ES2229132T3 - Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad como antagonistas de cb1. - Google Patents

Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad como antagonistas de cb1.

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ES2229132T3 ES02726190T ES02726190T ES2229132T3 ES 2229132 T3 ES2229132 T3 ES 2229132T3 ES 02726190 T ES02726190 T ES 02726190T ES 02726190 T ES02726190 T ES 02726190T ES 2229132 T3 ES2229132 T3 ES 2229132T3
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Jacobus Tipker
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Abstract

El enantiómero que tiene la configuración S en la posición 4 de su anillo de 4, 5-dihidropirazol de un compuesto de la fórmula (I) **(Fórmula)** en la que - R y R1 son iguales o diferentes y representan 3-piridilo o 4-piridilo, o fenilo que puede estar sustituido con halógeno o metoxi, - R2 y R3 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo (1-3 C) o o dimetilamino - R4 representa fenilo que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de átomos de halógeno, trifluorometilo, metoxi y alquilo (1-3 C) y sus tautómeros y sales.

Description

Derivados de 4,5-dihidro-1H-Pirazol que tienen actividad como antagonistas de CB_{1}.
La presente invención se refiere a un grupo de nuevos enantiómeros de derivados de 4,5-dihidro-1H-pirazol que tienen la configuración S en la posición 4 de su anillo de 4,5-dihidropirazol, a métodos de preparación de estos compuestos, y a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos como un componente activo.
Los anteriormente mencionados (4S)-4,5-dihidro-1H-pirazoles son potentes antagonistas del receptor de Cannabis-1 (CB_{1}) con utilidad para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos.
Los cannabinoides están presentes en la planta del cáñamo índico Cannabis sativa L. y han sido utilizados como agentes medicinales durante siglos (Mechoulam, R.; Feigenbaum, J.J. Prog. Med. Chem. 1987, 24, 159). Sin embargo, sólo en los últimos diez años las investigaciones en el área de los cannabinoides han revelado información crucial sobre los receptores de cannabinoides y sus agonistas y antagonistas (endógenos). El descubrimiento y la subsiguiente clonación de dos subtipos diferentes de receptores de cannabinoides (CB_{1} y CB_{2}) estimuló la búsqueda de nuevos antagonistas de receptores de cannabinoides (Munro, S.; Thomas, K.L.; Abu-Shaar, M. Nature 1993, 365, 61. Matsuda, L.A.; Bonner, T.I. Cannabinoid Receptors, Pertwee, R.G. Ed. 1995, 117, Academic Press, Londres). Además, las compañías farmacéuticas comenzaron a interesarse por el desarrollo de fármacos cannabinoides para el tratamiento de enfermedades relacionadas con trastornos del sistema de los cannabinoides. La amplia distribución de receptores CB_{1} en el cerebro, en combinación con la localización estrictamente periférica del receptor CB_{2}, hace del receptor CB_{1} una diana molecular muy interesante para el descubrimiento de fármacos dirigidos al SNC en las áreas de los trastornos tanto psiquiátricos como neurológicos (Consroe, P. Neurobiology of Disease 1998, 5, 534. Pop, E. Curr. Opin. en CPNS Investigational Drugs 1999, 1, 587. Greenberg, D.A. Drug News Perspect. 1999, 12, 458). Hasta ahora, se conocen tres tipos de antagonistas distintos del receptor CB_{1}. Sanofi describió sus análogos de diarilpirazol como antagonistas selectivos del receptor CB_{1}. Un ejemplo representativo es SR-141716A, que en la actualidad está atravesando la fase II del desarrollo clínico para trastornos psicóticos (Dutta, A.K.; Sard, H.; Ryan, W.; Razdan, R.K.; Compton, D.R.; Martin, B.R. Med. Chem. Res. 1994, 5, 54. Lan, R.; Liu, Q.; Fan, P.; Lin, S.; Fernando, S.R.; McCallion, D.; Pertwee, R.; Makriyannis, A. J. Med. Chem. 1999, 42, 769. Nakamura-Palacios, E.M.; Moerschbaecher, J.M.; Barker, L.A. CNS Drug Rev. 1999, 5, 43). Los aminoalquilindoles han sido descritos como antagonistas del receptor CB_{1}. Un ejemplo representativo es la Iodopravadolina (AM-630), que se introdujo en 1995. AM-630 es un antagonista del receptor CB_{1}, pero algunas veces se comporta como un agonista parcial débil (Hosohata, K.; Quock, R.M.; Hosohata, Y.; Burkey, T.H.; Makriyannis, A.; Consroe, P.; Roeske, W.R.; Yamamura, H.I. Life Sc. 1997, 61, PL115). Más recientemente, investigadores de Eli Lilly describieron benzofuranos sustituidos con aril-aroilos como antagonistas selectivos del receptor CB_{1} (p. ej. LY-320135) (Felder, C.C.; Joyce, K.E.; Briley, E.J.; Glass, M.; Mackie, K.P.; Fahey, K.J.; Cullinan, G.J.; Hunden, D.C.; Johnson, D.W.; Chaney, M.O.; Koppel, G.A.; Brownstein, M. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284, 291). Recientemente, se describieron 3-alquil-5,5'-difenilimidazolidindionas como ligandos del receptor de cannabinoides, de los que se indicó que eran antagonistas de los cannabinoides (Kanyonyo, M.; Govaerts, S.J.; Hermans, E.; Poupaert, J.H., Lambert, D.M. Biorg. Med.Chem. Lett. 1999, 9, 2233). De forma interesante, se ha informado de que muchos antagonistas del receptor CB_{1} se comportan como agonistas inversos in vitro (Landsman, R.S.; Burkey, T.H.; Consroe, P.; Roeske, W.R.; Yamamura, H.I. Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, R1). Las revisiones recientes proporcionan una buena visión global del estado actual del área de investigación sobre los cannabinoides (Mechoulam, R.; Hanus, L.; Fride, E. Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199. Lambert, D.M. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635. Mechoulam, R.; Fride, E.; Di Marzo, V. Eur. J. Pharmacol. 1998, 359,
1).
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que los nuevos enantiómeros de derivados de 4,5-dihidro-1H-pirazol que tienen la configuración S en la posición 4 de su anillo de 4,5-dihidropirazol de la fórmula (I), sus tautómeros y sus sales
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1 
\newpage
en los que
-
R y R_{1} son iguales o diferentes y representan 3-piridilo o 4-piridilo, o fenilo que puede estar sustituido con halógeno o metoxi,
-
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo (1-3 C) o dimetilamino
-
R_{4} representa fenilo que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, trifluorometilo, metoxi y alquilo (1-3 C)
son antagonistas mucho más potentes y selectivos del receptor del cannabis CB_{1}, que el correspondiente enantiómero R.
Debido a su potente actividad como antagonistas del CB_{1}, los compuestos según la invención son adecuados para su uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como psicosis, ansiedad, depresión, deficiencias en la atención, trastornos de la memoria y trastornos del apetito, obesidad, trastornos neurológicos tales como demencia, distonía, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, así como para el tratamiento de trastornos del dolor y otras enfermedades del SNC que implican la neurotransmisión por cannabinoides, y en el tratamiento de trastornos gastrointestinales y cardiovasculares.
La afinidad de los compuestos de la invención por los receptores de cannabinoides CB_{1} se determinó utilizando preparaciones de membranas de células de ovario de hámster chino (CHO) en las que el receptor humano del cannabis CB_{1} se ha transfectado de forma estable junto con [3H]CP-55.940 como radioligando. Después de la incubación de una preparación de membranas de células de obtención reciente con el [3H]-ligando, con o sin la adición de compuestos de la invención, se llevó a cabo la separación del ligado libre y unido por filtración sobre filtros de fibra de vidrio. La radioactividad sobre el filtro se midió por recuento de centelleo líquido.
La actividad como antagonistas de los cannabinoides en el CB_{1} de los compuestos de la invención se determinó mediante estudios funcionales utilizando células CHO en las que se expresan de forma estable receptores CB_{1} de cannabinoides. Se estimuló la adenililciclasa utilizando forskolina y se midió cuantificando la cantidad de AMP cíclico acumulado. La activación concomitante de los receptores CB_{1} mediante agonistas del receptor CB_{1} (p. ej. CP-55.940 o (R)-WIN-55.212-2) puede atenuar la acumulación de AMPc inducida por forskolina de manera dependiente de la concentración. Esta respuesta mediada por el receptor CB_{1} puede ser antagonizada por antagonistas del receptor CB_{1} tales como los compuestos de la invención.
La invención se refiere tanto al isómero E, al isómero Z como a mezclas E/Z de compuestos que tienen la fórmula (I).
Los compuestos se pueden incluir en formar adecuadas para la administración por medio de procesos habituales utilizando sustancias auxiliares y/o materiales que actúan como vehículos sólidos o líquidos.
Los compuestos de la invención que tienen la fórmula (III) (ver más adelante) se pueden obtener según métodos conocidos, por ejemplo: a) EP 0021506; b) DE 2529689.
Una síntesis adecuada para los compuestos racémicos según la presente invención es la siguiente:
Ruta de síntesis A
Etapa 1 de la ruta A
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula (III)
2
con un compuesto que tiene la fórmula (IV)
3
en la que R_{5} representa un grupo alquilo inferior, tal como, por ejemplo, 2-metil-2-tiopseudourea, o con una forma salina suya adecuada en presencia de una base. Esta reacción da un derivado de 4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carboxamidina que tiene la fórmula (V)
4
en la que los símbolos tienen los significados mencionados anteriormente. Los compuestos que tienen la fórmula (V) en la que R, R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los significados descritos anteriormente en la presente memoria para el compuesto (I) son nuevos.
Alternativamente, se hace reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (III) con un denominado agente guanilante. Son ejemplos de tales agentes guanilantes 1H-pirazol-1-carboxamidina y sus sales (por ejemplo la sal de hidrocloruro) y 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-carboxamidina y sus sales (por ejemplo la sal de nitrato) y otros similares. Esta reacción da un derivado de carboxamidina que tiene la fórmula (V).
Alternativamente, se hace reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (III) con un denominado agente guanilante protegido. Son ejemplos de tales agentes guanilantes protegidos N-(benciloxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina, N-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina y N,N'-bis-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina y otros similares. Esta reacción da después de la desprotección un compuesto que tiene la fórmula (V).
Etapa 2 de la ruta A
Se hace reaccionar el compuesto que tiene la fórmula (V) con un compuesto opcionalmente sustituido de la fórmula R_{4}-SO_{2}X, en la que R_{4} tiene el significado anteriormente mencionado y X representa un átomo de halógeno. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base, tal como trietilamina en un disolvente aprótico, tal como acetonitrilo.
Ruta de síntesis A1
Etapa 1 de la ruta A1
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula (III)
5
con un derivado de tioisocianato que tiene la fórmula (VI).
(VI)
\melm{\delm{\para}{R _{4} }}{S}{\uelm{\para}{NCS}}
O_{2}
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico inerte, tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
Esta reacción da un derivado de tiocarboxamida que tiene la fórmula (VII). Los compuestos que tienen la fórmula (VII) en la que R, R_{1}, y R_{4} tienen el significado descrito anteriormente en la presente memoria para el compuesto (I) son nuevos.
6
Etapa 2 de la ruta A1
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula (VII) con una amina en presencia de una sal de mercurio (II), tal como, por ejemplo, HgCl_{2}, que da un compuesto que tiene la fórmula (I)
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico polar, tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
Ruta de síntesis A2
Etapa 1 de la ruta A2
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula III
7
con un derivado éster de carbamato que tiene la fórmula (VIII).
8
en la que R_{6} representa un grupo alquilo inferior, por ejemplo, metilo.
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico inerte, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano.
Esta reacción da un derivado de 4,5-dihidropirazol-1-carboxamida que tiene la fórmula (IX). Los compuestos que tienen la fórmula (IX) en la que R, R_{1} y R_{4} tienen el significado descrito anteriormente en la presente memoria para el compuesto (I) son nuevos.
9
Etapa 2 de la ruta A2
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula (IX) con un agente halogenante, tal como, por ejemplo, PCl_{5}, que da un derivado de halogenuro de 4,5-dihidropirazol-1-carboximidoilo que tiene la fórmula (X)
10
en la que R_{7} representa un átomo de halógeno, tal como, por ejemplo, cloro. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico inerte, tal como, por ejemplo, clorobenceno.
Los compuestos que tienen la fórmula (X) en la que R, R_{1} y R_{4} tienen el significado descrito anteriormente en la presente memoria para el compuesto (I) y en la que R_{7} representa un átomo de halógeno son nuevos.
Etapa 3 de la ruta A2
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula (X) con una amina que da lugar a un compuesto que tiene la fórmula (I).
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico inerte, tal como, por ejemplo, diclorometano.
Ruta de síntesis A3
Etapa 1 de la ruta A3
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
11
con un derivado éster ditioimidocarbónico que tiene la fórmula (XI).
\vskip1.000000\baselineskip
12
en la que R_{8} representa un grupo alquilo de C_{1-3}.
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico polar, tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
13
Esta reacción da un derivado éster carboximidotioico que tiene la fórmula (XII).
Los compuestos que tienen la fórmula (XII) en la que R, R_{1} y R_{4} tienen el significado descrito anteriormente en la presente memoria para el compuesto (I) y en la que R_{8} representa un grupo alquilo de C_{1-3} son nuevos.
Etapa 2 de la ruta A3
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula (XII) con una amina que da un compuesto que tiene la fórmula (I).
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico polar, tal como, por ejemplo, metanol.
Ejemplo I 3-(4-Clorofenil)-4,5-dihidro-N-((4-fluorofenil)sulfonil)-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina
Parte A
Se calienta una mezcla agitada de 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol (5,13 gramos, 20,0 mmoles), hidroyoduro de 2-metil-2-tiopseudourea (5,00 gramos, 23,0 mmoles) y piridina (10 ml) a 110ºC durante 1 hora. Después de una noche reposando a temperatura ambiente, se añade éter dietílico y se recoge el precipitado por filtración. Este precipitado se lava tres veces con porciones de éter dietílico para dar lugar a un sólido (9 gramos). Punto de fusión: \sim230ºC. Este sólido se disuelve en metanol (20 ml). A la solución resultante se le añaden sucesivamente una solución de hidróxido sódico 2N (12 ml) y agua (200 ml). Se recoge por filtración el precipitado formado, se lava dos veces con éter dietílico y sucesivamente con éter diisopropílico. El sólido resultante se lava al vacío para dar lugar a 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina (5,1 gramos, 88% de rendimiento). Punto de fusión: 187-189ºC.
Parte B
A una mezcla agitada de 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina (0,50 gramos, 1,68 mmoles) y cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo (0,34 gramos, 1,75 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) se le añaden N,N-dimetil-4-aminopiridina (0,020 gramos, 0,175 mmoles) y trietilamina (1 ml). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la adición de una solución de hidróxido sódico 2N y la extracción con acetato de etilo (400 ml), se concentra al vacío la capa de acetato de etilo. El residuo en bruto resultante se purifica adicionalmente por medio de cromatografía ultrarrápida (éter de petróleo/éter dietílico = 1/1 (v/v), seguidos de acetato de etilo). La concentración subsiguiente al vacío da lugar a 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-N-((4-fluorofenil)sulfonil)-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina (0,55 gramos, 72% de rendimiento). Punto de fusión: 214-215ºC.
De manera análoga se han preparado los compuestos que tienen la fórmula (I) citados a continuación:
4,5-dihidro-N-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-metoxifenil)-4-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-1-carboxamidina: Punto de fusión: 155-156ºC.
4,5-dihidro-3-(4-metoxifenil)-4-(4-metoxifenil)-N-((4-metoxi-fenil)sulfonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina: Punto de fusión: 148-150ºC.
3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-N-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina: Punto de fusión: 221-222ºC.
Ejemplo II N^{1},N^{1}-Dimetil-N^{2}-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina
Parte A
Se calienta una mezcla agitada de 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol (12,0 gramos, 46,8 mmoles), éster dimetílico del ácido [(4-clorofenil)sulfonil]ditioimidocarbónico (CAS: 13068-12-7) (9,20 gramos, 31,1 mmoles) y trietilamina (15 ml) en acetonitrilo (200 ml) a la temperatura de reflujo durante 20 horas. Se añade una porción adicional de 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol (12,0 gramos, 46,8 mmoles) y se calienta la mezcla resultante a la temperatura de reflujo durante otras 16 horas. Después de la concentración al vacío, se añade diclorometano y se lava la solución resultante dos veces con agua y se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Después de la filtración y la evaporación al vacío se purifica adicionalmente el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (éter dietílico/éter de petróleo = 1/1 (v/v)) para dar éster metílico del ácido 3-(4-clorofenil)-N-((4-clorofenil)sulfonil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboximidotioico (12,5 gramos, 80% de rendimiento basado en éster dimetílico del ácido [(4-clorofenil)sulfonil]ditioimidocarbónico) como un sólido amorfo.
Parte B
A una mezcla agitada de éster metílico del ácido 3-(4-clorofenil)-N-((4-clorofenil)sulfonil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboximidotioico (4,20 gramos, 8,30 mmoles) en metanol (75 ml) se le añaden dimetilamina (10 ml) y diclorometano (75 ml) y se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 6 horas. La evaporación al vacío y la subsiguiente purificación mediante cromatografía ultrarrápida (éter dietílico/éter de petróleo = 1/1 (v/v), seguidos de éter dietílico) da un sólido que se purifica adicionalmente por recristalización a partir de éter diisopropílico para dar lugar a N^{1}-dimetil-N^{2}-((4-cloro-fenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina (2,63 gramos, 63% de rendimiento). Punto de fusión: 182ºC.
De manera análoga se han preparado los compuestos que tienen la fórmula (I) citados a continuación:
N-metil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-(3-piridil)-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: 101-105ºC.
N-metil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-(4-piridil)-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: 112-115ºC.
Ejemplo III N-metil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina
Parte A
A una solución de éster metílico del ácido N-((4-clorofenil)sulfonil)carbámico (CAS: 34543-04-9) (2,99 gramos, 12,0 mmoles) y piridina (4 ml) en 1,4-dioxano (20 ml) se le añade 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol (3,39 gramos, 13,2 mmoles) y se agita la mezcla resultante durante 4 horas a 100ºC. Después de la concentración al vacío se disuelve el residuo en diclorometano, se lava sucesivamente con agua, HCl 1N y agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra al vacío hasta un volumen de 20 ml. Se añade metil-terc-butil-éter (60 ml) y se concentra la solución resultante hasta un volumen de 20 ml. Los cristales formados se recogen por filtración y se recristalizan a partir de metil-terc-butil-éter para dar 3-(4-clorofenil)-N-((4-clorofenil)sulfonil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamida (4,75 gramos, 76% de rendimiento). Punto de fusión: 211-214ºC.
Parte B
Se calienta una mezcla de 3-(4-clorofenil)-N-((4-clorofenil)sulfonil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamida (3,67 gramos, 7,75 mmoles) y pentacloruro de fósforo (1,69 gramos, 8,14 mmoles) en clorobenceno (40 ml) a reflujo durante 1 hora. Después de una intensa concentración al vacío, el cloruro de N-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboximidoilo formado se suspende en diclorometano y se hace reaccionar con metilamina fría (1,5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentra la mezcla al vacío. El residuo se cristaliza a partir de éter dietílico para dar N-metil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina (2,29 gramos, 61% de rendimiento). Punto de fusión: 96-98ºC (dec.).
De manera análoga se han preparado los compuestos que tienen la fórmula (I) citados a continuación:
N-metil-N'-((3-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: 156-160ºC.
N-propil-N'-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: 129-138ºC.
N-(2-propil)-N'-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: 110-112ºC.
N-(2-propil)-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-piridil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: Amorfo.
N^{1}-etil-N^{1}-metil-N^{2}-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: 184ºC.
N^{1}-etil-N^{1}-metil-N^{2}-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: 173-176ºC.
N^{1},N^{1}-dimetil-N^{2}-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: 195-196ºC.
N^{1},N^{1}-dimetil-N^{2}-((3-metilfenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: 195-198ºC.
N^{1},N-dimetil-N^{2}-((3-metoxifenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: 204-206ºC.
N-etil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: Amorfo.
N-dimetilamino-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: 155-159ºC.
N-metil-N'-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: Amorfo.
N^{1},N^{1}-dimetil-N^{2}-((2-metilfenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: 148-151ºC.
N-metil-N'-((2,4-difluorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: 85ºC.
Ejemplo IV (-)-(4S)-N-metil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina
Se obtuvo (-)-(4S)-N-metil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina (7,16 gramos, 0,0147 moles)) ([\alpha^{25}_{D}] = -150º, c = 0,01, MeOH) (punto de fusión: 169-170ºC) por medio de la separación cromatográfica quiral de N-metil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina racémica (18 gramos, 0,037 moles) utilizando una fase estacionaria quiral de Chiralpak AD de 20 \mum. La fase móvil consistió en una mezcla de hexano/etanol (80/20 (v/v)) y 0,1% de hidróxido amónico (25% de solución acuosa).
De manera análoga se prepararon a partir de los correspondientes racematos los compuestos ópticamente puros citados a continuación:
(-)-(4S)-N-etil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina: ([\alpha^{25}_{D}] = -126º, c = 0,01, CHCl_{3}); Punto de fusión: 172-175ºC. Fase estacionaria: Chiralcel OD. Fase móvil: Una mezcla de heptano/2-propanol (85/15 (v/v)).
(-)-(4S)-N-dimetilamino-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina: ([\alpha^{25}_{D}] = -132º, c = 0,01, CHCl_{3}); Punto de fusión: 218-224ºC. Fase estacionaria: Chiralcel OD. Fase móvil: Una mezcla de heptano/2-propanol (85/15 (v/v)).
(-)-(4S)-N-metil-N'-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina: ([\alpha^{25}_{D}] = -131º, c = 0,01, CHCl_{3}); Punto de fusión: 157-160ºC. Fase estacionaria: Chiralcel OD. Fase móvil: Una mezcla de heptano/2-propanol (85/15 (v/v)).
(-)-(4S)-N^{1},N^{1}-dimetil-N^{2}-((2-metilfenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina: ([\alpha^{25}_{D}] = -88º, c = 0,01, MeOH); Punto de fusión: Amorfo. Fase estacionaria: Chiralpak AD. Fase móvil: Etanol.
(-)-(4S)-N-metil-N'-((2,4-difluorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina: ([\alpha^{25}_{D}] = -129º, c = 0,01, MeOH); Punto de fusión: Amorfo. Chiralpak AD. Fase móvil: Metanol.

Claims (8)

1. El enantiómero que tiene la configuración S en la posición 4 de su anillo de 4,5-dihidropirazol de un compuesto de la fórmula (I)
14
en la que
-
R y R_{1} son iguales o diferentes y representan 3-piridilo o 4-piridilo, o fenilo que puede estar sustituido con halógeno o metoxi,
-
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo (1-3 C) o dimetilamino
-
R_{4} representa fenilo que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de átomos de halógeno, trifluorometilo, metoxi y alquilo (1-3 C)
y sus tautómeros y sales.
2. Un compuesto que tiene la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R es el grupo 4-clorofenilo, R_{1} es fenilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} es metilo y R_{4} representa 4-clorofenilo, y sus sales.
3. Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1 como un componente activo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales, para uso en medicina.
5. Proceso para la preparación de compuestos que tienen la fórmula I, caracterizado porque se separa la mezcla racémica de un compuesto que tiene la fórmula I en los enantiómeros levorrotatorio y dextrorrotario.
6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como psicosis, ansiedad, depresión, deficiencias en la atención, trastornos de la memoria y trastornos del apetito, obesidad, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Parkinson, demencia, distonía, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia, dolor y otras enfermedades de SNC que implican la neurotransmisión por cannabinoides.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos gastrointestinales que implican la neurotransmisión por cannabinoides.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos cardiovasculares que implican la neurotransmisión por cannabinoides.
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