ES2228876T3 - Sintesis de n-.(n-(3,3-dimetilbutil )-l alfa-aspartil)-l-fenilallaina 1-metil ester mediante alkilacion reductiva y cristalizacion/aislamiento en un metanol acuoso. - Google Patents
Sintesis de n-.(n-(3,3-dimetilbutil )-l alfa-aspartil)-l-fenilallaina 1-metil ester mediante alkilacion reductiva y cristalizacion/aislamiento en un metanol acuoso.Info
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Abstract
Proceso para sintetizar N ¿ [N ¿ (3, 3 ¿ dimetilbutil) ¿ L ¿ á ¿ aspartil] ¿ L ¿ fenilalanina 1 ¿ metil ester comprendiendo los pasos de: (a)Preparar una mezcla de L ¿ á ¿ aspartil ¿ L ¿ fenilalanina 1 ¿ metil ester y un catalizador en un disolvente que consiste en agua y metanol; (b)Añadir 3, 3 ¿ dimetilbutiraldehído a la mezcla; (c)Reaccionar el L ¿ á ¿ aspartil ¿ L ¿ fenilalanina 1 ¿ metil ester y el 3, 3 ¿ dimetilbutiraldehído en la presencia del catalizador y en la presencia del hidrógeno durante un tiempo a una temperatura suficiente para obtener N ¿ [N ¿ (3, 3 ¿ dimetilbutil) ¿ L ¿ á ¿ aspartil] ¿ L ¿ fenilalanina 1 ¿ metil ester; (d)Retirar el catalizador; (e)Añadir agua a la mezcla para alcanzar una concentración deseada de disolvente de cristalización; (f)Mantener la mezcla durante un tiempo y a una temperatura suficiente para hidrolizar la imidazolidinona dialkilada y (g)Cristalizar N ¿ [N ¿ (3, 3 ¿ dimetilbutil) ¿ L ¿ á ¿ aspartil] ¿ L ¿ fenilalanina 1 ¿ metil ester
Description
Síntesis de
N-[N-(3,3-Dimetilbutil)-L
\alpha-aspartil]-L-fenilanina
1-metil ester mediante alkilación reductiva y
cristalización/aislamiento en un metanol acuoso.
La presente invención se refiere a la síntesis de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L
\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester (neotamo) mediante alkilación y
cristalización/aislamiento en metanol y agua. Este método de obtener
neotamo resulta en alta pureza y es más sencillo y más económico que
la preparación típica de neotamo.
El
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester (neotamo) es un edulcorante de
dipéptidos de alta potencia (aproximadamente 8000 veces más dulce
que la sucrosa) que tiene la fórmula
La síntesis química del neotamo se revela en las
patentes de los Estados Unidos números 5.480.668, 5.510.508,
5.728.862 y el documento WO 00/15656, cuyos contenidos están aquí
incorporados por referencia.
La patente de los Estados Unidos núm. 5.480.668
describe la formación de neotamo en metanol, seguido por la
eliminación de metanol, formación de una solución de ácido
clorhídrico acuosa del neotamo, filtración, secado y
recristalización a partir de una mezcla de etanol/agua.
La patente de los Estados Unidos núm. 5.510.508
describe la formación de neotamo en solución acuosa de ácido acético
y metanol, seguido por la eliminación de metanol, filtración, secado
y lavado.
La patente de los Estados Unidos núm. 5.728.862
describe la formación de neotamo en metanol, seguida filtración,
lavado, reducción de metanol, adición de agua, destilación de
metanol, filtración, lavado y secado.
El documento WO 00/15656 describe la formación de
neotamo utilizando Z-aspartamo
(N-benziloxicarbonil-L-\alpha-aspartil-L-fenilalanina-1-metil
ester) en un disolvente metanólico, seguida por evaporación parcial
de la parte orgánica del disolvente, adición opcional de agua antes
y/o durante y/o después de la evaporación parcial de la parte
orgánica del disolvente, separación del neotamo formado y
secado.
Además de complicarse por varios pasos de
eliminación de metanol y/o destilación, estos procesos químicos
pueden producir varias impurezas indeseables, incluyendo
N-N
di(3,3-dimetilbutil)-L-aspartil-L-fenilalanina
1-metil ester (aspartamo dialkilado),
\alpha-metil
hidrógeno-3-(3,3-dimetilbutil)-2-L-(2,2-dimetilpropil)-5-oxo-\alpha-L-(fenilmetil)-1,4
(L)-imidazolidina diacetato (imidazolidinona
dialkilada),
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
(\alpha- o \beta-neotamo demetilado) y metil
ester de
N-[N–(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester
(\alpha-\beta-neotamo metilado).
Estas impurezas se representan respectivamente por las fórmulas
estructurales:
Aspartamo dialkilado
Imidazolidinona dialkilada
\alpha-neotamo demetilado
\alpha-neotamo metilado
\newpage
Puesto que el neotamo se emplea principalmente en
alimentos para consumo humano, es muy importante que exista el
neotamo en un estado muy purificado.
La patente de los Estados Unidos núm. 5.728.862
se refiere a un método de purificación mediante el cual el neotamo
se precipita a partir de una solución de disolvente orgánico/acuosa,
en la que la solución de disolvente orgánica/acuosa tiene una
cantidad de disolvente orgánico de aproximadamente un 17% a 30% en
peso.
La solicitud de patente copendiente de los
Estados Unidos número de serie 09/448.671, presentada el 24 de
noviembre de 1999, se refiere a métodos para purificar neotamo
mediante cristalización en una variedad de mezclas de disolvente
orgánico/disolvente orgánico acuoso. Cada uno de estos métodos, que
utiliza una mezcla de disolvente orgánico y agua tiene un paso de
destilación del disolvente.
Por lo tanto, es evidente que existe una
necesidad de producir, de forma económica y eficiente,
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester puro.
La presente invención se refiere a la síntesis
eficiente, de bajo coste y alta pureza de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester. Según el método de la presente
invención, el neotamo se sintetiza preparando una mezcla de
aspartamo y un catalizador en un disolvente que consiste en agua y
metanol; añadir 3,3-dimetilbutiraldehído a la
mezcla en la presencia de hidrógeno para obtener
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester; eliminar del catalizador; añadir
agua a la mezcla para alcanzar una concentración deseada de
disolvente de cristalización; mantener la mezcla durante un tiempo y
a una temperatura suficiente para hidrolizar la imidazolidinona
dialkilada y cristalizar
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester.
En algunas realizaciones preferidas de la
presente invención, el
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1–metil ester cristalizado se separa de la mezcla.
En otra realización de la presente invención, la
mezcla puede ser objeto de "siembra" antes de la
cristalización.
La presente invención se refiere a la
optimización de la síntesis de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1–metil ester (neotamo) mediante la alkilación reductiva en un
disolvente de agua/metanol para obtener un neotamo prácticamente
puro.
Según la presente invención,
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester se sintetiza preparando una mezcla de
aspartamo y un catalizador en un disolvente constituido por agua y
metanol; añadiendo 3,3-dimetilbutiraldehído a la
mezcla en la presencia de hidrógeno para obtener
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester; eliminando el catalizador; añadiendo
agua a la mezcla para alcanzar una concentración deseada de
disolvente de cristalización; manteniendo la mezcla durante un
tiempo y a una temperatura suficiente para hidrolizar la
imidazolidinona dialkilada y cristalizando
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester.
Según el primer paso del método de la presente
invención, una mezcla de aspartamo y un catalizador se prepara en un
disolvente constituido por agua y metanol. La relación de agua a
metanol en el disolvente es de 5:95 a 70:30 aproximadamente y en una
realización preferible desde 30:70 a 50:50 aproximadamente.
La concentración de aspartamo en la mezcla de
agua y metanol es desde 5% al 25% aproximadamente y en una
realización preferible de un 17%. El aspartamo utilizado en el
presente proceso inventivo puede humedecerse con agua o secarse. El
aspartamo puede utilizarse también in situ a partir de
cualquier derivado de aspartamo N-protegido
preparado por métodos conocidos.
El catalizador adecuado para uso en la presente
invención se puede seleccionar a partir de catalizadores basados en
paladio o platino incluyendo, sin limitación, platino sobre carbón
activado, paladio sobre carbón activado, negro de platino o negro de
paladio. Otros catalizadores incluyen, sin limitación, níquel sobre
sílice, níquel sobre alúmina, níquel raney, negro de rutenio,
rutenio sobre carbón, hidróxido de paladio sobre carbón, óxido de
paladio, óxido de platino, negro de rodio, rodio sobre carbón y
rodio sobre alúmina. Los catalizadores basados en paladio o platino
son preferidos.
El catalizador está presente en una cantidad
efectiva para obtener neotamo con un rendimiento aceptable. En
general, la relación en peso de catalizador (sobre una base seca) a
aspartamo es de 0,01:1 a 0,25:1 aproximadamente y en una realización
preferida, de 0,10:1. Es importante saber que se necesita
aproximadamente una carga de catalizador al 10% para reducir al
mínimo el rendimiento indeseable de aspartamo dialkilado.
Según los pasos segundo y tercero de la presente
invención, se añade 3,3-dimetilbutiraldehído a la
mezcla y se hace reaccionar con aspartamo en la presencia del
catalizador y en la presencia de hidrógeno durante un tiempo y a una
temperatura suficiente para obtener neotamo. El
3,3-dimetilbutiraldehído se puede añadir lentamente
o todo de una vez a la mezcla de reacción. Cuando el aldehído se
añade de forma gradual, normalmente se añade durante un tiempo de 2
a 8 horas y en una realización preferible desde 4 a 6 horas
aproximadamente. Es importante conocer que los reactivos, es decir,
aspartamo, catalizador, aldehído, se pueden añadir en cualquier
orden.
El aspartamo
(L-\alpha-aspartil-L-fenilalanina
1-metil ester) y
3,3-dimetilbutiraldehído son materias primas
fácilmente disponibles, que se suelen combinar en una relación molar
sustancialmente equivalente, es decir, aproximadamente 1:0,95 a
1:1.
Cantidades molares excesivas de aspartamo no son
preferidas debido a los residuos y coste. Mayores cantidades molares
del aldehído probablemente darán lugar a la generación de impurezas,
asimismo, el 3,3-dimetilbutiraldehído utilizado en
el presente proceso debe ser muy puro. Pequeñas impurezas en el
3,3-dimetilbutiraldehído pueden producir olores.
Relaciones molares más altas de aldehído pueden causar el
atrapamiento del aldehído durante la cristalización de neotamo y
producir olor; como alternativa, aldehído en exceso puede oxidarse
al correspondiente ácido t-butil acético que también
produce olor. El olor puede eliminarse lavando el producto final con
disolventes orgánicos (tales como heptano, etil acetato, éter de
t-butilmetilo, hexano, etc.) o mediante la extrusión
del producto final. El aldehído en exceso puede reaccionar también
con neotamo para obtener imidazolidinona dialkilada. Esta última
puede cristalizarse también junto con el neotamo e hidrolizarse para
obtener neotamo y aldehído.
El aldehído y el aspartamo se hacen reaccionar
durante un tiempo a una temperatura suficiente para obtener neotamo.
En general, el tiempo varía desde 1 a 24 horas aproximadamente,
preferiblemente de 2 a 4 horas después de que se complete la adición
del aldehído. Si se añade 3,3-dimetilbutiraldehído a
la mezcla de reacción todo a la vez, entonces el tiempo suficiente
para obtener neotamo varía preferiblemente desde 6 a 24 horas
aproximadamente. En general, la temperatura suficiente para obtener
neotamo, según la presente invención, varía desde 20ºC a 60ºC
aproximadamente y en una realización preferible, desde 22ºC a 40ºC
aproximadamente.
La reacción de la presente invención se realiza
en la presencia de hidrógeno. En general, la presión del hidrógeno
varía desde 5 psi a 100 psi aproximadamente y preferiblemente desde
30 psi a 40 psi aproximadamente.
En el siguiente paso del método de la presente
invención, el catalizador se elimina de la mezcla. El catalizador se
puede separar por una diversidad de técnicas de separación de
sólido-líquido que incluyen, sin limitación, el uso
de chispeador, flujo cruzado, nutsche
(filtrador-secador), cesto, correa, disco, tambor,
cartucho, generador de chispas, filtros de bolsas y hojas. Asimismo,
el rendimiento de separación de los catalizadores se puede mejorar
mediante el uso de la gravedad, presión, vacío y/o fuerza
centrífuga. Además, la tasa de separación de los catalizadores y el
rendimiento de la eliminación se puede mejorar mediante el uso de
cualquier número de diversos medios de filtro que incluyen, sin
limitación, tela tejida, tela metálica tejida, sustratos metálicos
porosos y membranas obtenidas naturalmente o sintéticas. Los medios
y dispositivos de separación pueden ser permanentes, sustituibles o
desechables. El sólido catalizador puede separarse por sí solo o la
separación puede ser asistida por el uso de ayudas de filtro de
sílice diatomaceo o fibra celulosa porosa, que se utilizan como un
recubrimiento previo de medios de soporte y/o directamente con un
lodo de catalizadores. El dispositivo de separación puede hacerse
funcionar en un modo automatizado o manual para el lavado de los
medios sólidos, descarga de sólidos y/o nuevo lavado de sólidos y
medios. El catalizador solo o el catalizador con ayuda de filtro se
puede reciclar, de forma parcial o total, para utilizarse en
posteriores reacciones de hidrogenación.
En el cuarto paso de la presente invención, se
añade agua a la mezcla para alcanzar una concentración de disolvente
deseada. La relación de agua a metanol en el disolvente de
cristalización es desde 85:15 a 65:35 aproximadamente y
preferiblemente desde 75:25 a 70:30 aproximadamente.
En el siguiente paso del presente proceso, la
mezcla se mantiene durante un tiempo y a temperatura suficiente para
hidrolizar la imidazolidinona dialkilada a
\alpha-neotamo y
3,3-dimetilbutiraldehído. La mezcla de reacción se
suele mantener durante unas 0,5-24 horas a una
temperatura aproximada de 20-50ºC. En una
realización preferida de la presente invención, la mezcla de
reacción se mantiene durante unas 2-4 horas.
En el paso final del presente proceso inventivo,
se cristaliza el neotamo. Normalmente esta operación se realiza
enfriando la mezcla a 0-25ºC, preferiblemente a
5-10ºC durante el curso de 0,5-2
horas y preferiblemente durante 1-2 horas.
La adición de siembra antes o durante la
cristalización puede iniciar una tasa de crecimiento de cristal
controlado según la presente invención. Por lo tanto, la mezcla de
reacción puede ser objeto opcionalmente de siembra en una cantidad
de 0,0001%-10% en peso del
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester en la solución, preferiblemente del
0,1% al 1% y más preferiblemente del 0,1% al 0,5%. La siembra se
suele realizar a 25-35ºC y preferiblemente a
28-30ºC.
La mezcla de reacción o la solución que contiene
neotamo puede agitarse, o no, durante los procesos de cristalización
de la presente invención.
El neotamo cristalizado puede separarse de la
solución de disolventes mediante varias técnicas de separación de
sólido-líquido que utilizan la fuerza centrífuga,
incluyendo, sin limitación, centrífuga de cesto perforado vertical y
horizontal, centrífuga de recipiente sólido, centrífuga de
decantadora, centrífuga de tipo peladora, centrífuga de tipo
empujadora, centrífuga tipo heinkel, centrífuga de pila de discos y
separación ciclónica. Además, la separación se puede mejorar por
cualquiera de los métodos de filtración por presión, vacío y
gravedad que incluyen, sin limitación, el uso de correa, tambor,
tipo nutsche (filtrador-secador), hoja, placa, tipo
Rosenmund, tipo generador de chispas y filtro de bolsas y prensa de
filtro. El funcionamiento del dispositivo de separación
sólido-líquido de neotamo puede ser continua,
semicontinua o en el modo por lotes. El neotamo sólido puede lavarse
también en el dispositivo de separación utilizando varios
disolventes líquidos incluyendo, sin limitación, agua, metanol y sus
mezclas. El neotamo sólido se puede también secar, parcial y
totalmente, en el dispositivo de separación utilizando cualquier
número de gases incluyendo, sin limitación, nitrógeno y aire, para
evaporar el disolvente líquido residual. El neotamo sólido puede
eliminarse, de modo automático o manual, desde el dispositivo de
separación utilizando líquidos, gases o medios mecánicos disolviendo
el sólido o manteniendo la forma sólida.
El producto aislado por este método es el
monohidrato, que se puede secar para obtener una forma anhidra.
El neotamo sólido cristalizado y aislado se puede
purificar todavía más mediante varios métodos de secado. Dichos
métodos se conocen por los expertos en esta técnica e incluyen, sin
limitación, el uso de un secador por vacío giratorio, secador de
lecho fluido, secador de túnel giratorio, secador de placa, secador
de bandeja, secador tipo Nauta, secador de pulverización, secador
instantáneo, secador micrónico, secador de artesa, secador de
paletas de alta y baja velocidad y secador de microondas.
El proceso anteriormente descrito de la presente
invención consigue varias ventajas en comparación con las rutas
sintéticas convencionales del neotamo. En particular, se eliminan
los pasos de eliminación de metanol o destilación. En una escala de
fabricación, esto resulta en por lo menos ahorros de tiempo de
procesamiento de 2 a 3 días así como un importante ahorro en costes.
El tiempo de hidrólisis de la imidazolidinona dialkilada se reduce
también a solamente 2 horas según la presente invención. Asimismo,
se consigue una mayor reducción en el coste debido a la más alta
concentración de aspartamo empleado en la presente invención.
Además, en comparación con los métodos que
utilizan metanol al 100%, se reducen las preocupaciones por la
seguridad y la cantidad de \alpha-metil
hidrogen-3-(3,3-dimetilbutil)-2-L-(2,2-dimetilpropil)-5-oxo-\alpha-L-(fenilmetil)-1,4
(L)-imidazolidina diacetato (imidazolidinona
dialkilada) es significativamente más baja.
Los ejemplos siguientes están previstos como una
ilustración de algunas realizaciones preferidas de la invención y no
implica ninguna limitación de la invención.
Se cargaron 100 gramos de aspartamo a una vasija
de vidrio de 1.0 L RC 1 provista de un agitador que funciona a una
velocidad de 100 rpm. A continuación, se cargaron en la vasija 26
gramos de catalizador Pd/C al 5% (carga al 10% sobre una base seca y
del 61,45% sobre una base húmeda). Asimismo, se cargaron en la
vasija 100 gramos de agua y 375 g de metanol. El recipiente fue
purgado con nitrógeno (4X). Mientras estaba bajo una presión de
nitrógeno de 10 psig, la vasija fue calentada a 40ºC. A
continuación, la vasija fue purgada con hidrógeno (4X) y cargada con
hidrógeno a una presión de 40 psig. La velocidad del agitador fue de
800 rpm. Más adelante, se bombearon en la vasija, durante 5 horas,
33,2 g de 3,3-dimetilbutiraldehído. El recipiente de
3,3-dimetilbutiraldehído, la bomba y los conductos
fueron enjuagados con aproximadamente 5 ml de metanol (3X). La
mezcla fue agitada durante un periodo adicional de 2 horas a una
presión de 40 psig y a una temperatura de 40ºC.
A la terminación de la alkilación reductora, la
vasija fue ventilada y purgada con nitrógeno (4X). El catalizador
fue eliminado por filtración a través de una capa de celulosa en
polvo utilizando un filtro de vidrio Buchner. La vasija fue
enjuagada con 335 ml de agua deionizada; esta agua se utilizó para
lavar el catalizador y combinarse con el filtrado.
Un análisis de HPLC (cromatografía líquida a alta
presión) de la mezcla de crudos así obtenida indica lo siguiente:
91,0% de neotamo, 4,0% de aspartamo, 1,23% de aspartamo dialkilado,
0,26% de imidazolidinona dialkilada y 0,25% de neotamo metilado. El
filtrado conteniendo esta mezcla de crudos fue colocado entonces en
un matraz con camisa exterior, calentado a 40ºC y mantenido durante
2 horas para hidrolizar la imidazolidinona dialkilada. A
continuación, la solución fue enfriada a 28ºC y se le añadió la
siembra de 0,17 g de neotamo. Después de la siembra, el
cristalizador fue enfriado a 5ºC durante 1,5 horas. El lodo de
neotamo fue mantenido a una temperatura de 5ºC durante 1 hora. A
continuación, el neotamo fue filtrado y la torta húmeda fue lavada
con 70 ml de agua deionizada fría. El neotamo aislado fue secado a
40ºC bajo vacío con una purga de nitrógeno durante 48 horas.
El neotamo fue obtenido con un rendimiento del
70,74%. Un análisis de cromatografía HPLC del producto final indicó
lo siguiente: > 98% neotamo, 0,0% aspartamo, 0,03% aspartamo
dialkilado, 0,00% imidazolidinona dialkilada y 0,04% neotamo
metilado.
Se cargó 100 gramos de aspartamo a una vasija
agitada de 1 litro. Se cargó al reactor 26 gramos de catalizador
Pd/C al 5% (61,45% agua). Se añadió al reactor 250 gramos de agua
seguido por 375 g de metanol. La vasija fue purgada con nitrógeno
(4X). Mientras está bajo la presión del nitrógeno (10 psig), el
contenido de la vasija fue calentado a 40ºC. A continuación, la
vasija fue purgada con hidrógeno (4X) y cargada a una presión de 40
psig con hidrógeno. La velocidad del agitador fue de 800 rpm. A
continuación, se bombeó a la vasija, durante 5 horas, 33,2 g de
3,3-dimetilbutiraldehído. La bomba y los conductos
de transferencia fueron enjuagados con 3 ml de metanol (3X) para
asegurar una carga completa y exacta. La mezcla fue agitada durante
2 horas adicionales a una presión de 40 psig y una temperatura de
40ºC.
Después de la terminación del proceso de
alkilación reductora, la vasija fue ventilada y purgada con
nitrógeno (4X). El catalizador fue eliminado por filtración a través
de celulosa en polvo en un embudo de Buchner. La vasija fue
enjuagada con 185 g de agua deionizada. Este enjuague fue utilizado
también para lavar el catalizador y fue combinado con el filtrado.
Después de la adición del agua, la solución se calienta a 40ºC
durante 2 horas para hidrolizar la imidazolidinona dialkilada. El
producto fue aislado según se describe en el ejemplo 1.
El neotamo fue obtenido con un rendimiento del
70%. Un análisis de cromatografía HPLC del producto final indicó lo
siguiente: > 98% de neotamo, < 0,05% de aspartamo dialkilado y
< 0,05% de neotamo metilado.
Otras variantes y modificaciones de esta
invención serán obvias para los expertos en esta técnica. Esta
invención no ha de limitarse excepto según se estipula en las
reivindicaciones siguientes.
Claims (27)
1. Proceso para sintetizar
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester comprendiendo los pasos de:
(a) Preparar una mezcla de
L-\alpha-aspartil-L-fenilalanina
1-metil ester y un catalizador en un disolvente que
consiste en agua y metanol;
(b) Añadir
3,3-dimetilbutiraldehído a la mezcla;
(c) Reaccionar el
L-\alpha-aspartil-L-fenilalanina
1-metil ester y el
3,3-dimetilbutiraldehído en la presencia del
catalizador y en la presencia del hidrógeno durante un tiempo a una
temperatura suficiente para obtener
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]–L-fenilalanina
1-metil ester;
(d) Retirar el catalizador;
(e) Añadir agua a la mezcla para alcanzar una
concentración deseada de disolvente de cristalización;
(f) Mantener la mezcla durante un tiempo y a una
temperatura suficiente para hidrolizar la imidazolidinona dialkilada
y
(g) Cristalizar
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester.
2. Proceso según la reivindicación 1 que
comprende, además, el paso de la adición de siembra de una cantidad
de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester antes o durante el paso de
cristalización.
3. Proceso según la reivindicación 1 que
comprende, además, el paso de aislar el
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester cristalizado.
4. Proceso según la reivindicación 1 en el que la
relación de agua a metanol en la mezcla del paso (a) es desde 5:95 a
60:40.
5. Proceso según la reivindicación 4 en el que la
relación de agua a metanol en la mezcla del paso (a) es 30:70 a
50:50.
6. Proceso según la reivindicación 1 en el que el
catalizador se selecciona a partir del grupo constituido por platino
sobre carbón activado, paladio sobre carbón activado, negro de
platino, negro de paladio, níquel sobre sílice, níquel sobre
alúmina, níquel de Raney, negro de rutenio, rutenio sobre carbón,
hidróxido de paladio sobre carbón, óxido de paladio, óxido de
platino, negro de rodio, rodio sobre carbón y rodio sobre
alúmina.
7. Proceso según la reivindicación 6 en el que el
catalizador es un catalizador de paladio o platino.
8. Proceso según la reivindicación 1 en el que se
añade gradualmente 3,3-dimetilbutiraldehído
9. Proceso según la reivindicación 1 en el que se
añade el 3,3–dimetilbutiraldehído todo de una vez.
10. Proceso según la reivindicación 1 en el que
la relación de
L-\alpha-aspartil–L-fenilalanina
1-metil ester a
3,3-dimetilbutiraldehído es desde 1:0,95 a 1:1
aproximadamente.
11. Proceso según la reivindicación 1 en el que
la temperatura suficiente para obtener
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester es de aproximadamente 20ºC hasta
60ºC.
12. Proceso según la reivindicación 11 en el que
la temperatura suficiente para obtener
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester es desde 22ºC a 40ºC
aproximadamente.
13. Proceso según la reivindicación 1 en el que
el tiempo suficiente para obtener
N–[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester es desde 1 hora a 24 horas
aproximadamente.
14. Proceso según la reivindicación 13 en el que
el tiempo suficiente para obtener
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester es desde 2 horas 4 horas
aproximadamente después de añadir
3,3-dimetilbutiraldehído a la mezcla.
15. Proceso según la reivindicación 1 en el que
la presión del hidrógeno es desde 5 psi a 100 psi
aproximadamente.
16. Proceso según la reivindicación 15 en el que
la presión del hidrógeno es desde 30 psi a 40 psi
aproximadamente.
\newpage
17. Proceso según la reivindicación 1 en el que
la relación de agua a metanol, a la concentración de disolvente de
cristalización, es desde 85:15 a 65:35.
18. Proceso según la reivindicación 17 en el que
la relación de agua a metanol, a la concentración de disolvente de
cristalización es de 75:25 a 70:30.
19. Proceso según la reivindicación 1 en el que
la mezcla se mantiene durante 0,5 a 24 horas.
20. Proceso según la reivindicación 19 en el que
la mezcla se mantiene durante 2 a 4 horas.
21. Proceso según la reivindicación 1 en el que
la temperatura de la mezcla se mantiene a 20ºC a 50ºC
aproximadamente.
22. Proceso según la reivindicación 2 en el que
la cantidad de semilla es desde 0,0001% a 10% en peso de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester en la mezcla.
23. Proceso según la reivindicación 22 en el que
la cantidad de semilla es de 0,01% a 1% en peso de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester en la mezcla.
24. Proceso según la reivindicación 1 en el que
la cristalización se realiza enfriando la mezcla a una temperatura
desde 0ºC a 25ºC durante un periodo de 0,5 a 2 horas.
25. Proceso según la reivindicación 24 en el que
la cristalización se realiza enfriando la mezcla a una temperatura
desde 5ºC a 10ºC durante un periodo de 1 a 2 horas.
26. Proceso según la reivindicación 1 en el que
la mezcla es agitada.
27. Proceso según la reivindicación 1 en el que
la mezcla no es agitada.
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