JPH11130794A - アスパルテーム誘導体の精製方法 - Google Patents
アスパルテーム誘導体の精製方法Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 高甘味度甘味料Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチ
ルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステルを効果的に精製する。 【解決手段】 アスパルテームと３，３−ジメチルブチ
ルアルデヒドとの還元的アルキル化によって得られるＮ
−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパ
ルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを、反
応液の濃縮液或いは粗結晶から有機溶剤で抽出或いは溶
解することにより、粗生物の再結晶だけでは分離が困難
な原料のアスパルテームを除去することを特徴とするＮ
−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパ
ルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの精製
方法。
ルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステルを効果的に精製する。 【解決手段】 アスパルテームと３，３−ジメチルブチ
ルアルデヒドとの還元的アルキル化によって得られるＮ
−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパ
ルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを、反
応液の濃縮液或いは粗結晶から有機溶剤で抽出或いは溶
解することにより、粗生物の再結晶だけでは分離が困難
な原料のアスパルテームを除去することを特徴とするＮ
−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパ
ルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの精製
方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は甘味物質Ｎ−［Ｎ−
（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの精製法に関す
る。
（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの精製法に関す
る。
【０００２】
【発明の背景】近年、食生活の高度化に伴い特に糖分の
摂取過多による肥満及びこれに伴う各種の疾病が問題と
なっており、砂糖に替わる低カロリー甘味剤の開発が望
まれている。現在、広汎に使用されている甘味剤とし
て、安全性と甘味の質の面で優れているＡＰＭがあるが
安定性に問題があった。そこで安定性を若干改善し甘味
強度を向上させる試みの１つとして、ＡＰＭのアスパラ
ギン酸アミノ基にアルキル基を導入した化合物が検討さ
れ、その中で、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰ
Ｍの甘味倍率が著しく高いことがフランス特許２６９７
８４４に記載されている。Ｎ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭの製造方法としては、メタノール中でＡＰ
Ｍを３，３−ジメチルブチルアルデヒドの共存下にナト
リウムシアノボロヒドリドで還元的にアルキル化する方
法（ＦＲ２６９７８４４）や、ｐＨ４．５から５の水−
メタノール混合溶媒中でＡＰＭを３，３−ジメチルブチ
ルアルデヒドの共存下にプラチナカーボンを触媒として
還元的にアルキル化する方法（ＷＯ９５／３０６８９）
が公知であるが、特許記載の方法に従って反応を行った
場合、反応混合液中或いは粗結晶中には未反応の３，３
−ジメチルブチルアルデヒドやＡＰＭ或いはアルキル基
が２つ導入されたＮ，Ｎ−ジ（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭが少なからざる量混在する。これらの内、
３，３−ジメチルブチルアルデヒドは低沸点の為、或い
はヘキサン等の貧溶媒に可溶な為減圧乾燥や洗浄によっ
て比較的容易に除去されるが、ＡＰＭやＮ，Ｎ−ジ
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭは前述の特許に記
載されているように触媒等を除いた残渣を１、２回再結
晶するだけでは除去することが難しく、満足できる純度
のＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭを得ること
はできない。特にＡＰＭが残存した場合、晶析によって
これと分離することは困難である。また、３，３−ジメ
チルブチルアルデヒドはその臭気に問題があるため、反
応に用いる場合、ＡＰＭを過剰にし、アルデヒドをでき
るだけ消費してしまうことが望ましいが、その場合、Ａ
ＰＭが反応液中に残存することになる為、これを効率的
に除去する方法の確立が重要である。
摂取過多による肥満及びこれに伴う各種の疾病が問題と
なっており、砂糖に替わる低カロリー甘味剤の開発が望
まれている。現在、広汎に使用されている甘味剤とし
て、安全性と甘味の質の面で優れているＡＰＭがあるが
安定性に問題があった。そこで安定性を若干改善し甘味
強度を向上させる試みの１つとして、ＡＰＭのアスパラ
ギン酸アミノ基にアルキル基を導入した化合物が検討さ
れ、その中で、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰ
Ｍの甘味倍率が著しく高いことがフランス特許２６９７
８４４に記載されている。Ｎ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭの製造方法としては、メタノール中でＡＰ
Ｍを３，３−ジメチルブチルアルデヒドの共存下にナト
リウムシアノボロヒドリドで還元的にアルキル化する方
法（ＦＲ２６９７８４４）や、ｐＨ４．５から５の水−
メタノール混合溶媒中でＡＰＭを３，３−ジメチルブチ
ルアルデヒドの共存下にプラチナカーボンを触媒として
還元的にアルキル化する方法（ＷＯ９５／３０６８９）
が公知であるが、特許記載の方法に従って反応を行った
場合、反応混合液中或いは粗結晶中には未反応の３，３
−ジメチルブチルアルデヒドやＡＰＭ或いはアルキル基
が２つ導入されたＮ，Ｎ−ジ（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭが少なからざる量混在する。これらの内、
３，３−ジメチルブチルアルデヒドは低沸点の為、或い
はヘキサン等の貧溶媒に可溶な為減圧乾燥や洗浄によっ
て比較的容易に除去されるが、ＡＰＭやＮ，Ｎ−ジ
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭは前述の特許に記
載されているように触媒等を除いた残渣を１、２回再結
晶するだけでは除去することが難しく、満足できる純度
のＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭを得ること
はできない。特にＡＰＭが残存した場合、晶析によって
これと分離することは困難である。また、３，３−ジメ
チルブチルアルデヒドはその臭気に問題があるため、反
応に用いる場合、ＡＰＭを過剰にし、アルデヒドをでき
るだけ消費してしまうことが望ましいが、その場合、Ａ
ＰＭが反応液中に残存することになる為、これを効率的
に除去する方法の確立が重要である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】発明の課題は、ＡＰＭ
と３，３−ジメチルブチルアルデヒドとの還元的アルキ
ル化反応によってＮ−（３，３−ジメチルブチル）−Ａ
ＰＭを製造する際に、反応混合液中或いは粗結晶中に残
存するＡＰＭ或いは副生するＮ，Ｎ−ジ（３，３−ジメ
チルブチル）−ＡＰＭを効率的に除去することである。
と３，３−ジメチルブチルアルデヒドとの還元的アルキ
ル化反応によってＮ−（３，３−ジメチルブチル）−Ａ
ＰＭを製造する際に、反応混合液中或いは粗結晶中に残
存するＡＰＭ或いは副生するＮ，Ｎ−ジ（３，３−ジメ
チルブチル）−ＡＰＭを効率的に除去することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に鋭意検討した結果、ＡＰＭ、Ｎ−（３，３−ジメチル
ブチル）−ＡＰＭの溶剤に対する溶解度の差、及びＮ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭとＮ，Ｎ−ジ
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭの結晶化溶剤によ
る結晶性の違い、或いはクロマトグラフィーの担体に対
するアフィニティーの差を利用すれば容易にＮ−（３，
３−ジメチルブチル）−ＡＰＭが精製できることを見い
だした。
に鋭意検討した結果、ＡＰＭ、Ｎ−（３，３−ジメチル
ブチル）−ＡＰＭの溶剤に対する溶解度の差、及びＮ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭとＮ，Ｎ−ジ
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭの結晶化溶剤によ
る結晶性の違い、或いはクロマトグラフィーの担体に対
するアフィニティーの差を利用すれば容易にＮ−（３，
３−ジメチルブチル）−ＡＰＭが精製できることを見い
だした。
【０００５】
【発明実施の形態】ＡＰＭ或いはＡＰＭ誘導体を還元的
にアルキル化してＮ−（３，３−ジメチルブチル）ＡＰ
Ｍを製造する際に、反応混合液中或いは粗結晶中に残存
するＡＰＭは多くの有機溶剤にほとんど溶け難いので、
反応液を濃縮したもの或いは粗結晶をＮ−（３，３−ジ
メチルブチル）−ＡＰＭが溶解可能な有機溶剤で抽出或
いは洗浄すればＡＰＭをほとんど含まないＮ−（３，３
−ジメチルブチル）−ＡＰＭの溶液を得ることができ
る。
にアルキル化してＮ−（３，３−ジメチルブチル）ＡＰ
Ｍを製造する際に、反応混合液中或いは粗結晶中に残存
するＡＰＭは多くの有機溶剤にほとんど溶け難いので、
反応液を濃縮したもの或いは粗結晶をＮ−（３，３−ジ
メチルブチル）−ＡＰＭが溶解可能な有機溶剤で抽出或
いは洗浄すればＡＰＭをほとんど含まないＮ−（３，３
−ジメチルブチル）−ＡＰＭの溶液を得ることができ
る。
【０００６】反応混合液は濃縮して結晶が析出した場合
にはこれとともに有機溶剤で抽出操作を行っても良い
し、粗結晶を分離してから抽出してもよい。抽出或いは
粗結晶を溶解洗浄する際に用いる有機溶剤としては酢酸
エチル、酢酸メチル、トルエン、ヘキサン、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、エチル
エーテル、イソプロピルアルコール、エチルアルコー
ル、メチルアルコール、ジクロロメタン、クロロホル
ム、アセトン、メチルエチルケトンから選ばれるもの或
いはこれらの混合溶剤を用いることができるが、ＡＰＭ
をできるだけ除く為には、酢酸エチル、酢酸メチル、ト
ルエン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホ
ルム等あまり水と混ざり合わない有機溶剤が望ましい。
更に完全にＡＰＭを除く為には、これらの有機溶剤で抽
出した有機層を中性、弱酸性或いは弱アルカリ性の水で
洗浄することが効果的である。
にはこれとともに有機溶剤で抽出操作を行っても良い
し、粗結晶を分離してから抽出してもよい。抽出或いは
粗結晶を溶解洗浄する際に用いる有機溶剤としては酢酸
エチル、酢酸メチル、トルエン、ヘキサン、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、エチル
エーテル、イソプロピルアルコール、エチルアルコー
ル、メチルアルコール、ジクロロメタン、クロロホル
ム、アセトン、メチルエチルケトンから選ばれるもの或
いはこれらの混合溶剤を用いることができるが、ＡＰＭ
をできるだけ除く為には、酢酸エチル、酢酸メチル、ト
ルエン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホ
ルム等あまり水と混ざり合わない有機溶剤が望ましい。
更に完全にＡＰＭを除く為には、これらの有機溶剤で抽
出した有機層を中性、弱酸性或いは弱アルカリ性の水で
洗浄することが効果的である。
【０００７】このようにして得た有機層は無水硫酸マグ
ネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥或いは供沸脱水によっ
て水分をできる限り除去した後に濃縮し、残渣から酢酸
エチル、酢酸メチル、トルエン、ヘキサン、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、エチル
エーテル、イソプロピルアルコール、エチルアルコー
ル、メチルアルコール、ジクロロメタン、クロロホル
ム、アセトン、メチルエチルケトンの中から選ばれたも
の或いはこれらの混合溶媒を用いてＮ−（３，３−ジメ
チルブチル）−ＡＰＭを結晶化させれば、Ｎ，Ｎ−ジ
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭは結晶性に乏しい
粘ちょうな油状物の為、母液に除去することができる。
ネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥或いは供沸脱水によっ
て水分をできる限り除去した後に濃縮し、残渣から酢酸
エチル、酢酸メチル、トルエン、ヘキサン、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、エチル
エーテル、イソプロピルアルコール、エチルアルコー
ル、メチルアルコール、ジクロロメタン、クロロホル
ム、アセトン、メチルエチルケトンの中から選ばれたも
の或いはこれらの混合溶媒を用いてＮ−（３，３−ジメ
チルブチル）−ＡＰＭを結晶化させれば、Ｎ，Ｎ−ジ
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭは結晶性に乏しい
粘ちょうな油状物の為、母液に除去することができる。
【０００８】更に別の簡便な晶析法としては、反応混合
液からの抽出或いは粗結晶の洗浄によって得た有機層の
有機溶剤をそのまま濃縮して除き、溶媒をテトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、イソプロピルアルコール、エ
チルアルコール、メチルアルコール、アセトン、メチル
エチルケトン等の水と混ざり合う溶媒に置換し、更に水
を加えて濃縮してＮ−（３，３−ジメチルブチル）−Ａ
ＰＭを結晶として析出させる方法が可能である。水−メ
タノールの混合溶媒から結晶化を行った場合、Ｎ，Ｎ−
ジ（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭはこの溶媒系に
対しＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭより溶解
度が低いにもかかわらず、容易には結晶化しないため、
メタノールの比率が十分であれば母液に除去されうる。
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭの結晶化を促
進するためには、ｐＨを等電点付近に調節するか或いは
種晶を加えることが有効である。
液からの抽出或いは粗結晶の洗浄によって得た有機層の
有機溶剤をそのまま濃縮して除き、溶媒をテトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、イソプロピルアルコール、エ
チルアルコール、メチルアルコール、アセトン、メチル
エチルケトン等の水と混ざり合う溶媒に置換し、更に水
を加えて濃縮してＮ−（３，３−ジメチルブチル）−Ａ
ＰＭを結晶として析出させる方法が可能である。水−メ
タノールの混合溶媒から結晶化を行った場合、Ｎ，Ｎ−
ジ（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭはこの溶媒系に
対しＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭより溶解
度が低いにもかかわらず、容易には結晶化しないため、
メタノールの比率が十分であれば母液に除去されうる。
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭの結晶化を促
進するためには、ｐＨを等電点付近に調節するか或いは
種晶を加えることが有効である。
【０００９】Ｎ，Ｎ−ジ（３，３−ジメチルブチル）−
ＡＰＭを除去する方法としてはクロマトグラフィーによ
る分離も有効である。例えば、残渣をシリカゲルにの
せ、酢酸エチル、酢酸エチル−クロロホルムの混合溶
媒、酢酸エチル−メタノールの混合溶媒或いは酢酸エチ
ル−クロロホルム−メタノールの混合溶媒で溶出すると
容易にＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭとＮ，
Ｎ−ジ（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭが分離す
る。
ＡＰＭを除去する方法としてはクロマトグラフィーによ
る分離も有効である。例えば、残渣をシリカゲルにの
せ、酢酸エチル、酢酸エチル−クロロホルムの混合溶
媒、酢酸エチル−メタノールの混合溶媒或いは酢酸エチ
ル−クロロホルム−メタノールの混合溶媒で溶出すると
容易にＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭとＮ，
Ｎ−ジ（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭが分離す
る。
【００１０】より簡便なＮ，Ｎ−ジ（３，３−ジメチル
ブチル）−ＡＰＭの除去法としてはＮ−（３，３−ジメ
チルブチル）−ＡＰＭを溶解した溶液をこれと混ざり合
わない溶剤で抽出、洗浄する方法も有効である。例え
ば、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭを水−メ
タノールの混合溶媒に溶解し、これを酢酸エチル−エチ
ルエーテル或いは酢酸エチル−ヘキサン等の混合溶媒で
抽出すればＮ，Ｎ−ジ（３，３−ジメチルブチル）−Ａ
ＰＭは除去される。
ブチル）−ＡＰＭの除去法としてはＮ−（３，３−ジメ
チルブチル）−ＡＰＭを溶解した溶液をこれと混ざり合
わない溶剤で抽出、洗浄する方法も有効である。例え
ば、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭを水−メ
タノールの混合溶媒に溶解し、これを酢酸エチル−エチ
ルエーテル或いは酢酸エチル−ヘキサン等の混合溶媒で
抽出すればＮ，Ｎ−ジ（３，３−ジメチルブチル）−Ａ
ＰＭは除去される。
【００１１】活性炭にＮ，Ｎ−ジ（３，３−ジメチルブ
チル）−ＡＰＭを吸着させて除去する方法も有効であ
る。活性炭による処理はバッチ式で行ってもよいが、カ
ラムに充填した活性炭に残渣をのせメタノール或いはメ
タノール−水の混合溶媒でＮ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭを溶出させてもよい。以下、実施例により
本発明をさらに詳細に説明する。
チル）−ＡＰＭを吸着させて除去する方法も有効であ
る。活性炭による処理はバッチ式で行ってもよいが、カ
ラムに充填した活性炭に残渣をのせメタノール或いはメ
タノール−水の混合溶媒でＮ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭを溶出させてもよい。以下、実施例により
本発明をさらに詳細に説明する。
【００１２】（実施例１）ＦＲ２６９７８４４記載の方
法に従い，ＡＰＭ１０．６ｇ、３，３−ジメチルブチル
アルデヒド５ｍｌ及びナトリウムシアノボロヒドリド
１．６ｇをメタノール中で反応し減圧濃縮した後、水を
加え１Ｎ−ＨＣｌで中和した所、油成物が析出した。こ
れを酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出し、有機層を水５
０ｍｌで２回及び飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを濾過
して除いた。濾液を濃縮して残渣をＴＬＣで分析したと
ころ、ＡＰＭは含まれなかったが、Ｎ−（３，３−ジメ
チルブチル）−ＡＰＭ、Ｎ，Ｎ−ジ（３，３−ジメチル
ブチル）−ＡＰＭ及び極性の低い構造未知の化合物が検
出された。残渣を１７０ｍｌのシリカゲルを充填したカ
ラムにのせ、酢酸エチル：クロロホルム＝３：１及び酢
酸エチル：クロロホルム：メタノール＝３：１：１の溶
離液で溶出してＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰ
Ｍを粘ちょうな油状物として得た。これに水−メタノー
ルの混合溶媒２０ｍｌを加えて濃縮していくと結晶が析
出し、これを濾過して集め乾燥してＮ−（３，３−ジメ
チルブチル）−ＡＰＭ２．５８ｇを得た。
法に従い，ＡＰＭ１０．６ｇ、３，３−ジメチルブチル
アルデヒド５ｍｌ及びナトリウムシアノボロヒドリド
１．６ｇをメタノール中で反応し減圧濃縮した後、水を
加え１Ｎ−ＨＣｌで中和した所、油成物が析出した。こ
れを酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出し、有機層を水５
０ｍｌで２回及び飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを濾過
して除いた。濾液を濃縮して残渣をＴＬＣで分析したと
ころ、ＡＰＭは含まれなかったが、Ｎ−（３，３−ジメ
チルブチル）−ＡＰＭ、Ｎ，Ｎ−ジ（３，３−ジメチル
ブチル）−ＡＰＭ及び極性の低い構造未知の化合物が検
出された。残渣を１７０ｍｌのシリカゲルを充填したカ
ラムにのせ、酢酸エチル：クロロホルム＝３：１及び酢
酸エチル：クロロホルム：メタノール＝３：１：１の溶
離液で溶出してＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰ
Ｍを粘ちょうな油状物として得た。これに水−メタノー
ルの混合溶媒２０ｍｌを加えて濃縮していくと結晶が析
出し、これを濾過して集め乾燥してＮ−（３，３−ジメ
チルブチル）−ＡＰＭ２．５８ｇを得た。
【００１３】（実施例２）ＷＯ９５／３０６８９記載の
方法に従い、ＡＰＭ６７．４ｇ，３，３−ジメチルブチ
ルアルデヒド２５ｍｌ，５％パラジウム炭素１５ｇをメ
タノール−０．１Ｍ酢酸水溶液の混合溶媒中で水素気流
下に３時間反応させた。触媒を濾過して除き、メタノー
ルで十分触媒を洗い、濾液と洗浄液を合わせてから約３
分の１に濃縮した後、水１００ｍｌを加えてさらに濃縮
したところ、結晶が析出した。結晶を濾過して集めＴＬ
Ｃで分析するとＡＰＭとＮ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭが検出されたがＮ，Ｎ−ジ（３，３−ジメ
チルブチル）−ＡＰＭはほとんど検出されなかった。母
液（以下、母液１）にはＡＰＭ、Ｎ−（３，３−ジメチ
ルブチル）−ＡＰＭ及びＮ，Ｎ−ジ（３，３−ジメチル
ブチル）−ＡＰＭが検出された。
方法に従い、ＡＰＭ６７．４ｇ，３，３−ジメチルブチ
ルアルデヒド２５ｍｌ，５％パラジウム炭素１５ｇをメ
タノール−０．１Ｍ酢酸水溶液の混合溶媒中で水素気流
下に３時間反応させた。触媒を濾過して除き、メタノー
ルで十分触媒を洗い、濾液と洗浄液を合わせてから約３
分の１に濃縮した後、水１００ｍｌを加えてさらに濃縮
したところ、結晶が析出した。結晶を濾過して集めＴＬ
Ｃで分析するとＡＰＭとＮ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭが検出されたがＮ，Ｎ−ジ（３，３−ジメ
チルブチル）−ＡＰＭはほとんど検出されなかった。母
液（以下、母液１）にはＡＰＭ、Ｎ−（３，３−ジメチ
ルブチル）−ＡＰＭ及びＮ，Ｎ−ジ（３，３−ジメチル
ブチル）−ＡＰＭが検出された。
【００１４】結晶に２００ｍｌの酢酸エチルと少量の水
を加え３０分間攪拌し濾過した。不溶物にさらに２００
ｍｌの酢酸エチルを加え３０分間攪拌し再び濾過した。
濾液を合わせ、分層した後、有機層を１００ｍｌの水で
洗浄し、減圧濃縮した。ここでＴＬＣで分析を行った結
果、ＡＰＭはほとんど除去されていた。メタノール５０
ｍｌを加え減圧濃縮する操作を３回、水５０ｍｌを加え
て減圧濃縮する操作を３回繰り返すと一部に結晶が析出
した。溶液を１夜冷蔵庫に保存した後、結晶を濾過して
集め少量の水で洗い、乾燥してＮ−（３，３−ジメチル
ブチル）−ＡＰＭ３６．８ｇを得た。ＨＰＬＣで分析し
た結果、純度は９９．５％であった。
を加え３０分間攪拌し濾過した。不溶物にさらに２００
ｍｌの酢酸エチルを加え３０分間攪拌し再び濾過した。
濾液を合わせ、分層した後、有機層を１００ｍｌの水で
洗浄し、減圧濃縮した。ここでＴＬＣで分析を行った結
果、ＡＰＭはほとんど除去されていた。メタノール５０
ｍｌを加え減圧濃縮する操作を３回、水５０ｍｌを加え
て減圧濃縮する操作を３回繰り返すと一部に結晶が析出
した。溶液を１夜冷蔵庫に保存した後、結晶を濾過して
集め少量の水で洗い、乾燥してＮ−（３，３−ジメチル
ブチル）−ＡＰＭ３６．８ｇを得た。ＨＰＬＣで分析し
た結果、純度は９９．５％であった。
【００１５】（実施例３）実施例２の母液１を１Ｎ−Ｎ
ａＯＨでｐＨ５に調節し、約１００ｍｌに濃縮した。こ
れを酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出し、有機層を水５
０ｍｌで洗った。有機層をＴＬＣで分析した所、ＡＰＭ
はほとんど含まれなかった。実施例２と同様の方法で溶
媒を水−メタノールに置換し濃縮を続けると油状物が析
出した。これをＴＬＣで分析した所、Ｎ，Ｎ−ジ（３，
３−ジメチルブチル）−ＡＰＭであった。溶液を酢酸エ
チル−エチルエーテルの１：３混合溶液５０ｍｌで２回
洗浄した後、更に濃縮を続けると結晶が析出した。結晶
を濾過して集め乾燥してＮ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭ４．０ｇを得た。結晶を分析した所、Ｎ，
Ｎ−ジ（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭは含まれな
っかた。
ａＯＨでｐＨ５に調節し、約１００ｍｌに濃縮した。こ
れを酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出し、有機層を水５
０ｍｌで洗った。有機層をＴＬＣで分析した所、ＡＰＭ
はほとんど含まれなかった。実施例２と同様の方法で溶
媒を水−メタノールに置換し濃縮を続けると油状物が析
出した。これをＴＬＣで分析した所、Ｎ，Ｎ−ジ（３，
３−ジメチルブチル）−ＡＰＭであった。溶液を酢酸エ
チル−エチルエーテルの１：３混合溶液５０ｍｌで２回
洗浄した後、更に濃縮を続けると結晶が析出した。結晶
を濾過して集め乾燥してＮ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭ４．０ｇを得た。結晶を分析した所、Ｎ，
Ｎ−ジ（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭは含まれな
っかた。
【００１６】（実施例４）実施例１と同様の操作で得た
母液１を実施例３と同様の操作で水−メタノール溶媒に
置換し、少量の油状物が析出した時点で活性炭５ｇを加
え、しばらく攪拌した。活性炭を濾過して除き、濾液を
濃縮した。析出した結晶を濾過して集め乾燥して、Ｎ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ２．５ｇを得た。
結晶を分析した所、Ｎ，Ｎ−ジ（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭは含まれなっかた。
母液１を実施例３と同様の操作で水−メタノール溶媒に
置換し、少量の油状物が析出した時点で活性炭５ｇを加
え、しばらく攪拌した。活性炭を濾過して除き、濾液を
濃縮した。析出した結晶を濾過して集め乾燥して、Ｎ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ２．５ｇを得た。
結晶を分析した所、Ｎ，Ｎ−ジ（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭは含まれなっかた。
【００１７】
【発明の効果】本発明方法により、ＡＰＭと３，３−ジ
メチルブチルアルデヒドとの還元的アルキル化反応によ
ってＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭを製造す
る際に、反応混合液中或いは粗結晶中に残存するＡＰＭ
或いは副生するＮ，Ｎ−ジ（３，３−ジメチルブチル）
−ＡＰＭを効率的に除去することができる。
メチルブチルアルデヒドとの還元的アルキル化反応によ
ってＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭを製造す
る際に、反応混合液中或いは粗結晶中に残存するＡＰＭ
或いは副生するＮ，Ｎ−ジ（３，３−ジメチルブチル）
−ＡＰＭを効率的に除去することができる。
Claims (4)
- 【請求項１】 下記式（１）で示されるＮ−［Ｎ−
（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル［Ｎ−（３，３
−ジメチルブチル）−ＡＰＭ］をアスパルテーム［ＡＰ
Ｍ、下記式（２）］と３，３−ジメチルブチルアルデヒ
ドとの還元的アルキル化によって製造するに当たり、反
応液の濃縮液或いは粗結晶からＮ−（３，３−ジメチル
ブチル）−ＡＰＭを有機溶剤によって抽出あるいは洗浄
によって溶解し、反応停止時に反応混合液中に残存する
ＡＰＭと分離し、更に有機溶剤を除去した後、反応液中
に含まれる不純物である下記式（３）で表されるＮ，Ｎ
−ジ（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭを晶析で
Ｎ，Ｎ−ジ（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭを母液
側に淘汰除去する、クロマトグラフィーでＮ−（３，
３−ジメチルブチル）−ＡＰＭを分離する、抽出操作
によりＮ，Ｎ−ジ（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ
を分離除去する、或いは活性炭処理でＮ，Ｎ−ジ
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭを活性炭に吸着除
去せしめることにより、高純度のＮ−（３，３−ジメチ
ルブチル）−ＡＰＭを得ることを特徴とする精製方法。 【化１】 【化２】 【化３】 - 【請求項２】 反応液の抽出或いは粗結晶の洗浄溶解に
用いる有機溶剤が、酢酸エチル、酢酸メチル、トルエ
ン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
ジメトキシエタン、エチルエーテル、イソプロピルアル
コール、エチルアルコール、メチルアルコール、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、アセトン及びメチルエチルケ
トンの中から選ばれるもの或いはこれらの混合溶剤であ
る請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰ
Ｍの晶析に用いられる溶剤が、酢酸エチル、酢酸メチ
ル、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、アセト
ニトリル、ジメトキシエタン、エチルエーテル、イソプ
ロピルアルコール、エチルアルコール、メチルアルコー
ル、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン及びメチ
ルエチルケトンの中から選ばれるもの或いはこれらの混
合溶剤、叉はテトラヒドロフラン、アセトニトリル、イ
ソプロピルアルコール、エチルアルコール、メチルアル
コール、アセトン及びメチルエチルケトンの中から選ば
れるものと水との混合溶剤である請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 クロマトグラフィーがシリカゲルカラム
クロマトグラフィー或いは活性炭を担体とするクロマト
グラフィーである請求項１記載の方法。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9290216A JPH11130794A (ja) | 1997-10-23 | 1997-10-23 | アスパルテーム誘導体の精製方法 |
| CA002301688A CA2301688A1 (en) | 1997-10-23 | 1998-10-21 | Process for the purification of aspartame derivative |
| CN98810383A CN1276795A (zh) | 1997-10-23 | 1998-10-21 | 天冬甜素衍生物的纯化方法 |
| KR1020007004369A KR20010024551A (ko) | 1997-10-23 | 1998-10-21 | 아스파테임 유도체의 정제방법 |
| HU0004030A HUP0004030A3 (en) | 1997-10-23 | 1998-10-21 | Process for the purification of aspartame derivative |
| EP98967118A EP1081158A1 (en) | 1997-10-23 | 1998-10-21 | Process for the purification of aspartame derivative |
| SK561-2000A SK5612000A3 (en) | 1997-10-23 | 1998-10-21 | Process of the separation and purification of n-[n-(3,3- -dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl]-l-phenylalanine methyl ester, process for the preparation thereof, n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l- -alpha-aspartyl]-l-phenylalanine methyl ester prepared by this method and sweetener containing the same |
| BR9814091-4A BR9814091A (pt) | 1997-10-23 | 1998-10-21 | Processo para a separação e purificação de n- [ n- (3,3-dimetilbutil) -l-alfa-aspartil] -l-fenilalanina metil éster, processo para a produção de n- [n- (3,3-dimetilbutil) -l-alfa-aspartil] - l-fenilalanina metil éster ou a produção de n- [n- (3,3-dimetilbutil) -l-alfa-aspartil] -l-fenilalanina metil éster e n,n-di(3,3-dimetilbutil) -apm, derivado de apm, e, adoçante |
| PCT/JP1998/004783 WO1999020648A1 (en) | 1997-10-23 | 1998-10-21 | Process for the purification of aspartame derivative |
| US09/515,097 US6335461B1 (en) | 1997-10-23 | 2000-02-29 | Process for purification of aspartame derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9290216A JPH11130794A (ja) | 1997-10-23 | 1997-10-23 | アスパルテーム誘導体の精製方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11130794A true JPH11130794A (ja) | 1999-05-18 |
Family
ID=17753266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9290216A Pending JPH11130794A (ja) | 1997-10-23 | 1997-10-23 | アスパルテーム誘導体の精製方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6335461B1 (ja) |
| EP (1) | EP1081158A1 (ja) |
| JP (1) | JPH11130794A (ja) |
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