ES2228896T3 - Nuevos derivados de carbapenem. - Google Patents

Nuevos derivados de carbapenem.

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ES2228896T3 ES01946864T ES01946864T ES2228896T3 ES 2228896 T3 ES2228896 T3 ES 2228896T3 ES 01946864 T ES01946864 T ES 01946864T ES 01946864 T ES01946864 T ES 01946864T ES 2228896 T3 ES2228896 T3 ES 2228896T3
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Yuko Pharmac. Res. Ctr. Meiji Seika K. Ltd. KANO
Takahisa Meiji Seika Kaisha Ltd. MARUYAMA
Yumiko Meiji Seika Kaisha Ltd. SAMBONGI
Kazuhiro Meiji Seika Kaisha Ltd. AIHARA
Kunio Meiji Seika Kaisha Ltd. ATSUMI
Katsuyoshi Meiji Seika Kaisha Ltd. IWAMATSU
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    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, en la que R1 significa un átomo de hidrógeno o metilo; R2 y R3 que pueden ser iguales o distintos significan un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; alquilo inferior del que uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar sus tituidos por hidroxilo o amino; (alquilo inferior)carbonilo; carbamoílo; arilo; o (alquilo inferior)tio; y R4 significa (alquilo inferior)tio sustituido, en el que uno o varios sustituyentes de la parte alquilo, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen entre el grupo formado por un átomo de halógeno, nitro, azido, ciano, cicloalquilo infe rior, isotioureido, hidroxilo, alcoxi inferior, fosfonoxi, formilo, (alquilo inferior)carbonilo, arilcarbonilo, carboxi, (alcoxi inferior)carbonilo, carbamoílo, N-(alquilo inferior) carbamoílo, N, N-di(alquilo inferior)carbamoílo, amino, N-(al quilo inferior)amino, N, N-di(alquilo inferior)amino, formil amino, (alquilo inferior)carbonilamino, aminosulfonilamino, (N-alquilo inferior-amino)sulfonilamino, (N, N-di-alquilo inferior-amino)sulfonilamino, formimidoilamino, acetimidoil amino, guanidino, aminosulfonilo, (N-alquilo inferior-amino) sulfonilo, (N, N-di-alquilo inferior-amino)sulfonilo, arilo, un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene uno o varios heteroátomos, que pueden ser iguales o dife rentes, piridinio-1-ilo, 1-azonio-4-azabiciclo[2, 2, 2]oct-1- ilo y 4-alquilo inferior-1, 4-diazoniobiciclo[2, 2, 2]oct-1-ilo, en los que la parte alquilo inferior puede estar sustituida por uno o varios restos elegidos entre el grupo formado por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoílo y amino.

Description

Nuevos derivados de carbapenem.
Antecedentes de la invención Ámbito de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de carbapenem que tienen una excelente actividad antibiótica contra un amplio espectro de bacterias y, más en particular, a nuevos derivados de carbapenem que tienen un grupo imidazo[5,1-b]tiazol sustituido en la posición 2 del anillo carbapenem.
Técnica anterior
Los derivados de carbapenem, en virtud de su potente actividad antibiótica contra un amplio espectro de bacterias, se han estudiado intensamente en su condición de agentes \beta-lactama muy útiles, mientras que el imipenem, el panipenem y el meropenem ya se han utilizado a nivel clínico.
Sin embargo, actualmente tanto el imipenem como el panipenem se utilizan como mezcla debido a la inestabilidad frente a la deshidropeptidasa-1 renal (abreviada a continuación por "DHP-1") en el caso del imipenem y con el fin de reducir la nefrotoxicidad en el caso del panipenem. El meropenem que se ha comercializado recientemente tiene un grupo metilo en la posición 1\beta, de modo que presenta una mejor estabilidad frente a la DHP-1 y por ello puede utilizarse en solitario. Sin embargo, su estabilidad frente a la DHP-1 sigue siendo insatisfactoria. Tampoco la actividad antibiótica es necesariamente satisfactoria contra el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (abreviado a continuación por "MRSA"), el Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina (abreviado a continuación por "PRSP"), la Pseudomonas aeruginosa resistente, los enterococos y el virus de la gripe, que actualmente plantean serios problemas clínicos. Por lo tanto, en la técnica sigue deseándose encontrar fármacos útiles para combatir estas bacterias que provocan enfermedades infecciosas.
En el documento WO 96/28455 se describen derivados de carbapenem que tienen un nuevo grupo imidazo[5,1-b]tiazolio-6-ilmetilo heterocíclico aromático en la posición 2 del anillo carbapenem, en el WO 98/23623 se describen derivados de carbapenem que tienen un grupo imidazo[5,1-b]tiazol en lugar de un grupo pirrolidiniltio en posición 2 del anillo carbapenem y en el WO 98/32760 se describen derivados con un átomo de carbono en un grupo imidazol[5,1-b]tiazol unido en posición 2 al anillo carbapenem.
Resumen de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar derivados de carbapenem con actividad antibiótica potente contra el MRSA, el PRSP, el virus de la gripe y las bacterias que producen \beta-lactamasas y sean estables frente a la DHP-1.
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto representado en la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
1
en la que
R^{1} significa un átomo de hidrógeno o metilo;
R^{2} y R^{3} que pueden ser iguales o distintos significan un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; alquilo inferior del que uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por hidroxilo o amino; (alquilo inferior)carbonilo; carbamoílo; arilo; o (alquilo inferior)tio; y
R^{4} significa (alquilo inferior)tio sustituido, en el que uno o varios sustituyentes de la parte alquilo, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen entre el grupo formado por un átomo de halógeno, nitro, azido, ciano, cicloalquilo inferior, isotioureido, hidroxilo, alcoxi inferior, fosfonoxi, formilo, (alquilo inferior)carbonilo, arilcarbonilo, carboxi, (alcoxi inferior)carbonilo, carbamoílo, N-(alquilo inferior)carbamoílo, N,N-di(alquilo inferior)carbamoílo, amino, N-(alquilo inferior)amino, N,N-di(alquilo inferior)amino, formilamino, (alquilo inferior)carbonilamino, aminosulfonilamino, (N-alquilo inferior-amino)sulfonilamino, (N,N-di-alquilo inferior-amino)sulfonilamino, formimidoilamino, acetimidoilamino, guanidino, aminosulfonilo, (N-alquilo inferior-amino)sulfonilo, (N,N-di-alquilo inferior-amino)sulfonilo, arilo, un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene uno o varios heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, piridinio-1-ilo, 1-azonio-4-azabiciclo[2,2,2]oct-1-ilo y 4-alquilo inferior-1,4-diazoniobiciclo[2,2,2]oct-1-ilo, en los que la parte alquilo inferior puede estar sustituida por uno o varios restos elegidos entre el grupo formado por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoílo y amino;
(cicloalquilo inferior)tio en el que uno o varios átomos de hidrógeno de la parte cicloalquilo pueden estar sustituidos por un grupo elegido entre el grupo formado por un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, carbamoílo y amino;
(alquenil C_{2-4})tio,
(alquinil C_{2-4})tio,
ariltio sustituido en el que uno o varios sustituyentes de la parte arilo, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen entre el grupo formado por un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, carbamoílo y amino;
tio sustituido por un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene uno o varios heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, en el que, cuando el anillo contiene un átomo de nitrógeno, el alquilo inferior que lleva opcionalmente un carbamoílo podrá estar unido al átomo de nitrógeno y el átomo de nitrógeno podrá estar en forma de un átomo de amonio cuaternario;
(alquilo inferior)sulfinilo sustituido en el que uno o varios sustituyentes de la parte alquilo, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen entre el grupo formado por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoílo y amino;
(alquilo inferior)sulfonilo sustituido, en el que uno o varios sustituyentes de la parte alquilo, que pueden ser iguales o diferentes, se elige entre el grupo formado por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoílo y amino; o bien
sulfonilo sustituido por un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene uno o varios heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, en el que, cuando el anillo contiene un átomo de nitrógeno, el alquilo inferior que lleva opcionalmente un carbamoílo puede estar unido al átomo de nitrógeno y el átomo de nitrógeno puede estar en forma de un átomo de amonio cuaternario.
Los derivados de carbapenem de la fórmula (I) tienen potentes actividades antibióticas contra un amplio espectro de bacterias gram-positivas y bacterias gram-negativas. Los compuestos representados con la fórmula (I) tienen una actividad antibiótica potente en particular contra el MRSA, el PRSP, el virus de la gripe y las bacterias que producen \beta-lactamasas. Los derivados de carbapenem de la presente invención tienen con ventaja una toxicidad baja y una seguridad elevada.
Descripción detallada de la invención
Tal como se utiliza en ella, el término "alquilo inferior" o "alcoxi inferior" como grupo o como parte de un grupo significa alquilo o alcoxi C_{1-6}, con preferencia C_{1-4}, de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de alquilo inferior incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Los ejemplos de alcoxi inferior incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi y t-butoxi.
El término "cicloalquilo inferior" significa un alquilo monocíclico C_{3-6}.
El término "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "arilo" como grupo o parte de un grupo significa un anillo carbocíclico aromático, monocíclico o bicíclico, de seis a 10 eslabones, y los ejemplos de ello incluyen el fenilo y el naftilo, siendo preferido el fenilo.
El término "heteroátomo" empleado en esta descripción significa un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
El "anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene uno o varios heteroátomos" significa con preferencia un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de cinco a 12 eslabones, que contiene de 1 a 4 heteroátomos. El heteroátomo que forma parte del anillo heterocíclico es con preferencia un átomo o dos átomos de nitrógeno.
Los ejemplos de anillo heterocíclico incluyen la pirrolidina, piperidina y piridina.
R^{1} significa con preferencia metilo.
R^{2} y R^{3} que pueden ser iguales o diferentes significan con preferencia un átomo de hidrógeno o (alquilo inferior)tio, con mayor preferencia un átomo de hidrógeno o metiltio, con preferencia especial un átomo de hidrógeno.
R^{4} significa con preferencia (alquilo inferior)tio sustituido, en el que uno o varios sustituyentes de la parte alquilo, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen entre el grupo formado por un átomo de halógeno, azido, isotioureido, hidroxilo, fosfonoxi, (alquilo inferior)carbonilo, carbamoílo, amino, formilamino, aminosulfonilamino, (N,N-di-alquilo inferior-amino)sulfonilamino, formimidoilamino, acetimidoilamino, guanidino, arilo, un anillo de piridina, piridinio-1-ilo, 1-azonio-4-azabiciclo[2,2,2]oct-1-ilo y 4-(alquilo inferior)-1,4-diazoniobiciclo[2,2,2]oct-1-ilo en el que el alquilo inferior puede estar sustituido por uno o varios restos elegidos entre el grupo formado por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoílo y amino;
tio sustituido por un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por la pirrolidina, piperidina y piridina, en el que el alquilo inferior que lleva opcionalmente un carbamoílo puede estar unido al átomo de nitrógeno del anillo y el átomo de nitrógeno puede estar en forma de átomo de amonio cuaternario;
(alquilo inferior)sulfinilo opcionalmente sustituido por hidroxilo;
(alquilo inferior)sulfonilo opcionalmente sustituido por hidroxilo o
sulfonilo sustituido por un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por la pirrolidina, piperidina y piridina, en el que el alquilo inferior que lleva opcionalmente un carbamoílo puede estar unido al átomo de nitrógeno del anillo y el átomo de nitrógeno puede estar en forma de átomo de amonio cuaternario.
R^{4} significa con mayor preferencia trifluormetiltio, 2-fluoretiltio, 2-bromoetiltio, 2-azidoetiltio, 2-(isotioureidoetil)tio, 2-hidroxietiltio, (2R)-2,3-dihidroxipropiltio, 2-fosfonoxietiltio, 2-oxopropiltio, carbamoilmetiltio, 2-aminoetiltio, 3-aminopropiltio, 6-aminohexiltio, (2R)-3-amino-2-hidroxipropiltio, 2-formilaminoetiltio, 2-(aminosulfonilamino)etiltio, 2-[(N,N-dimetilamino)sulfonilamino]etiltio, 2-(formimidoilamino)etiltio, 2-(acetimidoilamino)etiltio, 3-(acetimidoilamino)propiltio, 2-guanidinoetiltio, 3-guanidinopropiltio, benciltio, (piridin-2-il)metiltio, 2-(piridinio-1-il)etiltio, 2-(1-azonio-4-azabiciclo[2,2,2]oct-1-il)etiltio, (3S)-3-pirrolidiniltio, 4-piperidiniltio, (piridin-2-il)tio, (piridin-4-il)tio, (1-carbamoilmetilpiridinio-2-il)tio, 2-hidroxietilsulfinilo, 2-hidroxietilsulfonilo o (piridin-4-il)sulfonilo. Entre ellos es más preferido el (alquilo inferior)tio y son especialmente preferidos el (alquilo inferior)tio sustituido por guanidino o el pirrolidiniltio.
Entre los compuestos representados con la fórmula (I), un grupo de compuestos preferidos incluye aquellos en los que
R^{4} significa (alquilo inferior)tio sustituido; tio sustituido por un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene uno o varios heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes; (alquilo inferior)sulfinilo sustituido; (alquilo inferior)sulfonilo sustituido; o sulfonilo sustituido por un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene uno o varios heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, en el que, cuando el anillo contiene un átomo de nitrógeno, el alquilo inferior que lleva opcionalmente un carbamoílo puede estar unido al átomo de nitrógeno y el átomo de nitrógeno puede estar en forma de un átomo de amonio cuaternario.
Otro grupo de compuestos preferidos incluye aquellos en los que R^{4} significa (alquilo inferior)tio sustituido; (cicloalquilo inferior)tio opcionalmente sustituido; (alquenilo C_{2-4})tio; (alquinilo C_{2-4})tio; ariltio sustituido; tio sustituido por un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene uno o varios heteroátomos que pueden ser iguales o distintos; (alquilo inferior)sulfinilo sustituido; o (alquilo inferior)sulfonilo sustituido.
Un grupo de compuestos más preferidos incluye aquellos en los que
R^{1} significa un átomo de hidrógeno o metilo;
R^{2} y R^{3} que pueden ser iguales o diferentes, significan un átomo de hidrógeno o (alquilo inferior)tio y
R^{4} significa (alquilo inferior)tio sustituido en el que uno o varios sustituyentes del mismo se eligen entre el grupo formado por un átomo de halógeno, azido, isotioureido, hidroxilo, fosfonoxi, (alquilo inferior)carbonilo, carbamoílo, amino, formilamino, aminosulfonilamino, (N,N-di-alquilo inferior-amino)sulfonil-amino, formimidoilamino, acetimidoilamino, guanidino, arilo, piridilo, piridinio-1-ilo, 1-azonio-4-azabiciclo[2,2,2]oct-1-ilo y 4-(alquilo inferior)-1,4-diazoniobiciclo[2,2,2]oct-1-ilo en el que alquilo inferior puede estar sustituido por uno o varios restos elegidos entre el grupo formado por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoílo y amino;
tio sustituido por un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por la pirrolidina, piperidina y piridina, en el que alquilo inferior que tiene opcionalmente un carbamoílo puede estar unido al átomo de nitrógeno del anillo y el átomo de nitrógeno puede estar en forma de un átomo de amonio cuaternario;
(alquilo inferior)sulfinilo opcionalmente sustituido por hidroxilo;
(alquilo inferior)sulfonilo opcionalmente sustituido por hidroxilo; o
sulfonilo sustituido por un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por la pirrolidina, piperidina y piridina, en el que el alquilo inferior que tiene opcionalmente un carbamoílo puede estar unido al átomo de nitrógeno del anillo y el átomo de nitrógeno puede estar en forma de un átomo de amonio cuaternario.
Otro grupo de compuestos más preferidos incluye aquellos en los que
R^{1} significa un átomo de hidrógeno o metilo;
R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, significan un átomo de hidrógeno o (alquilo inferior)tio; y
R^{4} significa (alquilo inferior)tio sustituido, en el que uno o varios sustituyentes del mismo se eligen entre el grupo formado por un átomo de halógeno, azido, isotioureido, hidroxilo, fosfonoxi, (alquilo inferior)carbonilo, carbamoílo, amino, formilamino, aminosulfonilamino, (N,N-di-alquilo inferior-amino)sulfonil-amino, formimidoilamino, acetimidoilamino, guanidino, arilo, piridilo, piridinio-1-ilo, 1-azonio-4-azabiciclo[2,2,2]oct-1-ilo y 4-alquilo inferior-1,4-diazoniobiciclo[2,2,2]oct-1-ilo, en el que uno o varios átomos de hidrógeno del alquilo inferior pueden sustituirse por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoílo o amino.
Un grupo de compuestos también preferidos incluye a aquellos en los que R^{1} significa metilo y R^{2} y R^{3} significan un átomo de hidrógeno.
Un grupo de compuestos especialmente preferidos incluye a aquellos en los que R^{1} significa metilo, R^{2} y R^{3} significan un átomo de hidrógeno y R^{4} significa amino o (alquilo inferior)tio sustituido por guanidino o pirrolidiniltio, con mayor preferencia aquellos en los que R^{1} significa metilo, R^{2} y R^{3} significan un átomo de hidrógeno y R^{4} significa 2-aminoetiltio, 2-guanidinoetiltio o (3S)-pirrolidin-3-iltio.
Las sales de los compuestos representados mediante la fórmula (I) son sales farmacéuticamente aceptables e incluyen por ejemplo las sales inorgánicas, tales como las sales de litio, sodio, potasio, calcio y magnesio, las sales amónicas, las sales de bases orgánicas, tales como la trietilamina y la diisopropiletilamina, las sales de ácidos minerales, tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico, o las sales de ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido málico, ácido oxálico y ácido metanosulfónico. Son preferidas las sales sódicas, las sales potásicas y los clorhidratos.
Los ejemplos específicos de derivados de carbapenem representados mediante la fórmula (I) según la presente invención incluyen, pero no se limitan a:
1. (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)-tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
2. (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)-sulfinilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (mezcla de diastereoisómeros);
3. (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)-sulfonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
4. (5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
5. (1S,5R,6S)-2-[7-(2-aminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
6. (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(2-fosfonoxietil)-tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
7. (1S,5R,6S)-2-[7-(2-azidoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
8. (5R,6S)-2-[7-(2-aminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
9. (1S,5R,6S)-2-(7-carbamoilmetiltio-5-metiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
10. (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[2-(piridinio-1-il)etil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (sal intramolecular);
11. (5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-[2-(piridinio-1-il)etil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (sal intramolecular);
12. (1S,5R,6S)-2-[7-(2-formimidoilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
13. (1S,5R,6S)-2-[7-(2-acetimidoilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
14. (1S,5R,6S)-2-[7-(2-fluoretil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
15. (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-metiltio-7-(2-fosfonoxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
16. (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)tio-5-metiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
17. (1S,5R,6S)-2-[7-(2-aminoetil)tio-5-metilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
18. (1S,5R,6S)-2-[7-(2-formilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
19. (1S,5R,6S)-2-[7-(3-aminopropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
20. (1S,5R,6S)-2-[7-(2-guanidinoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
21. (1S,5R,6S)-2-[7-(3-acetimidoilaminopropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
22. ácido (1S,5R,6S)-2-[7-(6-aminohexil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxílico;
23. (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-((3S)-pirrolidin-3-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
24. (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-(7-trifluormetiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
25. ácido (1S,5R,6S)-2-(7-carbamoilmetiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxílico;
26. ácido (1S,5R,6S)-2-[7-(2-aminosulfonilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxílico;
27. (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piperidin-4-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
28. (1S,5R,6S)-2-[7-(2-N,N-dimetilaminosulfonilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
29. clorhidrato del (1S,5R,6S)-2-[7-[2-(1-azonio-4-azabiciclo[2,2,2]oct-1-il)etil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular);
30. ácido (1S,5R,6S)-2-[7-(3-guanidinopropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxílico;
31. (1S,5R,6S)-2-[7-(2-bromoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
32. (1S,5R,6S)-2-(7-benciltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
33. ácido (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-isotioureidoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxílico;
34. (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-2-il)metiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
35. (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-2-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
36. (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetilpiridinio-2-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular);
37. (1S,5R,6S)-2-[7-((2)-2,3-dihidroxipropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
38. (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(2-oxopropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
39. (1S,5R,6S)-2-[7-((2R)-3-amino-2hidroxipropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico;
40. (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-4-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico; y
41. (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-4-il)sulfonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico.
Los compuestos representados mediante la fórmula (I) según la presente invención se obtienen con preferencia con arreglo al siguiente esquema:
2
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen en cada caso los significados definidos para la fórmula (I), R^{5} significa un átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo hidroxilo, por ejemplo t-butildimetilsililo, trimetilsililo, trietilsililo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo o aliloxicarbonilo; R^{6} significa un grupo protector del grupo carbonilo, por ejemplo 4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo, difenilmetilo, t-butildimetilsililo o alilo; R^{7} significa alquilo inferior, con preferencia n-butilo o metilo; R^{8} y R^{9} tienen los mismos significados que R^{2} y R^{3} o significan un grupo en el que un grupo funcional, por ejemplo hidroxilo, amino o carboxilo, contenido en R^{2} y R^{3}, se ha protegido mediante un grupo protector convencional; y R^{10} tiene el mismo significado que R^{4} o significa un grupo en el que un grupo funcional, por ejemplo hidroxilo, amino o carboxilo, contenido en R^{4}, se ha protegido mediante un grupo protector convencional. El término "grupo protector convencional" empleado en esta descripción significa un grupo protector descrito en la obra "Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts, publicada por la editorial John Wiley & Sons, Inc.
El compuesto de la fórmula (II) indicado en la primera etapa del esquema puede sintetizarse por el proceso convencional y el compuesto de estaño de la fórmula (IV) indicada en la segunda etapa del esquema puede sintetizarse por un proceso descrito en el documento WO 98/32760.
En la primera etapa puede convertirse el compuesto de la fórmula (II) en el compuesto de la fórmula (III) por el método siguiente. En concreto se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (II) con un equivalente o una exceso de anhídrido trifluormetanosulfónico en presencia de una base orgánica, con preferencia diisopropiletilamina, en una cantidad de un equivalente o un exceso con respecto al anhídrido trifluormetanosulfónico, en un disolvente inerte, por ejemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano o tolueno o un disolvente mixto, compuesto por los disolventes inertes anteriores, a una temperatura comprendida entre -50ºC y +50ºC durante un tiempo de 10 min a 24 h, después de lo cual se realiza la separación y purificación, obteniéndose el compuesto de la fórmula (III).
A continuación, en la segunda etapa se puede convertir el compuesto de la fórmula (III) en el compuesto de la fórmula (V) por el método siguiente. En concreto se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (III) con un equivalente o un exceso del compuesto de la fórmula (IV) en presencia de 0,001 a 1 equivalente de catalizador de paladio, por ejemplo el tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0), el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) o de un aducto de tris(dibencilidenoacetona)paladio (0) y cloroformo, de 0,01 a 1 equivalente de ligando fosfina, por ejemplo la trifenilfosfina, la tri-2-furilfosfina, la tri-2-tienilfosfina o la tris(2,4,6-trimetoxifenil)fosfina, y de 1 a 10 equivalentes de un aditivo, por ejemplo el cloruro de cinc, el cloruro de litio o el fluoruro de cesio, a título individual o combinado con otros, en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, acetona, etanol, sulfóxido de dimetilo, sulfolano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o triamida del ácido hexametilfosfórico o un disolvente mixto compuesto por los disolventes inertes anteriores, a una temperatura entre 0ºC y 100ºC, durante un período de 10 min a 7 días, después de lo cual se realiza un tratamiento final convencional, obteniéndose el compuesto de la fórmula (V).
Finalmente, en la tercera etapa se elimina el grupo protector del compuesto de la fórmula (V) por una reacción de desprotección en una etapa o en varias etapas, en función del tipo de grupo protector empleado, obteniéndose el compuesto de la fórmula (I).
En este caso, la reacción de desprotección para eliminar el grupo protector puede llevarse a cabo por métodos convencionales, ya conocidos generalmente en la técnica, aunque puede variar en función del tipo de grupo protector utilizado. Cuando se puede eliminar uno o todos los grupos protectores en condiciones ácidas, se puede emplear un ácido mineral, por ejemplo el ácido clorhídrico, un ácido orgánico, por ejemplo el ácido fórmico, el ácido acético o el ácido cítrico, o un ácido de Lewis, por ejemplo el cloruro de aluminio. Por otro lado, cuando se eliminan los grupos protectores en condiciones reductoras, puede aplicarse una reducción catalítica en presencia de un amplio abanico de catalizadores, o bien puede utilizarse un agente reductor metálico, por ejemplo el cinco o el hierro. Cuando R^{5} es un grupo protector del tipo sililo, por ejemplo el t-butildimetilsililo, el trimetilsililo o el trietilsililo, entonces puede eliminarse fácilmente con un reactivo de ion flúor, por ejemplo el fluoruro de tetrabutilamonio. Cuando R^{5} es aliloxicarbonilo y R^{6} es alilo, los grupos protectores podrán eliminarse fácilmente con un gran número de complejos de paladio, por ejemplo el tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0).
Los compuestos de la fórmula (I) así obtenidos pueden aislarse y purificarse por ejemplo por cristalización, cromatografía con una resina no iónica macroporosa o muy porosa, por filtración a través de gel empleando Sephadex u otro producto equivalente, o por cromatografía de columna en fase inversa a través de gel de sílice.
Los compuestos según la presente invención tienen una potente actividad antibiótica contra un amplio espectro de bacterias gram-positivas y gram-negativas y, además, despliegan una potente actividad antibiótica contra el MRSA, PRSP, el virus de la gripe y las bacterias productoras de \beta-lactamasa. Por otro lado, no tienen una toxicidad significativa y son estables frente a la DHP-1. Por ello, los compuestos según la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por diversas bacterias patógenas en animales, incluidos los humanos. Una composición farmacéutica que, como principio activo, contiene el compuesto según la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse por vía oral o parenteral, por ejemplo por inyección intravenosa, inyección intramuscular o por vía subcutánea, rectal o percutánea, a una persona humana o a un animal no humano.
La composición farmacéutica que, como ingrediente activo, contiene el compuesto según la presente invención puede formularse en formas de dosificación apropiadas, en sentido primario en una cualquiera de las formas de preparación que incluyen: inyecciones, tales como la inyección intravenosa o la inyección intramuscular; los preparados para la administración oral, tales como las cápsulas, tabletas, granulados, polvos, pastillas, material en partículas o comprimidos redondos; los preparados para la administración rectal; y los supositorios grasos, en función de las vías de administración.
Estos preparados pueden fabricarse por los métodos habituales con aditivos farmacéuticamente aceptables empleados habitualmente en la técnica para tales preparados, por ejemplo excipientes, cargas de relleno, aglutinantes, humectantes, desintegrantes, agentes tensioactivos, lubricantes, dispersantes, tampones, conservantes, auxiliares de disolución, antisépticos, agentes saborizantes, agentes analgésicos y estabilizantes.
Estos aditivos no tóxicos que pueden utilizarse en los preparados incluyen por ejemplo la lactosa, fructosa, glucosa, almidón, gelatina, carbonato magnésico, silicato magnésico sintético, talco, estearato magnésico, metilcelulosa o una sal de la misma, la goma arábiga, polietilenglicol, jarabe, vaselina, glicerina, etanol, propilenglicol, ácido cítrico, cloruro sódico, sulfito sódico y fosfato sódico.
La dosificación puede determinarse de modo apropiado por ejemplo tomando en consideración la vía de administración y la edad, el sexo y el estado de salud de los pacientes, y el preparado podrá administrarse para el tratamiento de enfermedades infecciosas por lo general en una cantidad comprendida entre 25 mg y 2000 mg, con preferencia entre 50 mg y 1000 mg al día por adulto, en una o en varias porciones.
Ejemplos
Ejemplo de síntesis 1
7-(2-t-butildimetil-sililoxietil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-(2-t-butildimetilsililoxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol
Se enfría con hielo una solución de 250 mg de 7-yodoimidazol[5,1-b]tiazol en 5 ml de THF seco y se añade a esta solución en atmósfera de argón una solución 0,93 M de bromuro de metilmagnesio/THF (1,08 ml). Se agita la mezcla a esta temperatura durante 25 min y después se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se suspende el residuo en 5 ml de THF y se añaden a la suspensión 34 mg de azufre. Se calienta la mezcla a reflujo durante 40 min. Se disuelve el 2-t-butildimetilsililoxietanol (246 mg) en 5 ml de diclorometano. Se añaden a la solución a -30ºC y en atmósfera de argón la 2,6-lutidina (0,179 ml) y 0,247 ml de anhídrido trifluormetanosulfónico. Se agita la mezcla a esta temperatura durante 40 min y después se diluye la solución reaccionante con diclorometano. Se lava la solución diluida con una solución diluida de ácido clorhídrico acuoso. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y después se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo en 3 ml de THF. A continuación se añade esta solución sobre la solución reaccionante con azufre. Se agita la mezcla durante 2 h. Se añade a la mezcla reaccionante una solución acuosa saturada de cloruro amónico y entonces se extrae la mezcla con acetato de etilo, después se lava con una solución acuosa diluida de tiosulfato sódico y con salmuera saturada, por este orden. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1), obteniéndose 146 mg del 7-(2-t-butildimetilsililoxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,02 (6H, s), 0,85 (9H, s), 2,85 - 2,95 (2H, m), 3,75 - 3,85 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,99 (1H, s).
b) 7-(2-t-butildimetilsililoxietil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
Se añaden a -40ºC y en atmósfera de argón el cloruro de tri-n-butilestannilo (1,79 ml) y 13,2 ml de una solución 1,0 N de bis(trimetilsilil)amida de litio/THF a una solución de 1,734 g de 7-(2-t-butildimetilsililoxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol en 60 ml de THF y se agita la mezcla a esta temperatura durante una hora. Se añade una solución acuosa de cloruro amónico a la solución reaccionante. Se extrae la mezcla con acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro. A continuación se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1), obteniéndose 2,784 g del compuesto epigrafiado.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,01 (6H, s), 0,84 (9H, s), 0,91 (9H, t, J = 7,4 Hz), 1,1 - 1,2 (6H, m), 1,3 - 1,45 (6H, m), 1,5 - 1,65 (6H, m), 2,85 - 2,95 (2H, m), 3,75 - 3,85 (2H, m), 7,12 (1H, s), 7,91 (1H, s).
Ejemplo de síntesis 2
7-(2-azidoetil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-(2-hidroxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol
Se enfría con hielo una solución de 5,0 g de 7-yodoimidazo[5,1-b]tiazol en 100 ml de THF seco y a esta solución enfriada se le añaden por goteo en atmósfera de argón 23,15 ml de una solución 0,95 M de bromuro de metilmagnesio/THF. Se agita la mezcla a esta temperatura durante 30 min. Después se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se suspende el residuo en 100 ml de THF. Se añade azufre (672 mg) a la suspensión y se calienta la mezcla a reflujo durante 30 min. Se enfría la solución reaccionante a temperatura ambiente y se le añaden 1,87 ml de 2-yodoetanol. Se agita la mezcla durante 4 h. Se añaden a la mezcla reaccionante una solución acuosa saturada de cloruro amónico y una solución acuosa diluida de tiosulfato sódico, después se extrae una vez con acetato de etilo y dos veces con diclorometano. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1), obteniéndose 2,96 g de 7-(2-hidroxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,8 - 3,9 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,41 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,01 (1H, s).
b) 7-(2-azidoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol
Se suspende el 7-(2-hidroxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol (1,67 g) en un disolvente mixto, compuesto por 70 ml de diclorometano y 7 ml de DMF. Se añaden a esta suspensión a -20ºC y en atmósfera de argón la N,N-diisopropiletilamina (1,89 ml) y 0,774 ml de cloruro de metanosulfonilo. Se agita la mezcla a esta temperatura durante una hora. A continuación se diluye la solución reaccionante con diclorometano y se ajusta el pH de la solución diluida a 3,3 por adición de una solución diluida de ácido clorhídrico. Se separa la fase orgánica y se extrae dos veces la capa acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se añade DMF (25 ml) y se elimina el diclorometano por destilación a presión reducida. Al residuo se le añade azida sódica (1,63 g) y se agita la mezcla a 50ºC durante 7 h. Se añade salmuera a la solución reaccionante y se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se lavan tres veces con salmuera. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2, para terminar en acetato de etilo solo), obteniéndose 1,496 g del 7-(2-azidoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,4 - 3,5 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,02 (1H, s).
c) 7-(2-azidoetil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
Se añaden a -65ºC y en atmósfera de argón el cloruro de tri-n-butilestannilo (3,53 ml) y 12,34 ml de una solución 1,0 N de bis(trimetilsilil)amida de litio/THF a una solución de 2,32 g del 7-(2-azidoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol en 75 ml de THF. Se deja subir la temperatura de la mezcla hasta -30ºC durante un período de 2 h, durante este tiempo se añade a la mezcla cuatro veces una solución 1,0 N de bis(trimetilsilil)amida de litio/THF (1,0 ml). Se añade a la mezcla reaccionante una solución acuosa de cloruro amónico y se extrae la mezcla con acetato de etilo, seguidamente se lava con salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1), obteniéndose 4,62 g del compuesto epigrafiado.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, t, J = 7,2 Hz), 1,1 - 1,2 (6H, m), 1,3 - 1,4 (6H, m), 1,5 - 1,65 (6H, m), 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,45 - 3,55 (2H, m), 7,16 (1H, s), 7,95 (1H, s).
Ejemplo de síntesis 3
7-(2-azidoetil)tio-5-metiltio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) disulfuro de 2-metanosulfoniloxietilo
Se añaden a -40ºC y en atmósfera de argón la N,N-diisopropiletilamina (4,35 ml) y 1,70 ml de cloruro de metanosulfonilo a una suspensión de 1,22 ml de disulfuro de 2-hidroxietilo en 30 ml de diclorometano. Se agita la mezcla a esta temperatura durante 30 min. A continuación se diluye la solución reaccionante con diclorometano y se lava la solución diluida con una solución diluida de ácido clorhídrico acuoso, una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y agua, por este orden, y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida, obteniéndose 3,08 g del disulfuro de 2-metanosulfoniloxietilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,0 - 3,1 (4H, m), 3,07 (6H, s), 4,4 - 4,5 (4H, m).
b) disulfuro de 2-azidoetilo
Se añade la azida sódica (572 mg) a una solución de 910 mg de disulfuro de 2-metanosulfoniloxietilo en 20 ml de DMF y se agita la mezcla a 50ºC durante 2,5 h. Se añade salmuera a la solución reaccionante y se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con salmuera y después se secan con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1), obteniéndose 509 g del disulfuro de 2-azidoetilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,85 - 2,95 (4H, m), 3,55 - 3,65 (4H, m).
c) (2-azidoetano)tiolsulfonato de 2-azidoetilo
Se enfría con hielo una solución de 509 mg de disulfuro de 2-azidoetilo en 30 ml de diclorometano y a la solución enfriada se le añaden 1,61 g de ácido 3-cloroperbenzoico. Se agita la mezcla a esta temperatura durante una hora. Se diluye la solución reaccionante con diclorometano. Se lava la solución diluida con una solución acuosa de tiosulfato sódico, una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y agua, por este orden, y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo cromatografía de columna a través de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1), obteniéndose 212 mg del (2-azidoetano)tiolsulfonato de
2-azidoetilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,3 - 3,4 (2H, m), 3,6 - 3,75 (4H, m), 3,8 - 3,9 (2H, m).
d) 7-yodo-5-metiltioimidazo[5,1-b]tiazol
A una solución 0,95 M de bromuro de etilmagnesio/THF (21,2 ml) se le añade a -40ºC y en atmósfera de argón una solución de 7,77 g del 5,7-diyodoimidazo[5,1-b]tiazol en 65 ml de THF seco. Se agita la mezcla a esta temperatura durante 30 min y después se le añaden 2,46 ml de sulfonato de metilmetanotiol. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 h. A la mezcla reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de cloruro amónico y entonces se extrae la mezcla con acetato de etilo, a continuación se lava con una solución acuosa diluida de tiosulfato sódico y salmuera saturada, por este orden. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación. Se disuelve el residuo en 60 ml de diclorometano. Se añade a la solución hexano (100 ml) y se somete a la mezcla a una concentración de desplazamiento. Se recoge el sólido resultante por filtración, obteniéndose 3,96 g de 7-yodo-5-metiltioimidazo[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,53 (3H, s), 6,90 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 4,1 Hz).
e) 7-(2-azidoetil)tio-5-metiltioimidazo[5,1-b]tiazol
Se enfría con hielo una solución de 395 mg de 7-yodo-5-metiltioimidazo[5,1-b]tiazol en 7 ml de THF. A esta solución se le añade en atmósfera de argón una solución 0,96 M de bromuro de etilmagnesio/THF (1,39 ml). Se agita la mezcla a esta temperatura durante 15 min. Se añade una solución de 355 mg de (2-azidoetano)tiolsulfonato de 2-azidoetilo en 2 ml de THF y se agita la mezcla a esta temperatura durante 25 min. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa de cloruro amónico y se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo, después se lava con una solución acuosa de tiosulfato sódico y salmuera, por este orden, y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1), obteniéndose 292 mg del 7-(2-azidoetil)tio-5-metiltioimidazo[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,58 (3H, s), 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,4 - 3,55 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 4,2 Hz).
f) 7-(2-azidoetil)tio-5-metiltio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
Se repite el procedimiento descrito en el ejemplo de síntesis 2c), excepto que ahora se utilizan 292 mg del
7-(2-azidoetil)tio-5-metiltioimidazo[5,1-b]tiazol como compuesto de partida. De este modo se obtienen 485 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, t, J = 7,4 Hz), 1,15 - 1,25 (6H, m), 1,3 - 1,45 (6H, m), 1,5 - 1,65 (6H, m), 2,56 (3H, s), 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,45 - 3,55 (2H, m), 7,12 (1H, s).
Ejemplo de síntesis 4
7-(2-formilaminoetil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-(2-formilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol
Se disuelve el 7-(2-azidoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol (397 mg) en un disolvente mixto, compuesto por 10 ml de THF y 10 ml de agua. Se añaden a la solución una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (5,3 ml) y 200 mg de Pd al 10% sobre C. Se sustituye el aire del reactor por hidrógeno y se agita el contenido del reactor a temperatura ambiente durante 6 h. Se separa el catalizador por filtración sobre Celite y después se lava con agua. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida hasta que su volumen quede reducido a la mitad. Se añade diclorometano (20 ml) y se ajusta el pH de la mezcla a 7,0 por adición de una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico. Se añaden enfriando con hielo ácido fórmico (0,90 ml) y 0,50 ml de anhídrido acético, que se han agitado a 50ºC durante 5 min. Se agita la mezcla a esta temperatura durante 20 min manteniendo el valor del pH en torno a 7,0. Se ajusta el pH de la solución reaccionante a 8,3 por adición de una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y después se extrae tres veces con diclorometano. Se seca la capa orgánica con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1), obteniéndose 250 mg de 7-(2-formilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,85 - 2,95 (2H, m), 3,5 - 3,6 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,2 - 7,4 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,02 (1H, s), 8,22 (1H, s).
b) 7-(2-formilaminoetil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
Se añade a -55ºC y en atmósfera de argón una solución 1,6 N de n-butil-litio/n-hexano (11,7 ml) a una solución de 1,19 g de 7-(2-formilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol en 50 ml de THF. Se agita la mezcla a esta temperatura durante 10 min. Se añade el cloruro de tri-n-butil-estannilo (2,24 ml) y se agita la mezcla durante 20 min. Se deja subir la temperatura de la solución reaccionante a -30ºC durante un período de una hora, durante este tiempo se añaden 3,34 ml de una solución 1,6 N de n-butil-litio/n-hexano y 2,4 ml de cloruro de tri-n-butil-estannilo. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa de cloruro amónico y se extrae la mezcla con acetato de etilo, después se lava con salmuera. Se seca la capa orgánica con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (acetato de etilo solamente y después diclorometano:metanol = 20:1), obteniéndose 1,615 g del compuesto epigrafiado.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,1 - 1,2 (6H, m), 1,3 - 1,45 (6H, m), 1,5 - 1,65 (6H, m), 2,75 - 2,85 (2H, m), 3,5 - 3,6 (2H, m), 7,16 (1H, s), 7,6 - 7,7 (1H, m), 7,94 (1H, s), 8,21 (1H, s).
Ejemplo de síntesis 5
7-[3-(4-nitrobenciloxicarbonil)aminopropil]tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-[3-(4-nitrobenciloxicarbonil)aminopropil]-tioimidazo[5,1-b]tiazol
Se repite el procedimiento descrito en el ejemplo de síntesis 2a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 1,25 g de 7-yodoimidazo[5,1-b]tiazol y 1,82 g de 1-yodo-3-(4-nitrobenciloxicarbonil)aminopropano. De este modo se obtienen 810 mg del 7-[3-(4-nitrobenciloxicarbonil)aminopropil]tioimidazo[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,75 - 1,9 (2H, m), 2,8 - 2,9 (2H, m), 3,3 - 3,45 (2H, m), 5,18 (2H, s), 5,50 (1H, br s), 6,88 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,41 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,01 (1H, s), 8,20 (2H, d, J = 8,6 Hz).
b) 7-[3-(4-nitrobenciloxicarbonil)aminopropil]tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
A -45ºC y en atmósfera de argón se añaden el cloruro de tri-n-butilestannilo (1,21 ml) y 9,47 ml de una solución 1,0 N de bis(trimetilsilil)amida de litio/THF a una solución de 1,11 g de 7-[3-(4-nitrobenciloxicarbonil)aminopropil]-tioimidazo[5,1-b]tiazol en 28 ml de THF y se agita la mezcla durante una hora. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa de cloruro amónico y se extrae la mezcla con acetato de etilo, después se lava con salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro. Seguidamente se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1), obteniéndose 1,24 g del compuesto epigrafiado.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,91 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,1 - 1,2 (6H, m), 1,3 - 1,4 (6H, m), 1,5 - 1,6 (6H, m), 1,8 - 1,9 (2H, m), 2,8 - 2,9 (2H, m), 3,35 - 3,45 (2H, m), 5,18 (2H, s), 5,58 (1H, br s), 7,15 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,94 (1H, s), 8,20 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Ejemplo de síntesis 6
7-[2-N,N'-bis(4-nitrobenciloxicarbonil)guanidinoetil]tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 1H-pirazol-1-[N-(4-nitrobenciloxicarbonil)]-carboxamidina
Se suspende el clorhidrato de la 1H-pirazol-1-carboxamida (1,46 g) en 20 ml de diclorometano. Se añaden a esta suspensión la N,N-diisopropiletilamina (4,52 ml) y 2,59 g de cloroformiato de 4-nitrobencilo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se recogen los cristales por filtración y se lavan con diclorometano, obteniéndose 2,373 g de la 1H-pirazol-1-[N-(4-nitrobenciloxicarbonil)]-carboxamidina.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 5,30 (2H, s), 6,4 - 6,5 (1H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,65 - 7,75 (1H, m), 8,23 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,4 - 8,5 (1H, m), 9,02 (1H, br s).
b) 1H-pirazol-1-[N,N'-bis(4-nitrobenciloxicarbonil)]carboxamidina
Se enfría con hielo una solución de 1,51 g de la 1H-pirazol-1-[N-(4-nitrobenciloxicarbonil)]-carboxamidina en 70 ml de THF y a la solución enfriada se le añaden en atmósfera de argón 731 mg de hidruro sódico. Se agita la mezcla durante 20 min. Se añade el cloroformiato de 4-nitrobencilo (1,69 g) y se agita la mezcla a esta temperatura durante 2 h. Se añade a la solución reaccionante una solución acuosa de cloruro amónico y se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica dos veces con salmuera y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2), obteniéndose 1,821 g de la 1H-pirazol-1-[N,N'-bis(4-nitrobenciloxicarbonil)]carboxamidina.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 5,30 (2H, s), 5,32 (2H, s), 6,5 - 6,55 (1H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,68 - 7,72 (1H, m), 8,2 - 8,3 (4H, m), 8,3- 8,35 (1H, m), 9,46 (1H, br s).
c) 7-[2-N,N'-bis(4-nitrobenciloxicarbonil)-guanidinoetil]tioimidazo[5,1-b]tiazol
Se disuelve el 7-(2-azidoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol (2,18 g) en un disolvente mixto, compuesto por 48 ml de etanol y 10 ml de agua. A esta solución se le añaden una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (9,69 ml) y 2,18 g de Pd al 10% sobre C. Se sustituye el aire del reactor por hidrógeno y se agita el contenido del reactor a temperatura ambiente durante 16 h. Se separa el catalizador por filtración sobre Celite y después se lava con agua. Se concentra el líquido filtrado a sequedad y se disuelve el residuo en 80 ml de DMF. Se añaden a la solución la N,N-diisopropiletilamina (1,68 ml) y 4,53 g de 1H-pirazol-1-[N,N'-bis(4-nitrobenciloxicarbonil)]carboxamidina y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade salmuera a la solución reaccionante y se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica tres veces con salmuera y después se seca con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación. Se añaden al residuo diclorometano (20 ml) y 10 ml de acetato de etilo. Se recogen los compuestos insolubles por filtración, obteniéndose 2,80 g del 7-[2-N,N'-bis(4-nitrobenciloxicarbonil)guanidinoetil]tioimidazo[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,95 - 3,05 (2H, m), 3,6 - 3,7 (2H, m), 5,21 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,0 (1H, s), 8,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,88 (1H, br s).
d) 7-[2-N,N'-bis(4-nitrobenciloxicarbonil)guanidinoetil]tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
Se repite el procedimiento descrito en el ejemplo de síntesis 5b), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 78,3 mg de 7-[2-N,N'-bis(4-nitrobenciloxicarbonil)guanidinoetil]tioimidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 47,9 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, t, J = 7,2 Hz), 1,1 - 1,2 (6H, m), 1,3 - 1,4 (6H, m), 1,5 - 1,6 (6H, m), 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,6 - 3,7 (2H, m), 5,21 (2H, s), 5,31 (2H, s), 7,14 (1H, s), 7,5 - 7,6 (4H, m), 7,93 (1H, s), 8,15 - 8,3 (4H, m), 8,9 - 9,0 (1H, m), 11,79 (1H, br s).
Ejemplo de síntesis 7
7-(6-azidohexil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-(6-azidohexil)tioimidazol[5,1-b]tiazol
Se repite el procedimiento descrito en el ejemplo de síntesis 5a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 1,00 g de 7-yodoimidazo[5,1-b]tiazol y 686 mg de 6-azido-1-hexano. De este modo se obtienen 636 mg del 7-(6-azidohexil)tioimidazol[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,3 - 1,5 (4H, m), 1,5 - 1,7 (4H, m), 2,75 - 2,85 (2H, m), 3,2 - 3,3 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,00 (1H, s).
b) 7-(6-azidohexil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
Se añaden a -40ºC en atmósfera de argón el cloruro de tri-n-butilestannilo (0,969 ml) y 5,66 ml de una solución 1,0 N de bis(trimetilsilil)amida de litio/THF a una solución de 636 mg del 7-(6-azidohexil)tioimidazol[5,1-b]tiazol en 20 ml de THF. Se agita la mezcla durante 45 min. Se añade a la solución reaccionante una solución acuosa de cloruro amónico y se extrae la mezcla con acetato de etilo, después se lava con salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro. Después se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1), obteniéndose 1,01 g del compuesto epigrafiado.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, t, J = 7,2 Hz), 1,1 - 1,2 (6H, m), 1,3 - 1,45 (6H, m), 1,5 - 1,65 (6H, m), 2,75 - 2,85 (2H, m), 3,2 - 3,3 (2H, m), 7,13 (1H, s), 7,93 (1H, s).
Ejemplo de síntesis 8
7-[(3S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-3-il]tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-[(3S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-3-il]tioimidazo[5,1-b]tiazol
Se repite el procedimiento descrito en el ejemplo de síntesis 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 1,00 g de 7-yodoimidazo[5,1-b]tiazol y 1,49 g de (3R)-3-hidroxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidina. De este modo se obtienen 814 mg del 7-[(3S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-3-il]tioimidazo[5,1-b]tiazol.
RMN (DMSO - d_{6}) \delta: 1,8 - 2,0 (1H, m), 2,1 - 2,3 (1H, m), 3,25 - 3,7 (5H, m), 5,20 (2H, s), 7,29, 7,31 (total 1H, s cada uno), 7,58 - 7,66 (2H, m), 7,91, 7,92 (total 1H, s cada uno), 8,20 - 8,30 (3H, m).
b) 7-[(3S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-3-il]tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
Se repite el procedimiento descrito en el ejemplo de síntesis 2c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 450 mg de 7-[(3S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-3-il]tioimidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 203 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,8 - 1,0 (9H, m), 1,0 - 1,2 (6H, m), 1,3 - 1,5 (6H, m), 1,5 - 1,7 (6H, m), 1,9 - 2,3 (2H, m), 3,4 - 3,8 (5H, m), 5,22 (2H, s), 7,15, 7,16 (total 1H, s cada uno), 7,45 - 7,55 (2H, m), 7,95, 7,96 (total 1H, s cada uno), 8,15 - 8,25 (2H, m).
Ejemplo de síntesis 9
7-carbamoilmetiltio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
Por el mismo método descrito en el ejemplo de síntesis 2a) se lleva a cabo una reacción empleando como compuestos de partida 1,00 g de 7-yodoimidazo[5,1-b]tiazol y 888 mg de yodoacetamida y se concentra el extracto a sequedad, obteniéndose 1,02 g del 7-carbamoil-metiltioimidazo[5,1-b]tiazol en forma de producto en bruto. A continuación se suspenden 112 mg del producto en bruto en un disolvente mixto, compuesto por 8 ml de THF y 2 ml de HMPA. A esta suspensión se le añaden por goteo a -45ºC y en atmósfera de argón una solución 1,6 N de n-butil-litio/n-hexano (1,21 ml) y 0,224 ml de cloruro de tri-n-butilestannilo. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa de cloruro amónico y se extrae la mezcla con acetato de etilo, después se lava con salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro. Después se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano:acetato de etilo = 1:2, finalmente solo acetato de etilo), obteniéndose 56,5 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, t, J = 7,2 Hz), 1,1 - 1,2 (6H, m), 1,3 - 1,4 (6H, m), 1,5 - 1,7 (6H, m), 3,42 (2H, s), 5,55 (1H, br s), 7,16 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,00 (1H, br s).
Ejemplo de síntesis 10
7-[2-(4-nitrobenciloxicarbonil)aminosulfonilaminoetil]tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-[2-(4-nitrobenciloxicarbonil)aminosulfonilaminoetil]tioimidazo[5,1-b]tiazol
Se disuelve el 7-(2-azidoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol (2,55 g) en un disolvente mixto, compuesto por 55 ml de THF y 55 ml de agua. A esta solución se le añaden una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (30,0 ml) y 2,55 g de Pd al 10% sobre C. Se sustituye el aire del reactor por hidrógeno y se agita el contenido del reactor a temperatura ambiente durante 24 h. Se separa el catalizador por filtración a través de Celite y después se lava con agua. Se concentra el líquido filtrado a sequedad y se añaden 30 ml de una solución acuosa 1N de hidróxido, después se extrae cinco veces con diclorometano. Se seca la capa orgánica con sulfato magnésico anhidro. Después se elimina el disolvente por destilación. Se disuelve el residuo en 14 ml de diclorometano. A esta solución se le añade a -20ºC y en atmósfera de argón una solución de 1,22 ml de trietilamina y 2,05 g de cloruro de (4-nitrobenciloxicarbonil)aminosulfonilo en 10 ml de diclorometano. Se agita la mezcla a esta temperatura durante una hora. Se diluye la solución reaccionante con diclorometano y se lava la solución diluida con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico. Se seca la capa orgánica con sulfato magnésico anhidro. Después se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano:metanol = 30:1), obteniéndose 805 mg del 7-[2-(4-nitrobenciloxicarbonil)aminosulfonilaminoetil]tioimidazo
[5,1-b]tiazol.
RMN (CD_{3}OD) \delta: 2,8 - 2,85 (2H, m), 3,15 - 3,25 (2H, m), 5,29 (2H, s), 7,16 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,61 (2H, d,
J = 8,7 Hz), 7,74 (1H, d, J = 4,2 Hz).
b) 7-[2-(4-nitrobenciloxicarbonil)aminosulfonilaminoetil]tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
Se repite el procedimiento descrito en el ejemplo de síntesis 1b), pero ahora se emplean como compuesto de partida 39,7 mg del 7-[2-(4-nitrobenciloxicarbonil)aminosulfonilaminoetil]tioimidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 18,4 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, t, J = 7,2 Hz), 1,15 - 1,25 (6H, m), 1,3 - 1,4 (6H, m), 1,5 - 1,65 (6H, m), 2,8 - 2,9 (2H, m), 3,4 - 3,5 (2H, m), 5,32 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,53 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,95 (1H, s), 8,17 (2H, d, J = 9,0 Hz).
Ejemplo de síntesis 11
7-[1-(4-nitrobenciloxicarbonil)piperidin-4-il]tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-acetiltioimidazo[5,1-b]tiazol
Se repite el procedimiento descrito en el ejemplo 2a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 5,0 g de 7-yodoimidazo[5,1-b]tiazol y 1,71 ml de cloruro de acetilo. De este modo se obtienen 2,02 g del 7-acetiltioimidazo[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,41 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,46 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,08 (1H, s).
b) 7-[1-(4-nitrobenciloxicarbonil)piperidin-4-il]-tioimidazo[5,1-b]tiazol
Se disuelve la 4-hidroxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)piperidina (336 mg) en 5 ml de diclorometano. Se añaden a la solución a -50ºC y en atmósfera de argón la 2,6-lutidina (0,154 ml) y 0,212 ml de anhídrido trifluormetanosulfónico. Se agita la mezcla a esta temperatura durante 25 min. A continuación se diluye la solución reaccionante con diclorometano y se lava la solución diluida con una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico. Se seca la capa orgánica con sulfato magnésico anhidro y después se concentra a presión reducida hasta un volumen de 2 ml. Se enfría con hielo una solución de 198 mg de 7-acetiltioimidazo[5,1-b]tiazol en 1 ml de metanol y a la solución enfriada se le añaden 1,08 ml de una solución 1,018 M de metóxido sódico/metanol. Se agita la mezcla durante 10 min. Se añade el extracto anterior a esta solución y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se añade a la mezcla reaccionante una solución acuosa saturada de cloruro amónico y después se extrae dos veces con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con salmuera saturada y después se seca con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano:acetato de etilo = 1:1, finalmente acetato de etilo solo), obteniéndose 276 mg de 7-[1-(4-nitrobenciloxicarbonil)piperidin-4-il]-tioimidazo[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,5 - 2,05 (4H, m), 2,9 - 3,2 (3H, m), 4,0 - 4,2 (2H, m), 5,20 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,43 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,05 (1H, s), 8,21 (2H, d, J = 8,7 Hz).
c) 7-[1-(4-nitrobenciloxicarbonil)piperidin-4-il]tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
Se repite el procedimiento descrito en el ejemplo de síntesis 2c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 276 mg del 7-[1-(4-nitrobenciloxicarbonil)piperidin-4-il]-tioimidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 55,8 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,93 (9H, t, J = 7,5 Hz), 1,1 - 1,2 (6H, m), 1,3 - 1,4 (6H, m), 1,4 - 1,75 (8H, m), 1,9 - 2,05 (2H, m), 2,9 - 3,2 (3H, m), 4,0 - 4,2 (2H, m), 5,20 (2H, s), 7,16 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,97 (1H, s), 8,21 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Ejemplo de síntesis 12
7-(2-N,N-dimetilaminosulfonilaminoetil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-(2-N,N-dimetilaminosulfonilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol
Se disuelve el 7-(2-azidoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol (675 mg) en un disolvente mixto, compuesto por 13 ml de etanol y 3 ml de agua. A esta solución se le añade una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (3,0 ml) y 675 mg de Pd al 10% sobre C. Se sustituye el aire del reactor por hidrógeno y se agita el contenido del reactor a temperatura ambiente durante 24 h. Se separa el catalizador por filtración sobre Celite y se lava con agua. Se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se añade una solución acuosa 1N de hidróxido sódico (20 ml) y se extrae la mezcla cinco veces con diclorometano. Se seca la capa orgánica con sulfato magnésico anhidro. Después se elimina el disolvente por destilación y se disuelve el residuo con 6 ml de diclorometano. A esta solución se le añaden a -20ºC y en atmósfera de argón la trietilamina (0,333 ml) y 0,205 ml de cloruro de dimetilsulfamoílo. Se agita la mezcla a esta temperatura durante una hora. Se añaden la trietilamina (0,666 ml en total) y cloruro de dimetilsulfamoílo (0,342 ml en total) agitando durante un período de 20 h, en este tiempo la temperatura sube hasta temperatura ambiente. Se añade a la solución reaccionante una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla tres veces con diclorometano. Se seca la capa orgánica con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano:metanol = 30:1), obteniéndose 366 mg del 7-(2-N,N-dimetilaminosulfonilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,81 (6H, s), 2,85 - 2,95 (2H, m), 3,3 - 3,4 (2H, m), 6,25 - 6,35 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,21 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,03 (1H, s).
b) 7-(2-N,N-dimetilaminosulfonilaminoetil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
Se añaden a -50ºC en atmósfera de argón el cloruro de tri-n-butilestannilo (0,369 ml) y 2,48 ml de una solución 1,0 N de bis(trimetilsilil)amida de litio/THF a una solución de 303 mg de 7-(2-N,N-dimetilaminosulfonilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol en 8 ml de THF. Se agita la mezcla a esta temperatura durante 30 min. Se añade a la solución reaccionante una solución acuosa de cloruro amónico y se extrae la mezcla con acetato de etilo, después se lava con salmuera. Se seca la capa orgánica con sulfato magnésico anhidro. A continuación se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2), obteniéndose 2,784 g del compuesto epigrafiado.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, t, J = 7,2 Hz), 1,1 - 1,2 (6H, m), 1,3 - 1,4 (6H, m), 1,5 - 1,65 (6H, m), 2,81 (6H, s), 2,85 - 2,95 (2H, m), 3,3 - 3,4 (2H, m), 6,4 - 6,5 (1H, m), 7,15 (1H, s), 7,96 (1H, s).
Ejemplo de síntesis 13
7-(2-bromoetil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-(2-bromoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol
Se repite el procedimiento descrito en el ejemplo de síntesis 11b), excepto que ahora se utilizan como compuestos de partida 990 mg de 7-acetiltioimidazo[5,1-b]tiazol y 0,461 ml de 2-bromo-etanol. De este modo se obtienen 1,06 g del 7-(2-bromoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,1 - 3,2 (2H, m), 3,5 - 3,6 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,01 (1H, s).
b) 7-(2-bromoetil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
Se repite el procedimiento descrito en el ejemplo de síntesis 2c), excepto que ahora se emplea como compuesto de partida 1,06 g de 7-(2-bromoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 1,62 g del compuesto epigrafiado.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, t, J = 7,2 Hz), 1,1 - 1,2 (6H, m), 1,3 - 1,4 (6H, m), 1,5 - 1,65 (6H, m), 3,1 - 3,2 (2H, m), 3,5 - 3,6 (2H, m), 7,15 (1H, s), 7,94 (1H, s).
Ejemplo de síntesis 14
5,7-bis(metiltio)-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 5,7-bis(metiltio)imidazo[5,1-b]tiazol
A -40ºC y en atmósfera de argón se añade una solución 0,95 M de bromuro de etilmagnesio/THF (35,5 ml) a una solución de 5,50 g de 5,7-diyodoimidazo[5,1-b]tiazol en 45 ml de THF seco. Se agita la mezcla a esta temperatura durante 2,5 h. Se añade metanotiolsulfonato de metilo (3,88 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añade a esta mezcla reaccionante una solución acuosa saturada de cloruro amónico y entonces se extrae la mezcla con acetato de etilo, después se lava con una solución acuosa diluida de tiosulfato sódico y salmuera saturada, por este orden. Se seca la capa orgánica con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1), obteniéndose 1,40 g del 5,7-bis(metiltio)imidazo[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,43 (3H, s), 2,55 (3H, s), 6,86 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,38 (1H, d, J = 4,1 Hz).
b) 5,7-bis(metiltio)-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
En atmósfera de argón se disuelve el 5,7-bis(metiltio)imidazo[5,1-b]tiazol (1,66 g) en 50 ml de THF. Se enfría la solución a -60ºC. A esta solución se le añaden por goteo, en este orden una solución 1,6 N de n-butil-litio/n-hexano (5,76 ml) y 2,29 ml de cloruro de tri-n-butilestannilo y se deja subir la temperatura de la mezcla a -40ºC durante un período de una hora. Se añade a la solución reaccionante acetato de etilo (100 ml) y se lava la mezcla con 100 ml de salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se filtra. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1), obteniéndose 2,31 g del compuesto epigrafiado.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,15 - 1,20 (6H, m), 1,30 - 1,41 (6H, m), 1,56 - 1,62 (6H, m), 2,42 (3H, s), 2,54 (3H, s), 7,12 (1H, s).
Ejemplo de síntesis 15
2-(tri-n-butilestannil)-7-trifluormetiltioimidazo[5,1-b]tiazol a) 7-trifluormetiltioimidazo[5,1-b]tiazol
Se repite el procedimiento descrito en el ejemplo de síntesis 2a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 2,91 g de 7-yodoimidazo[5,1-b]tiazol y 4,91 g de trifluormetanosulfonato de S-(trifluormetil)dibenzotiofenio. De este modo se obtienen 590 mg del 7-trifluormetiltioimidazo[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 6,99 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,49 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,09 (1H, s).
b) 2-(tri-n-butilestannil)-7-trifluormetiltioimidazo[5,1-b]tiazol
En atmósfera de argón se disuelve el 7-trifluormetiltioimidazo[5,1-b]tiazol (590 mg) en 10 ml de THF y se enfría la solución a -65ºC. A la solución enfriada se le añaden por goteo y en este orden el cloruro de tri-n-butilestannilo (2,07 ml) y 7,2 ml de una solución 1,0 N de bis(trimetilsilil)amida de litio/THF. En un período de 30 min se deja subir la temperatura de la mezcla hasta -40ºC. A la solución reaccionante se le añade acetato de etilo (40 ml) y se lava la mezcla con 40 ml de salmuera. Se seca la capa orgánica con sulfato magnésico anhidro y después se filtra. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1), obteniéndose 951 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,16 - 1,20 (6H, m), 1,30 - 1,41 (6H, m), 1,54 - 1,62 (6H, m), 7,21 (1H, s), 8,01 (1H, s).
Ejemplo de síntesis 16
7-(2-fluoretil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-(2-fluoretil)tioimidazo[5,1-b]tiazol
Se repite el procedimiento descrito en el ejemplo de síntesis 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 400 mg del 7-yodoimidazo[5,1-b]tiazol y 218 mg de 2-fluoretanol. De este modo se obtienen 204 mg del 7-(2-fluoretil)tioimidazo[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,02 - 3,12 (2H, m), 4,45 - 4,67 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,41 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,01 (1H, s).
b) 7-(2-fluoretil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
Se repite el procedimiento descrito en el ejemplo de síntesis 15b), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 202 mg del 7-(2-fluoretil)tioimidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 951 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,14 - 1,19 (6H, m), 1,31 - 1,41 (6H, m), 1,54 - 1,62 (6H, m), 3,01 - 3,09 (2H, m), 4,50 (1H, t, J = 7,1 Hz), 4,62 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,14 (1H, s), 7,94 (1H, s).
Ejemplo de síntesis 17
7-[3-N,N'-bis(4-nitrobenciloxicarbonil)guanidinopropil]tio-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-(3-azidopropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol
Se repite el procedimiento descrito en el ejemplo de síntesis 1a), excepto que ahora se utilizan como compuestos de partida 12,5 g de 7-yodoimidazo[5,1-b]tiazol y 6,06 g de 3-azidopropanol. De este modo se obtienen 8,56 g del 7-(3-azidopropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,8 - 1,9 (2H, m), 2,8 - 2,9 (2H, m), 3,4 - 3,5 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,41 (1H, d,
J = 4,5 Hz), 8,01 (1H, s).
b) 7-(3-aminopropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol
Se disuelve el 7-(3-azidopropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol (1,46 g) en 30 ml de THF-etanol y 6 ml de agua y se añaden a esta solución 6,1 ml de una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y 1,46 g de Pd al 10% sobre C. Se sustituye el aire del reactor por hidrógeno y se agita el contenido del reactor a temperatura ambiente durante 24 h. Se separa el catalizador filtración sobre Celite y se lava con agua. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se añade al residuo una solución acuosa 1N de hidróxido sódico (20 ml) y se extrae la mezcla cinco veces con diclorometano. Se seca el extracto con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación, obteniéndose 1,15 g del 7-(3-aminopropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,7 - 1,8 (2H, m), 2,8 - 2,9 (4H, m), 6,88 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,01 (1H, s).
c) 7-[3-N,N'-bis(4-nitrobenciloxicarbonil)-guanidinopropil]tioimidazo[5,1-b]tiazol
Se disuelve el 7-(3-aminopropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol (629 mg) en 12 ml de DMF y a esta solución se le añaden 1,66 g de 1H-pirazol-1-[N,N'-bis(4-nitrobenciloxicarbonil)]carboxamidina. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 19 h. A la solución reaccionante se le añade salmuera y se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica tres veces son salmuera. Se seca el extracto con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano:acetato de etilo = 1:1), obteniéndose 1,12 g de 7-[3-N,N'-bis(4-nitrobenciloxicarbonil)-guanidinopropil]tioimidazo[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,85 - 1,95 (2H, m), 2,8 - 2,9 (2H, m), 3,6 - 3,7 (2H, m), 5,22 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,5 - 7,6 (4H, m), 8,00 (1H, s), 8,2 - 8,3 (4H, m), 8,35 - 8,5 (1H, m), 11,78 (1H, s).
d) 7-[3-N,N'-bis(4-nitrobenciloxicarbonil)guanidinopropil]tio-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol
Se repite el procedimiento descrito en el ejemplo de síntesis 2c), excepto que como compuesto de partida se utilizan 992 mg de 7-[3-N,N'-bis(4-nitrobenciloxicarbonil)-guanidinopropil]tioimidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 710 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,91 (9H, t, J = 7,2 Hz), 1,1 - 1,2 (6H, m), 1,3 - 1,4 (6H, m), 1,5 - 1,6 (6H, m), 1,85 - 1,95 (2H, m), 2,8 - 2,9 (2H, m), 3,6 - 3,7 (2H, m), 5,22 (2H, s), 5,27 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,5 - 7,6 (4H, m), 7,94 (1H, s), 8,15 - 8,25 (4H, m), 8,4 - 8,5 (1H, m), 11,78 (1H, s).
Ejemplo de síntesis 18
6-benciltio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-benciltioimidazo[5,1-b]tiazol
Se enfría con hielo una solución de 396 mg de 7-acetiltioimidazo[5,1-b]tiazol en 2 ml de metanol. A la solución enfriada se le añade una solución 1,018 M de metóxido sódico/metanol (2,16 ml) y se agita la mezcla durante 30 min. Se añade bromuro de bencilo (0,262 ml) y se agita la mezcla a esta temperatura durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa de cloruro amónico y se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica dos veces con salmuera y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano:metanol = 30:1), obteniéndose 419 mg del 7-benciltioimidazo[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,99 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,1 - 7,25 (5H, m), 7,32 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,99 (1H, s).
b) 7-benciltio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
Se repite el procedimiento descrito en el ejemplo de síntesis 1b), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 330 mg de 7-benciltioimidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 602 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, t, J = 7,2 Hz), 1,1 - 1,2 (6H, m), 1,3 - 1,4 (6H, m), 1,5 - 1,6 (6H, m), 3,99 (2H, s), 7,08 (1H, s), 7,15 - 7,2 (5H, m), 7,93 (1H, s).
Ejemplo de síntesis 19
7-(piridin-2-il)metiltio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-(piridin-2-il)metiltioimidazo[5,1-b]tiazol
Enfriando con hielo se añaden la trifenilfosfina (2,95 g) y 3,73 g de tetrabromuro de carbono a una solución de 0,724 ml de (piridin-2-il)metanol en 40 ml de diclorometano y se agita la mezcla a esta temperatura durante 1,5 h. Se purifica la solución reaccionante por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano:metanol = 30:1), obteniéndose la 2-bromometilpiridina. Se enfría con hielo una solución de 990 mg de 7-acetiltioimidazo[5,1-b]tiazol en 5 ml de metanol. A esta solución enfriada se le añade una solución 1,018 M de metóxido sódico/metanol (5,4 ml) y se agita la mezcla durante 30 min. Se añade a esta solución la solución anterior de 2-bromometilpiridina en 5 ml de diclorometano y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h. Se añade a la mezcla reaccionante una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera saturada y después se seca con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1), obteniéndose 776 mg del 7-(piridin-2-il)metiltioimidazo[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,12 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,05 - 7,15 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,45 - 7,55 (1H, m), 7,99 (1H, s), 8,45 - 8,5 (1H, m).
b) 7-(piridin-2-il)metiltio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
Se repite el procedimiento descrito en el ejemplo de síntesis 1b), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 776 mg de 7-(piridin-2-il)metiltioimidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 1,18 g del compuesto epigrafiado.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, t, J = 7,2 Hz), 1,1 - 1,2 (6H, m), 1,3 - 1,4 (6H, m), 1,5 - 1,6 (6H, m), 4,11 (2H, s), 7,05 - 7,2 (3H, m), 7,45 - 7,55 (1H, m), 7,92 (1H, s), 8,45 - 8,5 (1H, m).
Ejemplo de síntesis 20
7-(piridin-2-il)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-(piridin-2-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol
Se enfría con hielo una solución de 661 mg de 7-yodoimidazo[5,1-b]tiazol en 15 ml de THF seco. A la solución enfriada se le añade en atmósfera de argón una solución 0,95 M de bromuro de etilmagnesio/THF (2,89 ml). Se agita la mezcla a esta temperatura durante 15 min. Se añade una solución de 798 mg de piridina-2-tiosulfato de S-(piridin-2-ilo) en 10 ml de THF y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se añade a la mezcla reaccionante una solución acuosa saturada de cloruro amónico y después se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo y se lava el extracto con salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (acetato de etilo), obteniéndose 456 g del 7-(piridin-2-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 6,9 - 7,0 (3H, m), 7,4 - 7,5 (1H, m), 7,50 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,16 (1H, s), 8,35 - 8,45 (1H, m).
b) 7-(piridin-2-il)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
Se repite el procedimiento descrito en el ejemplo de síntesis 2c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 456 mg del 7-(piridin-2-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 760 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,91 (9H, t, J = 7,2 Hz), 1,1 - 1,2 (6H, m), 1,3 - 1,4 (6H, m), 1,5 - 1,65 (6H, m), 6,9 - 7,0 (2H, m), 7,23 (1H, s), 7,35 - 7,45 (1H, m), 8,09 (1H, s), 8,35 - 8,45 (1H, m).
Ejemplo de síntesis 21
7-((2R)-3-azido-2-trietilsililoxipropil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-((2R)-3-azido-2-trietilsililoxipropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol
Se repite el procedimiento del ejemplo de síntesis 11b), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 907 mg de 7-acetiltioimidazo[5,1-b]tiazol y 1,27 g de (2R)-3-azido-2-trietilsililoxi-1-propanol. Se obtienen 1,44 g de 7-((2R)-3-azido-2-trietilsililoxipropil)tioimiazo[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,53 (6H, q, J = 7,5 Hz), 0,88 (9H, t, J = 7,5 Hz), 2,85 - 3.0 (2H, m), 3,4 - 3,6 (2H, m), 3,9 - 4,0 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,99 (1H, s).
b) 7-((2R)-3-azido-2-trietilsililoxipropil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
Se repite el procedimiento descrito en el ejemplo de síntesis 2c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 1,33 g del 7-((2R)-3-azido-2-trietilsililoxipropil)tioimiazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 2,07 g del compuesto epigrafiado.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,51 (6H, q, J = 7,8 Hz), 0,87 (9H, t, J = 7,8 Hz), 0,92 (9H, t, J = 7,2 Hz), 1,1 - 1,2 (6H, m), 1,3 - 1,4 (6H, m), 1,5 - 1,7 (6H, m), 2,8 - 3,0 (2H, m), 3,4 - 3,6 (2H, m), 3,9 - 4,0 (1H, m), 7,14 (1H, s), 7,93 (1H, s).
Ejemplo de síntesis 22
7-(piridin-4-il)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol a) 7-(piridin-4-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol
Se enfría con hielo una solución de 2,5 g de 7-yodoimidazo[5,1-b]tiazol en 40 ml de THF seco. A la solución enfriada se le añade en atmósfera de argón una solución 0,95 M de bromuro de etilmagnesio/THF (11,7 ml). Se agita la mezcla a esta temperatura durante 40 min. Se añade el disulfuro de 4,4'-dipiridilo (3,3 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade a la mezcla reaccionante una solución acuosa saturada de cloruro amónico y después se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se lava el extracto con salmuera y se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano:etanol = 30:1 y después 20:1) y por cromatografía de columna a través de Sephadex LH-20 (diclorometano:metanol = 1:1), obteniéndose 1,09 g del 7-(piridin-4-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 6,95 - 7,0 (3H, m), 7,53 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,16 (1H, s), 8,3 - 8,4 (2H, m).
b) 7-(piridin-4-il)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
Se repite el procedimiento descrito en el ejemplo de síntesis 1b), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 1,09 g del 7-(piridin-4-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 1,78 g del compuesto epigrafiado.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,91 (9H, t, J = 7,2 Hz), 1,1 - 1,2 (6H, m), 1,3 - 1,4 (6H, m), 1,5 - 1,6 (6H, m), 6,95 - 7,0 (2H, m), 7,25 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,3 - 8,35 (2H, m).
Ejemplo de síntesis 23
7-(piridin-4-il)sulfonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
Se enfría con hielo una solución de 1,24 g de 7-(piridin-4-il)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol en 25 ml de diclorometano y a la solución enfriada se le añaden 1,64 g de 3-clorometano. Se agita la mezcla a esta temperatura durante 2 h. Se diluye la solución reaccionante con diclorometano. Se lava la solución diluida con una solución acuosa de tiosulfato sódico y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, por este orden, y después se seca con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1 y después 1:2), obteniéndose 741 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, t, J = 7,5 Hz), 1,15 - 1,25 (6H, m), 1,3 - 1,4 (6H, m), 1,5 - 1,65 (6H, m), 7,25 (1H, s), 7,85 - 7,9 (2H, m), 7,96 (1H, s), 8,8 - 8,85 (2H, m).
Ejemplo 1 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico a) (1S,5R,6S)-2-[7-(2-t-butil-dimetilsililoxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
A -30ºC y en atmósfera de argón se añade por goteo la N,N-diisopropiletilamina (0,574 ml) a una solución de 791 mg de (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenem-3-carboxilato de 4-nitrobencilo en 20 ml de acetonitrilo seco y después se añaden por goteo en las mismas condiciones 0,367 ml de anhídrido trifluormetanosulfónico. Se agita la mezcla a esta temperatura durante 30 min. Se añade acetato de etilo (40 ml) y se lava la mezcla con una solución semisaturada de salmuera, una solución mixta compuesta por una solución semisaturada de salmuera y una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (pH 1,1), una solución mixta compuesta por una solución semisaturada de salmuera y una solución acuosa semisaturada de hidrogenocarbonato sódico (pH 8,9) y una solución semisaturada de salmuera, por este orden, se seca con sulfato magnésico anhidro y después se filtra. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelve el residuo en 10 ml de N-metilpirrolidona seca. Se añaden a la solución la tri-2-furilfosfina (11 mg), 104 mg de cloruro de cinc, 11 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 1,433 g de 7-(2-t-butildimetilsililoxietil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol. Se agita la mezcla a 50ºC en atmósfera de argón durante 1,5 h. Se añade a la solución reaccionante acetato de etilo (30 ml) y 15 ml de una solución acuosa semisaturada de hidrogenocarbonato sódico. Se agita la mezcla y se separan los compuestos insolubles por filtración. Se separa la fase orgánica del líquido filtrado, se lava tres veces con 20 ml de una solución semisaturada de salmuera cada vez y después se seca con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1), obteniéndose 573 mg de (1S,5R,6S)-2-[7-(2-t-butil-dimetilsililoxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,02 (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,31 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,37 (1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 2,8 Hz), 3,4 - 3,5 (1H, m), 3,75 - 3,85 (2H, m), 4,25 - 4,35 (1H, m), 4,38 (1H, dd, J_{1} = 9,6 Hz, J_{2} = 2,8 Hz), 5,28 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,7 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,00 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,32 (1H, s).
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se añaden ácido acético (0,207 ml) y 1,21 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio/THF a una solución de 265 mg de (1S,5R,6S)-2-[7-(2-t-butil-dimetilsililoxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo en 5 ml de THF. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 6 h. Se añade salmuera a la solución reaccionante y después se añade una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se ajusta el pH de la mezcla a 8,2 y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con sulfato magnésico anhidro. Después se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1), obteniéndose 208 mg del (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,31 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,37 (1H, dd, J_{1} = 6,4 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 3,4 - 3,5 (1H, m), 3,8 - 3,9 (2H, m), 4,0 (1H, br s), 4,3 - 4,4 (1H, m), 4,38 (1H, dd, J_{1} = 9,7 Hz,
J_{2} = 2,7 Hz), 5,28 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,7 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,02 (1H, s), 8,25 (2H, d,
J = 8,4 Hz), 8,29 (1H, s).
c) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se disuelve el (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo (48,4 mg) en 2,5 ml de THF y se añaden a esta solución 2,5 ml de una solución tampón 1/15 M de fosfato sódico (pH 6,6). Se añade a la solución Pd al 10% sobre C (50 mg). Se sustituye el aire del reactor por hidrógeno y se agita el contenido del reactor a temperatura ambiente durante 2 h. Se separa el catalizador por filtración sobre Celite y se lava con agua. Se lava el líquido filtrado con acetato de etilo y después se concentra a presión reducida para que el volumen de la solución quede en 1 ml. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de Cosmosil 40C_{18}-PREP (solución acuosa de metanol al 20%), obteniéndose 15,8 g del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,21 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,8 - 2,9 (2H, m), 3,45 - 3,6 (2H, m), 3,6 - 3,7 (2H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m), 7,84 (1H, s), 8,12 (1H, s).
Ejemplo 2 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)sulfinilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (mezcla de diastereoisómeros) a) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)sulfinilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo (mezcla de diastereoisómeros) y (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)sulfonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se añade enfriando con hielo OXONE (fabricado por DuPont) (248,9 mg) a una solución mixta, compuesta por 248,9 mg de (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo, 2,5 ml de THF y 2,5 ml de agua. Se agita la mezcla a esta temperatura durante 30 min. A continuación se añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con diclorometano. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano:metanol = 40:1), obteniéndose 93 mg de (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)sulfinilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo (mezcla de diastereoisómeros) y 55 mg de (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)sulfonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)sulfinilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo (mezcla de diastereoisómeros):
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,30 (3H, m), 1,39 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,30 (1H, m), 3,90 (2H, m), 3,98 (2H, m), 4,19 (2H, m), 4,31 (1H, m), 5,28 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,52 (1H, d, J = 13,7 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,45, 8,46 (total 1H, s cada uno).
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)sulfonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo:
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,31 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,40 (1H, m), 3,90 (2H, m), 3,98 (2H, m), 4,19 (2H, m), 4,31 (1H, m), 4,41 (1H, dd, J_{1} = 9,7 Hz, J_{2} = 3,1 Hz), 5,28 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,52 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,40 (1H, s).
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)sulfinilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (mezcla de diastereoisómeros)
Se disuelve el (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)sulfinilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo (mezcla de diastereoisómeros) (50,1 mg) en 1,8 ml de THF y se añade a la solución 1,8 ml de una solución tampón 1/15 M de fosfato sódico (pH 6,6). Se añade a la solución Pd al 10% sobre C (54,7 mg). Se sustituye el aire del reactor por hidrógeno y se agita el contenido del reactor a temperatura ambiente durante 50 min. Se separa el catalizador por filtración sobre Celite y se lava con agua. Se ajusta el pH del líquido filtra a 7,0 por adición de una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y después se lava con acetato de etilo. Se purifica la capa acuosa por cromatografía de columna a través de Cosmosil 40C_{18}-PREP (solo agua), obteniéndose 21,4 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,22 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,40 (1H, m), 3,51 (1H, m), 3,58 (2H, m), 3,97 (2H, m), 4,27 (2H, m), 7,98, 8,00 (total 1H, s cada uno), 8,24, 8,25 (total 1H, s cada uno).
Ejemplo 3 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)sulfonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se repite el procedimiento descrito en el ejemplo 2b), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 34,0 mg de (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)sulfonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 9,2 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,25 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,52 (1H, m), 3,63 (3H, m), 3,98 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,30 (2H, m), 8,05 (1H, s), 8,26 (1H, s).
Ejemplo 4 (5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico a) (5R,6S)-2-[7-(2-t-butildimetilsililoxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 752 mg de (3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-oxo-1-carbapenem-3-carboxilato de 4-nitrobencilo y 1,433 g de 7-(2-t-butildimetilsililoxietil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 703 mg de (5R,6S)-2-[7-(2-t-butildimetilsililoxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,02 (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,3 - 3,4 (3H, m), 3,75 - 3,85 (2H, m), 4,3 - 4,4 (2H, m), 5,31 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,55 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 8,9 Hz).
b) (5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1b), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 238 mg del (5R,6S)-2-[7-(2-t-butildimetilsililoxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 152 mg del (5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,90 - 2,96 (2H, m), 3,28 - 3,37 (2H, m), 4,26 - 4,40 (2H, m), 5,32 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,55 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,01 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 8,9 Hz).
c) (5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 69 mg de (5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 26,5 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,70 - 2,80 (2H, m), 3,06 - 3,26 (2H, m), 3,47 (1H, dd, J_{1} = 5,9 Hz, J_{2} = 2,8 Hz), 3,60 - 3,65 (2H, m), 4,16 - 4,30 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,97 (1H, s).
Ejemplo 5 (1S,5R,6S)-2-[7-(2-aminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico a) (1S,5R,6S)-2-[7-(2-azidoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 3,10 g de (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo y 4,62 g de 7-(2-azidoetil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 3,41 g del (1S,5R,6S)-2-[7-(2-azidoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,31 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,95 - 3,05 (2H, m), 3,37 (1H, dd, J_{1} = 6,5 Hz, J_{2} = 2,8 Hz), 3,4 - 3,55 (3H, m), 4,25 - 4,35 (1H, m), 4,38 (1H, dd, J_{1} = 9,6 Hz, J_{2} = 2,8 Hz), 5,28 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,7 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,03 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,32 (1H, s).
b) (1S,5R,6S)-2-[7-(2-aminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida de la reacción 1,46 g del (1S,5R,6S)-2-[7-(2-azidoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. La purificación se realiza por cromatografía de columna a través de Cosmosil 40C_{18}-PREP (una solución acuosa de metanol del 10 al 25%) y se recoge el producto principal eluido, obteniéndose 335 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,22 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,92 - 3,00 (2H, m), 3,06 - 3,14 (2H, m), 3,46 - 3,60 (2H, m), 4,22 - 4,35 (2H, m), 7,82 (1H, s), 8,11 (1H, s).
Ejemplo 6 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(2-fosfonoxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se recoge una fracción que se eluye en primer lugar en la cromatografía de columna a través de Cosmosil
40C_{18}-PREP (una solución acuosa de metanol del 10 al 25%) del ejemplo 5b). De este modo se obtienen 60 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,26 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,95 - 3,05 (2H, m), 3,5 - 3,65 (2H, m), 3,85 - 4,0 (2H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m), 7,95 (1H, s), 8,18 (1H, s).
Ejemplo 7 (1S,5R,6S)-2-[7-(2-azidoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se recoge una fracción que se eluye en segundo lugar en la cromatografía de columna a través de Cosmosil
40C_{18}-PREP (una solución acuosa de metanol del 10 al 25%) del ejemplo 5b). De este modo se obtienen 47 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,26 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,4 - 3,65 (4H, m), 4,25 - 4,35 (2H, m), 7,94 (1H, s), 8,17 (1H, s).
Ejemplo 8 (5R,6S)-2-[7-(2-aminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico a) (5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-[2-(4-nitrobenciloxicarbonil)aminoetil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 201 mg de (3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobencilo y 424 mg de 7-(2-(4-nitrobenciloxicarbonil)aminoetil]-tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 200 mg del (5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-[2-(4-nitrobenciloxicarbonil)aminoetil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,86 - 2,94 (2H, m), 3,28 - 3,37 (3H, m), 3,40 - 3,48 (2H, m), 4,28 - 4,40 (2H, m), 5,19 (2H, s), 5,31 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,54 (1H, d, J = 13,5 Hz), 6,10 (1H, br s), 7,48 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,00 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,24 (2H, d, J = 8,9 Hz).
b) (5R,6S)-2-[7-(2-aminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 200 mg del (5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-[2-(4-nitrobenciloxicarbonil)aminoetil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 44,4 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,98 - 3,06 (2H, m), 3,11 - 3,18 (2H, m), 3,24 - 3,34 (2H, m), 3,53 (1H, dd, J_{1} = 5,9 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 4,24 - 4,35 (2H, m), 7,71 (1H, s), 8,14 (1H, s).
Ejemplo 9 (1S,5R,6S)-2-(7-carbamoilmetiltio-5-metiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico a) (1S,5R,6S)-2-[5,7-bis(metiltio)imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 762 mg de (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobencilo y 1,10 g de 5,7-bis(metiltio)-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 720 mg del (1S,5R,6S)-2-[5,7-bis(metiltio)imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,31 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,39 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,43 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,34 - 3,38 (1H, m), 3,47 - 3,52 (1H, m), 4,28 - 4,35 (2H, m), 5,28 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,67 (2H, d,
J = 9,0 Hz), 8,13 (1H, s), 8,23 (2H, d, J = 9,0 Hz).
b) (1S,5R,6S)-2-(7-carbamoilmetiltio-5-metiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se disuelve el (1S,5R,6S)-2-[5,7-bis(metiltio)imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo (107 mg) en 2 ml de acetona. A esta solución se añade la 2-yodoacetamida (353 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 14 días. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de Sephadex LH-20 (cloroformo:metanol = 1:1), obteniéndose 88 mg del (1S,5R,6S)-2-(7-carbamoilmetiltio-5-metiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo en forma de producto en bruto.
c) (1S,5R,6S)-2-(7-carbamoilmetiltio-5-metiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 88 mg del (1S,5R,6S)-2-(7-carbamoilmetiltio-5-metiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 7 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,13 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,38 (3H, s), 3,27 (2H, s), 3,40 (1H, dd, J_{1} = 6,1 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 3,44 - 3,53 (1H, m), 4,13 - 4,23 (2H, m), 7,72 (1H, s).
Ejemplo 10 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[2-(piridinio-1-il)etil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) a) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-metanosulfoniloxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se disuelve el (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo (62,8 mg) en 2 ml de diclorometano. A -50ºC se añaden a esta solución la N,N-diisopropiletilamina (0,040 ml) y 0,011 ml de cloruro de metanosulfonilo. Se agita la mezcla a esta temperatura durante 40 min. A continuación se diluye la solución reaccionante con diclorometano y se lava la solución diluida con agua. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro. Después se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1), obteniéndose 40,9 mg de (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-metanosulfoniloxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,32 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,08 (3H, s), 3,05 - 3,15 (2H, m), 3,38 (1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 2,8 Hz), 3,4 - 3,5 (1H, m), 4,25 - 4,45 (4H, m), 5,28 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,8 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,03 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,30 (1H, s).
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[2-(piridinio-1-il)etil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular)
Se disuelve el (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-metanosulfoniloxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo (77,6 mg) en 4 ml de piridina. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 3 días. Se concentra la solución reaccionante a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de Sephadex LH-20 (cloroformo:metanol = 1:1). Se hace reaccionar el residuo por el mismo método del ejemplo 1c) y se purifica el producto de reacción por cromatografía de columna a través de Cosmosil 40C_{18}-PREP (solución acuosa de metanol del 5 al 30%). Se recoge un producto principal que se eluye como última fracción. De este modo se obtienen 17,4 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,23 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,4 - 3,6 (4H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m), 4,7 - 4,8 (2H, m), 7,72 (1H, s), 7,8 - 7,9 (2H, m), 7,94 (1H, s), 8,25 - 8,35 (1H, m), 8,65 - 8,75 (2H, m).
Ejemplo 11 (5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-[2-(piridinio-1-il)etil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) a) (5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-metanosulfoniloxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 10a), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 303 mg del (5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 154 mg del (5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-metanosulfoniloxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,17 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,0 - 3,1 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,3 - 3,55 (3H, m), 3,95 - 4,05 (1H, m), 4,2 - 4,35 (3H, m), 5,42 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,55 (1H, d, J = 13,8 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,31 (1H, s), 8,37 (1H, s).
b) (5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-[2-(piridinio-1-il)etil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular)
Se repite el procedimiento del ejemplo 10b), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 84 mg del (5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-metanosulfoniloxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 4,7 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,15 - 3,3 (2H, m), 3,4 - 3,55 (3H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m), 4,7 - 4,8 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,8 - 7,9 (2H, m), 7,94 (1H, s), 8,3 - 8,4 (1H, m), 8,7 - 8,8 (2H, m).
Ejemplo 12 (1S,5R,6S)-2-[7-(2-formimidoilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se suspende el (1S,5R,6S)-2-[7-(2-aminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico (45,7 mg) en 3 ml de agua enfriando con hielo. A esta suspensión se le añade el clorhidrato del formimidato de etilo (46 mg). Se ajusta el pH de la mezcla entre 8 y 9 por adición de una solución acuosa de carbonato sódico y se agita la mezcla a esta temperatura durante una hora y después a temperatura ambiente durante 1,5 h. A continuación se purifica el producto de la reacción por cromatografía de columna a través de Cosmosil 40C_{18}-PREP (solución acuosa de metanol al 20%), obteniéndose 5,4 mg del compuesto
epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,23 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,9 - 3,1 (2H, m), 3,3 - 3,6 (4H, m), 4,2 - 4,4 (2H, m), 7,82 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,12 (1H, s).
Ejemplo 13 (1S,5R,6S)-2-[7-(2-acetimidoilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se repite el procedimiento del ejemplo 12, excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 44,0 mg de (1S,5R,6S)-2-[7-(2-aminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico y 63 mg de clorhidrato de acetimidato de etilo. De este modo se obtienen 9,3 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,25 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,18 (3H, s), 2,95 - 3,05 (2H, m), 3,25 - 3,35 (2H, m), 3,5 - 3,6 (2H, m), 4,25 - 4,35 (2H, m), 7,88 (1H, s), 8,16 (1H, s).
Ejemplo 14 (1S,5R,6S)-2-[7-(2-fluoretil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico a) (1S,5R,6S)-2-[7-(2-fluoretil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 181 mg del (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobencilo y 232 mg de 7-(2-fluoretil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 69 mg del (1S,5R,6S)-2-[7-(2-fluoretil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,32 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,04 - 3,13 (2H, m), 3,37 (1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 3,43 - 3,52 (1H, m), 4,29 - 4,36 (1H, m), 4,38 (1H, dd, J_{1} = 9,5 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 4,50 (1H, t, J = 6,8 Hz), 4,62 (1H, t, J = 6,8 Hz), 5,28 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,02 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,31 (1H, s).
b) (1S,5R,6S)-2-[7-(2-fluoretil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 66 mg del (1S,5R,6S)-2-[7-(2-fluoretil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 32 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,87 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,92 (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,37 (1H, dd, J_{1} = 6,1 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 3,38 - 3,47 (1H, m), 4,08 - 4,18 (2H, m), 4,32 (1H, t, J = 6,0 Hz), 4,44 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,77 (1H, s), 8,00 (1H, s).
Ejemplo 15 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-metiltio-7-(2-fosfonoxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico a) (1S,5R,6S)-2-[7-(2-azidoetil)tio-5-metiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 300 mg del (1R,3R,5R,6S)-1-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobencilo y 485 mg del 7-(2-azidoetil)tio-5-metiltio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 272 mg del (1S,5R,6S)-2-[7-(2-azidoetil)tio-5-metiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,33 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,61 (3H, s), 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,37 (1H, dd, J_{1} = 6,5 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 3,45 - 3,55 (3H, m), 4,3 - 4,4 (2H, m), 5,29 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,55 (1H, d, J = 13,7 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,14 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 8,9 Hz).
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-metiltio-7-(2-fosfonoxietil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como producto de partida de la reacción 136 mg del (1S,5R,6S)-2-[7-(2-azidoetil)tio-5-metiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. Se purifica el producto de la reacción por cromatografía de columna a través de Cosmosil 40C_{18}-PREP (solución acuosa de metanol del 10 al 25%) y se recoge la fracción que se eluye en primer lugar. De este modo se obtienen 5,0 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,25 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,50 (3H, s), 2,9 - 3,05 (2H, m), 3,5 - 3,7 (2H, m), 3,8 - 3,9 (2H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m), 7,86 (1H, s).
Ejemplo 16 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-hidroxietil)tio-5-metiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se recoge la fracción que se eluye en segundo lugar en la cromatografía de columna a través de Cosmosil 40C_{18}-PREP (solución acuosa de metanol del 10 al 25%) del ejemplo 15b). De este modo se obtienen 6,8 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,23 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,49 (3H, s), 2,8 - 2,9 (2H, m), 3,49 (1H, dd, J_{1} = 6,3 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 3,5 - 3,65 (3H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m), 7,77 (1H, s).
Ejemplo 17 (1S,5R,6S)-2-[7-(2-aminoetil)tio-5-metilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se recoge el producto principal que se eluye en último lugar en la cromatografía de columna a través de Cosmosil 40C_{18}-PREP (solución acuosa de metanol del 10 al 25%) del ejemplo 15b). De este modo se obtienen 52,9 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,23 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,50 (3H, s), 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,05 - 3,15 (2H, m), 3,50 (1H, dd, J_{1} = 6,2 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 3,5 - 3,65 (1H, m), 4,25 - 4,35 (2H, m), 7,77 (1H, s).
Ejemplo 18 (1S,5R,6S)-2-[7-(2-formilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico a) (1S,5R,6S)-2-[7-(2-formilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 1,06 g de (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobencilo y 1,665 g de 7-(2-formilaminoetil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 818 mg del (1S,5R,6S)-2-[7-(2-formilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,32 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,85 - 2,95 (2H, m), 3,38 (1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 2,8 Hz), 3,4 - 3,6 (3H, m), 4,25 - 4,35 (1H, m), 4,39 (1H, dd, J_{1} = 9,6 Hz, J_{2} = 2,8 Hz), 5,28 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,1 - 7,2 (1H, br s), 7,68 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,03 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,25 (2H, d,
J = 8,9 Hz), 8,30 (1H, s).
b) (1S,5R,6S)-2-[7-(2-formilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 165 mg del (1S,5R,6S)-2-[7-(2-formilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 90,7 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,23 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,85 - 2,95 (2H, m), 3,25 - 3,4 (2H, m), 3,45 - 3,6 (2H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m), 7,85 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,10 (1H, s).
Ejemplo 19 (1S,5R,6S)-2-[7-(3-aminopropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico a) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(3-(4-nitrobenciloxicarbonil)aminopropil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 628 mg de (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobencilo y 1,24 g de 7-[3-(4-nitrobenciloxicarbonil)-aminopropil]tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 812 mg del (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(3-(4-nitrobenciloxicarbonil)aminopropil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,31 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,8 - 1,9 (2H, m), 2,8 - 2,95 (2H, m), 3,35 - 3,5 (4H, m), 4,3 - 4,4 (2H, m), 5,18 (2H, s), 5,27 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,42 (1H, br s), 5,52 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,02 (1H, s), 8,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,28 (1H, s).
b) (1S,5R,6S)-2-[7-(3-aminopropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 167 mg del (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(3-(4-nitrobenciloxicarbonil)aminopropil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 48,4 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,22 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,75 - 1,95 (2H, m), 2,75 - 2,85 (2H, m), 3,05 - 3,15 (2H, m), 3,45 - 3,6 (2H, m), 4,25 - 4,35 (2H, m), 7,80 (1H, s), 8,07 (1H, s).
Ejemplo 20 (1S,5R,6S)-2-[7-(2-guanidinoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico a) (1S,5R,6S)-2-[7-[2-N,N'-bis(4-nitrobenciloxicarbonil)guanidinoetil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 101 mg del (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobencilo y 260 mg del 7-[2-N,N'-bis(4-nitrobenciloxicarbonil)guanidinoetil]tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 85,6 mg del (1S,5R,6S)-2-[7-[2-N,N'-bis(4-nitrobenciloxicarbonil)guanidinoetil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,30 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,9 - 3,05 (2H, m), 3,35 - 3,5 (2H, m), 3,6 - 3,7 (2H, m), 4,25 - 4,4 (2H, m), 5,20 (2H, s), 5,26 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,31 (2H, s), 5,51 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,5 - 7,6 (4H, m), 7,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,01 (1H, s), 8,15 - 8,3 (6H, m), 8,8 - 8,9 (1H, m), 11,8 (1H, s).
b) (1S,5R,6S)-2-[7-(2-guanidinoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 47,9 mg del (1S,5R,6S)-2-[7-[2-N,N'-bis(4-nitrobenciloxicarbonil)guanidinoetil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 12,7 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,24 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,2 - 3,3 (2H, m), 3,45 - 3,6 (2H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m), 7,86 (1H, s), 8,13 (1H, s).
Ejemplo 21 (1S,5R,6S)-2-[7-(3-acetimidoilaminopropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se repite el procedimiento del ejemplo 12, excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 29,1 mg del (1S,5R,6S)-2-[7-(3-aminopropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico y 40 mg de clorhidrato de acetimidato de etilo. De este modo se obtienen 8,8 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,24 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,8 - 1,9 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,75 - 2,85 (2H, m), 3,3 - 3,4 (2H, m), 3,45 - 3,6 (2H, m), 4,25 - 4,35 (2H, m), 7,86 (1H, s), 8,10 (1H, s).
Ejemplo 22 ácido (1S,5R,6S)-2-[7-(6-aminohexil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxílico a) (1S,5R,6S)-2-[7-(6-azidohexil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 611 mg del (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobencilo y 1,01 g del 7-(7-azidohexil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 493 mg del (1S,5R,6S)-2-[7-(6-azidohexil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,2 - 1,5 (10H, m), 1,5 - 1,7 (4H, m), 2,75 - 2,85 (2H, m), 3,2 - 3,3 (2H, m), 3,37 (1H, dd,
J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 3,4 - 3,55 (1H, m), 4,25 - 4,35 (1H, m), 4,38 (1H, dd, J_{1} = 9,6 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 5,27 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,02 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,30 (1H, s).
b) ácido (1S,5R,6S)-2-[7-(6-aminohexil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxílico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 268 mg del (1S,5R,6S)-2-[7-(6-azidohexil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 62,3 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,2 - 1,6 (12H, m), 1,6 - 1,7 (2H, m), 2,7 - 2,8 (2H, m), 2,95 - 3,0 (2H, m), 3,50 (1H, dd, J_{1} = 6,3 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 3,5 - 3,6 (1H, m), 4,25 - 4,35 (2H, m), 7,88 (1H, s), 8,12 (1H, s).
Ejemplo 23 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-((3S)-pirrolidin-3-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico a) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[(3S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-3-il]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 143 mg del (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobencilo y 287 mg del 7-[(3S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-3-il]tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 136 mg del (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[(3S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-3-il]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,29 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,9 - 2,3 (2H, m), 3,35 - 3,6 (4H, m), 3,6 - 3,8 (3H, m), 4,25 - 4,4 (2H, m), 5,21 (2H, s), 5,27 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,52 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,4 - 7,55 (2H, m), 7,6 - 7,7 (2H, m), 8,03, 8,04 (total 1H, s cada uno), 8,1 - 8,3 (5H, m).
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-((3S)-pirrolidin-3-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 75,5 mg del (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[(3S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-3-il]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 16,1 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,22 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,9 - 2,05 (1H, m), 2,25 - 2,4 (1H, m), 3,2 - 3,6 (6H, m), 3,7 - 3,85 (1H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m), 7,83 (1H, s), 8,11 (1H, s).
Ejemplo 24 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-(7-trifluormetiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico a) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-(7-trifluormetiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 743 mg del (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobencilo y 1,06 g del 2-(tri-n-butilestannil)-7-trifluormetiltioimidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 172 mg del (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-(7-rifluormetiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,32 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,36 - 3,41 (1H, m), 3,45 - 3,54 (1H, m), 4,28 - 4,42 (2H, m), 5,28 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,0 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,33 (1H, s).
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-(7-trifluormetiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 60 mg del (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-(7-trifluormetiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 28 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,08 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,36 (1H, dd, J_{1} = 6,0 Hz,
J_{2} = 2,7 Hz), 3,38 - 3,47 (1H, m), 4,08 - 4,18 (2H, m), 7,79 (1H, s), 8,06 (1H, s).
Ejemplo 25 ácido (1S,5R,6S)-2-(7-carbamoilmetiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxílico a) (1S,5R,6S)-2-(7-carbamoilmetiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 231 mg del (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobencilo y 336 mg del 7-carbamoilmetiltio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 213 mg del (1S,5R,6S)-2-(7-carbamoilmetiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,15 - 1,25 (6H, m), 3,31 (2H, s), 3,35 - 3,45 (1H, m), 3,6 - 3,75 (1H, m), 3,95 - 4,1 (1H, m), 4,32 (1H, dd, J_{1} = 9,6 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,15 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,39 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,52 (1H, d, J = 13,8 Hz), 7,04 (1H, br s), 7,46 (1H, br s), 7,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,23 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,26 (1H, s), 8,42 (1H, s).
b) ácido (1S,5R,6S)-2-(7-carbamoilmetiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxílico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 97,9 mg del (1S,5R,6S)-2-(7-carbamoilmetiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 34,9 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,23 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,38 (2H, s), 3,45 - 3,6 (2H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m), 7,84 (1H, s), 8,13 (1H, s).
Ejemplo 26 ácido (1S,5R,6S)-2-[7-(2-aminosulfonilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxílico a) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[2-(4-nitrobenciloxicarbonil)aminosulfonilaminoetil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 54 mg de (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobencilo y 116 mg del 7-[2-(4-nitrobenciloxicarbonil)aminosulfonilaminoetil]tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 31,8 mg del (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[2-(4-nitrobenciloxicarbonil)aminosulfonilaminoetil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,31 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,85 - 2,95 (2H, m), 3,35 - 3,5 (4H, m), 4,25 - 4,4 (2H, m), 5,28 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,00 (1H, s), 8,15 - 8,3 (5H, m).
b) ácido (1S,5R,6S)-2-[7-(2-aminosulfonilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxílico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 31,8 mg del (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[2-(4-nitrobenciloxicarbonil)aminosulfonilaminoetil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 4,1 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,26 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,95 - 3,05 (2H, m), 3,15 - 3,25 (2H, m), 3,5 - 3,65 (2H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m), 8,01 (1H, s), 8,54 (1H, s).
Ejemplo 27 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piperidin-4-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico a) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[1-(4-nitrobenciloxicarbonil)piperidin-4-il]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 410 mg del (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobencilo y 881 mg del 7-[1-(4-nitrobenciloxicarbonil)piperidin-4-il]tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 450 mg del (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[1-(4-nitrobenciloxicarbonil)piperidin-4-il]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,31 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,5 - 1,7 (2H, m), 1,9 - 2,1 (2H, m), 2,9 - 3,2 (3H, m), 3,35 - 3,5 (2H, m), 4,0 - 4,15 (2H, m), 4,25 - 4,4 (2H, m), 5,19 (2H, s), 5,27 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,21 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,24 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,28 (1H, s).
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piperidin-4-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 197 mg del (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[1-(4-nitrobenciloxicarbonil)piperidin-4-il]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 35,7 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,21 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,6 - 1,8 (2H, m), 2,05 - 2,2 (2H, m), 2,95 - 3,1 (2H, m), 3,1 - 3,25 (1H, m), 3,35 - 3,6 (4H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m), 7,83 (1H, s), 8,09 (1H, s).
Ejemplo 28 (1S,5R,6S)-2-[7-(2-N,N-dimetilaminosulfonilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico a) (1S,5R,6S)-2-[7-(2-N,N-dimetilaminosulfonilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 237 mg de (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobencilo y 408 mg de 7-(2-N,N-dimetilaminosulfonilaminoetil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 239 mg del (1S,5R,6S)-2-[7-(2-N,N-dimetilaminosulfonilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,31 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,81 (6H, s), 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,3 - 3,4 (3H, m), 3,4 - 3,5 (1H, m), 4,3 - 4,4 (2H, m), 5,28 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,52 (1H, d, J = 13,5 Hz), 6,1 - 6,2 (1H, m), 7,68 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,03 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,28 (1H, s).
b) (1S,5R,6S)-2-[7-(2-N,N-dimetilaminosulfonilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 85,1 mg del (1S,5R,6S)-2-[7-(2-N,N-dimetilaminosulfonilaminoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 30,6 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,23 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,67 (6H, s), 2,8 - 2,9 (2H, m), 3,1 - 3,2 (2H, m), 3,45 - 3,6 (2H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m), 7,88 (1H, s), 8,11 (1H, s).
Ejemplo 29 clorhidrato del (1S,5R,6S)-2-[7-[2-(1-azonio-4-azabiciclo[2,2,2]oct-1-il)etil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) a) (1S,5R,6S)-2-[7-(2-bromoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 1,01 g del (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobencilo y 1,62 g del 7-(2-bromoetil)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol. De estemodo se obtienen 780 mg del (1S,5R,6S)-2-[7-(2-bromoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,32 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,1 - 3,2 (2H, m), 3,38 (1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 3,4 - 3,6 (3H, m), 4,25 - 4,35 (1H, m), 4,38 (1H, dd, J_{1} = 9,3 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 5,28 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,03 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,30 (1H, s).
b) bromuro del (1S,5R,6S)-2-[7-[2-(1-azonio-4-azabiciclo[2,2,2]oct-1-il)etil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se disuelve el (1S,5R,6S)-2-[7-(2-bromoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo (177 mg) en 5 ml de acetonitrilo. Se añade a la solución el 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (43 mg). Se agita la mezcla a 50ºC durante 12 h. Se concentra la solución reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de Sephadex LH-20 (cloroformo:metanol = 1:1), obteniéndose 184 mg del bromuro del (1S,5R,6S)-2-[7-[2-(1-azonio-4-azabiciclo[2,2,2]oct-1-il)etil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CD_{3}OD) \delta: 1,25 - 1,35 (6H, m), 3,1 - 3,2 (8H, m), 3,25 - 3,4 (6H, m), 3,4 - 3,5 (3H, m), 3,6 - 3,7 (1H, m), 4,1 - 4,2 (1H, m), 4,36 (1H, dd, J_{1} = 9,6 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,35 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,52 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,22 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,27 (1H, s), 8,35 (1H, s).
c) clorhidrato del (1S,5R,6S)-2-[7-[2-(1-azonio-4-azabiciclo[2,2,2]oct-1-il)etil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular)
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida para la reacción 122 mg del bromuro del (1S,5R,6S)-2-[7-[2-(1-azonio-4-azabiciclo[2,2,2]oct-1-il)etil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. Se somete el producto de la reacción a una cromatografía de columna a través de una resina de intercambio iónico del tipo Amberlyst A-26 (cloroformo) (agua). De este modo se obtienen 52,1 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,25 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,05 - 3,2 (8H, m), 3,3 - 3,5 (8H, m), 3,5 - 3,6 (2H, m), 4,25 - 4,35 (2H, m), 7,85 (1H, s), 8,14 (1H, s).
Ejemplo 30 ácido (1S,5R,6S)-2-[7-(3-guanidinopropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxílico a) (1S,5R,6S)-2-[7-[3-N,N'-bis(4-nitrobenciloxicarbonil)guanidinopropil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 297 mg del (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobencilo y 777 mg del 7-[3-N,N'-bis(4-nitrobenciloxicarbonil)guanidinopropil]tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 436 mg del (1S,5R,6S)-2-[7-[3-N,N'-bis(4-nitrobenciloxicarbonil)guanidinopropil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,30 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,85 - 1,95 (2H, m), 2,8 - 2,9 (2H, m), 3,36 (1H, dd, J_{1} = 6,3 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 3,4 - 3,5 (1H, m), 3,6 - 3,7 (2H, m), 4,25 - 4,4 (2H, m), 5,22 (2H, s), 5,26 (2H, s), 5,27 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,52 (1H, d, J = 13,8 Hz), 7,5 - 7,6 (4H, m), 7,68 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (1H, s), 8,15 - 8,3 (7H, m), 8,4 - 8,5 (1H, m), 11,78 (1H, s).
b) ácido (1S,5R,6S)-2-[7-(3-guanidinopropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxílico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 121,6 mg del (1S,5R,6S)-2-[7-[3-N,N'-bis(4-nitrobenciloxicarbonil)guanidinopropil]tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo 39,9 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,26 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,75 - 1,85 (2H, m), 2,8 - 2,9 (2H, m), 3,2 - 3,3 (2H, m), 3,5 - 3,6 (2H, m), 4,25 - 4,35 (2H, m), 7,89 (1H, s), 8,13 (1H, s).
Ejemplo 31 (1S,5R,6S)-2-[7-(2-bromoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que como compuesto de partida se emplean ahora 78,4 mg del (1S,5R,6S)-2-[7-(2-bromoetil)tioimidazo[5,1-b]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 8,6 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,19 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,29 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,8 - 2,9 (2H, m), 3,4 - 3,6 (4H, m), 4,2 - 4,3 (2H, m), 7,79 (1H, s), 8,04 (1H, s).
Ejemplo 32 (1S,5R,6S)-2-(7-benciltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico a) (1S,5R,6S)-2-(7-benciltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 424 mg de (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobencilo y 658 mg de 7-benciltio-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 459 mg del (1S,5R,6S)-2-(7-benciltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,3 - 3,4 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,25 - 4,4 (2H, m), 5,26 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,51 (1H, d, J = 13,8 Hz), 7,1 - 7,25 (5H, m), 7,67 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,30 (1H, s).
b) (1S,5R,6S)-2-(7-benciltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 140 mg del (1S,5R,6S)-2-(7-benciltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 52,6 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,15 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,3 - 3,5 (2H, m), 3,86 (2H, s), 4,2 - 4,3 (2H, m), 6,95 - 7,05 (2H, m), 7,1 - 7,2 (3H, m), 7,71 (1H, s), 8,01 (1H, s).
Ejemplo 33 ácido (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(2-isotioureidoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxílico
Se disuelve el (1S,5R,6S)-2-[7-(2-bromoetil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo (128 mg) en 3 ml de acetonitrilo y 0,5 ml de DMF. Se añade a la solución la tiourea (222 mg). Se agita la mezcla a 50ºC durante 18 h. Se concentra la solución reaccionante a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de Sephadex LH-20 (diclorometano:metanol = 1:1), después se hace reaccionar y se purifica por el mismo método que se indica en el ejemplo 1c). De este modo se obtienen 14,5 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,24 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,05 - 3,15 (2H, m), 3,2 - 3,3 (2H, m), 3,5 - 3,6 (2H, m), 4,2 - 4,4 (2H, m), 7,88 (1H, s), 8,15 (1H, s).
Ejemplo 34 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-2-il)metiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico a) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-2-il)metiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 807 mg de (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato de 4-nibrobencilo y 1,255 g del 7-(piridin-2-il)metiltio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 149 mg del (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-2-il)metiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,3 - 3,4 (2H, m), 4,13 (2H, s), 4,25 - 4,4 (2H, m), 5,26 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,51 (1H, d, J = 13,8 Hz), 7,1 - 7,25 (2H, m), 7,5 - 7,6 (1H, m), 7,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,00 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,30 (1H, s), 8,45 - 8,5 (1H, m).
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-2-il)metiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 86,6 mg del (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-2-il)metiltioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 32,5 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,18 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,4 - 3,5 (2H, m), 3,93 (2H, s), 4,2 - 4,3 (2H, m), 6,85 - 6,9 (1H, m), 7,2 - 7,25 (1H, m), 7,5 - 7,6 (1H, m), 7,77 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,25 - 8,3 (1H, m).
Ejemplo 35 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-2-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico a) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-2-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 576 mg de (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobencilo y 872 mg de 7-(piridin-2-il)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 112 mg del (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-2-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,30 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,39 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,37 (1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 3,4 - 3,5 (1H, m), 4,25 - 4,4 (2H, m), 5,28 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,52 (1H, d, J = 13,5 Hz), 6,9 - 7,05 (2H, m), 7,4 - 7,5 (1H, m), 7,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,16 (1H, s), 8,23 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,37 (1H, s), 8,4 - 8,45 (1H, m).
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-2-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 70 mg del (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-2-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 21,1 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,20 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,45 - 3,6 (2H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m), 6,8 - 6,9 (1H, m), 7,1 - 7,2 (1H, m), 7,5 - 7,6 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,25 - 8,3 (1H, m).
Ejemplo 36 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetilpiridinio-2-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular)
Se disuelve el (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-2-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo (42,2 mg) en 2 ml de acetona. Se añade a la solución la 2-yodoacetamida (140 mg). Se agita la mezcla a 40ºC durante 4 días. Se añade a la solución reaccionante el acetato de etilo (4 ml) y se recoge el precipitado resultante y se hace reaccionar de la misma manera que se ha descrito en el ejemplo 1c). Se purifica el producto de reacción por cromatografía de columna a través de Cosmosil 40C_{18}-PREP (solución acuosa de metanol del 10 al 25%). En este caso se recoge la fracción eluida en primer lugar en dos productos principales, que permiten obtener 1,44 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,27 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,5 - 3,6 (2H, m), 4,25 - 4,4 (2H, m), 5,61 (2H, s), 7,3 - 7,4 (1H, m), 7,7 - 7,8 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,2 - 8,3 (1H, m), 8,40 (1H, s), 8,65 - 8,75 (1H, m).
Ejemplo 37 (1S,5R,6S)-2-[7-((2)-2,3-dihidroxipropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico a) (1S,5R,6S)-2-[7-((2R)-[7-(3-azido-2-trietilsililoxipropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 582 mg de (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobencilo y 1,11 g de 7-((2R)-3-azido-2-trietilsililoxipropil)tio-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 560 mg del (1S,5R,6S)-2-[7-((2R)-[7-(3-azido-2-trietilsililoxipropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,55 (6H, q, J = 7,4 Hz), 0,89 (9H, t, J = 7,4 Hz), 1,31 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,35 - 3,6 (4H, m), 3,9 - 4,0 (1H, m), 4,3 - 4,4 (2H, m), 5,28 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,01 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,33 (1H, s).
b) (1S,5R,6S)-2-[7-((2R)-[7-(3-azido-2-hidroxipropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se disuelve el (1S,5R,6S)-2-[7-((2R)-[7-(3-azido-2-trietilsililoxipropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo (560 mg) en 10 ml de THF y 10 ml de agua. Se ajusta el pH de la solución a 2,5 por adición de ácido clorhídrico 1 N. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min y después se ajusta el pH a 7,0 por adición de una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, después se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con salmuera y después se secan con sulfato magnésico anhidro. A continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1), obteniéndose 455 mg de (1S,5R,6S)-2-[7-((2R)-[7-(3-azido-2-hidroxipropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,31 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,8 - 3,0 (2H, m), 3,35 - 3,5 (4H, m), 4,0 - 4,1 (1H, m), 4,3 - 4,4 (2H, m), 5,05 - 5,15 (1H, m), 5,28 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,52 (1H, d, J = 13,8 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,02 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,28 (1H, s).
c) (1S,5R,6S)-2-[7-((2)-2,3-dihidroxipropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 115 mg de (1S,5R,6S)-2-[7-((2R)-[7-(3-azido-2-hidroxipropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. Se purifica el producto por cromatografía de columna a través de Cosmosil 40C_{18}-PREP (solución acuosa de metanol del 10 al 25%). En este caso se recoge como primer eluido una fracción. De este modo se obtienen 4,7 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,24 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,7 - 3,0 (2H, m), 3,45 - 3,75 (5H, m), 4,2 - 4,4 (2H, m), 7,86 (1H, s), 8,10 (1H, s).
Ejemplo 38 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(2-oxopropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se recoge la fracción eluida en segundo lugar en la cromatografía de columna a través de Cosmosil 40C_{18}-PREP (solución acuosa de metanol del 10 al 25%) del ejemplo 37c). De este modo se obtienen 2,6 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,24 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,33 (3H, s), 3,5 - 3,65 (4H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m), 7,87 (1H, s), 8,09 (1H, s).
Ejemplo 39 (1S,5R,6S)-2-[7-((2R)-3-amino-2hidroxipropil)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se recoge un producto principal que se eluye en último lugar durante la cromatografía de columna a través de Cosmosil 40C_{18}-PREP (solución acuosa de metanol del 10 al 25%) del ejemplo 37c). De este modo se obtienen 36,1 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,22 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,8 - 3,0 (3H, m), 3,2 - 3,3 (1H, m), 3,45 - 3,6 (2H, m), 3,8 - 3,95 (1H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m), 7,81 (1H, s), 8,08 (1H, s).
Ejemplo 40 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-4-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico a) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-4-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 1,18 g de (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobencilo y 1,78 g del 7-(piridin-4-il)tio-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 93,1 mg del (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-4-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,31 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,39 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,37 (1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 3,4 - 3,5 (1H, m), 4,25 - 4,35 (1H, m), 4,38 (1H, dd, J_{1} = 9,6 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,27 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,8 Hz), 6,95 - 7,0 (1H, m), 7,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,17 (1H, s), 8,23 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,3 - 8,35 (1H, m), 8,38 (1H, s).
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-4-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 93,1 mg del (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-4-il)tioimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 33,8 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,24 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,45 - 3,6 (2H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m), 7,0 - 7,05 (2H, m), 8,00 (1H, s), 8,15 - 8,2 (2H, m), 8,29 (1H, s).
Ejemplo 41 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-4-il)sulfonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico a) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-4-il)sulfonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se repite el procedimiento del ejemplo 1a), excepto que ahora se emplean como compuestos de partida 503 mg del (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobencilo y 808 mg de 7-(piridin-4-il)sulfonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol. De este modo se obtienen 466 mg del (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-4-il)sulfonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,32 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,40 (1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 3,4 - 3,6 (1H, m), 4,3 - 4,4 (1H, m), 4,42 (1H, dd, J_{1} = 9,6 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,28 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,52 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,85 - 7,9 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,23 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,39 (1H, s), 8,9 - 8,95 (2H, m).
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-4-il)sulfonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Se repite el procedimiento del ejemplo 1c), excepto que ahora se emplean como compuesto de partida 283 mg del (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-4-il)sulfonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobencilo. De este modo se obtienen 133 mg del compuesto epigrafiado.
RMN (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,20 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,4 - 3,6 (2H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m), 7,86 (2H, d, J = 5,7 Hz), 8,03 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,74 (2H, d, J = 5,7 Hz).
Ejemplo de fabricación 1
Fabricación de inyecciones
Se realiza el envasado aséptico de viales de modo que cada vial contenga 1000 mg (potencia) del compuesto obtenido en el ejemplo 3.
Ejemplo de fabricación 2
Cápsulas blandas para administración rectal
aceite de oliva 160 partes (potencia)
polioxietilenolauriléter 10 partes (potencia)
hexametafosfato sódico 5 partes (potencia)
Se añade el compuesto obtenido en el ejemplo 3 (250 partes (potencia)) a una base que contiene los ingredientes recién indicados y se mezclan homogéneamente. Se envasa la mezcla en cápsulas blandas para la administración rectal, que contienen 250 mg (potencia) por cápsula.
Ejemplo de ensayo 1
Actividades antimicrobianas
Se determinan las concentraciones inhibidoras mínimas (CIM, \mug/ml) de los compuestos representativos, elegidos entre los nuevos derivados de carbapenem de la presente invención, con respecto a diversas bacterias patógenas, con arreglo al método descrito en CHEMOTHERAPY, vol. 16, nº 1, 99, 1968. Los resultados se recogen en la tabla 1. El medio de cultivo para la determinación es el Sensitivity Disk Agar-N + 5% de sangre de caballo, y la cantidad de inoculante que se aplica es de 10^{6} CFU/ml.
TABLA 1
3
compuesto A: imipenem
compuesto B: (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-(imidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódico
Los derivados de carbapenem representados mediante la fórmula (I) según la presente invención tienen actividades antimicrobianas potentes contra el MRSA, PRSP y el virus de la gripe así como contra diversas bacterias patógenas, incluidas las bacterias productoras de \beta-lactamasa.
Ejemplo de ensayo 2
Ensayo de toxicidad aguda
Se administra el compuesto del ejemplo 5 según la presente invención por vía intravenosa en una dosis de 2000 mg/kg a ratones (ICR, machos) (un grupo formado por tres ratones). El resultado del ensayo es que todos los ratones sobreviven.

Claims (12)

1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
4
en la que
R^{1} significa un átomo de hidrógeno o metilo;
R^{2} y R^{3} que pueden ser iguales o distintos significan un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; alquilo inferior del que uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por hidroxilo o amino; (alquilo inferior)carbonilo; carbamoílo; arilo; o (alquilo inferior)tio; y
R^{4} significa (alquilo inferior)tio sustituido, en el que uno o varios sustituyentes de la parte alquilo, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen entre el grupo formado por un átomo de halógeno, nitro, azido, ciano, cicloalquilo inferior, isotioureido, hidroxilo, alcoxi inferior, fosfonoxi, formilo, (alquilo inferior)carbonilo, arilcarbonilo, carboxi, (alcoxi inferior)carbonilo, carbamoílo, N-(alquilo inferior)carbamoílo, N,N-di(alquilo inferior)carbamoílo, amino, N-(alquilo inferior)amino, N,N-di(alquilo inferior)amino, formilamino, (alquilo inferior)carbonilamino, aminosulfonilamino, (N-alquilo inferior-amino)sulfonilamino, (N,N-di-alquilo inferior-amino)sulfonilamino, formimidoilamino, acetimidoilamino, guanidino, aminosulfonilo, (N-alquilo inferior-amino)sulfonilo, (N,N-di-alquilo inferior-amino)sulfonilo, arilo, un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene uno o varios heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, piridinio-1-ilo, 1-azonio-4-azabiciclo[2,2,2]oct-1-ilo y 4-alquilo inferior-1,4-diazoniobiciclo[2,2,2]oct-1-ilo, en los que la parte alquilo inferior puede estar sustituida por uno o varios restos elegidos entre el grupo formado por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoílo y amino;
(cicloalquilo inferior)tio en el que uno o varios átomos de hidrógeno de la parte cicloalquilo pueden estar sustituidos por un grupo elegido entre el grupo formado por un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, carbamoílo y amino;
(alquenil C_{2-4})tio,
(alquinil C_{2-4})tio,
ariltio sustituido en el que uno o varios sustituyentes de la parte arilo, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen entre el grupo formado por un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, carbamoílo y amino;
tio sustituido por un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene uno o varios heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, en el que, cuando el anillo contiene un átomo de nitrógeno, el alquilo inferior que lleva opcionalmente un carbamoílo podrá estar unido al átomo de nitrógeno y el átomo de nitrógeno podrá estar en forma de un átomo de amonio cuaternario;
(alquilo inferior)sulfinilo sustituido en el que uno o varios sustituyentes de la parte alquilo, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen entre el grupo formado por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoílo y amino;
(alquilo inferior)sulfonilo sustituido, en el que uno o varios sustituyentes de la parte alquilo, que pueden ser iguales o diferentes, se elige entre el grupo formado por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoílo y amino; o bien
sulfonilo sustituido por un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene uno o varios heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, en el que, cuando el anillo contiene un átomo de nitrógeno, el alquilo inferior que lleva opcionalmente un carbamoílo puede estar unido al átomo de nitrógeno y el átomo de nitrógeno puede estar en forma de un átomo de amonio cuaternario.
2. Los compuestos según la reivindicación 1, en la que R^{4} significa (alquilo inferior)tio sustituido; tio sustituido por un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene uno o varios heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes; (alquilo inferior)sulfinilo sustituido; (alquilo inferior)sulfonilo sustituido; o sulfonilo sustituido por un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene uno o varios heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, en el que, cuando el anillo contiene un átomo de nitrógeno, el alquilo inferior que lleva opcionalmente un carbamoílo puede estar unido al átomo de nitrógeno y el átomo de nitrógeno puede estar en forma de un átomo de amonio cuaternario.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{4} significa (alquilo inferior)tio sustituido; (cicloalquilo inferior)tio opcionalmente sustituido; (alquenilo C_{2-4})tio; (alquinilo C_{2-4})tio; ariltio sustituido; tio sustituido por un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene uno o varios heteroátomos que pueden ser iguales o distintos; (alquilo inferior)sulfinilo sustituido; o (alquilo inferior)sulfonilo sustituido.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} significa un átomo de hidrógeno o metilo;
R^{2} y R^{3} que pueden ser iguales o diferentes, significan un átomo de hidrógeno o (alquilo inferior)tio y
R^{4} significa (alquilo inferior)tio sustituido en el que uno o varios sustituyentes del mismo se eligen entre el grupo formado por un átomo de halógeno, azido, isotioureido, hidroxilo, fosfonoxi, (alquilo inferior)carbonilo, carbamoílo, amino, formilamino, aminosulfonilamino, (N,N-di-alquilo inferior-amino)sulfonil-amino, formimidoilamino, acetimidoilamino, guanidino, arilo, piridilo, piridinio-1-ilo, 1-azonio-4-azabiciclo[2,2,2]oct-1-ilo y 4-(alquilo inferior)-1,4-diazoniobiciclo[2,2,2]oct-1-ilo en el que alquilo inferior puede estar sustituido por uno o varios restos elegidos entre el grupo formado por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoílo y amino;
tio sustituido por un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por la pirrolidina, piperidina y piridina, en el que alquilo inferior que tiene opcionalmente un carbamoílo puede estar unido al átomo de nitrógeno del anillo y el átomo de nitrógeno puede estar en forma de un átomo de amonio cuaternario;
(alquilo inferior)sulfinilo opcionalmente sustituido por hidroxilo;
(alquilo inferior)sulfonilo opcionalmente sustituido por hidroxilo; o
sulfonilo sustituido por un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por la pirrolidina, piperidina y piridina, en el que el alquilo inferior que tiene opcionalmente un carbamoílo puede estar unido al átomo de nitrógeno del anillo y el átomo de nitrógeno puede estar en forma de un átomo de amonio cuaternario.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} significa un átomo de hidrógeno o metilo;
R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, significan un átomo de hidrógeno o (alquilo inferior)tio; y
R^{4} significa (alquilo inferior)tio sustituido, en el que uno o varios sustituyentes del mismo se eligen entre el grupo formado por un átomo de halógeno, azido, isotioureido, hidroxilo, fosfonoxi, (alquilo inferior)carbonilo, carbamoílo, amino, formilamino, aminosulfonilamino, (N,N-di-alquilo inferior-amino)sulfonil-amino, formimidoilamino, acetimidoilamino, guanidino, arilo, piridilo, piridinio-1-ilo, 1-azonio-4-azabiciclo[2,2,2]oct-1-ilo y 4-alquilo inferior-1,4-diazoniobiciclo[2,2,2]oct-1-ilo, en el que uno o varios átomos de hidrógeno del alquilo inferior pueden sustituirse por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoílo o amino.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} significa metilo y R^{2} y R^{3} significan un átomo de hidrógeno.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} significa metilo, R^{2} y R^{3} significan un átomo de hidrógeno y R^{4} significa amino o (alquilo inferior)tio sustituido por guanidino o pirrolidiniltio.
8. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} significa metilo, R^{2} y R^{3} significan un átomo de hidrógeno y R^{4} significa 2-aminoetiltio, 2-guanidinoetiltio o (3S)-pirrolidin-3-iltio.
9. Una composición farmacéutica que contiene como principio activo el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, para el uso como antibiótico.
11. La composición farmacéutica según la reivindicación 9 ó 10. que contiene además aditivos para la preparación.
12. El uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un preparado antibiótico destinado al tratamiento y/o prevención de enfermedades infecciosas.
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