ES2229132T3 - Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad como antagonistas de cb1. - Google Patents
Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad como antagonistas de cb1.Info
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Abstract
El enantiómero que tiene la configuración S en la posición 4 de su anillo de 4, 5-dihidropirazol de un compuesto de la fórmula (I) **(Fórmula)** en la que - R y R1 son iguales o diferentes y representan 3-piridilo o 4-piridilo, o fenilo que puede estar sustituido con halógeno o metoxi, - R2 y R3 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo (1-3 C) o o dimetilamino - R4 representa fenilo que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de átomos de halógeno, trifluorometilo, metoxi y alquilo (1-3 C) y sus tautómeros y sales.
Description
Derivados de
4,5-dihidro-1H-Pirazol
que tienen actividad como antagonistas de CB_{1}.
La presente invención se refiere a un grupo de
nuevos enantiómeros de derivados de
4,5-dihidro-1H-pirazol
que tienen la configuración S en la posición 4 de su anillo de
4,5-dihidropirazol, a métodos de preparación de
estos compuestos, y a composiciones farmacéuticas que contienen uno
o más de estos compuestos como un componente activo.
Los anteriormente mencionados
(4S)-4,5-dihidro-1H-pirazoles
son potentes antagonistas del receptor de Cannabis-1
(CB_{1}) con utilidad para el tratamiento de trastornos
psiquiátricos y neurológicos.
Los cannabinoides están presentes en la planta
del cáñamo índico Cannabis sativa L. y han sido utilizados
como agentes medicinales durante siglos (Mechoulam, R.; Feigenbaum,
J.J. Prog. Med. Chem. 1987, 24, 159). Sin
embargo, sólo en los últimos diez años las investigaciones en el
área de los cannabinoides han revelado información crucial sobre los
receptores de cannabinoides y sus agonistas y antagonistas
(endógenos). El descubrimiento y la subsiguiente clonación de dos
subtipos diferentes de receptores de cannabinoides (CB_{1} y
CB_{2}) estimuló la búsqueda de nuevos antagonistas de receptores
de cannabinoides (Munro, S.; Thomas, K.L.;
Abu-Shaar, M. Nature 1993, 365,
61. Matsuda, L.A.; Bonner, T.I. Cannabinoid Receptors,
Pertwee, R.G. Ed. 1995, 117, Academic Press, Londres).
Además, las compañías farmacéuticas comenzaron a interesarse por el
desarrollo de fármacos cannabinoides para el tratamiento de
enfermedades relacionadas con trastornos del sistema de los
cannabinoides. La amplia distribución de receptores CB_{1} en el
cerebro, en combinación con la localización estrictamente periférica
del receptor CB_{2}, hace del receptor CB_{1} una diana
molecular muy interesante para el descubrimiento de fármacos
dirigidos al SNC en las áreas de los trastornos tanto psiquiátricos
como neurológicos (Consroe, P. Neurobiology of Disease
1998, 5, 534. Pop, E. Curr. Opin. en CPNS
Investigational Drugs 1999, 1, 587. Greenberg,
D.A. Drug News Perspect. 1999, 12, 458). Hasta
ahora, se conocen tres tipos de antagonistas distintos del receptor
CB_{1}. Sanofi describió sus análogos de diarilpirazol como
antagonistas selectivos del receptor CB_{1}. Un ejemplo
representativo es SR-141716A, que en la actualidad
está atravesando la fase II del desarrollo clínico para trastornos
psicóticos (Dutta, A.K.; Sard, H.; Ryan, W.; Razdan, R.K.; Compton,
D.R.; Martin, B.R. Med. Chem. Res. 1994, 5, 54.
Lan, R.; Liu, Q.; Fan, P.; Lin, S.; Fernando, S.R.; McCallion, D.;
Pertwee, R.; Makriyannis, A. J. Med. Chem. 1999,
42, 769. Nakamura-Palacios, E.M.;
Moerschbaecher, J.M.; Barker, L.A. CNS Drug Rev. 1999,
5, 43). Los aminoalquilindoles han sido descritos como
antagonistas del receptor CB_{1}. Un ejemplo representativo es la
Iodopravadolina (AM-630), que se introdujo en 1995.
AM-630 es un antagonista del receptor CB_{1}, pero
algunas veces se comporta como un agonista parcial débil (Hosohata,
K.; Quock, R.M.; Hosohata, Y.; Burkey, T.H.; Makriyannis, A.;
Consroe, P.; Roeske, W.R.; Yamamura, H.I. Life Sc.
1997, 61, PL115). Más recientemente, investigadores de
Eli Lilly describieron benzofuranos sustituidos con
aril-aroilos como antagonistas selectivos del
receptor CB_{1} (p. ej. LY-320135) (Felder, C.C.;
Joyce, K.E.; Briley, E.J.; Glass, M.; Mackie, K.P.; Fahey, K.J.;
Cullinan, G.J.; Hunden, D.C.; Johnson, D.W.; Chaney, M.O.; Koppel,
G.A.; Brownstein, M. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998,
284, 291). Recientemente, se describieron
3-alquil-5,5'-difenilimidazolidindionas
como ligandos del receptor de cannabinoides, de los que se indicó
que eran antagonistas de los cannabinoides (Kanyonyo, M.; Govaerts,
S.J.; Hermans, E.; Poupaert, J.H., Lambert, D.M. Biorg. Med.Chem.
Lett. 1999, 9, 2233). De forma interesante, se ha
informado de que muchos antagonistas del receptor CB_{1} se
comportan como agonistas inversos in vitro (Landsman, R.S.;
Burkey, T.H.; Consroe, P.; Roeske, W.R.; Yamamura, H.I. Eur. J.
Pharmacol. 1997, 334, R1). Las revisiones
recientes proporcionan una buena visión global del estado actual del
área de investigación sobre los cannabinoides (Mechoulam, R.; Hanus,
L.; Fride, E. Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199.
Lambert, D.M. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635.
Mechoulam, R.; Fride, E.; Di Marzo, V. Eur. J. Pharmacol.
1998, 359,
1).
1).
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que los
nuevos enantiómeros de derivados de
4,5-dihidro-1H-pirazol
que tienen la configuración S en la posición 4 de su anillo de
4,5-dihidropirazol de la fórmula (I), sus tautómeros
y sus sales
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en los que
- -
- R y R_{1} son iguales o diferentes y representan 3-piridilo o 4-piridilo, o fenilo que puede estar sustituido con halógeno o metoxi,
- -
- R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo (1-3 C) o dimetilamino
- -
- R_{4} representa fenilo que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, trifluorometilo, metoxi y alquilo (1-3 C)
son antagonistas mucho más potentes y selectivos
del receptor del cannabis CB_{1}, que el correspondiente
enantiómero R.
Debido a su potente actividad como antagonistas
del CB_{1}, los compuestos según la invención son adecuados para
su uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como
psicosis, ansiedad, depresión, deficiencias en la atención,
trastornos de la memoria y trastornos del apetito, obesidad,
trastornos neurológicos tales como demencia, distonía, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de
Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, así como para
el tratamiento de trastornos del dolor y otras enfermedades del SNC
que implican la neurotransmisión por cannabinoides, y en el
tratamiento de trastornos gastrointestinales y cardiovasculares.
La afinidad de los compuestos de la invención por
los receptores de cannabinoides CB_{1} se determinó utilizando
preparaciones de membranas de células de ovario de hámster chino
(CHO) en las que el receptor humano del cannabis CB_{1} se ha
transfectado de forma estable junto con
[3H]CP-55.940 como radioligando. Después de
la incubación de una preparación de membranas de células de
obtención reciente con el [3H]-ligando, con o sin la
adición de compuestos de la invención, se llevó a cabo la separación
del ligado libre y unido por filtración sobre filtros de fibra de
vidrio. La radioactividad sobre el filtro se midió por recuento de
centelleo líquido.
La actividad como antagonistas de los
cannabinoides en el CB_{1} de los compuestos de la invención se
determinó mediante estudios funcionales utilizando células CHO en
las que se expresan de forma estable receptores CB_{1} de
cannabinoides. Se estimuló la adenililciclasa utilizando forskolina
y se midió cuantificando la cantidad de AMP cíclico acumulado. La
activación concomitante de los receptores CB_{1} mediante
agonistas del receptor CB_{1} (p. ej. CP-55.940 o
(R)-WIN-55.212-2)
puede atenuar la acumulación de AMPc inducida por forskolina de
manera dependiente de la concentración. Esta respuesta mediada por
el receptor CB_{1} puede ser antagonizada por antagonistas del
receptor CB_{1} tales como los compuestos de la invención.
La invención se refiere tanto al isómero E, al
isómero Z como a mezclas E/Z de compuestos que tienen la fórmula
(I).
Los compuestos se pueden incluir en formar
adecuadas para la administración por medio de procesos habituales
utilizando sustancias auxiliares y/o materiales que actúan como
vehículos sólidos o líquidos.
Los compuestos de la invención que tienen la
fórmula (III) (ver más adelante) se pueden obtener según métodos
conocidos, por ejemplo: a) EP 0021506; b) DE 2529689.
Una síntesis adecuada para los compuestos
racémicos según la presente invención es la siguiente:
Ruta de síntesis
A
Etapa 1 de la ruta
A
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula
(III)
con un compuesto que tiene la
fórmula
(IV)
en la que R_{5} representa un
grupo alquilo inferior, tal como, por ejemplo,
2-metil-2-tiopseudourea,
o con una forma salina suya adecuada en presencia de una base. Esta
reacción da un derivado de
4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carboxamidina
que tiene la fórmula
(V)
en la que los símbolos tienen los
significados mencionados anteriormente. Los compuestos que tienen la
fórmula (V) en la que R, R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los
significados descritos anteriormente en la presente memoria para el
compuesto (I) son
nuevos.
Alternativamente, se hace reaccionar un compuesto
que tiene la fórmula (III) con un denominado agente guanilante. Son
ejemplos de tales agentes guanilantes
1H-pirazol-1-carboxamidina
y sus sales (por ejemplo la sal de hidrocloruro) y
3,5-dimetil-1H-pirazol-1-carboxamidina
y sus sales (por ejemplo la sal de nitrato) y otros similares. Esta
reacción da un derivado de carboxamidina que tiene la fórmula
(V).
Alternativamente, se hace reaccionar un compuesto
que tiene la fórmula (III) con un denominado agente guanilante
protegido. Son ejemplos de tales agentes guanilantes protegidos
N-(benciloxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina,
N-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina
y
N,N'-bis-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina
y otros similares. Esta reacción da después de la desprotección un
compuesto que tiene la fórmula (V).
Etapa 2 de la ruta
A
Se hace reaccionar el compuesto que tiene la
fórmula (V) con un compuesto opcionalmente sustituido de la fórmula
R_{4}-SO_{2}X, en la que R_{4} tiene el
significado anteriormente mencionado y X representa un átomo de
halógeno. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia
de una base, tal como trietilamina en un disolvente aprótico, tal
como acetonitrilo.
Ruta de síntesis
A1
Etapa 1 de la ruta
A1
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula
(III)
con un derivado de tioisocianato
que tiene la fórmula
(VI).
(VI)
\melm{\delm{\para}{R _{4} }}{S}{\uelm{\para}{NCS}}O_{2}
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en
un disolvente orgánico inerte, tal como, por ejemplo,
acetonitrilo.
Esta reacción da un derivado de tiocarboxamida
que tiene la fórmula (VII). Los compuestos que tienen la fórmula
(VII) en la que R, R_{1}, y R_{4} tienen el significado descrito
anteriormente en la presente memoria para el compuesto (I) son
nuevos.
Etapa 2 de la ruta
A1
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula
(VII) con una amina en presencia de una sal de mercurio (II), tal
como, por ejemplo, HgCl_{2}, que da un compuesto que tiene la
fórmula (I)
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en
un disolvente orgánico polar, tal como, por ejemplo,
acetonitrilo.
Ruta de síntesis
A2
Etapa 1 de la ruta
A2
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula
III
con un derivado éster de carbamato
que tiene la fórmula
(VIII).
en la que R_{6} representa un
grupo alquilo inferior, por ejemplo,
metilo.
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en
un disolvente orgánico inerte, tal como, por ejemplo,
1,4-dioxano.
Esta reacción da un derivado de
4,5-dihidropirazol-1-carboxamida
que tiene la fórmula (IX). Los compuestos que tienen la fórmula (IX)
en la que R, R_{1} y R_{4} tienen el significado descrito
anteriormente en la presente memoria para el compuesto (I) son
nuevos.
Etapa 2 de la ruta
A2
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula
(IX) con un agente halogenante, tal como, por ejemplo, PCl_{5},
que da un derivado de halogenuro de
4,5-dihidropirazol-1-carboximidoilo
que tiene la fórmula (X)
en la que R_{7} representa un
átomo de halógeno, tal como, por ejemplo, cloro. Esta reacción se
lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico inerte, tal
como, por ejemplo,
clorobenceno.
Los compuestos que tienen la fórmula (X) en la
que R, R_{1} y R_{4} tienen el significado descrito
anteriormente en la presente memoria para el compuesto (I) y en la
que R_{7} representa un átomo de halógeno son nuevos.
Etapa 3 de la ruta
A2
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula (X)
con una amina que da lugar a un compuesto que tiene la fórmula
(I).
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en
un disolvente orgánico inerte, tal como, por ejemplo,
diclorometano.
Ruta de síntesis
A3
Etapa 1 de la ruta
A3
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
con un derivado éster
ditioimidocarbónico que tiene la fórmula
(XI).
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{8} representa un
grupo alquilo de
C_{1-3}.
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en
un disolvente orgánico polar, tal como, por ejemplo,
acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción da un derivado éster
carboximidotioico que tiene la fórmula (XII).
Los compuestos que tienen la fórmula (XII) en la
que R, R_{1} y R_{4} tienen el significado descrito
anteriormente en la presente memoria para el compuesto (I) y en la
que R_{8} representa un grupo alquilo de
C_{1-3} son nuevos.
Etapa 2 de la ruta
A3
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula
(XII) con una amina que da un compuesto que tiene la fórmula
(I).
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en
un disolvente orgánico polar, tal como, por ejemplo, metanol.
Parte
A
Se calienta una mezcla agitada de
3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol
(5,13 gramos, 20,0 mmoles), hidroyoduro de
2-metil-2-tiopseudourea
(5,00 gramos, 23,0 mmoles) y piridina (10 ml) a 110ºC durante 1
hora. Después de una noche reposando a temperatura ambiente, se
añade éter dietílico y se recoge el precipitado por filtración. Este
precipitado se lava tres veces con porciones de éter dietílico para
dar lugar a un sólido (9 gramos). Punto de fusión: \sim230ºC. Este
sólido se disuelve en metanol (20 ml). A la solución resultante se
le añaden sucesivamente una solución de hidróxido sódico 2N (12 ml)
y agua (200 ml). Se recoge por filtración el precipitado formado, se
lava dos veces con éter dietílico y sucesivamente con éter
diisopropílico. El sólido resultante se lava al vacío para dar lugar
a
3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina
(5,1 gramos, 88% de rendimiento). Punto de fusión:
187-189ºC.
Parte
B
A una mezcla agitada de
3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina
(0,50 gramos, 1,68 mmoles) y cloruro de
4-fluorofenilsulfonilo (0,34 gramos, 1,75 mmoles) en
acetonitrilo (10 ml) se le añaden
N,N-dimetil-4-aminopiridina
(0,020 gramos, 0,175 mmoles) y trietilamina (1 ml). La solución
resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Después de la adición de una solución de hidróxido sódico 2N y la
extracción con acetato de etilo (400 ml), se concentra al vacío la
capa de acetato de etilo. El residuo en bruto resultante se purifica
adicionalmente por medio de cromatografía ultrarrápida (éter de
petróleo/éter dietílico = 1/1 (v/v), seguidos de acetato de etilo).
La concentración subsiguiente al vacío da lugar a
3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-N-((4-fluorofenil)sulfonil)-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina
(0,55 gramos, 72% de rendimiento). Punto de fusión:
214-215ºC.
De manera análoga se han preparado los compuestos
que tienen la fórmula (I) citados a continuación:
4,5-dihidro-N-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-metoxifenil)-4-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-1-carboxamidina:
Punto de fusión: 155-156ºC.
4,5-dihidro-3-(4-metoxifenil)-4-(4-metoxifenil)-N-((4-metoxi-fenil)sulfonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina:
Punto de fusión: 148-150ºC.
3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-N-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina:
Punto de fusión: 221-222ºC.
Parte
A
Se calienta una mezcla agitada de
3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol
(12,0 gramos, 46,8 mmoles), éster dimetílico del ácido
[(4-clorofenil)sulfonil]ditioimidocarbónico
(CAS: 13068-12-7) (9,20 gramos, 31,1
mmoles) y trietilamina (15 ml) en acetonitrilo (200 ml) a la
temperatura de reflujo durante 20 horas. Se añade una porción
adicional de
3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol
(12,0 gramos, 46,8 mmoles) y se calienta la mezcla resultante a la
temperatura de reflujo durante otras 16 horas. Después de la
concentración al vacío, se añade diclorometano y se lava la solución
resultante dos veces con agua y se seca sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro. Después de la filtración y la evaporación al vacío se
purifica adicionalmente el residuo mediante cromatografía
ultrarrápida (éter dietílico/éter de petróleo = 1/1 (v/v)) para dar
éster metílico del ácido
3-(4-clorofenil)-N-((4-clorofenil)sulfonil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboximidotioico
(12,5 gramos, 80% de rendimiento basado en éster dimetílico del
ácido
[(4-clorofenil)sulfonil]ditioimidocarbónico)
como un sólido amorfo.
Parte
B
A una mezcla agitada de éster metílico del ácido
3-(4-clorofenil)-N-((4-clorofenil)sulfonil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboximidotioico
(4,20 gramos, 8,30 mmoles) en metanol (75 ml) se le añaden
dimetilamina (10 ml) y diclorometano (75 ml) y se agita la solución
resultante a temperatura ambiente durante 6 horas. La evaporación al
vacío y la subsiguiente purificación mediante cromatografía
ultrarrápida (éter dietílico/éter de petróleo = 1/1 (v/v), seguidos
de éter dietílico) da un sólido que se purifica adicionalmente por
recristalización a partir de éter diisopropílico para dar lugar a
N^{1}-dimetil-N^{2}-((4-cloro-fenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina
(2,63 gramos, 63% de rendimiento). Punto de fusión: 182ºC.
De manera análoga se han preparado los compuestos
que tienen la fórmula (I) citados a continuación:
N-metil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-(3-piridil)-1H-pirazol-1-carboxamidina.
Punto de fusión: 101-105ºC.
N-metil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-(4-piridil)-1H-pirazol-1-carboxamidina.
Punto de fusión: 112-115ºC.
Parte
A
A una solución de éster metílico del ácido
N-((4-clorofenil)sulfonil)carbámico
(CAS: 34543-04-9) (2,99 gramos, 12,0
mmoles) y piridina (4 ml) en 1,4-dioxano (20 ml) se
le añade
3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol
(3,39 gramos, 13,2 mmoles) y se agita la mezcla resultante durante 4
horas a 100ºC. Después de la concentración al vacío se disuelve el
residuo en diclorometano, se lava sucesivamente con agua, HCl 1N y
agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se
concentra al vacío hasta un volumen de 20 ml. Se añade
metil-terc-butil-éter (60 ml)
y se concentra la solución resultante hasta un volumen de 20 ml. Los
cristales formados se recogen por filtración y se recristalizan a
partir de
metil-terc-butil-éter para
dar
3-(4-clorofenil)-N-((4-clorofenil)sulfonil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamida
(4,75 gramos, 76% de rendimiento). Punto de fusión:
211-214ºC.
Parte
B
Se calienta una mezcla de
3-(4-clorofenil)-N-((4-clorofenil)sulfonil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamida
(3,67 gramos, 7,75 mmoles) y pentacloruro de fósforo (1,69 gramos,
8,14 mmoles) en clorobenceno (40 ml) a reflujo durante 1 hora.
Después de una intensa concentración al vacío, el cloruro de
N-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboximidoilo
formado se suspende en diclorometano y se hace reaccionar con
metilamina fría (1,5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 1 hora, se concentra la mezcla al vacío. El residuo se
cristaliza a partir de éter dietílico para dar
N-metil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina
(2,29 gramos, 61% de rendimiento). Punto de fusión:
96-98ºC (dec.).
De manera análoga se han preparado los compuestos
que tienen la fórmula (I) citados a continuación:
N-metil-N'-((3-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina.
Punto de fusión: 156-160ºC.
N-propil-N'-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina.
Punto de fusión: 129-138ºC.
N-(2-propil)-N'-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina.
Punto de fusión: 110-112ºC.
N-(2-propil)-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-piridil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina.
Punto de fusión: Amorfo.
N^{1}-etil-N^{1}-metil-N^{2}-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina.
Punto de fusión: 184ºC.
N^{1}-etil-N^{1}-metil-N^{2}-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina.
Punto de fusión: 173-176ºC.
N^{1},N^{1}-dimetil-N^{2}-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina.
Punto de fusión: 195-196ºC.
N^{1},N^{1}-dimetil-N^{2}-((3-metilfenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina.
Punto de fusión: 195-198ºC.
N^{1},N-dimetil-N^{2}-((3-metoxifenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina.
Punto de fusión: 204-206ºC.
N-etil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina.
Punto de fusión: Amorfo.
N-dimetilamino-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina.
Punto de fusión: 155-159ºC.
N-metil-N'-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina.
Punto de fusión: Amorfo.
N^{1},N^{1}-dimetil-N^{2}-((2-metilfenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina.
Punto de fusión: 148-151ºC.
N-metil-N'-((2,4-difluorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina.
Punto de fusión: 85ºC.
Se obtuvo
(-)-(4S)-N-metil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina
(7,16 gramos, 0,0147 moles)) ([\alpha^{25}_{D}] = -150º, c =
0,01, MeOH) (punto de fusión: 169-170ºC) por medio
de la separación cromatográfica quiral de
N-metil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina
racémica (18 gramos, 0,037 moles) utilizando una fase estacionaria
quiral de Chiralpak AD de 20 \mum. La fase móvil consistió en una
mezcla de hexano/etanol (80/20 (v/v)) y 0,1% de hidróxido amónico
(25% de solución acuosa).
De manera análoga se prepararon a partir de los
correspondientes racematos los compuestos ópticamente puros citados
a continuación:
(-)-(4S)-N-etil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina:
([\alpha^{25}_{D}] = -126º, c = 0,01, CHCl_{3}); Punto de
fusión: 172-175ºC. Fase estacionaria: Chiralcel OD.
Fase móvil: Una mezcla de heptano/2-propanol (85/15
(v/v)).
(-)-(4S)-N-dimetilamino-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina:
([\alpha^{25}_{D}] = -132º, c = 0,01, CHCl_{3}); Punto de
fusión: 218-224ºC. Fase estacionaria: Chiralcel OD.
Fase móvil: Una mezcla de heptano/2-propanol (85/15
(v/v)).
(-)-(4S)-N-metil-N'-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina:
([\alpha^{25}_{D}] = -131º, c = 0,01, CHCl_{3}); Punto de
fusión: 157-160ºC. Fase estacionaria: Chiralcel OD.
Fase móvil: Una mezcla de heptano/2-propanol (85/15
(v/v)).
(-)-(4S)-N^{1},N^{1}-dimetil-N^{2}-((2-metilfenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina:
([\alpha^{25}_{D}] = -88º, c = 0,01, MeOH); Punto de fusión:
Amorfo. Fase estacionaria: Chiralpak AD. Fase móvil: Etanol.
(-)-(4S)-N-metil-N'-((2,4-difluorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina:
([\alpha^{25}_{D}] = -129º, c = 0,01, MeOH); Punto de fusión:
Amorfo. Chiralpak AD. Fase móvil: Metanol.
Claims (8)
1. El enantiómero que tiene la configuración S en
la posición 4 de su anillo de 4,5-dihidropirazol de
un compuesto de la fórmula (I)
en la
que
- -
- R y R_{1} son iguales o diferentes y representan 3-piridilo o 4-piridilo, o fenilo que puede estar sustituido con halógeno o metoxi,
- -
- R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo (1-3 C) o dimetilamino
- -
- R_{4} representa fenilo que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de átomos de halógeno, trifluorometilo, metoxi y alquilo (1-3 C)
y sus tautómeros y
sales.
2. Un compuesto que tiene la fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que R es el grupo
4-clorofenilo, R_{1} es fenilo, R_{2} es
hidrógeno, R_{3} es metilo y R_{4} representa
4-clorofenilo, y sus sales.
3. Una composición farmacéutica que contiene al
menos un compuesto según la reivindicación 1 como un componente
activo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, o una
de sus sales, para uso en medicina.
5. Proceso para la preparación de compuestos que
tienen la fórmula I, caracterizado porque se separa la mezcla
racémica de un compuesto que tiene la fórmula I en los enantiómeros
levorrotatorio y dextrorrotario.
6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como psicosis,
ansiedad, depresión, deficiencias en la atención, trastornos de la
memoria y trastornos del apetito, obesidad, trastornos neurológicos
tales como enfermedad de Parkinson, demencia, distonía, enfermedad
de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de
Tourette, isquemia, dolor y otras enfermedades de SNC que implican
la neurotransmisión por cannabinoides.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de trastornos gastrointestinales que implican la
neurotransmisión por cannabinoides.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de trastornos cardiovasculares que implican la
neurotransmisión por cannabinoides.
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| TW200511990A (en) * | 2003-09-02 | 2005-04-01 | Solvay Pharm Gmbh | Novel medical uses of 4, 5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
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| TW200528102A (en) * | 2003-10-24 | 2005-09-01 | Solvay Pharm Gmbh | Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
| CA2543338A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Novel medical uses of compounds showing cb1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds |
| WO2005049615A1 (en) * | 2003-11-21 | 2005-06-02 | Pfizer Products Inc. | Pyrazolo`1,5-a!`1,3,5! triazin -4-one derivatives as cb1 receptor antagonists |
| CN100572375C (zh) | 2004-01-28 | 2009-12-23 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 螺－苯并间二氧杂环戊烯及其作为cb1拮抗剂的应用 |
| ATE402697T1 (de) * | 2004-01-30 | 2008-08-15 | Solvay Pharm Bv | 1,3,5-trisubstituierte 4,5-dihydro-1h-pyrazol- derivative mit cb1-antagonistischer aktivität |
| US7649002B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-01-19 | Pfizer Inc | (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists |
| CA2560314A1 (en) | 2004-03-29 | 2005-10-20 | Merck & Co., Inc. | Diaryltriazoles as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 |
| US20080125403A1 (en) | 2004-04-02 | 2008-05-29 | Merck & Co., Inc. | Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders |
| US20060025448A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Cadila Healthcare Limited | Hair growth stimulators |
| DE602005022089D1 (de) | 2004-08-06 | 2010-08-12 | Merck Sharp & Dohme | Sulfonylverbindungen als hemmer von 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase-1 |
| CA2577060A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Amgen Inc. | Substituted benzofused heterocycles |
| MX2007004889A (es) * | 2004-10-25 | 2007-09-11 | Solvay Pharm Gmbh | Composiciones farmaceuticas que comprenden antagonistas del receptor cannabinoide cb1 y activadores de canales de potasio para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo i, la obesidad y trastornos relacionados. |
| ES2325773T5 (es) | 2004-11-01 | 2014-02-24 | Amylin Pharmaceuticals, Llc. | Tratamiento de la obesidad y de los trastornos relacionados |
| US8394765B2 (en) | 2004-11-01 | 2013-03-12 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents |
| BRPI0517653A (pt) | 2004-11-09 | 2008-10-14 | Hoffmann La Roche | compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades e utilização dos compostos |
| WO2006060201A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyrazole derivatives for the treatment of psychiatric disorders |
| WO2006060186A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyrazole derivatives for the treatment of dementia and related disorders |
| PA8660701A1 (es) | 2005-02-04 | 2006-09-22 | Pfizer Prod Inc | Agonistas de pyy y sus usos |
| US7737155B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| US8138206B2 (en) | 2005-05-30 | 2012-03-20 | Msd. K.K. | Piperidine derivative |
| EP1902034B1 (en) | 2005-06-02 | 2011-03-30 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
| US7923465B2 (en) | 2005-06-02 | 2011-04-12 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
| EP1757587A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| CA2618112A1 (en) | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridone compound |
| BRPI0614649A2 (pt) | 2005-08-11 | 2011-04-12 | Amylin Pharmaceuticals Inc | polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis |
| AU2006279680B2 (en) | 2005-08-11 | 2012-12-06 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| WO2007024004A1 (ja) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | フェニルピリドン誘導体 |
| KR20080048502A (ko) | 2005-09-29 | 2008-06-02 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체 |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| CA2627139A1 (en) | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel benzoxathiin derivative |
| ES2381205T3 (es) | 2005-11-10 | 2012-05-24 | Msd K.K. | Derivado espiro aza-sustituido |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| EP1801098A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-06-27 | Merck Sante | 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors |
| AP2008004602A0 (en) | 2006-02-23 | 2008-10-31 | Pfizer Ltd | Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines |
| US7763607B2 (en) | 2006-04-27 | 2010-07-27 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators |
| AU2007245733A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising CBX cannabinoid receptor modulators and Potassium channel modulators |
| BRPI0715160A2 (pt) | 2006-08-08 | 2013-06-11 | Sanofi Aventis | imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso |
| US8173629B2 (en) | 2006-09-22 | 2012-05-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| WO2008047544A1 (en) | 2006-09-28 | 2008-04-24 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Diaryl ketimine derivative |
| CA2669311C (en) | 2006-11-13 | 2011-09-20 | Pfizer Products Inc. | Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof |
| JP5498168B2 (ja) | 2006-12-01 | 2014-05-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体 |
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| JP5319518B2 (ja) | 2007-04-02 | 2013-10-16 | Ｍｓｄ株式会社 | インドールジオン誘導体 |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CN101318931B (zh) * | 2007-06-04 | 2010-05-19 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 二芳基取代吡唑衍生物、其制备方法和用途 |
| MX2009013293A (es) | 2007-06-04 | 2010-02-15 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos. |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| GB2456183A (en) * | 2008-01-04 | 2009-07-08 | Gw Pharma Ltd | Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament |
| JPWO2009110510A1 (ja) | 2008-03-06 | 2011-07-14 | Ｍｓｄ株式会社 | アルキルアミノピリジン誘導体 |
| US20110015198A1 (en) | 2008-03-28 | 2011-01-20 | Banyu Pharmaceutical Co., Inc. | Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism |
| EP2110374A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
| EP2810951B1 (en) | 2008-06-04 | 2017-03-15 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| JPWO2009154132A1 (ja) | 2008-06-19 | 2011-12-01 | Ｍｓｄ株式会社 | スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体 |
| WO2010003624A2 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Sanofi-Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
| CA2730603C (en) | 2008-07-16 | 2019-09-24 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| JPWO2010013595A1 (ja) | 2008-07-30 | 2012-01-12 | Ｍｓｄ株式会社 | ５員−５員又は５員−６員縮環シクロアルキルアミン誘導体 |
| CA2731897C (en) | 2008-08-06 | 2013-07-02 | Pfizer Limited | Diazepine and diazocane compounds as mc4 agonists |
| EP2348857B1 (en) | 2008-10-22 | 2016-02-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| EP2350010B1 (en) | 2008-10-30 | 2014-03-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isonicotinamide orexin receptor antagonists |
| JP5557845B2 (ja) | 2008-10-31 | 2014-07-23 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体 |
| US8759539B2 (en) | 2008-11-17 | 2014-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| US20110243940A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-06 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof |
| US20110245209A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-06 | Schering Corporation | Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
| WO2010079241A1 (es) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion | Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas |
| WO2011011506A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
| US20120220567A1 (en) | 2009-07-23 | 2012-08-30 | Shipps Jr Gerald W | Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
| DK2470552T3 (en) | 2009-08-26 | 2014-02-17 | Sanofi Sa | NOVEL, CRYSTALLINE, heteroaromatic FLUORGLYCOSIDHYDRATER, MEDICINES COVERING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE |
| EP2501685A1 (en) | 2009-11-16 | 2012-09-26 | Mellitech | [1,5]-diazocin derivatives |
| CA2784799C (en) | 2009-12-30 | 2014-06-10 | Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd | Certain dipeptidyl peptidase inhibtors |
| AR079935A1 (es) | 2010-01-29 | 2012-02-29 | Abbott Healthcare Products Bv | Sintesis de derivados de pirazolin carboxamidina sustituida |
| AU2011218830B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-07-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| US8785634B2 (en) | 2010-04-26 | 2014-07-22 | Merck Sharp & Dohme Corp | Spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors |
| WO2011143057A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors |
| US9006268B2 (en) | 2010-06-11 | 2015-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prolylcarboxypeptidase inhibitors |
| US8933024B2 (en) | 2010-06-18 | 2015-01-13 | Sanofi | Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| MX348131B (es) | 2011-02-25 | 2017-05-26 | Merck Sharp & Dohme | Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos. |
| US8809325B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-08-19 | Sanofi | Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof |
| WO2012120050A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120056A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683703B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-05-27 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8710050B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-04-29 | Sanofi | Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| WO2012120058A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| AR088352A1 (es) | 2011-10-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina |
| US8680131B2 (en) | 2012-07-25 | 2014-03-25 | Jenrin Discovery, Inc. | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating disease conditions, including metabolic disorders and cancers |
| WO2014022528A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| CA2889697C (en) | 2012-11-13 | 2023-03-14 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cannabinoid receptor mediating compounds |
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| WO2014130608A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
| WO2014139388A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| JP2016514670A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| EA201592263A1 (ru) | 2013-06-05 | 2016-05-31 | Синерджи Фармасьютикалз, Инк. | Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования |
| WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| CN106660968B (zh) | 2014-05-09 | 2020-02-07 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 吡唑衍生物及其作为大麻素受体介体的用途 |
| EP3186242B1 (en) | 2014-08-29 | 2021-10-06 | Tes Pharma S.r.l. | Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
| EP3423448B1 (en) * | 2016-03-04 | 2024-12-04 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Cannabinoid receptor mediating compounds |
| AU2017342083A1 (en) | 2016-10-14 | 2019-04-11 | Tes Pharma S.R.L. | Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
| US11072602B2 (en) | 2016-12-06 | 2021-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
| AR117122A1 (es) | 2018-11-20 | 2021-07-14 | Tes Pharma S R L | INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA |
| TW202045476A (zh) | 2019-02-13 | 2020-12-16 | 美商默沙東藥廠 | 5-烷基吡咯啶食慾素受體促效劑 |
| EP3923933A4 (en) | 2019-02-13 | 2022-08-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PYRROLIDINOREXINE RECEPTOR AGONISTS |
| WO2021026047A1 (en) | 2019-08-08 | 2021-02-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists |
| MX2023001840A (es) | 2020-08-18 | 2023-03-13 | Merck Sharp & Dohme Llc | Agonistas de bicicloheptano pirrolidina de los receptores de orexina. |
| WO2022245627A1 (en) * | 2021-05-17 | 2022-11-24 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | A facile and odor-free approach to convert sulfonyl urea derivatives to chalcogenide sulfonyl urea derivatives |
| EP4504179A4 (en) * | 2022-04-07 | 2026-01-07 | Corbus Pharmaceuticals Inc | Cannabinoid Receptor 1 Antagonists/Inverse Agonists and Their Uses |
| WO2025103493A1 (zh) * | 2023-11-16 | 2025-05-22 | 西藏海思科制药有限公司 | 一种大麻素受体1拮抗剂及其应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL158178B (nl) * | 1974-07-12 | 1978-10-16 | Philips Nv | Werkwijze ter bereiding van insekticide preparaten die een pyrazolinederivaat bevatten, aldus verkregen gevormde preparaten, en werkwijze ter bereiding van pyrazolinederivaten met insekticide werking. |
| DE3431926A1 (de) * | 1984-08-30 | 1986-03-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Amidinoazole |
| FR2692575B1 (fr) * | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2713225B1 (fr) * | 1993-12-02 | 1996-03-01 | Sanofi Sa | N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué. |
| JP2004500401A (ja) * | 2000-03-23 | 2004-01-08 | ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ | Ｃｂ１−拮抗活性を有する４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体 |
| PE20021046A1 (es) * | 2000-09-30 | 2002-12-14 | Gruenenthal Chemie | Sulfonilguanidina que tiene afinidad al punto de fijacion de gabapentina |
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