H, dd, J=16,8 y 5,9 Hz, H-5), 4,31 (1H, dda, J=6,3 y 5,9 Hz, H-2), 4,68 (1H, d, J=6,3 Hz, H-3), 4,93 (1H, sa, NH), 5,17 y 5,33 (1H y 1H, sa, H_{2}C=C);
Espectro IR (CHCl_{3}): 3470, 3000, 1710, 1520, 1380, 1250, 1170, 1040 cm^{-1};
Espectro de masas (EM-FAB): m/z 288,3 (M+H)^{+}, 232,2, 174,2, 154,1, 112,1, 57,1.
(6) Preparación de (2R,3R,4S)-1-N-(terc-butoxicarbonil-amino)-3,4-O-isopropiliden-5-metilenpiperidin-2,3,4-triol (compuesto VIIIa)
A una disolución de cloruro de oxalilo (1,09 ml, 12,5 mmol) en diclorometano seco (20 ml) se añadió a -78ºC una disolución de sulfóxido de dimetilo 1,78 ml, 25,1 mmol) disuelto en diclorometano seco (20 ml). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 20 minutos. A la disolución de reacción resultante se le añadió gota a gota una disolución de compuesto VIIa (900 mg, 33 mmol), que se obtuvo en el ejemplo 1, etapa (5) como anteriormente, disuelto en diclorometano anhidro (10 ml) a la misma temperatura que anteriormente. La mezcla obtenida se agitó durante 20 minutos. A la mezcla resultante se le añadió trietilamina (8,73 ml, 62,6 mmol)gota a gota y después se agitó a temperatura ambiente durante una hora para realizar las reacciones (para la reacción de oxidación del grupo hidroxilo en la posición 1 del compuesto VIIa junto con ciclación). Posteriormente, a la disolución de reacción resultante se le añadió agua para terminar las reacciones y la mezcla así obtenida se agitó durante 30 minutos. La disolución resultante se diluyó con cloroformo y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Después de concentrar el filtrado a presión reducida, el residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice usando tolueno-acetona (19:1) como disolvente de revelado para conseguir 734 mg (82%) del compuesto del título (compuesto VIIIa) en forma de un polvo incoloro.
Rotación específica: [\alpha]^{29}_{D} -9,93º (c 0,45, cloroformo);
Espectro de ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,37 y 1,44 (3H y 3H, cada uno s, CH_{3} de isopropilideno), 1,48 (9H, s, COOC(CH_{3})_{3}), 3,17 (1H, sa, -OH), 3,82 (1H, d, J=14,2 Hz, H-6), 4,19 (1H, d, J=14,2 Hz, H-6), 4,41 (1H, dd, J=2,0 y 7,3 Hz, H-3), 4,74 (1H, d, J=7,3 Hz, H-4), 5,25 y 5,33 (1H y 1H, cada uno sa, H_{2}C=C), 5,68 (1H, sa, H-2);
Espectro IR (CHCl_{3}): 3400, 2980, 2940, 1690, 1400, 1365, 1340, 1300, 1260, 1170, 1060, 1020, 920, 880 cm^{-1};
Espectro de masas (EM-FAB): m/z 286 (M+H)^{+}, 271,1, 268,2, 230,1, 212,1, 168,1, 154,1, 110, 57,1.
(7) Preparación de (2S,3S,4S)-1-N-(terc-butoxicarbonil)-3,4-O-isopropiliden-5-metilen-2-ftalimido-piperidin-3,4-diol (compuesto IXa)
El compuesto VIIIa (500 mg, 1,75 mmol), que se obtuvo en el ejemplo 1, etapa (6) como anteriormente, se disolvió en DMF seca (10 ml). A la disolución resultante, se le añadieron trifenilfosfina (1,38 g, 5,26 mmol), ftalimida (773 mg, 5,26 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (0,837 ml, 5,26 mmol) con enfriamiento por hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas para realizar la reacción (para llevar a cabo la reacción de Mitsunobu sobre el grupo hidroxilo en la posición 2 del compuesto VIIIa). Posteriormente, a la disolución de reacción resultante se le añadió agua (3 ml) para terminar la reacción y después, la disolución de reacción resultante se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadió acetato de etilo. La disolución obtenida se lavó dos veces con una disolución de cloruro de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtró. Después de concentrar el filtrado resultante a presión reducida, el residuo así obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice usando tolueno-acetato de etilo (19:1) como disolvente de revelado para conseguir 692 mg (95%) del compuesto del título (compuesto IX) en forma de una espuma incolora.
Rotación específica: [\alpha]^{28}_{D} +57,6º (c 0,85, cloroformo);
Espectro de ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,40 (3H, s, CH_{3} de isopropilideno), 1,49 (12H, s, CH_{3} de isopropilideno y COOC(CH_{3})_{3}), 3,82 (1H, d, J=14,7 Hz, H-6), 4,48 (1H, d, J=14,7 Hz, H-6), 4,75 (1H, d, J=6,4 Hz, H-3), 5,00 (1H, d, J=6,4 Hz, H-4), 5,19 y 5,32 (1H y 1H, cada uno sa, H_{2}C=C), 6,35 (1H, sa con un pequeño acoplamiento, H-2), 7,72-7,84 (4H, m, ftalimido);
Espectro IR (CHCl_{3}): 2950, 2920, 1775, 1720, 1470, 1450, 1370, 1160, 1120, 1070, 900 cm^{-1};
Espectro de masas (EM-FAB): m/z 415,3 (M+H)^{+}, 359,2, 315,2, 168,2, 148,1, 110,1, 57,1.
(8) Preparación de (2S,3S,4R,5R)-1-N-(terc-butoxi-carbonil)-3,4-O-isopropiliden-5-metil-2-ftalimido-piperidin-3,4-diol (compuesto Xa)
El compuesto IXa (3,69 g, 8,69 mmol), que se obtuvo en el ejemplo 1, etapa (7) como anteriormente, se disolvió en metanol (200 ml). A la disolución resultante, se le añadió un catalizador de 10% de paladio sobre carbono (1,0 g)y después, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente, en una atmósfera de hidrógeno, durante 5 horas para realizar la reacción catalítica (para la reacción de conversión del grupo 5-metileno en grupo metilo). La disolución de reacción resultante se filtró con ayuda de celite para eliminar el catalizador de 10% de paladio sobre carbono de allí y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice usando tolueno-acetato de etilo (9:1) como disolvente de revelado para conseguir 2,73 g (75%) del compuesto del título (compuesto Xa) en forma de una espuma incolora.
Rotación específica: [\alpha]^{26}_{D} -32,9º (c 0,49, cloroformo);
Espectro de ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,08 (3H, d, J=6,8 Hz, CH_{3}), 1,36 (3H, s, CH_{3} de isopropilideno), 1,38 (9H, s, COOC(CH_{3})_{3}), 1,48 (3H, s, CH_{3} de isopropilideno), 2,34-2,44 (1H, m, H-5), 3,19 (1H, ta, J=11,5 Hz, H-6ax), 3,50 (1H, dd, J=11,5 y 4,6 Hz, H-6eq), 4,33 (1H, dd, J=7,3 y 3,4 Hz, H-4), 4,63 (1H, dd, J=7,3 y 2,0 Hz, H-3), 6,05 (1H, d, J=2,0 Hz, H-2), 7,71-7,83 (4H, m, ftalimido);
Espectro IR (KBr): 3450, 2980, 1770, 1720, 1700, 1610, 1470, 1410, 1370, 1340, 1270, 1160, 1120, 1060, 1020, 900, 720 cm^{-1};
Espectro de masas (EM-FAB): m/z 417,3 (M+H)^{+}, 361,2, 317,2, 214,2, 170,2, 148,1, 112,1, 57,1.
(9) Preparación de (2R,3S,4R,5R)-2-amino-1-N-(terc-butoxicarbonil)-3,4-O-isopropiliden-5-metilpiperidin-3,4-diol (compuesto XIa)
El compuesto Xa (83 mg, 0,20 mmol), que se obtuvo en el ejemplo 1, etapa (8) como anteriormente, se disolvió en metanol (5 ml). A la disolución resultante, se le añadió hidrato de hidrazina (H_{2}NNH_{2}.xH_{2}O, 0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas para realizar la reacción (para eliminar el grupo ftaloilo). La disolución de reacción resultante que contenía precipitados depositados en ella, se filtró y después, el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió agua. La disolución resultante se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas resultantes (los extractos de cloroformo) se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. Después de concentrar el filtrado obtenido a presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice usando cloroformo-metanol (25:1) como disolvente de revelado para conseguir 57 mg (99%) del compuesto del título (compuesto XI) en forma de una espuma incolora.
Rotación específica: [\alpha]^{28}_{D} +14,3º (c 1,27, cloroformo);
Espectro de ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 1,00 (3H, d, J=6,8 Hz, -CH_{3}), 1,31 y 1,35 (3H y 3H, cada uno s, CH_{3} de isopropilideno), 1,47 (9H, s, COOC(CH_{3})_{3}), 2,28-2,38 (1H, m, H-5), 2,99 (1H, ta, J=12,2 Hz, H-6ax), 3,22 (1H, dd con un pequeño acoplamiento, J=12,2 y 4,9 Hz, H-6eq), 4,30 (1H, dd con un pequeño acoplamiento, J=7,8 y 2,4 Hz, H-4), 4,33 (1H, dd, J=7,8 y 1,5 Hz, H-3), 4,90 (1H, d, J=1,5 Hz, H-2);
Espectro IR (KBr): 2970, 1680, 1470, 1450, 1360, 1260, 1160, 1105, 1010 cm^{-1};
Espectro de masas (EM-FAB): m/z 287 (M+H)^{+}, 270,2, 214,2, 170,1, 112,1, 57.
(10) Preparación de (2S,3S,4R,5R)-2-acetamido-1-N-(terc-butoxicarbonil)-3,4-O-isopropiliden-5-metil-piperidin-3,4-diol (compuesto XIIa)
Al compuesto XIa (20 mg, 0,0698 mmol), que se obtuvo en el ejemplo 1, etapa (9) como anteriormente, se añadieron piridina (0,5 ml), anhídrido acético (0,5 ml) y 4-dimetilaminopiridina (2 mg) y después, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas (para la reacción de acetilación del grupo amino en la posición 2 del compuesto XIa). Después de concentrar la disolución de reacción resultante a presión reducida, al residuo se le añadió acetato de etilo. La disolución resultante se lavó dos veces con una disolución de cloruro de sodio acuosa saturada. La fase orgánica así lavada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtró. El filtrado obtenido se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice usando tolueno-acetona (3:1) como disolvente de revelado para conseguir 23 mg (99%) del compuesto del título (compuesto XIIa) en forma de una espuma incolora.
Rotación específica: [\alpha]^{27}_{D} -34,3º (c 0,57, cloroformo);
Espectro de ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,05 (3H, d, J=6,8 Hz, -CH_{3}), 1,33 y 1,50 (3H y 3H, cada uno s, CH_{3} de isopropilideno), 1,46 (9H, s, COOC(CH_{3})_{3}), 1,98 (3H, s, -NHCOCH_{3}), 1,88-2,01 (1H, m, H-5), 3,01 (1H, ta, J=12,5 Hz, H-6ax), 3,32 (1H, dd, J=12,2 y 3,9 Hz, H-6eq), 4,26 (1H, dd, J=7,3 y 2,0 Hz, H-4), 4,53 (1H, da con un pequeño acoplamiento, J=7,3 Hz, H-3), 5,73 (2H, sa, H-2 y NH);
Espectro IR (CHCl_{3}): 3450, 2990, 1680, 1490, 1390, 1370, 1260, 1170, 1070, 1020 cm^{-1};
Espectro de masas (EM-FAB): m/z 329,3 (M+H)^{+}, 273,2, 214,2, 170,1, 154,1, 112,1, 57,1.
(11) Preparación de clorhidrato de (2S,3S,4R,5R)-2-acetamido-5-metilpiperidin-3,4-diol (compuesto Ia)
El compuesto XIIa (10 mg, 0,0304 mmol), que se obtuvo en el ejemplo 1, etapa (10) como anteriormente, se disolvió en dietil éter (1 ml). A la disolución resultante, se le añadió disolución de ácido clorhídrico 4N - dioxano (0,2 ml) con enfriamiento por hielo y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas (para la reacción de eliminación de tanto el grupo 3,4-O-isopropilideno como el grupo protector de amino en la posición 1 del compuesto XIIa). A la disolución de reacción resultante que contenía sólidos incoloros depositados y suspendidos en ella, se añadió adicionalmente dietil éter. La mezcla resultante se agitó vigorosamente. Posteriormente, la disolución resultante que contenía sólidos incoloros depositados en ella se centrifugó para permitir que los sólidos precipitaran bien y después se eliminó el sobrenadante. Los precipitados así obtenidos se secaron a presión reducida para conseguir 4,4 mg (65%) de un clorhidrato del compuesto del título (compuesto Ia) en forma de un sólido incoloro.
Rotación específica: [\alpha]^{27}_{D} -32,3º (c 0,41, metanol);
Espectro de ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 1,05 (3H, d, J=6,8 Hz, -CH_{3}), 1,95-2,06 (1H, m, H-5), 2,05 (3H, s, -NHCOCH_{3}), 2,92 (1H, dd, J=12,2 y 3,9 Hz, H-6eq), 3,05 (1H, ta, J=12,5 Hz, H-6ax), 3,72 (1H, dd, J=10,3 y 2,4 Hz, H-3), 3,84-3,87 (1H, m, H-4), 4,91 (1H, d, J=10,3 Hz, H-2);
Espectro IR (KBr): 3325, 1660, 1460, 1400, 1140, 1060, 910 cm^{-1};
Espectro de masas (EM-FAB): m/z 189,2 (M+H)^{+}, 176,1, 154,1, 137,1, 120,1, 107, 89, 77.
Ejemplo 2 (1) Preparación de (2S,3S,4R,5R)-1-N-(terc-butoxi-carbonil)-2-trifluoroacetamido-3,4-O-isopropiliden-5-metilpiperidin-3,4-diol (Compuesto XIIb)
El compuesto XIa (120 mg, 0,419 mmol), que se obtuvo en el ejemplo 1, etapa (9) como anteriormente, se disolvió en diclorometano seco (2 ml). A la disolución resultante se añadieron piridina (0,1 ml), anhídrido trifluoroacético (0,1 ml) y 4-dimetilaminopiridina (10 mg) con enfriamiento por hielo y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos (para la reacción de trifluoroacetilación del grupo amino en la posición 2 del compuesto XIa). Después de concentrar la disolución de reacción resultante a presión reducida, al residuo se le añadió acetato de etilo. La disolución resultante se lavó dos veces con una disolución de cloruro de sodio acuosa saturada. La fase orgánica (la disolución en acetato de etilo) así lavada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtró. El filtrado obtenido se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice usando tolueno-acetato de etilo (10:1) como disolvente de revelado para conseguir 159 mg (99%) del compuesto del título (compuesto XIIb) en forma de un polvo incoloro.
Rotación específica: [\alpha]^{25}_{D} -37,2º (c 0,46, cloroformo);
Espectro de ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,08 (3H, d, J=6,8 Hz, -CH_{3}), 1,35 (3H, s, CH_{3} de isopropilideno), 1,46 (12H, s, CH_{3} de isopropilideno y COOC(CH_{3})_{3}), 1,82-1,95 (1H, m, H-5), 3,01 (1H, ta, J=12,5 Hz, H-6ax), 3,39 (1H, dd, J=12,2 y 3,9 Hz, H-6eq), 4,32 (1H, dd, J=6,8 y 2,4 Hz, H-4), 4,52 (1H, da con un pequeño acoplamiento, H-3), 5,77 (1H, sa, H-2);
Espectro IR (CHCl_{3}): 3280, 2980, 1720, 1680, 1530, 1390, 1320, 1210, 1160, 1070, 1010, 860 cm^{-1};
Espectro de masas (EM-FAB): m/z 383,2 (M+H)^{+}, 327,2, 214,2, 170,2, 154,1, 112,1, 57,1.
(2) Preparación de clorhidrato de (2S,3S,4R,5R)-2-trifluoroacetamido-5-metilpiperidin-3,4-diol (compuesto Ib)
El compuesto XIIb (15 mg, 0,0392 mmol), que se obtuvo en el ejemplo 2, etapa (1) anterior, se disolvió en dioxano seco (0,5 ml). A la disolución resultante, se le añadió disolución de ácido clorhídrico 4N - dioxano (0,2 ml) y después, la mezcla resultante se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Posteriormente, a la disolución así obtenida se le añadió adicionalmente disolución de ácido clorhídrico 4N - dioxano (0,2 ml) y después, la mezcla resultante se agitó durante dos horas a temperatura ambiente (para la reacción de eliminación del grupo terc-butoxicarbonilo y el grupo 3,4-O-isopropilideno del compuesto XIIb). A la disolución de reacción resultante que contenía sólidos incoloros depositados y suspendidos en ella, se añadió dietil éter. La mezcla resultante se agitó vigorosamente. Posteriormente, la disolución resultante que contenía sólidos incoloros depositados en ella se centrifugó para permitir que los sólidos precipitaran bien y después se eliminó el sobrenadante. Los precipitados así recuperados se secaron a presión reducida para conseguir 11 mg (97%) de un clorhidrato del compuesto del título (compuesto Ib) en forma de un sólido
incoloro.
Rotación específica: [\alpha]^{28}_{D} -42,3º (c 0,46, metanol);
Espectro de ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 1,06 (3H, d, J=6,8 Hz, -CH_{3}), 1,95-2,06 (1H, m, H-5), 2,97 (1H, dd, J=12,2 y 4,4 Hz, H-6eq), 3,09 (1H, ta, J=12 Hz, H-6ax), 3,84 (1H, dd, J=10,3 y 2,4 Hz, H-3), 3,87-3,90 (1H, m, H-4), 4,99 (1H, d, J=10,3 Hz, H-2);
Espectro IR (KBr): 3440, 3250, 2950, 2780, 1730, 1555, 1400, 1260, 1220, 1180, 1100, 990, 900 cm^{-1};
Espectro de masas (EM-FAB): m/z 243,2 (M+H)^{+}, 154,1, 137,1, 120,1, 107,1, 89, 77.
Ejemplo 3 (1) Preparación de (2S,3S,4R,5R)-1-N-(terc-butoxi-carbonil)-2-tricloroacetamido-3,4-O-isopropiliden-5-metilpiperidin-3,4-diol (Compuesto XIIc)
El compuesto XIa (17 mg, 0,0593 mmol), que se obtuvo en el ejemplo 1, etapa (9) anterior, se disolvió en diclorometano seco (3 ml). A la disolución resultante se añadieron piridina (19,2 \mul, 0,238 mmol) y cloruro de tricloroacetilo (13,3 \mul, 0,119 mmol) con enfriamiento por hielo. Después, la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos (para la reacción de tricloroacetilación del grupo amino en la posición 2 del compuesto XIa). A la disolución de reacción resultante se le añadió diclorometano (15 ml) y se lavó con agua y posteriormente, la fase orgánica así lavada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtró. El filtrado obtenido se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice usando tolueno-acetato de etilo (10:1) como disolvente de revelado para conseguir 25,6 mg (99%) del compuesto del título (compuesto XIIc) en forma de una espuma incolora.
Espectro de ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 1,08 (3H, d, J=6,8 Hz, -CH_{3}), 1,36 (3H, s, CH_{3} de isopropilideno), 1,47 (12H, s, COOC(CH_{3})_{3} y CH_{3} de isopropilideno), 1,81-1,93 (1H, m, H-5), 3,01 (1H, ta, J=12,5 Hz, H-6ax), 3,42 (1H, dd, J=11,7 y 3,4 Hz, H-6eq), 4,34 (1H, dd, J=7,3 y 2,0 Hz, H-4), 4,56 (1H, da, J=5,4 Hz, H-3), 5,75 (1H, sa, H-2), 6,60 (1H, sa, NH);
Espectro de masas (EM-FAB): m/z 433 (M+2H)^{+}, 431 (M)^{+}, 377, 375,16, 359,15, 270,31, 214,26, 170,24, 154,16, 57,10.
(2) Preparación de clorhidrato de (2S,3S,4R,5R)-2-tricloroacetamido-5-metilpiperidin-3,4-diol (compuesto Ic)
El compuesto XIIc (15 mg, 0,0347 mmol), que se obtuvo en el ejemplo 3, etapa (1) anterior, se disolvió en dioxano seco (0,5 ml). A la disolución resultante, se le añadió disolución de ácido clorhídrico 4N - dioxano (0,2 ml) y la mezcla resultante se agitó durante dos horas a temperatura ambiente (para la reacción de eliminación del grupo terc-butoxicarbonilo y el grupo 3,4-O-isopropilideno del compuesto XIIc). A la disolución de reacción resultante que contenía sólidos incoloros depositados y suspendidos en ella, se añadió dietil éter. La mezcla resultante se agitó vigorosamente. Posteriormente, la mezcla se centrifugó para permitir que los sólidos precipitaran bien y después se eliminó el sobrenadante. Los precipitados así recuperados se secaron a presión reducida para conseguir 8,8 mg (77%) de un clorhidrato del compuesto del título (compuesto Ic) en forma de un sólido incoloro.
Rotación específica: [\alpha]^{23}_{D} -37,8º (c 0,23, metanol);
Espectro de ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 1,07 (3H, d, J=6,8 Hz, -CH_{3}), 1,96-2,02 (1H, m, H-5), 2,99 (1H, dd, J=12,2 y 4,4 Hz, H-6eq), 3,07 (1H, ta, J=12 Hz, H-6ax), 3,88-3,91 (1H, m, H-4), 3,94 (1H, dd, J=10,3 y 2,4 Hz, H-3), 4,97 (1H, d, J=10,3 Hz, H-2);
Espectro de masas (EM-FAB): m/z 293 (M+H)^{+}, 291,08 (M)^{+}, 170,18, 154,09, 136,09, 130,13, 112,06, 107,04, 89,03, 77,04.
Ejemplo 4 Preparación de clorhidrato de (2S,3S,4R,5R)-5-metil-2-ftalimidopiperidin-3,4-diol (compuesto Id)
El compuesto Xa tal como se obtuvo en el ejemplo 1, etapa (8) anteriormente en el presente documento, concretamente (2S,3S,4R,5R)-1-N-(terc-butoxicarbonil)-3,4-O-isopropiliden-5-metil-2-ftalimidopiperidin-3,4-diol (20 mg, 0,048 mmol) se disolvió en dioxano seco (0,5 ml). A la disolución resultante, se le añadió disolución de ácido clorhídrico 4N - dioxano (0,2 ml) y la mezcla resultante se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. Posteriormente, a la mezcla resultante se le añadió adicionalmente disolución de ácido clorhídrico 4N - dioxano (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas (para la reacción de eliminación de tanto el grupo terc-butoxicarbonilo como el grupo 3,4-O-isopropilideno del compuesto Xa). A la disolución de reacción resultante que contenía sólidos incoloros depositados y suspendidos en ella, se añadió dietil éter. La mezcla resultante se agitó vigorosamente. Posteriormente, la mezcla se centrifugó para permitir que los sólidos precipitaran bien y se eliminó el sobrenadante.
Los precipitados así recuperados se secaron a presión reducida para conseguir 14,1 mg (77%) de un clorhidrato del compuesto del título (compuesto Id) en forma de un sólido incoloro.
Rotación específica: [\alpha]^{23}_{D} -19,6º (c 0,25, metanol);
Espectro de ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 1,11 (3H, d, J=6,8 Hz, -CH_{3}), 2,14-2,23 (1H, m, H-5), 3,10 (1H, dd, J=12,2 y 4,4 Hz, H-6eq), 3,23 (1H, ta, J=12 Hz, H-6ax), 3,99 (1H, sa, H-4), 4,54 (1H, dd, J=10,3 y 2,4 Hz, H-3), 5,44 (1H, d, J=10,3 Hz, H-2), 7,88-8,00 (4H, m, ftalimido);
\newpage
Espectro de masas (EM-FAB): m/z 277,19 (M+H)^{+}, 265,17, 202,22, 170,17, 1540,10, 136,09, 130,13, 107,04, 89,03, 77,04.
Ejemplo 5 Preparación de clorhidrato de (2R,3S,4R,5R)-2-amino-5-metil-piperidin-3,4-diol (compuesto Ie)
(1) El compuesto XIa tal como se obtuvo en el ejemplo 1, etapa (9) anteriormente en el presente documento, concretamente (2R,3S,4R,5R)-2-amino-1-N-(terc-butoxi-carbonil)-3,4-O-isopropiliden-5-metilpiperidin-3,4-diol se disolvió en dioxano seco. La disolución resultante se trató con disolución de ácido clorhídrico 4N - dioxano de la misma manera que como se describe en el ejemplo 4. La mezcla resultante se trató posteriormente de la misma manera que como se describe en el ejemplo 4. Así, el compuesto del título (compuesto Ie) se obtuvo en forma de un sólido incoloro.
(2) El compuesto Ib tal como se obtuvo en el ejemplo 2, etapa (2) anteriormente en el presente documento, concretamente (2S,3S,4R,5R)-2-trifluoroacetamido-5-metilpiperidin-3,4-diol se disolvió en metanol y la disolución resultante se agitó a 50ºC durante 13 horas. Posteriormente, la disolución de reacción resultante se concentró a presión reducida para conseguir un clorhidrato del compuesto del título (compuesto Ie) en forma de un aceite incoloro.
Rotación específica: [\alpha]^{27}_{D} -24,9º (c 0,15, metanol);
Espectro de ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 1,04 (3H, d, J=6,8 Hz, -CH_{3}), 1,95-2,02 (1H, m, H-5), 2,99-3,04 (2H, m, H-6), 3,55 (1H, dd, J=2,5 y 8,8 Hz, H-3), 3,84 (1H, ta, J=2,5 Hz, H-4), 4,42 (1H, d, J=8,8 Hz, H-2);
Espectro ^{13}C-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 14,21 (CH_{3}), 33,52 (C-5), 44,26 (C-6), 72,25 (C-3 o C-4), 72,99 (C-4 o C-3), 88,86 (C-2);
Espectro de masas (EM-FAB): m/z 130,2 (M-NH_{3}+H)^{+}, 107,0, 89,0, 77,1.
Aplicabilidad industrial
Tal como será evidente a partir de las descripciones anteriores, el (2R,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol o el (2S,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol 2-N-sustituido de la fórmula (I) general según esta invención se proporciona mediante el procedimiento novedoso.
Estos compuestos novedosos de esta invención tienen cada uno una fuerte actividad inhibidora sobre las glucosidasas, especialmente fucosidasa y glucosidasa, de modo que son útiles como fármacos para diversas aplicaciones.

Claims (10)

1. (2R,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol o (2S,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol 2-N-
sustituido representado por la fórmula (I) general:
28
en la que R^{1} y R^{2} son cada uno un átomo de hidrógeno o R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo alcanoilo inferior o un grupo \omega-trihaloalcanoilo inferior o R^{1} y R^{2} indican juntos un grupo ftaloilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de la fórmula (I) general en la que R1 es un átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo acetilo, concretamente (2S,3S,4R,5R)-2-acetamido-5-metilpiperidin-3,4-diol representado por la siguiente fórmula (Ia):
29
3. Compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de la fórmula (I) general en la que R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo trifluoroacetilo, concretamente (2S,3S,4R,5R)-2-trifluoro-acetamido-5-metil-piperidin-3,4-diol representado por la siguiente fórmula (Ib):
30
4. Compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de la fórmula (I) general en la que R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo tricloroacetilo, concretamente (2S,3S,4R,5R)-2-tricloro-acetamido-5-metilpiperidin-3,4-diol representado por la siguiente fórmula (Ic):
31
5. Compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de la fórmula (I) general en la que R^{1} y R^{2} indican juntos un grupo ftaloilo, concretamente (2S,3S,4R,5R)-2-ftalimido-5-metilpiperidin-3,4-diol representado por la siguiente fórmula (Id):
32
6. Compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de la fórmula (I) general en la que R^{1} y R^{2} son cada uno un átomo de hidrógeno, concretamente (2R,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol representado por la siguiente fórmula (Ie):
33
7. (2R,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol o (2S,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol 2-N-sus-
tituido representado por la fórmula (I) general según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso como inhibidor de las glucosidasas.
8. Procedimiento para la preparación de (2R,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol o (2S,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol 2-N-sustituido representado por la fórmula (I) general:
34
en la que R^{1} y R^{2} son cada uno un átomo de hidrógeno o R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo alcanoilo inferior o un grupo \omega-trihaloalcanoilo inferior o R^{1} y R^{2} indican juntos un grupo ftaloilo, caracterizado porque el procedimiento incluye:
eliminar el grupo (R_{4}) protector de hidroxilo en la posición 4 de un (2S,3S o 3R,4R)-5-aminopentan-1,2,3,4-tetraol 5-N-protegido y 2,3,4-O-triprotegido representado por la fórmula (II) general:
\vskip1.000000\baselineskip
35
en la que R^{3} es un grupo protector de amino, R^{4} es un grupo protector de hidroxilo y X^{1} y X^{2} son cada uno un grupo protector de hidroxilo o X^{1} y X^{2} indican juntos un grupo divalente protector de hidroxilo que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
36
en la que R^{5} y R^{6} pueden ser iguales o diferentes y cada uno indica un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo arilo, especialmente grupo fenilo, o X^{1} y X^{2} indican juntos un grupo cicloalquilideno o grupo tetrapiranilideno, para dar un (2S,3R,4R)-5-aminopentan-1,2,3,4-tetraol 5-N-protegido y 2,3-O-diprotegido representado por la fórmula (III) general:
\vskip1.000000\baselineskip
37
en la que R^{3}, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que anteriormente;
proteger el grupo hidroxilo en la posición 1 del compuesto de la fórmula (III) general con un grupo (R^{7}) protector de hidroxilo, para preparar un (2S,3R,4R)-5-aminopentan-1,2,3,4-tetraol 5-N-protegido y 1,2,3-O-triprotegido representado por la fórmula (IV) general:
38
en la que R^{3}, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que anteriormente y R^{7} indica un grupo protector de hidroxilo;
oxidar el grupo hidroxilo en la posición 4 del compuesto de fórmula (IV) general, para preparar un (2S,3S)-4-ceto-5-aminopentan-1,2,3-triol 5-N-protegido y 1,2,3-O-triprotegido representado por la fórmula (V) general:
39
en la que R^{3}, X^{1}, X^{2} y R^{7} tienen los mismos significados que anteriormente;
someter el grupo oxo en la posición 4 del compuesto de la fórmula (V) general a la reacción de Wittig, de modo que se convierta dicho grupo oxo en un grupo metileno, produciendo de ese modo un (2S,3S)-4-metilen-5-aminopentan-1,2,3-triol 5-N-protegido y 1,2,3-O-triprotegido de la fórmula (VI) general:
40
en la que R^{3}, R^{7}, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que anteriormente;
eliminar el grupo (R^{7}) protector de hidroxilo en la posición 1 del compuesto de la fórmula (IV) para preparar un (2S,3S)-4-metilen-5-aminopentan-1,2,3-triol 5-N-protegido y 2,3-O-diprotegido representado por la fórmula (VII) general:
41
en la que R^{3}, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que anteriormente;
oxidar el grupo hidroxilo en la posición 1 del compuesto de fórmula (VII) general, junto con ciclación, para preparar un (2S,3R,4S)-5-metilenpiperidin-2,3,4-triol 1-N-protegido y 3,4-O-diprotegido representado por la fórmula (VIII) general:
42
en la que R^{3}, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que anteriormente;
llevar a cabo la reacción de Mitsunobu sobre el grupo hidroxilo de la posición 2 del compuesto de la fórmula (VIII) general mediante reacción con ftalimida, para preparar un (2S,3S,4S)-5-metilen-2-ftalimido-piperidin-3,4-diol 1-N-protegido y 3,4-O-diprotegido representado por la fórmula (IX) general:
43
en la que R^{3}, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que anteriormente;
reducir el doble enlace en la posición 5 del compuesto de la fórmula (IX) general, para convertir el grupo metileno en la posición 5 en un grupo metilo, preparando de ese modo un (2S,3S,4R,5R)-5-metil-2-ftalimidopiperidin-3,4-diol 1-N-protegido y 3,4-O-diprotegido representado por la fórmula (X) general:
44
en la que R^{3}, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que anteriormente;
eliminar el grupo ftaloilo del grupo 2-amino del compuesto de fórmula (X) general mediante tratamiento con hidrazina o un ácido, para preparar un (2R,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol 1-N-protegido y 3,4-O-diprotegido representado por la fórmula (XI) general:
45
en la que R^{3}, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que anteriormente;
proteger el grupo amino de la posición 2 del compuesto de la fórmula (XI) general con un grupo alcanoilo inferior o un grupo (R^{2}) \omega-trihaloalcanoilo inferior, para preparar un compuesto representado por la fórmula (XII) general:
46
en la que R^{3}, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que anteriormente, R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo alcanoilo inferior o un grupo \omega-trihaloalcanoilo inferior; y después
eliminar tanto el grupo (R^{3}) protector de imino como los grupos (X^{1} y X^{2}) protectores de hidroxilo del compuesto de fórmula (XII) general o alternativamente eliminar el grupo protector de imino y los grupos (X^{1} y X^{2}) protectores de hidroxilo inmediatamente a partir del compuesto de la fórmula (X) u (XI) general, para dar el compuesto de la fórmula (I).
9. Composición farmacéutica que comprende como principio activo (2R,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol o un (2S,3S,4R,5R)-2-amino-5-metilpiperidin-3,4-diol 2-N-sustituido representado por la fórmula (I) general según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. (2S,3S,4S)-5-metilen-2-ftalimidopiperidin-3,4-diol 1-N-protegido y 3,4-O-diprotegido representado por la fórmula (IX) general:
47
en la que R^{3} es un grupo protector de imino, especialmente grupo terc-butoxicarbonilo y X^{1} y X^{2} son cada uno un grupo protector de hidroxilo, o X^{1} y X^{2} indican juntos un grupo protector de hidroxilo divalente, especialmente grupo isopropilideno, un grupo cicloalquilideno o grupo tetrapiranilideno.
ES00902059T 1999-02-02 2000-02-02 2-amino-5-metilpiperidin-3,4-dioles 2n-sustituidos o no sustituidos y procedimientos para la preparacion de los mismos. Expired - Lifetime ES2228452T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2517599 1999-02-02
JP2517599 1999-02-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2228452T3 true ES2228452T3 (es) 2005-04-16

Family

ID=12158683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00902059T Expired - Lifetime ES2228452T3 (es) 1999-02-02 2000-02-02 2-amino-5-metilpiperidin-3,4-dioles 2n-sustituidos o no sustituidos y procedimientos para la preparacion de los mismos.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6610709B1 (es)
EP (1) EP1156038B1 (es)
JP (1) JP4598956B2 (es)
KR (1) KR100692957B1 (es)
AT (1) ATE275571T1 (es)
AU (1) AU2324900A (es)
CA (1) CA2362082C (es)
DE (1) DE60013559T2 (es)
ES (1) ES2228452T3 (es)
WO (1) WO2000046200A1 (es)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231185A (en) * 1985-11-19 1993-07-27 Cornell Research Foundation, Inc. Monosaccharide analog-based glycosidase inhibitors
US5100797A (en) * 1989-06-27 1992-03-31 Monsanto Company Fucosidase inhibitors
US5013842A (en) * 1990-01-22 1991-05-07 Monsanto Company Synthesis of chiral pyrrolidine and piperidine glycosidase inhibitors
US5128347A (en) * 1990-10-18 1992-07-07 Monsanto Company Glycosidase inhibiting 1,4-dideoxy-4-fluoronojirimycin
US5342951A (en) * 1992-04-01 1994-08-30 G.D. Searle & Co. 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars
JPH09157254A (ja) * 1995-12-01 1997-06-17 Microbial Chem Res Found ３−ヒドロキシメチル−３−デカルボキシシアスタチンｂ誘導体およびそれらの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1156038B1 (en) 2004-09-08
CA2362082A1 (en) 2000-08-10
CA2362082C (en) 2009-06-16
DE60013559D1 (de) 2004-10-14
WO2000046200A1 (en) 2000-08-10
JP4598956B2 (ja) 2010-12-15
ATE275571T1 (de) 2004-09-15
EP1156038A4 (en) 2002-06-12
EP1156038A1 (en) 2001-11-21
US6610709B1 (en) 2003-08-26
KR100692957B1 (ko) 2007-03-12
KR20010093319A (ko) 2001-10-27
DE60013559T2 (de) 2005-10-06
AU2324900A (en) 2000-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0243670B1 (en) Purine and pyrimidine compounds and their use as anti-viral agents
NZ227960A (en) 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides, furyl intermediates and pharmaceutical compositions
CZ39099A3 (cs) Modifikované oligosacharidy, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
ES2200494T3 (es) Pentasacaridos, sus procedimientos de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
Ogawa et al. Convenient synthesis and evaluation of glycosidase inhibitory activity of α-and β-galactose-type valienamines, and some N-alkyl derivatives
AU2002328402B2 (en) Carba-sugar amine derivatives and treatments for disorder of glycolipid metabolism containing the same as the active ingredient
ES2228452T3 (es) 2-amino-5-metilpiperidin-3,4-dioles 2n-sustituidos o no sustituidos y procedimientos para la preparacion de los mismos.
Ogawa et al. Design and synthesis of glycosidase inhibitor 5-amino-1, 2, 3, 4-cyclohexanetetrol derivatives from (−)-vibo-quercitol
Shitara et al. gem-Diamine 1-N-iminosugars of l-fucose-type, the extremely potent l-fucosidase inhibitors
CA1212670A (en) Water-soluble rifampicin derivatives
CN117603286A (zh) 一种溶酶体靶向的衰老细胞清除前药的制备及应用
JPH0692986A (ja) 置換ヌクレオシド誘導体、その製造法およびそれを含む医薬組成物
ES2213400T3 (es) Derivados de la siastatina b que tienen actividades inhibidoras de la glicosidasa y procedimientos para producirlos.
WO2011151493A1 (es) Derivados sp2 imnoazúcar como inhibidores de las alfa-glicosidasas
EP0366171B1 (en) Nucleoside derivatives
US4220643A (en) Nitrosourea pentose compounds
US5644043A (en) 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates
JPWO2000046200A1 (ja) ２−ｎ−置換または無置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールおよびその製造法
EP1438319A1 (en) Derivatives of etoposide and analogs, and pharmaceutical compositions containing them
Hřebabecký et al. Synthesis of 3'-azido-2', 3'-dideoxy-6-methyluridine, 2', 3'-dideoxy-6-methyluridine and 2', 3'-dideoxy-2', 3'-didehydro-6-methyluridine
JP4115066B2 (ja) 糖質アミジン誘導体
JPWO2000039140A1 (ja) グリコシダーゼ阻害活性を有するシアスタチンｂ誘導体およびそれらの製造法
JPS6360958A (ja) 非イオン造影剤合成用中間体
JPS6143198A (ja) 新規なｎ↓６−置換アデノシン誘導体及びその製造法並びにそれを有効成分とする降圧薬
JPS63170387A (ja) 有機珪素化合物、その製法及び該化合物を有効成分とする抗腫瘍剤