UA74066C2 - Derivatives of 4,5-dihydro-1n-pyrazole with antagonistic activity relative to receptors of canabis-1, a method for the preparation trhereof, a pharmaceutical composition and a method for treatment - Google Patents
Derivatives of 4,5-dihydro-1n-pyrazole with antagonistic activity relative to receptors of canabis-1, a method for the preparation trhereof, a pharmaceutical composition and a method for treatment Download PDFInfo
- Publication number
- UA74066C2 UA74066C2 UA2003109493A UA2003109493A UA74066C2 UA 74066 C2 UA74066 C2 UA 74066C2 UA 2003109493 A UA2003109493 A UA 2003109493A UA 2003109493 A UA2003109493 A UA 2003109493A UA 74066 C2 UA74066 C2 UA 74066C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- phenyl
- dihydro
- formula
- pyrazole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical class C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims description 10
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 abstract 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 2
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 abstract 1
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 6
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 6
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- -1 for example Chemical group 0.000 description 5
- SKLKZKAMWPQZLM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NNCC1C1=CC=CC=C1 SKLKZKAMWPQZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPJPCDIVXGVHLY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound N=1N(C(=N)N)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 XPJPCDIVXGVHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSNIIMCBVLBNGS-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(dimethylamino)propan-1-one Chemical compound CN(C)C(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 OSNIIMCBVLBNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGCBXTLVUQGHQP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical class NC(=O)N1CCC=N1 FGCBXTLVUQGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAZRNXIMWKZADY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-1-carboximidamide Chemical compound CC=1C=C(C)N(C(N)=N)N=1 GAZRNXIMWKZADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMFKSNJVULPDBR-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n'-(4-fluorophenyl)sulfonyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=N)N1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(C=2C=CC=CC=2)C1 PMFKSNJVULPDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000722948 Apocynum cannabinum Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102100022404 E3 ubiquitin-protein ligase Midline-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710102210 E3 ubiquitin-protein ligase Midline-1 Proteins 0.000 description 1
- 235000015928 Hibiscus cannabinus Nutrition 0.000 description 1
- 101100113585 Mus musculus Ccnb1ip1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical class O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical class [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N methanethioamide Chemical class NC=S CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UCQFSGCWHRTMGG-UHFFFAOYSA-N pyrazole-1-carboximidamide Chemical compound NC(=N)N1C=CC=N1 UCQFSGCWHRTMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується групи нових енантіомерів похідних 4,5-дігідро-АН-піразолу, що мають 5-конфігурацію у 2 дй позиції 4,5-дігідропіразольного кільця, способів одержання таких сполук та фармаційних композицій, що містять одну або кілька таких сполук у якості діючих речовин.
Зазначені (5)-4,5-дігідро-ЛН-піразоли є могутніми антагоністами рецепторів Канабіс-ї4 (СВ.) і можуть використовуватися для лікування психічних та нервових розладів.
Канабіноїди знаходяться у індійських коноплях Саппарбів займа І. й використовуються у медицині протягом 70 століть ІМеспошат К., Редепрацт .9У., Ргод.Мед.Спет. 1987,24, 159). Втім, лише в останньому десятиріччі досліди канабіноїдів висвітлили ключові дані щодо рецепторів канабіноїдів та їхніх (ендогенних) агоністах та антагоністах. Відкриття та наступне клонування двох різних підтипів рецепторів канабіноїдів (СВ 4 та СВ») стимулювали пошуки нових антагоністів рецепторів канабіноїдів |Мипго 5., Тпотаз К.І., Ари-5пааг М., Майиге 1993, 365, 61; Маївицда Г.А., Воппег Т.І., Саппабріпоїі Кесеріоге, Регімее К.О. Ед., 1995, 117, Асадетіс Ргезв, 12 Гопдоп). Крім того, фармаційні фірми зацікавилися розробкою ліків для хвороб, пов'язаних з розладами канабіноїдної системи. Велике поширення рецепторів СВ. у мозку поряд з суворо периферійною локалізацією рецепторів СВ» робить рецептори СВ. дуже цікавою молекулярною мішенню для розробки спрямованих на ЦНС ліків від психічних та нервових розладів |Сопзгое Р., Меийгоріоїосду ої Оівеазе 1998, 5, 534; Рор Е,
Сит.Оріп. іп СРМ5 Іпмевіїдайопа! Огиде 1999, 1, 587; Сгеепрегда О.А., Огид Мем Регезресі. 1999, 12, 458). 20 Наразі відомі три типи явних антагоністів рецепторів СВ 4. Фірма "Санофі" встановила, що деякі з її діарилпіразолів діють як селективні антагоністи рецепторів СВ. Прикладом може бути ЗК-141716А, який зараз проходить другу фазу клінічних випробувань проти психічних розладів |Оина А.К., Зага Н., Куап МУ., Кагдап
К.К., Сотріоп О.К., Магіп В.К., Мей4.Спет.Кев. 1994, 5, 54; ап К., Рап Р., іп 5., Регпапдо 5.К., МесСаїоп
О., Регімжмее К., МакКгіуаппіз А., Мейд.Спет. 1999, 42, 769; Макатига-Раїасіов Е.М., Моегеспраеснпег У).М., Вагкег с 25 | А. СМ5 Огчд Кеу. 1999, 5, 43). Встановлено, що антагоністами рецепторів СВ. є аміноалкіліндоли. Прикладом (У є іодоправадолін (АМ-630), впроваджений 1995 р. АМ-630 є антагоністом рецепторів СВ., але іноді поводиться як частковий агоніст |Нозонайїа К., Оцоск К.М., Нозопайа У., Вигкеу Т.Н., Макгіуаппіз А., Сопвзгое Р., КоевзКе
МУК. Мататига Н.І. Ме Зс. 1997, 61, РІ 115). Пізніше дослідники фирми "Елі Лілі" описали арил-ароїлзаміщені бензофурани як селективні антагоністи рецепторів СВ 4 (наприклад, І У-320135)(Реідег С.С., ее, 30 УЗоусе К.Е., Виійеу Е.)., Сіазе М., МасКіе К.Р., Рапеу К.)., СиПпап .)., Нипдеп О.С., доппзоп О.МУ. Спапеу со
М.О., Корреї! О.А., Вгом/пвівіп М.У., Рпаптасої.Ехр. Тег. 1998, 284, 291). Нещодавно з'явилися повідомлення, що
З-алкіл-5,5'-діфенілімідазолідиндіони - це ліганди рецепторів канабіноїдів з ознаками антагонізму до о канабіноїдів (Капуопуо М., Соуаегіз 5.9У., Нептапз Е., Ропраег МУ.К., Гатрей О.М., Оісогда.Мед4.Спет.! ей. «І 1999, 9, 2233). Цікаво, що багато з антагоністів рецепторів СВ. поводяться як зворотні агоністи іп мйго 325 (Шапавзтап К.5., Вигкеу Т.Н., Сопзгое Р., КоезКе МУ.К., Мататига Н.І., Ешиг.).Рпагтасої. 1997, 334, МК). В - останніх публікаціях містяться непогані огляди сучасного стану досліджень у галузі канабіноїдів |Меспоцат
К., Напиз ГЇ., ЕРгіде Е., Ргод.Мед.Спет. 1998, 35, 199; Ії атреп О.М., Сигт.Мейд.Спет. 1999, 6, 635; Меспошат
К., ЕНгіде Е., ОіМагго М., Еиг.У.РНаптасої. 1998, 359, 11. «
Нами несподівано виявлено, що нові енантіомери похідних 4,5-дігідро-1Н-піразолу, які мають 5-конфігурацію З 50 у 4-й позиції свого 4,5-дігідропіразолового кільця, формули (І), їхні пролікарські форми, таутомери та солі с в ч іа у 1 и? з й. га
Мо 45 "М -і | .
Рок А (Ф) 2» ям М-во, в І ї-о з в, б 50 де
Ф К та К. однакові або різні й являють собою З-піриділ, 4-піриділ або феніл, що може бути заміщений галогеном або метоксігрупою,
Е» та Кз однакові або різні й являють собою водень, алкіл (1-3 С) або діметиламін,
К.; являє собою феніл, який може бути заміщений 1, 2 або З замісниками, обраними з-поміж галогену, трифторметилу, метоксігрупи та алкілу (1-3 С), (Ф) є набагато міцнішими та селективнішими антагоністами рецепторів канабісу СВ., ніж відповідний г К-енантіомер.
Завдяки потужній антагоністичній активності до СВ. сполуки за винаходом можуть використовуватися для во лікування психічних розладів, як от психози, збентеженість, депресія, дефіцит уваги, розлади пам'яті та апетиту, опасистість, нервових розладів, як от недоумство, дистонія, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, епілепсія, хвороба Гантінгтона. синдром Турета, церебральна ішемія, а також болів та інших хвороб ЦНС, що пов'язані з нейротрансмісією канабіноїдів, як і для лікування шлунково-кишкових та серцево-судинних розладів.
Спорідненість сполук за винаходом до рецепторів канабіноїдів СВ. визначалася за допомогою препаратів клітинних мембран яєчників китайського хом'яка (ЯКХ), до яких стабільно трансфектувався людський рецептор б5 , й й с, й й - й канабісу СВ. у сполученні з ІЗНІСР-55940 в якості радіоліганду. Після інкубації свіжо приготованих препаратів клітинних мембран з |ЗНІ-лігандом, з доданням сполук за винаходом або без, зв'язані та вільні ліганди відокремлювали на фільтрах зі скловолокна. Радіоактивність на фільтрі вимірювали рідинним сцинтиляційним лічильником.
Антагоністична активність сполук за винаходом щодо СВ. канабіноїдів визначалася функціональними дослідженнями за допомогою клітин ЯКХ, у яких були постійно виражені людські рецептори СВ 4 канабіноїдів.
Аденнлілциклазу стимулювали форсколіном та вимірювали квантифікацією циклічного АМФ, що накопичився.
Супутня активація рецепторів СВ агоністами рецепторів СВ. (наприклад, СР-55940 або (К)-М/ІМ-55212-2) може придушувати ініційоване форсколіном накопичення цАМФ у залежності від концентрації. Ця викликана /о рецепторами СВ. реакція може придушуватися антагоністами рецепторів СВ 3, наприклад, сполуками за винаходом.
Винахід стосується Е-ізомеру, 2-ізомеру та Е/7 сумішей сполук з формулою (1).
Сполукам можна надавати форми, придатні для введення хворим, відомими способами із застосуванням допоміжних речовин та/або рідких або твердих носіїв.
Сполуки за винаходом формули (ІІІ) (див. нижче) можна одержувати способами, відомими, наприклад, з: а)
ЕР 0021506; 6) ОЕ 2529689.
Синтезувати рацемічні сполуки за винаходом можна наступним чином:
Варіант синтезу А
Етап 1 варіанту А
Реакція сполуки формули (ЇЇ)
В Кк,
Зк с
І н (В Го) зі сполукою формули (ІМ)
НИ і Те) ве» (му 2 З ав де Кь - нижча алкільна група, наприклад, 2-метил-2-тіопсевдосечовина, або з її придатною сіллю у присутності основі. Ця реакція дає похідне 4,5-дігідро-1Н-піразол-1-карбокса-мідину формули (М) «
І в. в. в.
Ку т « ю вдо М з с зи ,» де символи мають значення, наведені вище. Сполуки формули (М), де К, К./, Ко та Кз мають вищенаведені для сполуки (І) значення, є новими.
Або сполука формули (ІІ) реагує з так званим гуанілюючим агентом. Такими гуанілоючими агентами можуть -і бути 1Н-піразол-1-карбоксамідин та його солі (наприклад, гідрохлорид) та 1» 3,5-діметил-1Н-піразол-1-карбоксамідин та його солі (наприклад, нітрат) і подібні. Реакція дає похідне карбоксамідину формули (М). (ав) Або ж сполука формули (ІП) реагує з так званим захищеним гуанілюючим агентом. Це може бути б» 50 М-(бензилоксікарбоніл)-1Н-піразол-1-карбоксамідин, / М-(трет-бутоксі-карбоніл)-1Н-піразол-1-карбоксамідин /- та
М,М'-«(трет-бутоксікарбоніл)-1Н-піразол-1-карбоксамідин і подібні. Після зняття захисту одержують сполуку 4) формули (М).
Етап 2 варіанту А
Сполука формули (М) реагує зі сполукою, можливо заміщеною, формули К)-502Х, де К. має вищенаведене значення, а Х - атом галогену. Реакцію переважно ведуть у присутності основи, наприклад, триетиламіну, в о апротонному розчиннику, як от ацетонітрил.
Варіант синтезу А1 іме) Етап 1 варіанту А1
Реакція сполуки формули (ЇЇ) : Кк 60 в ща Я!
М х
М, І т «ЧІН) б5 н с. й з похідним тіоїзоціанату формули (МІ).
о хо, (У)
В,
Реакцію переважно ведуть в інертному органічному розчиннику, як от ацетонітрил. Одержують похідне тіокарбоксаміду формули (МІЇ).Сполуки формули (МІ), де К, Кі та К. мають вищенаведені для сполуки (І) значення, є новими. ю вий В, й
М
Ев5 (А) 15 . ня зо,
Р,
Етап 2 варіанту А1
Реакція сполуки формули (МІЇ) з аміном у присутності солі ртуті (ІІ), наприклад, НоСіо, дає сполуку формули (І). Реакцію переважно ведуть у полярному органічному розчиннику, як от ацетонітрил.
Варіант синтезу А?
Етап 1 варіанту А2 сч
Реакція сполуки формули (ЇЇ) о в. В, ях їх Ф зо ни н (ПІ) ре) . | «в) з похідним карбаматетеру формули (МІЇ|), й ХК й ч- нм Тов, зо, ЛІ) т, « де К»е - нижча алкільна група, наприклад, метил. З с Реакцію переважно ведуть в інертному органічному розчиннику, як от 1,4-діоксан. "» Одержують похідне 4,5-дігідропіразол-1-карбоксаміду формули (ІХ). Сполуки формули (ІХ), де К, Кі та Ку, " мають вищенаведені для сполуки (І) значення, є новими. и: Я й - ЛІ
М. и. ї "тм («в) Ео ах)
ФО не
Ф 5, в,
Етап 2 варіанту А2
Реакція сполуки формули (ІХ) з галогенуючим агентом, як от РОСІЇ 5 дає похідне ,о-дігідропіразол-1-карбоксімідоїл галогениду формули ,; (Ф, 4,5-дігі і 1 боксімідої. ф (х) іме) 60 б5 в. у Кк, /
ІЙ
. Ху й І. В, 0)
М. 70 о, :
Кк, де К; - атом галогену, наприклад, хлору. Реакцію переважно ведуть в інертному органічному розчиннику, як от хлорбензол.
Сполуки формули (Х), де К, К; та К, мають значення, наведені вище для сполуки (І), а К7 - атом галогену, 75 Є НОВИМИ.
Етап З варіанту А2
Реакція сполуки формули (Х) з аміном дає сполуку формули (1).
Реакцію переважно ведуть в інертному органічному розчиннику, як от діхлорметан.
Варіант синтезу АЗ Етап 1 варіанту АЗ
Реакція сполуки формули (ЇЇ) в. Кк
ЗМ с
ЦІ п нн (ИН) (8) з похідним дітіоімідокарбонового ефіру формули (ХІ) ій я о ; (Се) («в)
БО, п «
В, де Ка - С.і.з алкільна група. ге
Реакцію переважно ведуть у полярному органічному розчиннику, як от ацетонітрил. . В.
М А н- с ТЕ о оврах хіЇ г І-8 -в. (хі 7 5о; -і ж
В, ве Одержують похідне карбоксімідотіоефіру формули (ХІЇ). о Сполуки формули (ХІЇ), де К, К. та К. мають значення, наведені вище для сполуки (І), а Ка - С4.3 алкільна
Група, с новими.
Ме, Етап 2 варіанту АЗ
Ф Реакція сполуки формули (ХІЇ) з аміном дає сполуку формули (1).
Реакцію переважно ведуть у полярному органічному розчиннику, як от метанол.
Приклад 3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-М-((4-фторфеніл)сульфоніл)-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин
Частина А: Суміш 5,13г (20,Оммолів) 3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразолу, 5,00г (23,О0ммоля)
Ф) 2-метил-2-тіопсевдосечовина гідройодиду та 1Омл піридіну нагрівають з перемішуванням 1 годину при 110260. ко Залишають на ніч при кімнатній температурі, додають діетилетер та відфільтровують осад. Осад тричі промивають діетилетером і одержують 9г твердої фази. Точка топлення «23020. Тверду фазу розчиняють у 20мл 60 метанолу. До розчину послідовно додають 12мл 2М розчину гідроксиду натрію та 200мл води. Осад відфільтровують, промивають двічі діетилетером, а потім дізопропилетером. Тверду фазу сушать у вакуумі й одержують 5,1г 3-(4-хлор-феніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідину (вихід 8895). Точка топлення 187-18926.
Частина В. До суміші 0,50г (1,6вммоля) 3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідину та 65 0,З4г (1,/75ммоля) 4-фторфенілсульфонілхлориду в 1Омл ацетонітрилу додають з перемішуванням 0,020г (0,175ммоля) М,М-діметил-4-амінопіридіну та їмл триетиламіну. Одержаний розчин перемішують 30 хвилин при кімнатній температурі. Після додання 2 М розчину гідроксиду натрію та екстракції 400мл етилацетату етилацетатну фазу концентрують у вакуумі. Одержаний сирий осад очищують випарювальною хроматографією (петролейний етер : діетилетер -1:1 обс, потім етилацетат). Наступним концентруванням у вакуумі одержують 0,55г 3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-М-((4-фторфеніл)сульфоніл)-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідину (вихід 72905).
Точка топлення 2114-2152.
Аналогічним чином одержують наступні сполуки формули (1): 4,5-дігідро-М-((4-фторфеніл)сульфоніл)-3-(4-метоксіфеніл)-4-(4-метоксіфеніл)-1Н-піразол-1-карбоксамідин, точка топлення 155-15690 4,5-дігідро-3-(4-метоксіфеніл)-4-(4-метоксіфеніл)-М-((4-метоксіфеніл)сульфоніл)-1Н-піразол-1-карбоксамідин , точка топлення 148-1502С 3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-М-((2,4,6-триметилфеніл)сульфоніл)-1Н-піразол-1-карбоксамідин, точка топлення 221-22290
Приклад ЇЇ
М',М'-диметил-М2-((4-хлорфеніл)сульфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин
Частина А: Суміш 12,0г (46,8ммолів) 3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразолу, 9,20г (31,1ммоля) діметилетеру (4-хлорфеніл)сульфонілдітіоїмідокарбонової кислоти та 15мл триетиламіну в 200мл ацетонігрилу нагрівають зі зворотнім холодильником при перемішуванні 20 годин. Додають ще 12,0г (46,8ммолів) 3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразолу й нагрівають кінцеву суміш зі зворотнім холодильником ще 16 годин. Після концентрування у вакуумі додають діхлорметан, одержаний розчин двічі промивають водою та сушать над безводним Ма»5О,. Після фільтрування та концентрування у вакуумі осад очищують випарувальною хроматографією (петролейний етер с: діетилетер о (-117 обс), одержуючи 12,5г метилефіру 3-(4-хлорфеніл)-М-(4-хлорфеніл)сульфоніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксіімідотіокислоти (8090 виходу відносно до діметилетеру (4-хлорфеніл)сульфонілдітіоїмідокарбонової кислоти) у вигляді аморфного с твердого осаду. о
Частина В. До суміші 4,20г (8,30ммолів) метилефіру 3-(4-хлорфеніл)-М-((4-хлорфеніл) сульфоніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксіїмідотіокислоти з 75мл метанолу додають при перемішуванні ТОмл діметиламіну та 7бмл діхлорметану, одержаний розчин перемішують при кімнатній температурі 6 годин. Випарюванням у вакуумі та очищенням випарувальною хроматографією (петролейний етерй : діетилетер -1:1 обс, потім діетилетер) одержують тверду фазу, яку надалі доочищають перекристалізацією з «о дізопропилового етеру Й одержують 2,63г
М'-диметил-М2-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідину о (вихід 63905), точка топлення 18226. чЕ
Аналогічним чином одержують наступні сполуки формули (1):
М-метил-М'-(4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-(З-піриділ)-1Н-піразол-1-карбоксамідин, - точка топлення 101-10590
М-метил-М'-(4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-(4-піриділ)-1Н-піразол-1-карбоксамідин, точка топлення 112-115. « 20 Приклад ЇЇ з с М-метил-М'-(4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин
Частина А: До розчину 2,99г (12ммолів) метилефіру М-(4-хлорфеніл)сульфоніл)карбамінової кислоти та 4мл :з» піридину в 2Омл 1,4-діоксану додають 3,39г (13,2ммолів) 3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразолу. й перемішують одержану суміш 4 години при 10092С. Після концентрування у вакуумі осад розчиняють у діхлорметані, послідовно промивають водою, ІМ НСіІ, сушать над безводним Ма»5О), фільтрують та -І концентрують у вакуумі до обсягу 20мл. Одержані кристали відфільтровують та перекристалізують з метил-трет-бутилетеру, одержуючи 4,75г ве 3-(4-хлорфеніл)-М-(4-хлорфеніл)сульфоніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксаміду (вихід 7695), точка о топлення 211-21496,
Частина В: Суміш 3,67г (7,75ммолів)
Ме 3-(4-хлорфеніл)-М-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксаміду та 1,69г
Ф (8,14ммолів) пентахлориду фосфору в 40мл хлорбензолу нагрівають зі зворотнім холодильником 1 годину. Після ретельного концентрування у вакуумі одержаний
М-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксімідоїлхлорид суспендують в У діхлорметані та обробляють 1,5мл холодного метиламіну. Після перемішування 1 годину при кімнатній температурі суміш концентрують у вакуумі. Осад кристалізують з діетилетеру й одержують 2,29г
Ф) М-метил-М'-(4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідину (вихід ко 61965), точка топлення 96-9820.
Аналогічним чином одержують наступні сполуки формули (1): во М-метил-М'-(3-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин, точка топлення 156-1602С
М-пропил-М'-((4-фторфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин, точка топлення 129-1382С
М-(2-пропил)-М'-(4-фторфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин, 65 точка топлення 110-11220
М-(2-пропил)-М'-(4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-піриділ)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин,
точка топлення - аморфний
М'-етил-М'-метил-М? -(4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин, точка топлення 18426
М'-етил-М'-метил-Мм? -(4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин, точка топлення 173-17620С
М7,М'-діметил-М2 70 -(4-(трифторметил)феніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин, точка топлення 195-1962С
М7,М-діметил-М2 -(З-метилфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин, точка топлення 195-1982С;
М7,М-діметил-М2 -(З-метоксіфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин, точка топлення 204-2062С
М-етил-М'-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин, точка топлення - аморфний
М-діметиламін-М'АМ", М! -(4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин, точка топлення 155-15990;
М-метил-М'-(4-«трифторметил)фенні)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамі Ге дин, точка топлення - аморфний о
М7,М-діметил-М2 -(2-метилфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин, точка топлення 148-1512С
М-метил-М'-(2,4-дірторфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин, со точка топлення 852С. «со
Приклад ЇМ (-)-(45)-М-метил-М'-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин о 7,16г (0,0147моля) « (-)-(45)-М-метил-М'-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідину
Зо (ор - -1509, с - 0,01, МеонН) (точка топлення 169-17022) одержують хіральною хроматографічною сепарацією т 18г (0,037ммоля) рацемічного
М-метил-М'-(4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідину за допомогою хіральної стаціонарної фази Хіральпак АС, 20мкм. Рухома фаза містить суміш гексан : етанол (80: 20 « 20 обс.) та 0,195 2596-ного водного розчину гідроксиду амонію. з
Аналогічним чином одержують наступні о оптично чисті о сполуки з відповідних рацематів: с (-)-(45)-М-етил-М'-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин: ;» (251 - -1262, с т 0,01, СНСІз), точка топлення 172-1752С. Стаціонарна фаза: Хиральсел 00. Рухома фаза: суміш гептан : 2-пропанол (85:15 обс.) (-)-(45)-М-діметиламін-М'-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамі -і дин: (о р) - -1322, с - 0,01, СНСІВ5), точка топлення 218-2242С. Стаціонарна фаза: Хиральсел 00. Рухома фаза: їз суміш гептан : 2-пропанол (85:15 обс.) (-)-(45)-М-метил-М'-«(4-«трифторметил)феніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбок о самідин: (А т -1312, с 5 0,01, СНО»), точка топлення 157-1602С. Стаціонарна фаза: Хиральсел 00. Рухома
Ге») 20 фаза: суміш гептан : 2-пропанол (85:15 обс.)
Ф (3-(45)-М",М'-діметил-М? -(2-метилфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-ніразол-1-карбоксамідин: (А - -889, с 0,01, Меон), точка топления - аморфний.
Стаціонарна фаза: Хиральпак АЮ. Рухома фаза: етанол. (-)-(45)-М-метил-М'-(2,4-діфторфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбокса
Ф, мідин: (АБ - -129, с - 0.01, МеонН), точка топлення - аморфний. іме) Стаціонарна фаза: Хиральпак АЮ. Рухома фаза: метанол.
Claims (8)
1. Енантіомер, що має 5-конфігурацію у 4-й позиції його 4,5-дигідропіразольного кільця сполуки формули (І) б5
- В () Вей В по зна вх о «М Бен ж в-в,
Ба. "в. 7 ві: де - К та К; однакові або різні й являють собою З-піридил або 4-піридил, або феніл, що може бути заміщений галогеном або метоксигрупою, - М» та Кз однакові або різні й являють собою водень, алкіл (1-3 С) або диметиламін,
- К. являє собою феніл, який може бути заміщений 1, 2 або З замісниками, вибраними з групи галогенів, трифторметилу, метоксигрупи та алкілу (1-3 С), та їх таутомери, пролікарські форми та солі.
2. Сполука формули (І) за п. 1, де К - група 4-хлорфеніл, К. - феніл, К»о - водень, Кз - метил, а К; являє собою 4-хлорфеніл, та її солі.
3. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну сполуку за п. 1 як діючу речовину.
4. Спосіб одержання фармацевтичних композицій, який відрізняється тим, що сполуці за п. 1 надають форму, придатну для лікувального застосування.
5. Спосіб одержання сполук формули (І), який відрізняється тим, що рацемічну суміш сполуки формули (І) розділяють на лівообертальні та правообертальні енантіомери.
6. Спосіб лікування психічних розладів, як от психози, страх, збентеженість, депресія, дефіцит уваги, розлади пам'яті та апетиту, ожиріння, опасистість, нервових розладів, як от недоумство, дистонія, хвороба с Паркінсона, хвороба Альцгеймера, епілепсія, хвороба Гантінгтона, синдром Турета, церебральна ішемія, а також о болів та інших хвороб ЦНС, що пов'язані з нейротрансмісією канабіноїдів, який відрізняється тим, що застосовують сполуку за п. 1.
7. Спосіб лікування шлунково-кишкових розладів, що пов'язані з нейротрансмісією канабіноїдів, який відрізняється тим, що застосовують сполуку за п. 1. |се)
8. Спосіб лікування серцево-судинних розладів, що пов'язані з нейротрансмісією канабіноїдів, «со який відрізняється тим, що застосовують сполуку за п. 1. «в) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних « мікросхем", 2005, М 10, 15.10.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. - -
с . и? -І щ» («в) (о) 4) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01201062 | 2001-03-22 | ||
| PCT/EP2002/003079 WO2002076949A1 (en) | 2001-03-22 | 2002-03-18 | 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74066C2 true UA74066C2 (en) | 2005-10-17 |
Family
ID=8180044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003109493A UA74066C2 (en) | 2001-03-22 | 2002-03-18 | Derivatives of 4,5-dihydro-1n-pyrazole with antagonistic activity relative to receptors of canabis-1, a method for the preparation trhereof, a pharmaceutical composition and a method for treatment |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1373216B1 (uk) |
| JP (1) | JP4373675B2 (uk) |
| KR (1) | KR100846614B1 (uk) |
| CN (1) | CN100366614C (uk) |
| AR (1) | AR033046A1 (uk) |
| AT (1) | ATE284872T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002256690B2 (uk) |
| BR (1) | BR0205602A (uk) |
| CA (1) | CA2422708C (uk) |
| CZ (1) | CZ2003698A3 (uk) |
| DE (1) | DE60202270T2 (uk) |
| ES (1) | ES2229132T3 (uk) |
| HU (1) | HUP0303148A3 (uk) |
| IL (1) | IL153508A (uk) |
| MX (1) | MXPA03003534A (uk) |
| NO (1) | NO324953B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ524633A (uk) |
| PL (1) | PL363751A1 (uk) |
| PT (1) | PT1373216E (uk) |
| RU (1) | RU2281941C2 (uk) |
| SI (1) | SI1373216T1 (uk) |
| SK (1) | SK287592B6 (uk) |
| UA (1) | UA74066C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002076949A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200307322B (uk) |
Families Citing this family (125)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI231757B (en) | 2001-09-21 | 2005-05-01 | Solvay Pharm Bv | 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity |
| NZ534757A (en) | 2002-03-12 | 2006-07-28 | Merck & Co Inc | Substituted amides |
| US7105526B2 (en) | 2002-06-28 | 2006-09-12 | Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| US7129239B2 (en) | 2002-10-28 | 2006-10-31 | Pfizer Inc. | Purine compounds and uses thereof |
| US7247628B2 (en) | 2002-12-12 | 2007-07-24 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US7329658B2 (en) | 2003-02-06 | 2008-02-12 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7176210B2 (en) | 2003-02-10 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7141669B2 (en) | 2003-04-23 | 2006-11-28 | Pfizer Inc. | Cannabiniod receptor ligands and uses thereof |
| US7145012B2 (en) | 2003-04-23 | 2006-12-05 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7268133B2 (en) | 2003-04-23 | 2007-09-11 | Pfizer, Inc. Patent Department | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7232823B2 (en) | 2003-06-09 | 2007-06-19 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| TW200511990A (en) * | 2003-09-02 | 2005-04-01 | Solvay Pharm Gmbh | Novel medical uses of 4, 5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
| AU2004274309B2 (en) | 2003-09-22 | 2010-04-08 | Msd K.K. | Novel piperidine derivative |
| TW200528102A (en) * | 2003-10-24 | 2005-09-01 | Solvay Pharm Gmbh | Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
| WO2005039550A2 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Novel medical uses of compounds showing cb1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds |
| WO2005049615A1 (en) * | 2003-11-21 | 2005-06-02 | Pfizer Products Inc. | Pyrazolo`1,5-a!`1,3,5! triazin -4-one derivatives as cb1 receptor antagonists |
| RU2360909C2 (ru) | 2004-01-28 | 2009-07-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые спиропентациклические соединения |
| HRP20080549T3 (en) * | 2004-01-30 | 2008-11-30 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
| US7649002B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-01-19 | Pfizer Inc | (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists |
| AU2005230864A1 (en) | 2004-03-29 | 2005-10-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diaryltriazoles as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 |
| US20080125403A1 (en) | 2004-04-02 | 2008-05-29 | Merck & Co., Inc. | Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders |
| US20060025448A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Cadila Healthcare Limited | Hair growth stimulators |
| CN1993320A (zh) | 2004-08-06 | 2007-07-04 | 默克公司 | 作为11－β－羟基类固醇脱氢酶－1的抑制剂的磺酰化合物 |
| CA2577060A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Amgen Inc. | Substituted benzofused heterocycles |
| AU2005298692A1 (en) | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising CB1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of diabetes mellitus type I, obesity and related conditions |
| US8394765B2 (en) | 2004-11-01 | 2013-03-12 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents |
| EP2286840A3 (en) | 2004-11-01 | 2013-09-04 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Treatment of obesity and related diseases |
| RU2391337C2 (ru) | 2004-11-09 | 2010-06-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные дибензосуберона |
| WO2006060186A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyrazole derivatives for the treatment of dementia and related disorders |
| WO2006060201A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyrazole derivatives for the treatment of psychiatric disorders |
| PA8660701A1 (es) | 2005-02-04 | 2006-09-22 | Pfizer Prod Inc | Agonistas de pyy y sus usos |
| US7737155B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| CA2609388C (en) | 2005-05-30 | 2013-08-06 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel piperidine derivative |
| CA2613678A1 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
| US7923465B2 (en) | 2005-06-02 | 2011-04-12 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
| EP1757587A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| JPWO2007018248A1 (ja) | 2005-08-10 | 2009-02-19 | 萬有製薬株式会社 | ピリドン化合物 |
| BRPI0614649A2 (pt) | 2005-08-11 | 2011-04-12 | Amylin Pharmaceuticals Inc | polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis |
| EP2330124B1 (en) | 2005-08-11 | 2015-02-25 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| EP1921065B1 (en) | 2005-08-24 | 2010-10-20 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Phenylpyridone derivative |
| BRPI0616463A2 (pt) | 2005-09-29 | 2011-06-21 | Merck & Co Inc | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| AU2006307046A1 (en) | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Msd K.K. | Novel benzoxathiin derivative |
| US8158791B2 (en) | 2005-11-10 | 2012-04-17 | Msd K.K. | Aza-substituted spiro derivatives |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| EP1801098A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-06-27 | Merck Sante | 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors |
| ES2402581T3 (es) | 2006-02-23 | 2013-05-06 | Pfizer Limited | Piperidinoilpirrolidinas como agonistas del receptor de melanocortina tipo 4 |
| US7763607B2 (en) | 2006-04-27 | 2010-07-27 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators |
| AU2007245733A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising CBX cannabinoid receptor modulators and Potassium channel modulators |
| JP2010500300A (ja) | 2006-08-08 | 2010-01-07 | サノフィ−アベンティス | アリールアミノアリール−アルキル−置換イミダゾリジン−２，４−ジオン、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤、およびそれらの使用 |
| JP5489333B2 (ja) | 2006-09-22 | 2014-05-14 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法 |
| AU2007301126A1 (en) | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Diaryl ketimine derivative |
| MX2009004314A (es) | 2006-11-13 | 2009-05-05 | Pfizer Prod Inc | Diaril, dipiridinil y arilpiridinilderivados y usos de los mismos. |
| CN101663262B (zh) | 2006-12-01 | 2014-03-26 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物 |
| EP1935420A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-06-25 | Merck Sante | 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors |
| CA2682727C (en) | 2007-04-02 | 2016-03-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoledione derivative |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CN101318931B (zh) * | 2007-06-04 | 2010-05-19 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 二芳基取代吡唑衍生物、其制备方法和用途 |
| EP2527360B1 (en) | 2007-06-04 | 2015-10-28 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| GB2456183A (en) * | 2008-01-04 | 2009-07-08 | Gw Pharma Ltd | Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament |
| US20110015181A1 (en) | 2008-03-06 | 2011-01-20 | Makoto Ando | Alkylaminopyridine derivative |
| EP2272841A1 (en) | 2008-03-28 | 2011-01-12 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor |
| EP2110374A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
| EP2810951B1 (en) | 2008-06-04 | 2017-03-15 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| AU2009261248A1 (en) | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Spirodiamine-diarylketoxime derivative |
| WO2010003624A2 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Sanofi-Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010013595A1 (ja) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | 萬有製薬株式会社 | ５員－５員又は５員－６員縮環シクロアルキルアミン誘導体 |
| JP5530438B2 (ja) | 2008-08-06 | 2014-06-25 | ファイザー・リミテッド | Ｍｃ４作動薬としてのジアゼピンおよびジアゾカン化合物 |
| WO2010047982A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| JP5635991B2 (ja) | 2008-10-30 | 2014-12-03 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト |
| JP5557845B2 (ja) | 2008-10-31 | 2014-07-23 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体 |
| JP5514831B2 (ja) | 2008-11-17 | 2014-06-04 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 糖尿病の治療のための置換二環式アミン |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| US20110245209A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-06 | Schering Corporation | Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
| WO2010075069A1 (en) | 2008-12-16 | 2010-07-01 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists |
| WO2010079241A1 (es) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion | Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas |
| WO2011011506A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
| CA2768577A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
| MX2012001729A (es) | 2009-08-26 | 2012-06-13 | Sanofi Sa | Nuevos hidratos cristalinos de fluoroglicosido heteroaromatico, productos farmaceuticos que comprenden estos compuestos, y su empleo. |
| AU2010317842A1 (en) | 2009-11-16 | 2012-07-12 | Mellitech | [1,5]-diazocin derivatives |
| CN103664873B (zh) | 2009-12-30 | 2016-06-15 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 作为二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物 |
| AR079935A1 (es) | 2010-01-29 | 2012-02-29 | Abbott Healthcare Products Bv | Sintesis de derivados de pirazolin carboxamidina sustituida |
| US8895596B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| EP2563764B1 (en) | 2010-04-26 | 2015-02-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors |
| US9365539B2 (en) | 2010-05-11 | 2016-06-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prolylcarboxypeptidase inhibitors |
| US9006268B2 (en) | 2010-06-11 | 2015-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prolylcarboxypeptidase inhibitors |
| WO2011157827A1 (de) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| BR112013021236B1 (pt) | 2011-02-25 | 2021-05-25 | Merck Sharp & Dohme Corp | composto derivado de benzimidazol, e, composição |
| US8828995B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| EP2683698B1 (de) | 2011-03-08 | 2017-10-04 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683701B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8895547B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-11-25 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
| WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683705B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-04-22 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683702B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| AR088352A1 (es) | 2011-10-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina |
| US8680131B2 (en) * | 2012-07-25 | 2014-03-25 | Jenrin Discovery, Inc. | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating disease conditions, including metabolic disorders and cancers |
| US9527875B2 (en) | 2012-08-02 | 2016-12-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| EP2919779B1 (en) | 2012-11-13 | 2021-01-06 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Cannabinoid receptor mediating compounds |
| US11155521B2 (en) | 2012-11-13 | 2021-10-26 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cannabinoid receptor mediating compounds |
| RU2015140066A (ru) | 2013-02-22 | 2017-03-30 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Противодиабетические бициклические соединения |
| WO2014139388A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| SI3004138T1 (sl) | 2013-06-05 | 2024-07-31 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra čisti agonisti gvanilat ciklaze C, postopek za njihovo pripravo in uporabo |
| WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| AU2015255765A1 (en) | 2014-05-09 | 2016-11-24 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Pyrazole derivatives and their use as cannabinoid receptor mediators |
| KR102431436B1 (ko) | 2014-08-29 | 2022-08-10 | 테스 파마 에스.알.엘. | α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제의 억제제 |
| WO2017151802A1 (en) * | 2016-03-04 | 2017-09-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cannabinoid receptor mediating compounds |
| AR109950A1 (es) | 2016-10-14 | 2019-02-06 | Tes Pharma S R L | INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA |
| US11072602B2 (en) | 2016-12-06 | 2021-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
| AR117122A1 (es) | 2018-11-20 | 2021-07-14 | Tes Pharma S R L | INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA |
| WO2020167701A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolidine orexin receptor agonists |
| US11098029B2 (en) | 2019-02-13 | 2021-08-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists |
| US12312332B2 (en) | 2019-08-08 | 2025-05-27 | Merck Sharp & Dohme Llc | Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists |
| BR112023002957A2 (pt) | 2020-08-18 | 2023-04-04 | Merck Sharp & Dohme Llc | Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar narcolepsia e para tratar hipersonia em um sujeito mamífero |
| WO2022245627A1 (en) * | 2021-05-17 | 2022-11-24 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | A facile and odor-free approach to convert sulfonyl urea derivatives to chalcogenide sulfonyl urea derivatives |
| CN119325378A (zh) * | 2022-04-07 | 2025-01-17 | 柯巴斯医药有限公司 | 大麻素受体1拮抗剂/反向激动剂及其用途 |
| WO2025103493A1 (zh) * | 2023-11-16 | 2025-05-22 | 西藏海思科制药有限公司 | 一种大麻素受体1拮抗剂及其应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL158178B (nl) * | 1974-07-12 | 1978-10-16 | Philips Nv | Werkwijze ter bereiding van insekticide preparaten die een pyrazolinederivaat bevatten, aldus verkregen gevormde preparaten, en werkwijze ter bereiding van pyrazolinederivaten met insekticide werking. |
| DE3431926A1 (de) * | 1984-08-30 | 1986-03-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Amidinoazole |
| FR2692575B1 (fr) * | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2713225B1 (fr) * | 1993-12-02 | 1996-03-01 | Sanofi Sa | N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué. |
| UA74367C2 (uk) * | 2000-03-23 | 2005-12-15 | Сольве Фармас'Ютікалз Б.В. | ПОХІДНІ 4,5-ДИГІДРО-1Н-ПІРАЗОЛУ, ЩО ВИЯВЛЯЮТЬ АНТАГОНІСТИЧНУ АКТИВНІСТЬ ЩОДО СВ<sub>1</sub>, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЇЇ ВИГОТОВЛЕННЯ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ (ВАРІАНТИ) |
| PE20021046A1 (es) * | 2000-09-30 | 2002-12-14 | Gruenenthal Chemie | Sulfonilguanidina que tiene afinidad al punto de fijacion de gabapentina |
-
2002
- 2002-03-18 SK SK308-2003A patent/SK287592B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-18 RU RU2003105900/04A patent/RU2281941C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-18 PT PT02726190T patent/PT1373216E/pt unknown
- 2002-03-18 IL IL153508A patent/IL153508A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-18 NZ NZ524633A patent/NZ524633A/en unknown
- 2002-03-18 CN CNB028017773A patent/CN100366614C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-18 ES ES02726190T patent/ES2229132T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-18 EP EP02726190A patent/EP1373216B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-18 UA UA2003109493A patent/UA74066C2/uk unknown
- 2002-03-18 CZ CZ2003698A patent/CZ2003698A3/cs unknown
- 2002-03-18 AR ARP020100954A patent/AR033046A1/es unknown
- 2002-03-18 MX MXPA03003534A patent/MXPA03003534A/es active IP Right Grant
- 2002-03-18 JP JP2002576210A patent/JP4373675B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-18 BR BR0205602-0A patent/BR0205602A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-03-18 SI SI200230065T patent/SI1373216T1/xx unknown
- 2002-03-18 HU HU0303148A patent/HUP0303148A3/hu unknown
- 2002-03-18 AU AU2002256690A patent/AU2002256690B2/en not_active Ceased
- 2002-03-18 AT AT02726190T patent/ATE284872T1/de active
- 2002-03-18 DE DE60202270T patent/DE60202270T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-18 KR KR1020027018040A patent/KR100846614B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-18 CA CA2422708A patent/CA2422708C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-18 WO PCT/EP2002/003079 patent/WO2002076949A1/en not_active Ceased
- 2002-03-18 PL PL02363751A patent/PL363751A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-23 NO NO20032892A patent/NO324953B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 ZA ZA200307322A patent/ZA200307322B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA74066C2 (en) | Derivatives of 4,5-dihydro-1n-pyrazole with antagonistic activity relative to receptors of canabis-1, a method for the preparation trhereof, a pharmaceutical composition and a method for treatment | |
| RU2286988C2 (ru) | Производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, обладающие сильной cb1-антагонистической активностью | |
| RU2245878C2 (ru) | Производные 4,5-дигидро-1н-пиразола, обладающие cb1-антагонистической активностью | |
| HRP20040085A2 (en) | Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb-1 agonistic activity | |
| UA77440C2 (en) | 1h-imidazole derivatives as potent cannabinoid-cb1 receptor agonists, partial agonists or antagonists, methods of their preparation (variants), intermediates, pharmaceutical composition and method for preparation thereof | |
| TW200934497A (en) | Heterocyclic derivatives | |
| CN103073455B (zh) | 一类新型的kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途 | |
| TW200522964A (en) | 5-aryl-pyrimidine derivatives | |
| ES2874628T3 (es) | Compuestos de fluoropiperidina como antagonistas puros del receptor 5-HT6 | |
| IL298238A (en) | An aniline compound used as a rory capsule | |
| JP2022506378A (ja) | 疼痛及び疼痛に関連する状態を処置するための新規なテトラヒドロピリミドジアゼピン及びテトラヒドロピリドジアゼピン化合物 | |
| TH2101005032A (th) | สารประกอบสารยับยั้ง jak และการใช้ประโยชน์ของสารนั้น | |
| Cortes-Salva | Guanidines, Amidines and Carbamides as Novel Sigma Receptor Ligands for Post-Stroke Therapeutics | |
| BR112018007289B1 (pt) | Compostos de derivado de oxadiazol amina como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos | |
| HK1061852B (en) | 4,5-dihydro-ih-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity | |
| HK1117512A (en) | 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity |