ES2229215T3 - Uso de dhea y derivados de la misma para la preparacion de un medicamento para la prevencion de necrosis progresiva, lesion por reperfusion , transpoosicion bacteriana y sindrome de insuficiencia respiratoria del adulto. - Google Patents

Uso de dhea y derivados de la misma para la preparacion de un medicamento para la prevencion de necrosis progresiva, lesion por reperfusion , transpoosicion bacteriana y sindrome de insuficiencia respiratoria del adulto.

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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN METODO PARA PREVENIR O REDUCIR LA ISQUMEIA QUE SIGUE A UNA LESION TAL COMO ISQUEMIA QUE SIGUE A LA LESION DE REPERFUSION, DAÑO CELULAR ASOCIADO CON EPISODIOS ISQUEMICOS, TALES COMO INFARTOS O LESIONES TRAUMATICAS, Y ASI PARA PREVENIR O REDUCIR LA NECROSIS CONSIGUIENTE PROGRESIVA DE TEJIDO ASOCIADO CON TAL ISQUEMIA. ESTE EFECTO SE LLEVA A CABO ADMINISTRANDO DHEA O DERIVADOS DE DHEA A UN PACIENTE LO ANTES POSIBLE DESPUES DE LA LESION. LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE ADEMAS A METODOS PARA PREVENIR O REDUCIR LA TRANSLOCACION BACTERIANA DE SINDROME DE AGOTAMIENTO RESPIATORIO ADULTO EN UN PACIENTE. DE MODO SIMILAR SE PREVIENEN O REDUCEN LA TRANSLOCACION BACTERIANA Y EL SINDROME DE AGOTAMIENTO RESPIRATORIO ADULTO ADMINISTRANDO DHEA O DERIVADOS DE DHEA A UN PACIENTE. LOS DERIVADOS APROPIADOS DE DHEA, ENTRE OTROS 16{AL}-BROMO-DHEA, ANDROESTENEDIOL Y DERIVADOS QUE TIENE CADENAS LATERALES EN LAS POSICIONES 4'' Y/O 7'', QUE NO DESTRUYEN LA ACTIVIDAD NATIVA DE DHEA PERO QUE SON CAPACES DE INHIBIR LA SULFOTRASFERASA PARA PREVENIR LA CONVERSION DE DHEA EN DHEA-S.

Description

Uso de DHEA y derivados de la misma para la preparación de un medicamento para la prevención de necrosis tisular progresiva, lesión por reperfusión, transposición bacteriana y síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto.
La presente invención se refiere a nuevos usos de la dehidroepiandrosterona (DHEA) o derivados de DHEA que tienen la fórmula que se define en la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para los tratamientos terapéuticos definidos en las reivindicaciones anexas.
Dichos tratamientos terapéuticos incluyen la prevención o reducción del efecto de la isquemia. La isquemia puede estar asociada a lesiones, tal y como ocurre como resultado del infarto, lesión térmica (quemaduras), trauma quirúrgico, trauma accidental y similares. La isquemia también puede preceder a la lesión por reperfusión. Los tratamientos también incluyen la prevención o reducción de la transposición y el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto.
R. M. Loira y colaboradores, "Immune response facilitation and resistance to virus and bacterial infections with DHEA" ("Facilitación de la respuesta inmunitaria y resistencia a las infecciones víricas y bacterianas con DHEA"), 1990, Walter de Gruyter, Berlín, Nueva York, menciona que DHEA puede inhibir las infecciones bacterianas provocadas por Streptococcus Faecalis.
Por conveniencia, las publicaciones y otros materiales usados en la presente invención para iluminar los antecedentes de la invención, y en casos concretos, para proporcionar detalles adicionales respecto a la práctica, se referencian numéricamente en el siguiente texto y se agrupan respectivamente en la bibliografía anexa.
Se ha reconocido que el mantenimiento de la integridad vascular constituye una importante respuesta a las lesiones. Los complejos mecanismos hemostáticos de coagulación, función plaquetaria y fibrinólisis existen para minimizar las consecuencias adversas de las lesiones vasculares y para acelerar la reparación vascular. Las células endoteliales vasculares y del músculo liso mantienen activamente la tromborresistencia de la pared vascular mediante la expresión de diversas propiedades antitrombóticas. Cuando se perturban o lesionan, las células vasculares expresan las propiedades trombogénicas. Las propiedades hemostáticas de las células vasculares normales y perturbadas han sido revisadas por Rodgers (1).
La interferencia en el suministro de sangre oxigenada a los tejidos se define como isquemia. Se sabe que los efectos de la isquemia son progresivos, de modo que con el tiempo, la vitalidad celular continúa deteriorándose y los tejidos se vuelven necróticos. La isquemia persistente total, con una perfusión de oxígeno de los tejidos limitada, lleva a la muerte celular y eventualmente a la necrosis inducida por la coagulación, a pesar de la reperfusión con sangre arterial. La isquemia es probablemente la causa más importante de la necrosis coagulante en las enfermedades humanas. Indicios considerables reivindican que una proporción significativa de las lesiones asociadas a la isquemia son consecuencia de los eventos asociados a la reperfusión de los tejidos isquémicos, de ahí el término lesión por reperfusión. Para situar la lesión por reperfusión en una perspectiva clínica, existen tres grados diferentes de lesión celular, en función de la duración de la isquemia:
(1) Con periodos cortos de isquemia, la reperfusión (y suministro de oxígeno) reestablece por completo la integridad estructural y funcional de la célula. Cualquiera que sea el grado de lesión en el que hayan incurrido las células, éste puede revertir completamente al reoxigenarse. Por ejemplo, los cambios en el potencial de la membrana celular, el metabolismo y la ultraestructura son de vida corta si la circulación se reestablece rápidamente.
(2) Con periodos de isquemia más largos, la reperfusión no se asocia a la restauración de la estructura y función celular, sino al deterioro y muerte de las células. La respuesta a la reoxigenación en este caso es una inflamación rápida e intensa.
(3) Puede desarrollarse una lesión celular letal durante periodos prolongados de isquemia, en los que la reperfusión no constituye un factor.
La reversibilidad de la lesión celular como consecuencia de la isquemia se determina no sólo por el tipo y duración de la lesión, sino también mediante la célula diana. Las neuronas muestran una sensibilidad muy alta a la isquemia, mientras que los tejidos miocárdico, pulmonar, hepático y renal son intermedios en lo que a sensibilidad respecta. Los fibroblastos, la epidermis y el músculo esquelético muestran la menor susceptibilidad a la lesión isquémica, de modo que se requiere de varias horas sin suministro sanguíneo para desarrollar un daño irreversible.
La proximidad del endotelio a los leucocitos circulantes le hace ser una importante diana temprana para la adherencia neutrófila y el consiguiente daño a los tejidos vascular y parenquimatoso. La interacción de las células endoteliales activadas y los neutrófilos es un evento inmediato, temprano y necesario en la lesión por isquemia/reperfusión (2, 3). Las propiedades de adhesión del endotelio se inducen rápidamente mediante la entrada de sangre oxigenada. En respuesta al oxígeno, las células endoteliales se activan para producir diversos productos, entre los que se incluyen el leucotrieno B4 (LTB4), el factor de activación plaquetario (FAP) y la selectina-P. El leucotrieno B4 es un potente agente neutrófilo quimiotáctico (4, 5). Al activar las células endoteliales, la selectina-P se transpone rápidamente desde los órganos intracelulares a la membrana plasmática, donde actúa para capturar los neutrófilos circulantes y estabilizarlos para su activación mediante el FAP (factor de activación plaquetario) unido al endotelio, citocinas derivadas del endotelio y otros mediadores biológicamente activos (6). Así, la interacción fisiológica entre el endotelio activado y el neutrófilo activado se reconoce como un evento temprano crítico e inmediato en la lesión por reperfusión de los órganos y tejidos. Otros mediadores celulares y bioquímicos de lesiones por inflamación como las plaquetas, la cascada del complemento, y el sistema de coagulación son importantes también, pero entran en juego en la cascada mucho más tarde, en un procedimiento llamado necrosis coagulante. Finalmente, los monocitos, macrófagos, fibroblastos y la infiltración celular del músculo liso son los responsables de la reconstrucción y sustitución del tejido muerto por tejido vital nuevo, un procedimiento denominado cicatrización de las heridas.
Una teoría popular postula un papel para las especies de oxígeno parcialmente reducidas, y por lo tanto activadas, en la iniciación del daño en la membrana en la lesión por reperfusión. La evidencia presente indica que el oxígeno activado (superóxido, peróxido, radicales hidroxilo) se forma durante los episodios de isquemia y que las especies de oxígeno reactivo dañan a las células isquémicas. Las especies de oxígeno tóxico no se generan durante el periodo de isquemia en sí mismo, sino durante la restauración del flujo sanguíneo, o reperfusión. Se ha implicado a dos fuentes de especies de oxígeno activado como eventos tempranos en la lesión por reperfusión, las que se producen intracelularmente mediante la ruta de la xantina oxidasa y las que pueden ser transportadas al medio extracelular por los neutrófilos activados (2, 3, 7-9).
En la ruta dependiente de la xantina oxidasa, las purinas que se derivan del catabolismo del ATP durante el periodo de isquemia proporcionan sustratos para la actividad de la xantina oxidasa, que requiere oxígeno para catalizar la formación de ácido úrico. Las especies de oxígeno activado son productos secundarios de esta reacción. Las especies de radicales de oxígeno derivadas de la ruta de la xantina oxidasa son O_{2}^{-} (superóxido con un electrón) y H_{2}O_{2} (peróxido de hidrógeno con dos electrones desapareados). Los superóxidos se generan en el citosol por acción de la xantina oxidasa (situada en el citosol). Los superóxidos se catabolizan entonces a peróxidos en la mitocondria por la acción de la superóxido dismutasa. Los peróxidos se convierten además en agua tanto por acción de la glutatión peroxidasa, en el citosol, como por la catalasa en los peroxisomas. Tanto la glutatión peroxidasa como la catalasa comprenden los mecanismos de defensa antioxidantes de la mayoría de las células. La principal evidencia para esta hipótesis descansa en la capacidad del alopurinol, un inhibidor de xantina oxidasa, para proteger de la lesión por reperfusión en modelos experimentales.
En la ruta dependiente de NADPH, la NADPH oxidasa se activa para generar superóxidos a través de la reducción del oxígeno molecular en la membrana plasmática. Los superóxidos se reducen a peróxido de hidrógeno mediante la superóxido dismutasa en la membrana plasmática o en los fagolisosomas. Finalmente, el peróxido de hidrógeno en los fagolisosomas puede reducirse en presencia de superóxidos o hierro ferroso a radicales hidroxilo. Una tercera forma de metabolito de oxígeno tiene lugar por acción de la miloperoxidasa en presencia de cloro para reducir el peróxido de hidrógeno a ácido hipocloroso.
El radical hidroxilo es una especie extremadamente reactiva. Las membranas mitocondriales ofrecen diversos sustratos adecuados para el ataque por los radicales OH^{-}. El resultado final es un daño irreversible a la mitocondria, perpetuado por una entrada masiva de iones Ca^{2+}. Otra causa probable de muerte celular por radicales hidroxilo tiene lugar a través de la peroxidación de los fosfolípidos en la membrana plasmática. Los ácidos grasos insaturados constituyen la diana altamente susceptible para los radicales hidroxilo. Mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de los ácidos grasos de los fosfolípidos de la membrana celular, se forma un radical lipídico libre. Estos radicales lipídicos funcionan como los radicales hidroxilo para formar otros radicales peróxido lipídicos. La destrucción de los ácidos grasos insaturados de los fosfolípidos conlleva una pérdida de la fluidez de la membrana y la muerte celular. Algunos investigadores creen que los efectos del estrés oxidativo provocan la muerte celular programada en una variedad de tipos celulares.
Los infartos y las lesiones traumáticas implican a muchos tejidos, entre los que se incluye el tejido vascular. Una respuesta tras la lesión traumática consiste en cerrar el suministro de sangre a los tejidos lesionados. Un propósito de esta respuesta es proteger al paciente de la entrada de agentes infecciosos al cuerpo. La grave reducción del suministro de sangre es un factor principal que conlleva la isquemia progresiva en la región de la lesión traumática. Con la isquemia progresiva, la necrosis del tejido se extiende más allá del tejido directamente afectado, incluyendo a los tejidos circundantes no afectados. Esta isquemia progresiva juega un papel importante en la definición de la última patología de los tejidos observada en los humanos como consecuencia de la lesión traumática. Por ejemplo, véase Robson y colaboradores (10).
Una forma de lesión traumática que ha recibido gran cantidad de atención es la lesión térmica o quemaduras. Las heridas por quemadura representan una lesión no uniforme, y el espectro de la lesión oscila entre el tejido que se encuentra totalmente coagulado cuando se produce la lesión hasta el tejido que se sólo se lesiona de manera mínima. Entre ambos extremos se encuentra el tejido que se ve seriamente dañado y no se destruye inmediatamente, pero que está destinado a morir. Se ha demostrado que la etiología de la muerte progresiva de la necrosis es la estasis y trombosis del flujo sanguíneo en los vasos dérmicos, lo que provoca isquemia y destrucción de los elementos epiteliales. Esta isquemia tiene lugar en las 24-48 horas que siguen a la lesión térmica (10, 11). Se han observado muchos efectos tras una lesión térmica, entre los que se incluyen la adhesión de los leucocitos a las paredes de los vasos, la aglutinación de glóbulos rojos y la liberación de sustancias vasoactivas y necrotizantes (11).
Se ha establecido que la oclusión microvascular y la isquemia asociada a las quemaduras se provocan por el incremento dependiente del tiempo del desarrollo de microtrombos en la zona de estasis, una condición que eventualmente conlleva una oclusión total de las arteriolas y una parada microcirculatoria. Mientras que la marginación de eritrocitos, granulocitos y plaquetas en las paredes venulares son aparentes en las primeras horas siguientes a la lesión térmica, la formación de microtrombos de plaquetas (que tiene lugar aproximadamente 24 horas después de la cirugía) se cree que es la responsable de la creación de las condiciones que provocan la oclusión vascular y la destrucción completa y permanente de los tejidos (12, 13). Parece que la formación de microtrombos de plaquetas proporciona la base celular para la expansión de la zona de oclusión completa y necrosis isquémica que avanza hacia la zona de estasis tras la lesión térmica.
Se han hecho muchos esfuerzos con objeto de mejorar la cura de las quemaduras y otras lesiones traumáticas, y se han propuesto muchos enfoques para reducir la isquemia progresiva asociada a dichas lesiones. Se ha demostrado que los agentes antiinflamatorios indometacina, ácido acetilsalicílico y acetato de metilprednisona preservan la perfusión dérmica (10). Se ha demostrado que tres inhibidores de tromboxano, imidazol, metimazol y dipiridamol, previenen los cambios vasculares en las heridas por quemadura, permiten la perfusión dérmica y permiten otras síntesis de prostaglandina, lo que eludiría los efectos perjudiciales de los agentes antiinflamatorios (11). Se ha encontrado que dosis terapéuticas de ibuprofeno e imidazol previenen la oclusión vascular dérmica debido a su actuación como antagonistas de un inhibidor de plásmidos (14). La reducción de fibrinógeno circulante, que se manifiesta al administrar ancrodo (un veneno de víbora de fosa), lleva a la conservación de la potencia vascular en el lugar de la lesión (15). También se ha encontrado que la inhibición de la adherencia leucocito-endotelial, que se manifiesta al usar anticuerpos monoclonales, previene la extensión/progresión de las quemaduras en la zona marginal de estasis (16).
La trasposición bacteriana es el procedimiento por el que la flora intestinal nativa penetra en la barrera intestinal e invade a los tejidos estériles. En este procedimiento se incluye la migración de los organismos microbianos a los ganglios linfáticos mesentéricos de drenaje, bazo, hígado, sangre, y en algunos casos, al pulmón (17, 18). Este fenómeno se ha documentado en los humanos tras la lesión térmica (19-21) y la lesión por isquemia-reperfusión
(22).
En condiciones normales, la mucosa intestinal es impermeable a los materiales potencialmente dañinos procedentes del lumen intestinal (17, 22, 23). Los datos actuales apoyan el concepto de que la rotura de la integridad/permeabilidad de la mucosa promueve la transposición bacteriana, ya que la exposición al estrés que produce una respuesta del huésped caracterizada por un daño celular y un tejido necrótico corresponde al desarrollo de la transposición bacteriana (23). Las repercusiones importantes desde el punto de vista clínico de la transposición bacteriana son la sepsis y el fallo multiorgánico (22-24). La incidencia de la sepsis y la participación de los órganos diseminados que sigue al estrés es mayor en los pacientes que también muestran defensas inmunitarias equilibradas (22, 23), como las que se observan en los individuos térmicamente lesionados (24, 25). Así, como respuesta al estrés, algunos pacientes demuestran una transposición bacteriana en ausencia de consecuencias graves. Los pacientes de esta categoría son aquellos que han mantenido sus defensas inmunitarias intactas (22-24). Debido a la modulación bien conocida de las defensas inmunitarias del huésped que sigue a una quemadura grave, la transposición bacteriana es una de las consecuencias más serias de la lesión térmica en los humanos (24, 25).
A partir de modelos experimentales de transposición bacteriana se ha visto que la lesión celular irreversible del intestino puede requerir hasta 24 horas de lesión post-térmica y 48 horas para visualizar los cambios histológicos en el tejido vascular intestinal (21, 26). Estos sistemas experimentales han sido útiles en la definición de los mediadores farmacológicos que parecen formular una cascada de moléculas efectoras responsables de la necrosis de los tejidos. Además del papel que juegan las catecolaminas, los radicales exentos de oxígeno y la endotoxina, también están implicados factores tales como el interferón alfa, el factor de activación plaquetario, y muchos de los ácidos grasos vasoactivos derivados del metabolismo del ácido araquidónico (17). La contribución de los radicales exentos de oxígeno, endotoxina, prostaglandinas y tromboxanos en la promoción de la destrucción de los tejidos se ha visto apoyada por la evidencia de haber logrado la inhibición de la transposición bacteriana y la lesión mucosa usando alopurinol (27) (un inhibidor de la xantina oxidasa), la desensibilización a la endotoxina (28), análogos de prostaglandina (29) e inhibidores de la tromboxano sintetasa (30).
La evidencia de la implicación del papel de los neutrófilos en el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (SIRA) es sustancial aunque indirecta (31). Algunas de las primeras sugerencias de que los neutrófilos pueden provocar un cuadro de tipo SIRA se encontraron en los pacientes gravemente neutropénicos a los que se había administrado neutrófilos donores por vía intravenosa. Ocasionalmente, en las horas de infusión neutrófila, existía un "espaciado" abrupto de los pulmones (por rayos-X) y un principio de los síntomas del SIRA. Numerosos estudios han demostrado que los neutrófilos se acumulan en el pulmón durante el SIRA. Por ejemplo, su presencia se ha demostrado histológicamente. Durante las primeras fases del SIRA, el número de células sanguíneas totales circulantes desciende transitoriamente, debido probablemente a su secuestro pulmonar anormal. Algunos neutrófilos que se acumulan en los capilares pulmonares abandonan el espacio vascular y migran a los espacios intersticiales y alveolares. En voluntarios sanos normales, los neutrófilos suponen menos del 3% de las células que pueden obtenerse mediante lavado broncoalveolar (LBA). En pacientes con SIRA, el porcentaje de neutrófilos en el lavado aumenta notablemente hasta 76-85%. La acumulación de neutrófilos se asocia con la evidencia de su activación. Éstos muestran una quimiotaxis potenciada y generan niveles anormalmente altos de metabolitos de oxígeno tras la estimulación in vitro. Se han detectado concentraciones elevadas de productos de secreción neutrófila, como la lactoferrina, en el plasma de pacientes con SIRA. Se obtuvo una evidencia adicional de que los neutrófilos participan activamente en las lesiones pulmonares a partir de un estudio clínico de pacientes con lesiones pulmonares leves, que eran neutropénicos debido a un motivo sin relación con dichas lesiones (por ejemplo, los que reciben quimioterapia). Se observó que las deficiencias pulmonares con frecuencia empeoraban si una condición hematológica del paciente mejoraba y el recuento de neutrófilos circulantes se recuperaba hasta alcanzar los niveles normales.
Aunque la evidencia que implica a los neutrófilos en la génesis del SIRA humano todavía es enormemente indirecta, los datos que demuestran la importancia de los neutrófilos en diversos modelos animales de lesión pulmonar aguda resultan convincentes. El enfoque habitual que se ha usado para demostrar la independencia de los neutrófilos consiste en vaciar al animal de neutrófilos circulantes y medir cualquier disminución en la lesión pulmonar que tenga lugar. A pesar de que se ha usado gran número de modelos experimentales para estudiar la dependencia de las lesiones pulmonares con los neutrófilos, se han seleccionado sólo unos pocos para la discusión de la presente invención, debido a limitaciones de espacio.
Un modelo ampliamente estudiado es la administración de endotoxina en ovinos. Cuando la endotoxina se administra por vía intravenosa en los ovinos, tiene lugar una compleja serie de eventos, uno de los cuales consiste en el aumento de la permeabilidad del endotelio capilar pulmonar. Esto se manifiesta mediante un incremento en el flujo de la linfa pulmonar que contiene una concentración en proteínas más alta de lo normal. Estos cambios indican una reducción en la capacidad del endotelio capilar para retener a las proteínas del plasma en el espacio vascular. La dependencia neutrófila de la lesión por permeabilidad se estableció cuando se encontró que la depleción de neutrófilos en los ovinos previa a la infusión de endotoxinas les protegía. Otro modelo in vivo de lesión pulmonar aguda implica la infusión intravenosa de factor de veneno de cobra en ratas, lo que les provoca una activación de complemento seguida de una leucoagregación y secuestro de neutrófilos en la microvasculatura pulmonar. Tiene lugar el daño de la pared alveolar, lo que conlleva un edema intersticial e intra-alveolar con hemorragia y deposición de fibrina. De nuevo, la depleción de neutrófilos evitó el incremento de las fugas capilares pulmonares.
También se han usado pulmones de rata o conejo aislados y perfundidos para estudiar los mecanismos de la lesión alveolar en circunstancias que permitan mejorar el control de las variables que afectan al flujo de fluidos. Cuando se añaden neutrófilos al perfundido y a continuación se estimulan, la albúmina escapa del compartimento vascular hacia el intersticio pulmonar y los espacios alveolares. Los neutrófilos no estimulados o el estímulo solo (por ejemplo, acetato de forbol miristato) no consiguió aumentar la permeabilidad capilar alveolar.
Como prueba adicional de que los neutrófilos estimulados pueden lesionar el tejido pulmonar de manera independiente, se llevaron a cabo experimentos in vitro usando células endoteliales y del epitelio pulmonar como células diana. En algunos informes, se ha demostrado que los neutrófilos separan a las células endoteliales o a las células del epitelio alveolar de la superficie del tejido de cultivo. Obviamente, si tal evento tuviera lugar in vivo, las paredes desnudas permitirían una fuga sustancial de los contenidos del plasma. Además, muchos informes han proporcionado una clara evidencia de que los neutrófilos estimulados son capaces de facilitar la lisis de las células endoteliales vasculares cultivadas y las células epiteliales alveolares.
La DHEA es un esteroide androgénico del que se ha mostrado que posee una miríada de actividades biológicas. Araneo y colaboradores (32) ha demostrado que la administración de DHEA a ratones quemados una hora después de la lesión tiene como resultado la conservación de la competencia inmunológica normal, incluyendo la capacidad normal para producir linfoquinas derivadas de las células T, la generación de respuestas inmunitarias celulares y la capacidad de resistir a una infección inducida. Eich y colaboradores (33, 34) describe el uso de DHEA para reducir la velocidad de agregación plaquetaria, y el uso de DHEA o sulfato de DHEA (DHEA-S) para reducir la producción de tromboxano, respectivamente.
Nestler y colaboradores (35) muestran que la administración de DHEA en pacientes humanos es capaz de reducir la masa de grasa corporal, aumentar la masa muscular, disminuir los niveles de colesterol LDL sin afectar a los niveles de colesterol HDL, disminuir los niveles de suero de alipoproteína B, y no afectar a la sensibilidad de los tejidos a la insulina. Kent (36) describió a la DHEA como un "fármaco milagroso" que puede prevenir la obesidad, envejecimiento, diabetes mellitus y las enfermedades cardiacas. La DHEA se ha prescrito ampliamente como un tratamiento farmacológico durante muchos años. No obstante, la Food and Drug Administration (Organismo para el Control de Alimentos y Medicamentos) ha restringido recientemente su uso. La DHEA se interconvierte fácilmente con su éster sulfato DHEA-S a través de la acción de las sulfatasas y sulfotransferasas intracelulares.
A pesar de los descubrimientos anteriores en lo concerniente a los efectos de diversos compuestos sobre las quemaduras, existe la necesidad de identificar compuestos adicionales que sean capaces de prevenir o reducir la lesión por reperfusión como consecuencia de la isquemia, los efectos de la isquemia asociada a los infartos o a las lesiones traumáticas, y de identificar a los compuestos que sean capaces de prevenir o reducir la transposición bacteriana y el SIRA. Así pues, es un objeto de la presente invención prevenir o reducir la necrosis progresiva de los tejidos, evitar o reducir la lesión por reperfusión, prevenir o reducir la transposición bacteriana, y prevenir o reducir el
SIRA.
Sumario de la invención
Según las reivindicaciones anexas, la DHEA o los derivados de DHEA de fórmula (I) se usan para preparar un medicamento para la prevención o reducción de la lesión por reperfusión que sigue a la isquemia, el daño celular asociado a los episodios de isquemia, como el infarto o la lesión traumática, y así prevenir o reducir la consiguiente necrosis progresiva de los tejidos asociados a dicha isquemia. Este efecto se logra mediante la administración de dicha DHEA o derivados de DHEA a los pacientes. De manera similar, la transposición bacteriana y el SIRA se previenen o reducen en un paciente administrando dicha DHEA o derivados de DHEA. Entre los derivados de DHEA adecuados se incluyen, entre otros, 16\alpha-bromo-DHEA, androstenodiol y derivados que poseen cadenas laterales en las posiciones 2', 4', 6' ó 7', tal y como se define en la fórmula (I). Dichas cadenas laterales no destruyen la actividad nativa de la DHEA, pero son capaces de inhibir la sulfotransferasa para impedir la conversión de DHEA en DHEA-S. Sorprendentemente, se ha encontrado que DHEA-S no es capaz de prevenir o reducir la isquemia.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra los resultados del análisis de la formación del edema (hinchazón del oído) y resolución en los oídos quemados de los ratones control y tratados con DHEA.
La Figura 2 muestra el análisis de la formación del edema (hinchazón del oído) y resolución en los oídos quemados de los ratones control y de los ratones tratados con DHEA, androstenodiol, 16\alpha-bromo-DHEA o el anti-glucocorticoide conocido RU486.
La Figura 3A muestra la capacidad del DHEA para proteger de la mayoría de las consecuencias de isquemia progresiva de la lesión térmica en los oídos.
La Figura 3B muestra la capacidad del androstenodiol para proteger de la mayoría de las consecuencias de isquemia progresiva de la lesión térmica en los oídos.
La Figura 3C muestra la capacidad del 16\alpha-bromo-DHEA para proteger de la mayoría de las consecuencias de isquemia progresiva de la lesión térmica en los oídos.
La Figura 3D muestra las consecuencias de isquemia progresiva de la lesión térmica en los oídos cuando se administra el vehículo solo.
La Figura 3E muestra las consecuencias de isquemia progresiva de la lesión térmica en los oídos cuando se administra androstenodiona sola.
La Figura 3F muestra las consecuencias de isquemia progresiva de la lesión térmica en los oídos cuando se administra RU486 solo.
La Figura 4 muestra el efecto del tratamiento con DHEA en la isquemia progresiva cuando se administra entre 0 y 6 horas tras la lesión térmica.
La Figura 5A muestra el número de capilares de flujo próximos a las vénulas post-capilares en la Zona 1 durante la lesión por reperfusión.
La Figura 5B muestra el número de capilares de flujo próximos a las vénulas post-capilares en la Zona 2 durante la lesión por reperfusión.
La Figura 5C muestra el número de capilares de flujo próximos a las vénulas post-capilares en la Zona 3 durante la lesión por reperfusión.
La Figura 6A muestra el número de leucocitos fluyendo a través del lumen de las vénulas post-capilares en un periodo de dos minutos.
La Figura 6B muestra el número de leucocitos que se adhieren o se fijan al lumen de las vénulas post-capilares en un periodo de dos minutos.
La Figura 6C muestra el número de leucocitos que migran a través del endotelio en un periodo de dos minutos.
La Figura 7A muestra la velocidad de los glóbulos rojos de la sangre venosa tras la reperfusión.
La Figura 7B muestra la velocidad de los glóbulos rojos de la sangre arterial tras la reperfusión.
Descripción detallada de la invención
El medicamento preparado de acuerdo con el uso de la invención resulta útil para prevenir o reducir la lesión por reperfusión que sigue a la isquemia, y el daño celular asociado con los episodios de isquemia, como el infarto o la lesión traumática. Un ejemplo de infarto es el infarto de miocardio. Entre los ejemplos de lesión traumática se incluyen la lesión térmica, cirugía, quemaduras químicas, traumatismos cerrados o laceraciones y similares. Mediante la prevención o reducción de la lesión por reperfusión que sigue a la isquemia y al daño celular asociado con los episodios de isquemia, también se previene o reduce la consiguiente necrosis progresiva del tejido asociado a tal infarto o lesión. De acuerdo con la presente invención, la lesión por reperfusión o el daño celular asociado a los episodios de isquemia, como el infarto o la lesión traumática, se previene o reduce mediante la administración de DHEA o de derivados de DHEA de fórmula (I) al paciente lo antes posible, preferiblemente dentro de las cuatro horas, y preferentemente dentro de las dos horas siguientes a la isquemia, infarto o lesión traumática.
La transposición bacteriana se previene o reduce en un paciente mediante la administración de dicha DHEA o de derivados de DHEA tal y como se ha descrito anteriormente. La DHEA o los derivados de DHEA se administran en las 24 horas siguientes a una lesión en la que la transposición bacteriana constituye una de las secuelas.
El SIRA se previene o reduce en un paciente mediante la administración de DHEA o de derivados de DHEA tal y como se ha descrito anteriormente. La DHEA o los derivados de DHEA se administran antes de que aparezcan los síntomas clínicos del SIRA, principalmente en los individuos con riesgo de sufrir el SIRA.
La DHEA y los derivados de DHEA adecuados se representan mediante la siguiente Fórmula I:
1
en la que:
R^{1} es =O u OH;
R^{2} es H, CH_{3}, OH o un halógeno cuando R^{1} es =O, y R^{2} es H cuando R^{1} es OH;
R^{3} es H, un ácido graso, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10}, acetilénico C_{1-10}, (X)_{n}-fenilalquileno-C_{1-5}, (X)_{n}-fenilalquenileno-C_{1-5}, o -CO-R^{8};
R^{4} y/o R^{5} es H, OH o halógeno;
R^{6} es H u OH;
R^{7} es H cuando la línea discontinua es un enlace doble, =O o H, y halógeno cuando la línea discontinua es un enlace sencillo;
R^{8} es H, ácido graso, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10}, acetilénico C_{1-10}, (X)_{n}-fenilalquileno-C_{1-5} o (X)_{n}-fenilalquenileno-C_{1-5};
X es igual o diferente, y es halógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{1-4}, C_{1-4} alcoxi, carboxi, nitro, sulfato, sulfo, ésteres carboxílicos C_{1-6} o ésteres sulfato C_{1-6}; y
n es 0, 1, 2 ó 3.
Entre los ejemplos de halógenos adecuados se incluyen Br, Cl, F y I. Entre los ejemplos de los sustituyentes preferidos para R^{4}, R^{5} o R^{6} se encuentran OH y Br. Otros sustituyentes adecuados pueden identificarse rápidamente mediante (a) la administración del derivado de DHEA en el modelo de quemadura aquí descrito y teniendo en cuenta su efecto anti-isquémico, y (b) la determinación de la cantidad del derivado sulfatado.
Se sabe que la lesión por reperfusión, los infartos y la lesión traumática, como los infartos de miocardio, quemaduras, cirugía mayor, quemaduras químicas, traumatismo cerrado, laceraciones y similares, pueden conllevar una lesión en la que la necrosis de los tejidos se extienda más allá del tejido directamente afectado, para incluir a los tejidos circundantes no afectados. Esta isquemia juega un papel importante en la definición de la última patología del tejido observada como consecuencia de la lesión traumática en humanos (10). También se sabe que una consecuencia de la lesión térmica es la transposición bacteriana. La lesión térmica, es decir, las quemaduras, es la lesión traumática mejor estudiada en la que la isquemia progresiva tiene lugar.
La pérdida de piel viable a través del procedimiento de necrosis isquémica progresiva contribuye significativamente a una gran parte de la pérdida de piel que requieren los injertos quirúrgicos tras la lesión por quemaduras (37). Se ha desarrollado un número de modelos animales que imitan muy bien muchos de los aspectos de las quemaduras clínicas. Por ejemplo, tras provocar una quemadura por escaldado con un espesor total experimental que cubre >20% del área de superficie corporal total de los roedores (por ejemplo, una exposición a agua caliente a 72ºC durante 7 segundos), los efectos inmediatos de la lesión por quemadura sobre los tejidos parecen bastante moderados, en comparación con el daño extensivo a los tejidos de piel afectados y circundantes que se desarrolla durante el subsiguiente periodo de 24-72 horas. Así, se ha observado tanto en las quemaduras clínicas como en las experimentales, que la cantidad total de piel perdida debido a una lesión térmica grave representa la suma de la destrucción directa del tejido inmediato más el daño latente que tiene lugar en la epidermis, dermis y en las estructuras inclusivas de la piel de las áreas de piel afectadas y circundantes.
Las investigaciones iniciales usando el modelo de lesión térmica de piel dorsal en roedores llevaron a algunos hallazgos dramáticos. Se descubrió que los ratones lesionados por quemaduras de escaldado que han sido tratados dentro de la hora siguiente a la lesión térmica con una hormona esteroide débilmente androgénica, dehidroepiandrosterona (DHEA), desarrollan y resuelven sus heridas de manera bastante distinta a los controles lesionados térmicamente no tratados o tratados de manera simulada. En 3-4 días tras la lesión térmica, todos los animales control lesionados demostraron un daño de tercer y cuatro grado en la mayor parte de sus tejidos de la piel en el sitio de la lesión. Casi toda la piel del área afectada se pierde en última instancia como consecuencia de la necrosis isquémica progresiva. El grado de daño en el tejido en estos animales se asocia con una importante pérdida en las estructuras de la piel (folículos capilares, vasos sanguíneos, neuronas y glándulas sebáceas), una infiltración de fibroblastos, una contracción de la herida extensiva, y la formación de numerosas adhesiones fibrosas bajo el área de piel afectada. No obstante, se observa que los animales tratados con DHEA (aproximadamente 2 mg/kg/día tras una dosis de carga inicial de 4 mg/kg) desarrollan una patología significativamente menor, con una evidencia mucho menor de daño progresivo a la dermis, subdermis y estructuras de la piel asociadas. Mientras que la re-epitelialización es activa tanto en los grupos de ratones lesionados por quemadura de control como en los tratados con DHEA, los ratones tratados con DHEA demuestran mucha menos contracción de la herida con una formación notablemente menor de adhesiones fibrosas bajo el sitio de la herida.
Con el uso del modelo de lesión de piel dorsal, se demostró claramente que el tratamiento con DHEA ejerce una influencia muy positiva sobre la progresión de la herida. Estos hallazgos sugirieron que el tratamiento con DHEA de los animales térmicamente lesionados puede influir en la cicatrización de las heridas debido a una capacidad fundamental para prevenir la isquemia. Por lo tanto, se desarrolló una modificación del procedimiento que describieron en primer lugar Boykin y colaboradores (13) y Eriksson y colaboradores (38) para permitir una evaluación cinética y una cuantificación de la isquemia dérmica progresiva durante las fases inmediata y posterior de los oídos de ratones térmicamente lesionados. La técnica empleada en estos estudios facilitó un seguimiento riguroso y secuencial de la progresión dependiente del tiempo del daño en el tejido y de la necrosis isquémica en los oídos de ratón sometidos a una quemadura por escaldado en agua caliente (52ºC durante 24 segundos), y se ha convertido en un modelo animal válido para investigar la isquemia progresiva de los tejidos lesionados por quemaduras.
El oído del ratón está formado por dos capas de piel, cartílago, células musculares dispersas y tejidos conjuntivos. La organización de la vasculatura del oído está bien ordenada, comprende arteriolas, arteriolas pre-capilares, vénulas post-capilares y vénulas. Mediante el empleo de un aparato capaz de provocar una lesión térmica controlada a toda el área superficial del oído del ratón, los investigadores han informado de la observación de un cambio inmediato en los patrones del flujo sanguíneo. Como resultado de unos estudios morfológicos precisos sobre los cambios hemodinámicos que siguen a la lesión por quemadura del oído del ratón, se han descrito tres zonas distintas, fácilmente separables en función del grado de patología. Estas zonas comprenden la zona de oclusión parcial (estasis), y la zona de hiperemia capilar (13). En una hora tras la lesión, el área de oclusión capilar total se restringe al margen distal del oído del ratón. Esta importante área del tejido del oído es la que se vuelve isquémica progresivamente en el periodo de las 24-72 horas siguientes a la lesión térmica, y por último sufre necrosis. Finalmente, el área más proximal del oído afectado es la zona de hiperemia. Esta área es bastante resistente a la isquemia progresiva post-quemadura.
Se ha descubierto que la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de DHEA o de un derivado de DHEA de Fórmula I en un vehículo fisiológicamente aceptable tan pronto como sea posible, preferiblemente dentro de las cuatro horas siguientes a una lesión por reperfusión, infarto o lesión traumática, tiene como resultado la prevención o la reducción de la lesión por reperfusión, infarto o isquemia traumática asociada a la lesión. La prevención o reducción de la isquemia tiene como resultado la prevención o reducción de la consiguiente necrosis del tejido asociado a dicha isquemia. Esta reducción de la isquemia proviene de la reducción de la adherencia de los neutrófilos a las células endoteliales, tal y como se muestra en el Ejemplo. Como consecuencia de la reducción de la adherencia de los neutrófilos, éstos no se activan y no producen factores celulares que llevarían a una agregación plaquetaria. Se prefiere que la administración de DHEA o derivados de DHEA de Fórmula I tenga lugar en las dos horas siguientes desde el momento en el que el paciente sufre la reperfusión, infarto o lesión traumática. La DHEA o los derivados de DHEA de Fórmula I se administran a los pacientes en forma de éster o en otra forma farmacéuticamente aceptable y en aglomerantes, elixires u otras mezclas farmacéuticamente aceptables, o con otros vehículos farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula I como ingrediente activo íntimamente mezclado con un vehículo farmacéutico pueden prepararse de acuerdo con procedimientos convencionales de preparación de compuestos farmacéuticos. El vehículo puede tomar una gran variedad de formas en función del modo de preparación deseado para la administración, por ejemplo, intravenosa, oral o parenteral. En la preparación de composiciones para administración oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales (como, por ejemplo, suspensiones, elixires y disoluciones); o vehículos como los almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglomerantes, agentes de desintegración y similares en el caso de preparaciones sólidas orales (como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos). Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con azúcar o con un compuesto entérico mediante las técnicas convencionales. En la administración parenteral, el vehículo normalmente comprenderá agua esterilizada, aunque también pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, como ayuda a la solubilidad o como conservantes. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso se emplearán los vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares.
La dosis de DHEA o de derivados de DHEA de Fórmula I debería basarse en principios farmacéuticamente aceptables y bien conocidos, por ejemplo, 1-200 mg/kg, preferiblemente 2-50 mg/kg de ingrediente activo. La dosis puede administrarse diariamente o cada dos días, y puede tomarse como dosis única o múltiple para alcanzar la dosis diaria adecuada. En el caso de compuestos no protegidos, es decir, aquellos que pueden sulfatarse por acción de las sulfotransferasas o sulfatasas humanas, se prefiere administrar una dosis en exceso para asegurar que se administra una cantidad suficiente de agente activo, especialmente si las sulfatasas no son activas en el sitio de la lesión del tejido. Se prefiere que la administración de los compuestos no protegidos tenga lugar diariamente, mientras que los compuestos protegidos pueden administrarse tanto diariamente como cada dos días. El paciente se somete al tratamiento con DHEA o el derivado de DHEA de Fórmula I durante 3-30 días, preferiblemente 7-14 días, tras el infarto o la lesión traumática.
En el caso de pacientes con alto riesgo de sufrir un infarto de miocardio o con riesgo de sufrir una lesión por reperfusión, es posible prevenir o reducir la isquemia progresiva asociada a dicho infarto o lesión por reperfusión mediante la administración de DHEA o el derivado de DHEA de Fórmula I antes, durante y/o después del infarto o lesión por reperfusión, en las dosis descritas anteriormente. El tratamiento a seguir tras el infarto de miocardio es el que se ha descrito anteriormente. Puede administrarse DHEA o el derivado de DHEA a un paciente que muestra los signos clásicos de un infarto de miocardio inminente en la misma manera que se ha descrito anteriormente para el tratamiento que sigue a tal infarto.
En el caso de pacientes con riesgo de sufrir una transposición bacteriana, dicha transposición bacteriana se previene o reduce mediante la administración de DHEA o un derivado de DHEA de Fórmula I tal y como se ha descrito anteriormente, en las dosis descritas anteriormente. La administración para prevenir o reducir la transposición bacteriana continúa hasta que el paciente deja de encontrarse en situación de riesgo de sufrir una transposición bacteriana.
Se ha descubierto que es crítico que la DHEA o el derivado de DHEA se administre enseguida tras la lesión por reperfusión, infarto o lesión traumática, con objeto de prevenir o reducir cualquier daño celular. Si la administración de estos compuestos tiene lugar demasiado tarde, los vasos sanguíneos se obstruyen (inicialmente con los neutrófilos adhiriéndose a las células endoteliales), punto en el que la administración de estos compuestos no será capaz de prevenir o reducir la isquemia. El intervalo de tiempo dentro del cual debería comenzar la administración puede depender del tipo de lesión por reperfusión, infarto o lesión traumática, y puede determinarse fácilmente mediante los modelos animales apropiados. No obstante, se prefiere que la administración de DHEA o de los derivados de DHEA comience dentro de las cuatro horas, y preferiblemente dentro de las dos horas siguientes a la isquemia, infarto o lesión traumática. La administración de DHEA o de los derivados de DHEA para prevenir o reducir la transposición bacteriana debería comenzar dentro de las 24 horas siguientes a la lesión o al evento causante del estrés. Se prefiere que la administración de estos compuestos para prevenir o reducir la transposición bacteriana comience en cuatro horas, y preferiblemente en dos horas. La administración de DHEA o de los derivados de DHEA para prevenir o reducir el SIRA debería comenzar antes del establecimiento de los síntomas clínicos. Generalmente, los compuestos se administrarán a los pacientes con riesgo de sufrir el SIRA.
La presente invención se describe haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, que se ofrecen como ilustración y no se pretende que limiten la invención de ninguna manera. Se usaron las técnicas convencionales bien conocidas en la técnica, así como las técnicas descritas específicamente a continuación.
Ejemplo 1 Modelo experimental de lesión térmica
Se desarrolló un modelo experimental de lesión térmica empleando oídos de ratón, en el que la temperatura y el tiempo de exposición se establecieron de manera empírica. Las condiciones representaban la mínima lesión por quemadura que progresa hasta la necrosis total del tejido en el oído expuesto de los ratones no tratados en 24-72 horas tras la quemadura. Se marcaron los grupos de ratones Balb/c de aproximadamente nueve semanas, y se dividieron en subgrupos de control y tratados. Se registró el grosor del oído a sumergir en agua caliente, y a continuación se sumergió el oído completo del ratón anestesiado en agua a 52ºC durante 24 segundos exactamente. Cada ratón volvió a su jaula tras la inyección de vehículo propilenglicol (control) o de 100 \mug de agente de prueba disuelto en propilenglicol. Se llevó a cabo un seguimiento de los cambios en la hinchazón de los oídos de los ratones individuales antes de la quemadura, y a diversas horas tras la lesión térmica.
Ejemplo 2 Efecto de la DHEA en el modelo de lesión térmica
Se marcaron los grupos de ratones Balb/c de aproximadamente nueve semanas, y se dividieron en subgrupos de control y tratados. Se registró el grosor del oído a sumergir en agua caliente, y a continuación se sumergió el oído completo del ratón anestesiado en agua a 52ºC durante 24 segundos exactamente. Cada ratón volvió a su jaula tras la inyección de vehículo propilenglicol (control) o de 100 \mug de agente DHEA disueltos en propilenglicol. Se llevó a cabo un seguimiento de los cambios en la hinchazón de los oídos de los ratones individuales antes de la quemadura, y a 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24 y 48 horas tras la lesión térmica.
Los resultados del análisis de la formación y resolución del edema en los oídos de los ratones control y los tratados con DHEA se muestran en la Figura 1. La hinchazón del oído, como una medida del edema, alcanzó un pico tanto en los ratones quemados tratados con DHEA como en los no tratados unas 6 horas después de la lesión. En el grupo no tratado, la extensión de la hinchazón empezó a declinar en 12 horas, y siguió declinando rápidamente a lo largo de los subsiguientes periodos de 12 horas. Entre 24 y 48 horas tras la quemadura, las medidas de los oídos tenían que ser discontinuas en el grupo no tratado debido a la pérdida completa de tejido del oído como consecuencia de la oclusión microvascular completa de la zona de estasis original. El análisis cinético del edema en los ratones lesionados térmicamente no tratados y tratados con DHEA, mostró que los eventos que tenían lugar durante las primeras 24 horas posteriores a la lesión inducida por quemadura son críticos para la viabilidad del tejido lesionado térmicamente, de modo que la conservación eventual del tejido viable del oído a las 48 horas está inversamente relacionada con la velocidad a la que la repuesta de hinchazón retrocede entre el pico a seis horas y el periodo final de 48 horas.
Además del análisis del edema en los ratones lesionados térmicamente no tratados y tratados con DHEA, se documentaron fotográficamente los cambios en la viabilidad del tejido del oído en sí mismo. La lesión en el tejido del oído de los ratones a los que sólo se había dado el vehículo era extensiva, con más de 70% de tejido del oído necrótico y destruido en 48 horas. El área total afectada parece que circunda tanto la zona de oclusión vascular completa como la zona original de estasis. Esta última zona se dañó como una consecuencia secundaria de lesión térmica, una condición que define la isquemia dérmica progresiva post-quemadura. No obstante, los ratones tratados con DHEA mostraron poca lesión y se vio la conservación del tejido del oído quemado en una forma cinética. La única área de tejido del oído que se vio marcadamente afectada por los efectos de la lesión térmica, pero que no se perdió, correspondía sólo a la zona original de oclusión vascular completa.
Ejemplo 3 Efecto de diversos compuestos en el modelo de lesión térmica
Se dividieron grupos de ratones Balb/c de nueve semanas lesionados térmicamente en subgrupos a los que se administró vehículo solo, DHEA, androstenodiol, 16\alpha-bromo-DHEA, androstenodiona o el potente anti-glucocorticoide RU486. Cada ratón recibió 100 \mug de los esteroides indicados o del vehículo solo inmediatamente después de la quemadura (día 0), y dosis adicionales de 50 \mug cada 24 horas durante todo el experimento. La respuesta de hinchazón del oído de cada ratón marcado individualmente se registró antes de la quemadura, y 12, 24 y 48 horas después de la quemadura.
Cada uno de los oídos quemados de ratón que habían sido tratados terapéuticamente con androstenodiol, DHEA, o el derivado sintético no metabolizable de DHEA, 16\alpha-bromo-DHEA, desarrolló una hinchazón del oído significativa como respuesta a la lesión por quemadura (Figura 2) y mostró una velocidad de resolución de la hinchazón lenta y constante. Esta lenta pérdida del edema tras la lesión térmica del oído tuvo lugar paralelamente a sólo una isquemia y necrosis dérmica mínimas en el área. Los resultados de este estudio también confirmaron que el desarrollo del edema en el oído quemado de los ratones no tratados alcanza su pico y a continuación retrocede un poco rápidamente, de modo que entre 24-48 horas tras la quemadura, tiene lugar una cantidad significativa de isquemia y necrosis del tejido. Se observó un patrón similar de edema seguido de necrosis isquémica progresiva en los ratones tratados con androstenodiona. Del mismo modo, se observó un patrón similar de edema seguido de necrosis isquémica progresiva en el grupo de animales lesionados térmicamente tratados con RU486, lo que indica que DHEA no actúa a través de sus efectos anti-glucocorticoides únicamente.
Las Figuras 3A-3C demuestran la capacidad de DHEA, androstenodiol y 16\alpha-bromo-DHEA para proteger frente a la mayoría de las consecuencias isquémicas de la lesión térmica del oído. Los ratones tratados con cualquiera de estas hormonas esteroides incurren en cambios tempranos en el tejido del oído con una pérdida del tejido del oído de ligera a inexistente varios días después de la lesión térmica. El área afectada parece corresponder a la zona de oclusión completa definida por Boykin (13). Los ratones a los que se administró el vehículo solo, androstenodiona o RU486 (Figuras 3D-3F) tras la lesión térmica perdieron >70% del tejido del oído expuesto a lo largo de las primeras 48 horas tras la lesión, debido a la necrosis isquémica progresiva post-quemadura. En ausencia de un tratamiento efectivo, las áreas del oído lesionado por quemadura que se vuelven necróticas corresponden a la zona de oclusión completa más la zona de estasis. Así, se demostró que el tratamiento de los ratones lesionados térmicamente con DHEA, androstenodiol o 16\alpha-bromo-DHEA no sólo cambia el curso natural del edema producido en el oído, sino que también protege de algún modo al tejido afectado del daño progresivo, al inhibir el desarrollo de la isquemia en la zona de estasis y el último desarrollo de la necrosis de esta área.
En experimentos similares, se encontró que 16\alpha-hidroxi-DHEA era menos protector, es decir, reducía la magnitud de la isquemia progresiva pero no la prevenía totalmente, y 16\alpha-cloro-DHEA era ligeramente protector frente a la isquemia progresiva.
Ejemplo 4 Ritmo de administración inicial de DHEA
Se diseñó un experimento para determinar si la intervención usando DHEA debía suministrarse inmediatamente, o si la intervención podía retrasarse hasta varias horas después de la lesión por quemadura. Los ratones se anestesiaron, se les provocó una quemadura y a continuación, bajo los efectos de la anestesia, se dio a cuatro ratones el vehículo solo, a otros cuatro se les dio 100 \mug de DHEA, y los ratones restantes se dividieron en grupos adicionales de cuatro. Cada ratón en un grupo recibiría 100 \mug de DHEA transcurridas una, dos, cuatro o seis horas tras la lesión térmica. La pérdida de tejido de cada ratón se evaluó 72 horas después de la lesión térmica, y los resultados del recuento se presentan en la Figura 4.
Esta Figura demuestra que la intervención usando DHEA puede retrasarse hasta dos horas sin que exista una diferencia significativa en los efectos protectores del promedio de DHEA de 1,25 \pm 0,25 (p= < 0,001). Incluso con un retraso de cuatro horas antes de la administración de DHEA, se observa un promedio de 2,75 \pm 0,479 (p=
< 0,016). Con un retraso de seis horas en el suministro de DHEA, el promedio de tejido perdido era de 4,0 \pm 0,408 y se determinó que era significativamente diferente al del grupo que había recibido DHEA inmediatamente después de la lesión térmica (p= < 0,058). Se llegó a la conclusión de que los eventos que llevan a la necrosis pueden revertir mediante la administración de DHEA hasta varias horas después de la lesión térmica.
Los siguientes ejemplos demuestran que la lesión térmica de intensidad moderada del oído del ratón es un modelo fiable y reproducible para examinar la necrosis isquémica progresiva de la piel. Los resultados indican que el uso de DHEA inmediatamente posterior a la quemadura posee un efecto protector sobre la isquemia dérmica inducida por lesión térmica. Además de la DHEA, se ha analizado el valor terapéutico de algunas otras hormonas esteroides (véase Tabla I).
TABLA I
Resultados de Hormonas
Esteroides Progresivas Analizadas Análisis de la Isquemia
(100 \mug/ratón) (modelo del oído de ratón)
DHEA-S \hskip1,2cm No protectora
DHEA \hskip1,5cm Protectora \hskip0,4cm
16\alpha-bromo-DHEA Protectora \hskip0,4cm
Androstenodiol \hskip0,3cm Protectora \hskip0,4cm
Androstenodiona \hskip0,1cm No protectora
RU486 \hskip1,5cm No protectora
Al igual que DHEA, androstenodiol y 16\alpha-bromo-DHEA resultaron ser marcadamente protectores, ya que 90-100% del tejido del oído permaneció intacto hasta que el experimento terminó a las dos semanas, una vez que el procedimiento de regeneración se había completado. 16\alpha-hidroxi-DHEA era menos protectora y 16\alpha-cloro-DHEA era ligeramente protectora. No obstante, el sulfato de DHEA, androstenodiona y RU486 no fueron protectores en absoluto, ya que el daño en el oído y la pérdida de tejido equivalente a los controles no tratados resultó evidente en todos los animales en las 48 horas tras la lesión térmica. La capacidad para separar los esteroides protectores de los no protectores en este modelo de lesión térmica se facilita más probablemente por el hecho de que el daño por quemadura directa o inmediata al tejido del oído es mínimo, y porque la mayoría del daño que tiene lugar emana de la isquemia progresiva y la necrosis provocadas por la respuesta del huésped a la quemadura por escaldado.
Los resultados implican a la DHEA, no a uno de sus metabolitos naturales, como el agente que media la protección frente a la necrosis isquémica progresiva. La base de esta conclusión es sencilla. 16\alpha-bromo-DHEA es un análogo de DHEA que no puede metabolizarse de manera efectiva a esteroides andrógenos posteriores, y su efecto protector es idéntico al de la DHEA. El androstenodiol también muestra un efecto biológico idéntico al de la DHEA en el modelo de oído lesionado térmicamente. Este esteroide es un metabolito natural de DHEA, que mediante una modificación dependiente de enzimas, puede reconvertirse en DHEA. También puede sufrir una metabolización adicional a testosterona. La androstenodiona, que también es un metabolito secundario de DHEA, puede metabolizarse sólo a productos posteriores, (por ejemplo, testosterona y estrógenos), sin conversión conocida a DHEA. Debido a que la androstenodiona no puede proteger de la isquemia dérmica progresiva en este modelo, su carencia de efecto apoya la conclusión de que el esteroide activo es DHEA, y no un andrógeno o estrógeno posterior. Además, se encontró que la DHEA sulfatada, que aparece de manera natural en el cuerpo humano, no era capaz de proteger de la isquemia progresiva.
La DHEA posee la capacidad publicada de superar algunos de los efectos biológicos provocados por los glucocorticoides. La posibilidad de que la DHEA funcione como un anti-glucocorticoide en el modelo de isquemia dérmica de los oídos de ratón lesionados térmicamente se analizó mediante la administración de un anti-glucocorticoide conocido, RU486, a los ratones inmediatamente después de provocar la lesión por quemadura. Tal y como se presentan en este modelo, y bajo las condiciones analizadas, las sustancias con actividades anti-glucocorticoides no resultaron ser beneficiosas.
Ejemplo 5 Efecto de la DHEA en la lesión por reperfusión
Se asignaron aleatoriamente ratas macho Sprague-Dawley de 130-170 g de peso a experimentos de no pre-tratamiento, pre-tratamiento con vehículo, o pre-tratamiento con DHEA (4 mg/kg). Los animales se trataron con vehículo o DHEA el día antes del día de cirugía. Se indujo la anestesia con pentobarbital intraperitoneal (60-70 mg/kg). Se situaron las ratas sobre una placa calefactora, y se mantuvo la temperatura corporal (medida con una sonda rectal) entre 35-37ºC. La detección del músculo cremáster en su pedículo neurovascular se llevó a cabo según las técnicas convencionales (39-41). Brevemente, se efectúa una incisión en la piel desde la espina ilíaca anterior hasta el extremo del escroto. A continuación, se diseccionan los testículos del escroto con el músculo cremáster intacto. Se practica una abertura de 1 cm sobre la superficie ventral del cremáster, y se separan los testículos y el cordón espermático. Bajo un microscopio, se aísla completamente el pedículo neurovascular, formado por las arterias púbico-epigástricas, venas, y el nervio genitofemoral, diseccionando hasta el origen de los vasos desde la arteria y la vena ilíaca externa. Finalmente, se abre la pared frontal del músculo cremáster, y se prepara el colgajo en isla del músculo cremáster para la videomicroscopía intravital. La rata se sujeta sobre un baño de tejido especialmente diseñado, y el colgajo del músculo cremáster se extiende sobre el cubreobjetos en la abertura al fondo del baño y se fija con 5-0 suturas de seda. A continuación, se transilumina desde abajo, usando una lámpara de volframio de fibra óptica. El músculo se mantiene húmedo y se cubre con una película de plástico impermeable. El baño de tejido, diseñado específicamente para el control de la temperatura, se rellena con suero salino al 0,9% y la temperatura se mantiene entre 35ºC-36ºC. El microscopio se equipa con una videocámara en color. La imagen de video de la microcirculación se muestra en un monitor de 19'', en el que el aumento final es x 1800. Tras aislar el músculo, se registra la medida de la actividad microvascular, para establecer la base de referencia de la pre-isquemia. Tras situar adecuadamente las pinzas hasta cerrar por completo el flujo sanguíneo al colgajo de músculo, la duración del periodo de isquemia es de seis horas. Tras retirar las pinzas para inducir la lesión por reperfusión, se mide la actividad en la microvasculatura a 30, 60 y 90 minutos después de la reperfusión. En todos los sujetos experimentales, tras la isquemia aparece el reflujo, y a continuación un periodo inicial de flujo de sangre a través de la microcirculación. A esta ráfaga de actividad circulatoria le sigue una marcada lesión por reperfusión que induce una pérdida de flujo.
Los siguientes parámetros se usan para evaluar el estado del sistema microvascular del músculo cremáster antes de la isquemia y después de la reperfusión.
1) Densidad de los capilares perfundidos. La densidad de los capilares perfundidos en cada una de las regiones de colgajos (Zona 1, 2 y 3) se mide contando el número de capilares de flujo en las proximidades de la vénula post-capilar preseleccionada. Se cuentan nueve campos visuales de capilares en cada sitio de vénula post-capilar, para un total de 27 campos por colgajo de músculo cremáster. Los resultados se muestran en las Figuras 5A, 5B y 5C para las Zonas 1, 2 y 3, respectivamente.
2) Recuento de leucocitos en las vénulas post-capilares. Se toman exploraciones de vídeo de tres vénulas post-capilares preseleccionadas, en las regiones proximal, media y distal del colgajo. Para cada vénula, se registra el número de leucocitos circulando por el lumen, el número de los que se adhieren al endotelio y el número de los que han migrado a través del endotelio, en un periodo de dos minutos. Los resultados se muestran en las Figuras 6A, 6B y 6C para los que circulan de manera giratoria, por choques y por diapédesis, respectivamente.
3) Velocidades del los glóbulos rojos en las arteriolas A1 (primer orden) y A2 (segundo orden). Se registran las velocidades de los glóbulos rojos en las arteriolas principales del colgajo cremáster usando un velocímetro óptico Doppler fabricado a medida. Los resultados se muestran en las Figuras 7A y 7B, para la velocidad de la sangre arterial y venosa, respectivamente.
A. Lesión por reperfusión en ratas no tratadas y ratas tratadas con vehículo
Seis ratas no se trataron y otras seis ratas se pre-trataron con vehículo. En condiciones de seis horas de isquemia y 90 minutos de reperfusión, el número absoluto de leucocitos que circulan de manera giratoria, que se adhieren y que transmigran aumenta drásticamente en los 60 minutos siguientes a la reperfusión, y mostró un aumento adicional a los 90 minutos (Figuras 6A-6C). Se observó un descenso drástico en el número absoluto de capilares perfundidos por campo en gran aumento que tuvo lugar a los 30 y a los 60 minutos después de la reperfusión, con un descenso continuado en el número de capilares que fluyen a los 90 minutos después de la reperfusión (Figuras 5A-5C). Del mismo modo, las velocidades de los glóbulos rojos en los vasos de tamaño A2 fueron significativamente menores a los 60 y a los 90 minutos después de la reperfusión (Figuras 7A y 7B).
B. Lesión por reperfusión en ratas tratadas con DHEA
Se midió un efecto protector marcado y altamente significativo de la terapia, en condiciones en las que las ratas se pre-trataron con 4 mg/kg de DHEA mediante inyección subcutánea el día previo a la cirugía y el día de la cirugía. Los tres parámetros mostraron valores cercanos o idénticos a los valores normales. Cabe destacar que a todos los tiempos, las propiedades de adherencia al endotelio no cambiaron respecto a los valores de referencia, lo que es de mayor importancia. Esta conclusión se basa en el hecho de que los números de leucocitos que circulan de manera giratoria, que se adhieren y que transmigran son marcadamente similares a los valores de referencia (Figuras 6A-6C). Las velocidades de los glóbulos rojos en las arteriolas A2 fueron más lentas hasta volver a velocidades normales de flujo, con velocidades en algunas áreas del 75% de las normales 90 minutos después de la reperfusión (Figuras 7A y 7B). A los 90 minutos, el número de capilares fluyendo en la microvasculatura no era significativamente diferente de los valores de referencia obtenidos antes de la isquemia (Figuras 5A-5C).
Sin limitación a ninguna teoría acerca de la operación fisiológica y bioquímica de la DHEA y los derivados de DHEA de Fórmula I, se cree que los efectos anti-isquémicos de estos compuestos se deben a su actividad sobre la adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales. Así, estos compuestos son efectivos en la prevención o reducción de la isquemia que puede tener lugar como consecuencia de otros tipos de lesión de los tejidos, que puede modularse afectando a la adhesión a las células endoteliales. Esta inhibición de la adhesión de neutrófilos previene la activación de los neutrófilos y la transmigración al lado del tejido del endotelio. Debido a que la transmigración de neutrófilos se inhibe, el daño masivo inducido por los neutrófilos a las células endoteliales y a las células parenquimales se previene. Debido a que la activación neutrófila se evita, la producción de factores celulares (por los neutrófilos) que lleva a la agregación plaquetaria también se previene. Así, la necrosis progresiva de los tejidos se previene o se reduce. Además, la isquemia progresiva de los tejidos intestinales (que lleva a la transposición bacteriana) y de la epidermis, del músculo cardiaco, y la isquemia de la pared alveolar (que lleva al SIRA) están mediadas a través de mecanismos similares. Así, estos compuestos también son efectivos en la prevención reducción de la transposición bacteriana y el SIRA.
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Claims (16)

1. Uso de un compuesto de la siguiente fórmula (I), para la preparación de un medicamento para la prevención o reducción de la viabilidad de la pérdida de tejido provocada por la adhesión de neutrófilos a células endoteliales en un paciente que presenta una lesión de los tejidos:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R^{1} es =O u OH;
R^{2} es H, CH_{3}, OH o un halógeno cuando R^{1} es =O, y R^{2} es H cuando R^{1} es OH;
R^{3} es H, ácido graso, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10}, acetilénico C_{1-10}, (X)_{n}-fenilalquileno-C_{1-5}, (X)_{n}-fenilalquenileno-C_{1-5} o -CO-R^{8};
R^{4} y/o R^{5} es H, OH o halógeno;
R^{6} es H u OH;
R^{7} es H cuando la línea discontinua es un enlace doble, =O o H, y halógeno cuando la línea discontinua es un enlace sencillo;
R^{8} es H, ácido graso, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10}, acetilénico C_{1-10}, (X)_{n}-fenilalquileno-C_{1-5} o (X)_{n}-fenilalquenileno-C_{1-5};
X es igual o diferente y es halógeno, alquilo C_{1-4}, alquenil C_{1-4}, C_{1-4} alcoxi, carboxi, nitro, sulfato, sulfo, ésteres carboxílicos C_{1-6} o ésteres sulfato C_{1-6}; y
n es 0, 1, 2 ó 3.
2. El uso de un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para la prevención o reducción de la transposición bacteriana, en un paciente con riesgo de sufrir transposición bacteriana.
3. El uso de un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para la prevención o reducción del síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (SIRA) en un paciente con alto riesgo de sufrir SIRA.
4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} es H o un ácido graso.
5. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} es =O o -OH y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son H.
6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} es =O, R^{2} es Br u OH y R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son H.
7. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 6, en el que dicha lesión de los tejidos es una lesión por reperfusión de cualquier tejido vascularizado.
8. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 6, en el que dicho paciente presenta una lesión traumática y la lesión traumática es un resultado de lesión térmica, cirugía, quemaduras químicas, traumatismo cerrado o laceraciones.
9. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 6, en el que dicho paciente sufre un infarto, en particular, un infarto de miocardio.
10. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 9, en el que dicho compuesto se administra dentro de las cuatro horas siguientes a la lesión del tejido, preferiblemente dentro de las dos horas siguientes a la lesión del tejido.
11. El uso según la reivindicación 7 o la reivindicación 9, en el que dicho compuesto debe administrarse antes de la lesión del tejido.
12. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4 a 6, en el que dicho compuesto se administra dentro de las cuatro horas siguientes a dicho riesgo de transposición bacteriana, preferiblemente dentro de las dos horas siguientes a dicho riesgo.
13. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en el que dicho compuesto se administra antes del establecimiento de los síntomas clínicos del SIRA.
14. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto se administra en una cantidad entre 1 y 200 mg/kg.
15. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto se administra en una cantidad entre 2 y 50 mg/kg.
16. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto se administra en dosis únicas o múltiples.
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