ES2229332T3 - Dihidrobenzofurano y compuestos relacionados utilizados como agentes anti-inflamatorios. - Google Patents

Dihidrobenzofurano y compuestos relacionados utilizados como agentes anti-inflamatorios.

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ES2229332T3 ES97904018T ES97904018T ES2229332T3 ES 2229332 T3 ES2229332 T3 ES 2229332T3 ES 97904018 T ES97904018 T ES 97904018T ES 97904018 T ES97904018 T ES 97904018T ES 2229332 T3 ES2229332 T3 ES 2229332T3
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN COMPUESTO DE FORMULA (I), DONDE (A) N ESTA COMPRENDIDO ENTRE APROX. 1 Y 3; (B) X SE SELECCIONA A PARTIR DEL GRUPO FORMADO POR O, S, SO O SO 2 ; (C) Y ES INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO O ALQUILO LINEAL, RAMIFICADO O CICLICO, DE APROX. 1 A 4 ATOMOS DE CARBONO, O LAS YES ESTAN UNIDAS ENTRE SI PARA FORMAR UN CICLO ALCANILO DE APROX. 3 A 7 ATOMOS; (D) Z ES HIDROGENO O ALQUILO LINEAL, RAMIFICADO O CICLICO DE APROX. 3 A 10 ATOMOS DE CARBONO DISTINTOS DE HIDROGENO; Y (E) HET ES UN GRUPO HETEROARILO QUE COMPRENDE UNO O MAS CICLOS, CADA UNO CON APROX. DE 5 A 6 ATOMOS DISTINTOS DE HIDROGENO Y DONDE DICHO GRUPO CONTIENE AL MENOS UN HETEROATOMO SELECCIONADO A PARTIR DE O, N O S. SE DESCRIBEN ASIMISMO COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN DICHOS COMPUESTOS, ASI COMO METODOS DE TRATAMIENTO DE LA INFLAMACION O EL DOLOR, QUE UTILIZAN DICHOS COMPUESTOS.

Description

Dihidrobenzofurano y compuestos relacionados utilizados como agentes anti-inflamarotios.
Campo técnico
La presente invención se refiere a fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, particularmente a dihidrobenzofuranos sustituidos y compuestos relacionados.
Antecedentes de la invención
Se ha encontrado que ciertos compuestos de dihidrobenzofurano y otros compuestos estructuralmente relacionados con él tienen actividades significativas de afectar a las enfermedades. Tales compuestos, procedimientos para fabricarlos, y sus usos se describen en las siguientes referencias: patente de EE.UU. número 4.670.457 expedida a Doria, Romeo & Corno el 2 de junio de 1987; patente de EE.UU. número 4.849.428 expedida a Dobson, Loomans, Matthews & Miller el 18 de julio de 1989; publicación de patente japonesa número 53-005.178 de Yoshitomi Pharm. Ind. KK publicada el 1 de enero de 1978; Hammond, M. L., I. E. Kopka, R. A. Zambias, C. G. Caldwell, J. Boger, F. Bach, S. Luell & D. E. MacIntyre, "2,3-Dehydro-5-benzofuranols as Antioxidant-Based Inhibitors of Leukotriene Biosynthesis", J. Med. Chem., Vol. 32 (1989), páginas 1006-1020; Ortiz de Montellano, P. R. & M. A. Correia, "Suicidal Destruction of Cytochrome P-450 during Oxidative Drug Metabolism", Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., Vol. 23 (1983), páginas 481-503; Chakrabarti, J. K., R. J. Eggleton, P. T. Gallagher, J. Harvey, T. A. Hicks, E. A. Kitchen, y C. W. Smith, "5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents", J. Med. Chem., Vol. 30 (1987), páginas 1663-1668.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que tengan actividad efectiva anti-inflamatoria, analgésica y/o antioxidante.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar tales compuestos que causan pocos efectos secundarios adversos.
También es un objetivo de la presente invención proporcionar métodos para tratar la inflamación y/o el dolor usando lo compuestos objeto.
Compendio de la invención
Los compuestos objeto de la invención que tienen la estructura:
1
en el que:
(a) n es de 1 a 3;
(b) X se selecciona entre el grupo compuesto por O, S, SO, o SO_{2};
(c) Y es independientemente hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o los Y están enlazados entre sí para formar un anillo alcanilo que tiene de 3 a 7 átomos;
(d) Z es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 3 a 10 átomos aparte del hidrógeno; y
(e) Het es un grupo heteroarilo que comprende uno o más anillos, conteniendo cada anillo de 5 a 6 átomos aparte del hidrógeno y en el que el grupo contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N, o S.
Se prefiere que X sea oxígeno o azufre.
Adicionalmente, se prefiere que cada Y se seleccione independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, metilo y etilo; Z se seleccione entre en grupo compuesto por hidrógeno, alcanilo ramificado C_{4}-C_{6} que tiene dos ramificaciones, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, y fenilo.
Se prefiere el compuesto en el que X es oxígeno, ambos Y son metilos, y Z es t-butilo.
Adicionalmente, se prefiere que Het se seleccione entre el grupo compuesto por 2 ó 3-furilo, 2 ó 3-tienilo, 2 ó 3-pirrolilo no sustituido o alquil sustituido en el nitrógeno, 2, 4 ó 5-tiazolilo, 2 ó 5-oxazolilo, 2, 4 ó 5-imidazolilo no sustituido o alquil sustituido en el nitrógeno, 3, 4 ó 5-isoxazolilo, 3, 4 ó 5-isotiazolilo, 3, 4 ó 5-pirazolilo no sustituido o alquil sustituido en el nitrógeno, 2 ó 5-oxidiazolilo, 2 ó 5-tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, o pirazinilo, y n es un imidazotiazolinilo, imidazopiridinilo, imidazoimidazolinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo.
También se prefiere el compuesto en el que X es oxígeno y Het se selecciona entre el grupo compuesto por 2-furanilo; 2-tienilo; 2-(5-bromotienilo); 4-tiazolilo; 4-(2-guanidinitiazolilo); 5-metil-1,2,4-oxadizolilo; 6-imidazo[2,1,b]tiazolinilo; 1-oxo-6-imidazo[2,1,b]tiazolinilo; o 2-imidazo(1,2,a]piridina.
Además, se prefiere que ambos Y sean metilos y Z sea t-butilo.
Dicho objetivo se consigue adicionalmente por:
-
una composición que comprende un compuesto como el anterior y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y
-
un compuesto como el anterior como un agente terapéutico.
Adicionalmente, dicho objetivo se consigue por:
-
el uso del compuesto anterior para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación o el dolor, y para la fabricación de un medicamento para tratar la artritis.
Se prefiere que la administración diaria por vía oral sea 1 mg/kg a 20 mg/kg.
Como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, "alquilo" o "alcanilo" significa una cadena de hidrocarburo lineal, ramificada o cíclica, saturada o insaturada, no sustituida o sustituida. Los alquilos preferidos son C_{1}-C_{10}; más preferidos son los C_{1}-C_{8}; especialmente preferidos son los C_{1}-C_{4}. Los alquilos preferidos son los de cadena lineal. Los alquilos ramificados preferidos tienen una o dos ramificaciones, preferiblemente una ramificación. Los alquilos cíclicos preferidos son monociclos o son una cadena lineal con un monociclo terminal. Los alquilos preferidos son saturados. Los alquilos preferidos son no sustituidos. Los alquilos sustituidos preferidos son mono, di o trisustituido, más preferiblemente monosustituidos. Los sustituyentes de alquilo preferidos incluyen halo, hidroxi, oxo, alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi), ariloxi (por ejemplo, fenoxi, clorofenoxi, toliloxi, metoxifenoxi, benziloxifenoxi, alquiloxicarbonilfenoxi, aciloxifenoxi), aciloxi (por ejemplo, propioniloxi, benzoiloxi, acetoxi), carbamoyloxi, carboxi, mercapto, alquiltio, aciltio, ariltio (por ejemplo, feniltio, clorofeniltio, alquilfeniltio, alcoxifeniltio, benciltio, alquiloxicarbonilfeniltio), arilo (por ejemplo, fenilo, tolilo, alquiloxifenilo, alquiloxicarbonilfenilo, halofenilo), heterociclilo (por ejemplo, piperidinilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, triazolidinilo, tetrazolidinilo), heteroarilo, amino (por ejemplo, amino, mono y di C_{1}-C_{3} alcanilamino, metilfenilamino, metilbencilamino), C_{1}-C_{3} alcanilamido, ureido, N'-alquilureido, N',N'-dialquilureido, N',N',N-trialquilureido, guanidino, N'-alquilguanidino, N',N''-diaquilguanidino, o alcoxi carbonilo.
Como se usa en la presente memoria. "alcoxi" significa -O-alquilo.
Como se usa en la presente memoria, "arilo" significa un resto que tiene un anillo aromático sustituido o no sustituido que tiene 6 a 10 átomos de carbono. Los arilos preferidos son fenilo y naftilo, el arilo más preferido es fenilo. Los arilos preferidos son no sustituidos. Los arilos sustituidos preferidos son mono, di y trisustituidos, más preferiblemente monosustituidos. Los sustituyentes de arilo preferidos incluyen hidroxi, mercapto, halo, metilo, etilo y propilo.
Como se usa en la presente memoria, "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los halo preferidos son flúor, cloro y bromo; más preferidos son cloro y bromo, especialmente cloro.
Como se usa en la presente memoria, "heteroarilo" significa un resto que tiene al menos un heteroátomo, uno o más anillos teniendo cada anillo de 1 a 6 átomos de carbono y un total de 1 a 6 heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Los grupos heteroarilos preferidos incluyen 1 a 3 heteroátomos en el anillo. Los heterociclos específicos preferidos incluyen 2 ó 3-furilo, 2 ó 3-tienilo, 2 ó 3-pirrolilo no sustituido o alquil sustituido en el nitrógeno, 2, 4 ó 5 tiazolilo, 2 ó 5-oxazolilo, 2, 4 ó 5-imidazolilo no sustituido o alquil sustituido en el nitrógeno, 3, 4 ó 5-isoxazolilo, 3, 4 ó 5-isotiazolilo, 3, 4 ó 5-pirazolilo no sustituido o alquil sustituido en el nitrógeno, 2 ó 5-oxidiazolilo, 2 ó 5-tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pyridilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazotiazolinilo, imidazopiridinilo, imidazoimidazolinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo. Los grupos heteroarilo son no sustituidos o sustituidos, preferiblemente no sustituidos. Los heteroarilos sustituidos preferidos son mono, di o trisustituidos, más preferiblemente monosustituidos. Los sustituyentes preferidos incluyen alquilo, halo, hidroxi, alcoxi, tio, nitro, amino, amido, ureido, guanidino, tiocarbamamido, tioureido.
Compuestos
La presente invención involucra a compuestos que tienen la siguiente estructura:
2
en el que:
(f)
n es de 1 a 3;
(g)
X se selecciona entre el grupo compuesto de O, S, SO, o SO_{2};
(h)
Y es independientemente hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o los Y están enlazados entre sí para formar un anillo alcanilo que tiene de 3 a 7 átomos;
(i)
Z es hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 3 a 10 átomos aparte del hidrógeno; y
(j)
Het es un grupo heteroarilo que comprende uno o más anillos, conteniendo cada anillo de 5 a 6 átomos y en el que el grupo contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N, o S.
En la estructura anterior, cada Y se selecciona independientemente entre hidrógeno, alcanilo lineal o ramificado que tenga de 1 a 4 átomos de carbono, y alquilo cíclico que tenga tres átomos de carbono, ciclopropilo, o los Y están enlazados entre sí para formar un anillo de alcanilo cíclico no sustituido que tenga de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo. Preferiblemente, cada Y es hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo; más preferiblemente hidrógeno o metilo; lo más preferiblemente metilo. Preferiblemente ambos Y son iguales. Cuando los Y están enlazados entre sí para formar un anillo cíclico, el anillo es preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, más preferiblemente ciclopropilo.
En la estructura anterior, Z se selecciona entre hidrógeno o alquilo ramificado o cíclico, y fenilo no sustituido o alcanil sustituido, o bencilo. Cuando Z no es hidrógeno, Z preferiblemente tiene de 3 a 10 átomos aparte del hidrógeno. Z preferiblemente está saturado. Z preferiblemente es un alcanilo ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, más preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono. Z preferiblemente es un alcanilo ramificado que tiene dos o más ramificaciones, más preferiblemente dos ramificaciones. Los alcanilos ramificados Z preferidos incluyen t-butilo, neopentilo, isopropilo; el más preferido es t-butilo. Los alcanilos cíclicos Z preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo. Alcanilos cíclicos Z también preferidos incluyen metilo o etilo con un ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo terminal, especialmente ciclopropilmetilo o ciclopropiletilo. Z también preferido es fenilo o bencilo no sustituidos.
En la estructura anterior, Het se selecciona entre el grupo compuesto por 2 ó 3-furilo, 2 ó 3-tienilo, 2 ó 3-pirrolilo no sustituido o alquil sustituido en el nitrógeno, 2, 4 ó 5-tiazolilo, 2 ó 5-oxazolilo, 2, 4 ó 5-imidazolilo no sustituido o alquil sustituido en el nitrógeno, 3, 4 ó 5-isoxazolilo, 3, 4 ó 5-isotiazolilo, 3, 4 ó 5-pirazolilo no sustituido o alquil sustituido en el nitrógeno, 2 ó 5-oxidiazolilo, 2 ó 5-tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, imidazotiazolinilo, imidazopiridinilo, imidazoimidazolinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo.
Los compuestos preferidos de la presente invención se incluyen en la siguiente tabla:
3
Compuesto número Het
1 2-furanilo
2 2-tienilo
3 2-(5-bromotienilo)
4 4-tiazolilo
5 4-(2-guanidinotiazolilo)
6 5-metil-1,2,4-oxadizolilo
7 6-imidazo[2,1,b]tiazolinilo
8 1-oxo-6-imidazo[2,1,b]tiazolinil
9 2-imidazo(1,2a)piridina
Con el fin de determinar y valorar la actividad farmacológica, se llevó a cabo ensayos de los compuestos objeto en animales usando diversos ensayos conocidos para los expertos en la técnica. La actividad anti-inflamatoria de los compuestos objeto se puede demostrar convenientemente usando un ensayo diseñado para ensayar la capacidad de los compuestos objeto para contrarrestar el edema local que es característico de la respuesta inflamatoria. Ejemplos de tales conocidos ensayos incluyen el ensayo del edema por carragenano en ratas, ensayo de la oreja inflamada de rata inducida por oxazolona, y el ensayo de oreja inflamada de rata inducida por ácido aracadónico. La actividad analgésica también se puede ensayar en modelos conocidos en la técnica, tales como el ensayo de espasmos abdominales en ratones inducidos por fenilbenzoquinona y el ensayo de Randall & Selitto en ratas. Otro útil ensayo conocido en la técnica es el ensayo de artritis adyuvante en ratas que es un modelo útil para valorar la actividad anti-inflamatoria, antiartrítica y actividad anti-reabsorbedora en un modelo crónico más que en uno agudo.
Estas y otros ensayos apropiados para la actividad farmacológica se describen y/o citan en la patente de EE.UU. número 4.130.666 expedida a Moore el 19 de diciembre de 1978; patente de EE.UU número 4.431.656 expedida el 14 de febrero de 1984 a Katsumi, et al.; patente de EE.UU. número 4.440.784 expedida a Katsumi, et al. el 3 de abril de 1984; solicitud de patente japonesa 85/54.315 de Katsumi, et al., publicada el 28 de marzo de 1985; solicitud de patente europea número 0.059.090 de Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd., publicada el 1 de septiembre de 1982; Opas, E. V., R. J. Bonney & J. L. Humes, "Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic Acid", The Journal of Investigative Dermatology, Vol. 84, No. 4 (1985), páginas 253-256; Swingle, K. F., R. L. Bell & G. G. I. Moore, "Anti-inflammatory Activity of Antioxidants", Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs, Vol. III, Chapter 4, K. D. Rainsford, ed., CRC Press, Inc., (1985), páginas 105-126; Adamkiewicz, V. W., W. B. Rice & J. D. McColl, "Antiphlogistic Effect of Trypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats", Canadian Journal of Biochemistry & Physiology, Vol. 33 (1955), páginas 332-339; Sellye, H., "Further Studies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis of Arthritis", British Medical Journal, Vol. 2 (1949), páginas 1129-1135; y Winter, C. A., E. A. Risley & G. W. Nuss, "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs" Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, Vol. 111 (1962), páginas 544-547; Otterness, I., & M. L. Bliven, "Laboratory Methods for Testing Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs", Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, Chapter 3, J. G. Lombardino, ed., John Wiley & Sons, Inc. (1985), páginas 111-252. Hitchens, J. T., S. Goldstein, L. Shemano & J. M. Beiler, "Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Experimentally-Induced Pain", Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 169, No. 2 (1967) páginas 384-393; Milne, G. M. & T. M. Twomey, "The Analgetic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels", Agents and Actions, Vol. 10, No. 1/2 (1980), páginas 31-37; Randall, L. O. & J. J. Selitto, "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue", Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 111, No. 4 (1957), páginas 409-419; Winter, C. A. & L. Faltaker, "Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and of Various Antinociceptive Drugs", J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 148, No. 3 (1965), páginas 373-379; la descripción de todas estas referencias se incorporan a la presente memoria como referencia.
Muchos fármacos anti-inflamatorios, particularmente fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs) provocan efectos secundarios gastrointestinales indeseables, especialmente cuando se dosifican por vía oral; tales efectos secundarios pueden incluir úlceras y erosiones. Estos efectos secundarios, que a menudo son asintomáticos, pueden llegar a ser suficientemente serios para requerir hospitalización e incluso pueden llegar a ser letales. Los compuestos de la presente invención generalmente provocan pocos de tales efectos secundarios gastrointestinales comparados con otros NSAIDs. Algunos compuestos de la presente invención son incluso gastroprotectores, protegiendo el estómago y los intestinos de las úlceras y erosiones, particularmente de aquellas causadas por el etanol y otros NSAIDs.
Ciertos NSAIDs, cuando se dosifican sistemáticamente, provocan un aumento indeseable de los niveles sistémicos de ciertas enzimas hepáticas. Los compuestos de la presente invención generalmente provocan pocos o ningún efecto secundario sobre las enzimas hepáticas.
Los compuestos útiles en la presente invención se pueden fabricar usando los siguientes esquemas generales de reacción:
Los dihidrobenzofuranos (DHBF) del furanilo y tienilo sustituidos se pueden preparar por reacciones de copulación de Stille mediadas por paladio(0) (Zimmerman, E. K.: Stille, J. K. Macromolecules 1985, 18, 321) entre el derivado 5-bromo de DHBF y 2-(tributilestannil)furano o 2-(tributilestannil)tiofeno. Las reacciones posteriores del compuesto de 2-tiofeno por acilación de Friedel-Crafts y bromación proporcionan los acil y bromo derivados respectivamente.
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4 
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Los tiazoles, imidatiazoles y la imidazopiridina se preparan a partir del derivado 5-haloacetil de DHBF. El derivado 5-bromoacetil de DHBF se sintetiza a partir del derivado 5-acetil por reacción del trimetilsilil enol éter (LDA, TMSCl) correspondiente con NBS; la preparación del derivado 5-cloroacetil de DHBF se lleva a cabo por reacción del derivado 5-acetil de DHBF con dicloroyodato de benciltrimetilamonio (Kajigaeshi, S.; Kakinami, T; Moriwaki, M.; Fujisaki, S.; Maeno, K.; Okamoto, T. Synthesis 1988, 545). La reacción del compuesto de bromoacetilo con 2-amino-2-tiazolina da la imidazotiazolina que se oxida con ácido m-cloroperbenzoico al derivado sulfinil. La reacción del compuesto de bromoacetilo con 2-iminobiuret o etil tioxamida proporciona los derivados tiazol sustituidos en la posición 2. El tiazol no sustituido se prepara por hidrólisis del derivado 2-carboxietoxi seguido por descarboxilación. La imidazopiridina se prepara por condensación de 2-aminopiridina con el derivado cloroacetil de DHBF.
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El oxidiazol se prepara por condensación entre cloruro de acetilo y la N-hidroxi amidina de la estructura DHBF en piridina. El compuesto de N-hidroxi amidina se prepara a partir del derivado ciano por reacción con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de carbonato potásico.
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Ejemplos de síntesis
Los siguientes ejemplos no limitantes proporcionan información adicional con respecto a la síntesis de los compuestos objeto.
Ejemplo 1 7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetil-5-(2-furanil)benzo[b]furano
Se calienta una mezcla de 5-bromo-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano (1,13 g, 4,0 mmoles), 2-(tributilestannil)furano (1,71 g, 4,8 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,46 g, 0,4 mmoles) y 20 ml de tolueno en atmósfera de argón a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra a vacío, se diluye con éter, se lava con disolución acuosa de hidróxido amónico al 10% y con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra para dar un aceite oscuro. La purificación por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (1% acetato de etilo-hexano) produce aproximadamente 0,47 g (43%) del compuesto del título como un aceite amarillo brillante.
Ejemplo 2 7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetil-5-(2-tienil)benzo[b]furano
Se calienta una mezcla de 5-bromo-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano (2,26 g, 8,0 mmoles), 2-(tributilestannil)tiofeno (3,05 ml, 9,6 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,92 g, 0,8 mmoles) y 40 ml de tolueno bajo atmósfera de argón a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con éter, se lava con disolución acuosa de hidróxido amónico al 10% y con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a vacío para dar 6,44 g de un aceite oscuro. La purificación por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (0,5% acetato de etilo-hexano) produce aproximadamente 0,98 g (43%) del compuesto del título inicialmente como un aceite incoloro, que solidifica cuando se deja reposar: punto de fusión:
61-63ºC.
Ejemplo 3 5-[2-(5-bromotienil)]-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano
A una disolución de 7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetil-5-tienilbenzo[b]furano (0,86 g, 3,0 mmoles) en 30 ml de hexano se añade N-bromosuccinimida (0,51 g, 2,85 mmoles) y ácido perclórico al 70% (10 ml). La suspensión resultante se agita durante 1 hora, se filtra a través de celita y se concentra a vacío para dar un aceite oscuro viscoso. La purificación por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (0,5% acetato de etilo-hexano) produce aproximadamente 0,60 g (55%) del compuesto del título como un sólido incoloro: punto de fusión 89-90ºC.
Ejemplo 4 4-[5-(7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furanil)]tiazol
Etapa 1
4-[5-(7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furanil)]-2-(etoxicarbonil)tiazol
Se calienta una mezcla de 5-bromoacetil-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano (3,58 g, 11,0 mmoles), tiooxamato de etilo (1,60 g, 12,0 mmoles) y 60 ml de etanol a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a vacío. El residuo sólido se disuelve en diclorometano; esta disolución se lava con disolución acuosa de bicarbonato sódico y con agua, después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a vacío para producir aproximadamente 4,56 g del producto bruto. La purificación por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (8% acetato de etilo-hexano) da aproximadamente 3,52 g (89%) del compuesto del título como un sólido incoloro: punto de fusión 125-126ºC.
4-[5-(7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furanil)]tiazol
Se calienta una mezcla de 4-[5-(7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furanil)]-2-(etoxicarbonil)tiazol (2,80 g, 7,8 mmoles), hidróxido sódico (0,6 g, 15,0 mmoles) y 30 ml de etanol a reflujo durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra para dar 2,16 g el producto bruto. La purificación por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (10% acetato de etilo-hexano) proporciona aproximadamente 0,80 g (36%) del compuesto del título como un sólido amarillo brillante: punto de fusión 100-101ºC.
Ejemplo 5 4-[5-(7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furanil)]-2-guanidinotiazol
Se calienta una mezcla de 5-bromoacetil-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano (0,66 g, 2,0 mmoles), 2-iminotiobiuret (0,24 g, 2,0 mmoles) y 10 ml de acetona a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a vacío. El residuo se disuelve en mezcla de acetato de etilo-THF 1:1 y esta disolución se lava con disolución acuosa de carbonato potásico. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a vacío. La purificación del residuo por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (5% metanol-cloroformo) proporciona aproximadamente 0,24 g (35%) del compuesto del título como un sólido incoloro: punto de fusión 237-238ºC.
Ejemplo 6 7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetil-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazolil)benzo[b]furano
Etapa 1
7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetil-5-benzo[b]furancarboxamida oxima
Se calienta una mezcla de 7-tert-butil-5-ciano-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano (6,39 g, 27,9 mmoles), carbonato potásico (15,80 g, 114,0 mmoles), hidrocloruro de hidroxilamina (7.93 g, 114,0 mmoles) y 135 ml de etanol a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se concentra a vacío para dar un residuo sólido. La purificación por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (20% acetato de etilo-hexano \rightarrow 5% metanol-diclorometano) proporciona aproximadamente 3,13 g (43%) del compuesto del título como un sólido espumoso incoloro: punto de fusión 109-110ºC.
Etapa 2
7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetil-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazolil)-benzo[b]furan
A una disolución de 7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetil-5-benzo[b]furancarboxamida oxima (1,05 g, 4,0 mmoles) en 20 ml de piridina se añade cloruro de acetilo (0,43 ml, 6,0 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 95ºC durante 22 horas y se enfría a temperatura ambiente. Se elimina la piridina a vacío a 50ºC; el residuo se fracciona entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a vacío para dar 1,33 g del producto bruto. La purificación por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (10% acetato de etilo-hexano) produce aproximadamente 0,60 g (52%) del compuesto del título como un sólido incoloro: punto de fusión 81-82ºC.
Ejemplo 7 6-[5-(7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furanil)]imidazo[2,1,b]-tiazolina
Etapa 1
5-bromoacetil-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano
Se añade gota a gota una disolución de 5-acetil-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano (2,46 g, 10,0 mmoles) en 25 ml de THF anhidro a diisopropilamida de litio (6,0 ml, 12,0 mmoles, disolución 2,0 M en heptano-THF-etilbenceno) a -78ºC. La disolución resultante se agita a -78ºC durante 15 min, y se introduce clorotrimetilsilano (1,5 ml, 12,0 mmoles). La mezcla de reacción se agita a -78ºC durante 15 min, se caliente a temperatura ambiente, se agita durante 1,5 h, se desactiva con agua y se extrae con éter. El extracto se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra a vacío; el residuo se disuelve en 25 ml de THF anhidro y se hace reaccionar a 0ºC con N-bromosuccinimida (1,78 g, 10,0 mmoles). La disolución amarillenta resultante se mantiene a 0ºC durante 0,5 h, se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 0,5 h, se desactiva con agua y se extrae con éter. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a vacío. La purificación del residuo por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (5% \rightarrow 20% éter-hexano) proporciona aproximadamente 2,85 g (88%) de 5-bromoacetil-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano como un sólido amarillento: punto de fusión 54-56ºC.
Etapa 2
6-[5-(7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furanil)]imidazo[2,1,b]-tiazolina
Se calienta una mezcla de 5-bromoacetil-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano (0,81 g, 2,5 mmoles), 2-aminotiazolina (0,25 g, 2,5 mmoles) y 10 ml de etanol a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra a aproximadamente 5 ml en volumen y se vierte en agua. Esta disolución se ajusta a pH 9 con carbonato potásico acuoso al 20% y se extrae con éter. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a vacío. La purificación del residuo por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (20% éter-hexano \rightarrow éter) da aproximadamente 0,52 g (63%) del compuesto del título como un sólido incoloro: punto de fusión 189-190ºC.
Ejemplo 8 6-[5-(7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furanil)]imidazo[2,1,b]-tiazolina 1-óxido
Se añade ácido m-cloroperbenzoico (0,82 g, 2,6 mmoles, 50-60% puro) a una disolución de 6-[5-(7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furanil)] imidazo[2,1,b]-tiazolina (0,87 g, 2,6 mmoles) en 10 ml de cloroformo a 0ºC. La reacción se completa en 5 min; la mezcla de reacción se lava con disolución acuosa de bicarbonato sódico y con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra para dar un sólido rosa. La purificación por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (35% acetato de etilo-hexano \rightarrow 5% metanol-cloroformo) produce aproximadamente 1,0 g de un sólido rosado que se redisuelve en cloroformo. El tratamiento de esta disolución con hexano da lugar a la precipitación de aproximadamente 0,67 g (75%) del compuesto del título como un sólido rosa claro: punto de fusión 217-219ºC.
Ejemplo 9 2-[5-(7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furanil)]imidazo(1,2a)piridina
Etapa 1
5-cloroacetil-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano
Se calentó una mezcla de dicloroyodato de benciltrimetilamonio (31,70 g, 91,0 mmoles), 5-acetil-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano (12,35 g, 50,2 mmoles), 300 ml de 1,2-dicloroetano y 120 ml de metanol a reflujo durante 13 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a vacío; se añade disolución acuosa de bisulfito sódico al 5% (125 ml) al residuo obtenido. Esta mezcla se extrae con éter; el extracto se lava con disolución acuosa de bicarbonato sódico y con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra para producir aproximadamente 14,09 g (100%) de 5-cloroacetil-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano como un sólido rojizo: punto de fusión 76-77ºC.
Etapa 2
2-[5-(7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furanil)]imidazo-(1,2a)piridina
Se calentó una mezcla de 5-cloroacetil-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano (1,12 g, 4,0 mmoles) y 2-aminopiridina (0,51 g, 5,4 mmoles) en 10 ml de etanol a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo; esta disolución se lava con disolución acuosa de carbonato sódico y con salmuera, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra para suministrar aproximadamente 1,63 g de producto bruto. La purificación por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (20% \rightarrow 25% acetato de etilo-hexano) produce aproximadamente 0,43 g de un sólido amarillo, que se lava con hexano para producir 0,42 g (33%) del compuesto del título como un sólido incoloro: punto de fusión 187-188ºC.
Ejemplo 10 7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetil-5-(2-furanil)benzo[b]tiofeno
Se calienta una mezcla de 5-bromo-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]tiofeno (1,20 g, 4,0 mmoles), 2-(tributilestannil)furano (1,71 g, 4,8 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,46 g, 0,4 mmoles) y 20 ml de tolueno en atmósfera de argón a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra a vacío, se diluye con éter, se lava con disolución acuosa de hidróxido amónico al 10% y con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra para dar un aceite oscuro. La purificación por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (1% acetato de etilo-hexano) produce aproximadamente 0,46 g (40%) del compuesto del título como un aceite.
Composiciones
Las composiciones de la presente invención comprenden una cantidad segura y efectiva de lo compuestos objeto, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente memoria, "cantidad segura y efectiva" significa una cantidad de un compuesto suficiente para inducir significativamente una modificación positiva en la condición que se ha de tratar, pero suficientemente baja para evitar efectos secundarios graves (en una relación beneficio/riesgo razonable), dentro el alcance del juicio medico válido. Una cantidad segura y efectiva de un compuesto variará con la condición particular que se trata, la edad y condición física del paciente que se trata, la severidad del estado, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el vehículo farmacéuticamente aceptable utilizado, y factores similares dentro el conocimiento y experiencia del medico que lo atiende.
Las composiciones de la presente invención preferiblemente comprenden de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 99,9% en peso de un compuesto, más preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 80%, y lo más preferiblemente de aproximadamente 40% a aproximadamente 70%.
Además del compuesto, las composiciones de la presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, significa una o más sustancias diluentes o encapsulantes de relleno sólidas o líquidas compatibles que son adecuadas para administrar a un humano o animal inferior. El término "compatible", como se usa en la presente memoria, significa que los componentes de la composición son capaces de combinarse con el compuesto objeto, y entre sí, de una manera tal que no hay interacción que pudiese reducir sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición en situaciones de uso ordinario. Por supuesto, los vehículos farmacéuticamente aceptables deben ser de pureza suficientemente alta y de toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para la administración al humano o animal inferior que se trata.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos o componentes de ellos farmacéuticamente aceptables son azúcares, tales como lactosa, glucosa, y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa, acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; agentes lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico, estearato de magnesio; sulfato cálcico; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles tales como propilén glicol, glicerina, sorbitol, manitol, y polietilén glicol; ácido algínico; agentes emulsionantes, tal como el Tweens®; agentes humectantes tal como lauril sulfato sódico; agentes colorantes; agentes aromatizantes; excipientes; agentes para la formación de pastillas; estabilizantes; agentes antioxidantes; agentes conservantes; agua exenta de pirógenos; disolución salina isotónica; y disoluciones tampón de fosfato.
La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable que se ha de usar junto con un compuesto objeto está determinada básicamente por la forma en que se va a administrar el compuesto.
Si el compuesto objeto se ha de inyectar, preferiblemente se inyecta no intravenosamente; el vehículo farmacéuticamente aceptable preferido es estéril, fisiológicamente salino, con agente de suspensión compatible con la sangre, cuyo el pH se ha ajustado a aproximadamente 7,4. Tales composiciones inyectables preferiblemente comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 50% del compuesto objeto, más preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 25%, también preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 600 mg del compuesto objeto por dosis.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para aplicación tópica incluyen aquellos apropiados para usar en lociones, cremas, geles y similares. Las composiciones tópicas preferiblemente contienen de aproximadamente 1% a aproximadamente 50% de un emoliente, más preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% de un emoliente. Tales composiciones tópicas preferiblemente comprenden de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 50% del compuesto objeto, más preferiblemente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10%, también preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 3.500 mg por dosis.
El modo preferido de administrar el compuesto objeto es por vía oral. La forma de dosificación unitaria preferida es, por lo tanto, comprimidos, cápsulas y similares, comprendiendo una cantidad segura y efectiva del compuesto, que preferiblemente es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 3.500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.000 mg, y lo más preferiblemente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 600 mg. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuado para la preparación de las formas de dosificación unitarias para la administración oral son bien conocidas en la técnica. Su selección dependerá de consideraciones secundarias tales como sabor, coste, y estabilidad de almacenamiento, que no son críticas para los propósitos de la presente invención, y se puede hacer sin dificultad por una persona experta en la técnica.
Muchos de los compuestos objeto son hidrófobos. Si se desea proporcionar una composición con base de agua o una composición soluble o miscible en medio acuoso, se puede incluir un agente solubilizante en la composición. Ejemplos no limitantes de tales agentes solubilizantes incluyen polietilén glicol, propilén glicol, etanol, y aceite de castor polioxietileno (35).
Los vehículos para composiciones orales particularmente preferidos adecuados para composiciones de la presente invención se describen en la patentes de EE.UU. números 5.189.066 de Kelm & Bruns, expedida el 23 de febrero de 1993, titulada "Pharmaceutical Compositions of Tebufelone" y 5.281.420 de Kelm & Dobrozsi, expedida el 25 de enero de 1994, titulada "Solid Dispension Compositions of Tebufelone", incorporadas de esta manera en la presente memoria como referencia.
Métodos
Otro aspecto de la presente invención son los métodos para tratar o prevenir las enfermedades caracterizadas por inflamación administrando una cantidad segura y efectiva de un compuesto objeto a un humano o animal inferior en necesidad de tal tratamiento. La expresión "enfermedad caracterizada por inflamación", como se usa en la presente memoria, significa estados que se sabe que provocan inflamación, y pueden incluir estados tales como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis soriatica, artritis juvenil, síndrome de Reiter, artritis infecciosa, y espondilitis anquilosante, lupus sistémico, crónica y gota), así como la presencia de inflamación tanto si está asociada o no con una enfermedad identificable. Las enfermedades caracterizadas por inflamación pueden adicionalmente incluir inflamación en la cavidad oral (por ejemplo, inflamación asociada con gingivitis o enfermedad periodontal); inflamación en el tracto gastrointestinal (por ejemplo, inflamación asociada con úlceras y enfermedad de intestino irritado); inflamación asociada con enfermedades dermatológicas (por ejemplo, soriasis, acné, y otras inflamaciones de la piel); inflamación asociada con el tracto respiratorio (por ejemplo, asma, bronquitis y alergias); la inflamación en el sistema nervioso central (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer).
Otro aspecto de la presente invención son los métodos para tratar o prevenir el dolor administrando una cantidad segura y efectiva de un compuesto objeto a un humano o animal inferior en necesidad de tal tratamiento. El dolor que se puede tratar o prevenir administrando los compuestos objeto puede incluir dolor periférico, dolor menstrual, dolor dental y dolor lumbar.
Otro aspecto de la presente invención son los métodos para prevenir el dolor oxidativo en los sitios inflamados administrando una cantidad segura y efectiva de un compuesto objeto a un humano o animal inferior en necesidad de tal tratamiento. Aunque no se limita a un mecanismo particular, se cree que los compuestos objeto inhiben la síntesis de leucotrieno, disminuyendo de ese modo la acumulación de neutrófilos en el sitio inflamado.
Otro aspecto de la presente invención son los métodos para tratar o prevenir las úlceras o erosiones gástricas o duodenales administrando una cantidad segura y efectiva de un compuesto objeto a un humano o animal inferior en necesidad de tal tratamiento. En particular, tales úlceras o erosiones provocadas por el etanol o las drogas anti-inflamatorias no esteroides (NSAIDs) se pueden tratar y/o prevenir por administración de los compuestos objeto preferidos.
Son conocidos los ensayos apropiados para determinar las propiedades de seguridad gastrointestinal o gastroprotectiva o de curación gástrica de los compuestos objeto.
Los métodos para determinar la seguridad gastrointestinal aguda se describen y/o citan en las siguientes referencias: Unangst, P. C., G. P. Shrum, D. T. Connor, R. D. Dyer, and D. J. Schrier, "Novel 1,2,4-Oxadiazoles and 1,2,4-Thiadiazoles as Dual 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitors", J. Med. Chem., Vol. 35 (1992), páginas 3691-3698; y Segawa, Y., O. Ohya, T. Abe, T. Omata, et al., "Anti-inflammatory, Analgesic, and Antipyretic Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New Anti-inflammatory Drug N-{3-[3-(piperidinylmethyl)phenoxy] propyl} carbamoylmethylthio]ethyl 1-(p-chlorobenzoyl) 5-Methoxy-2 methyl-3-indolylacetate", Arzneim.-Forsch./Drug Res., Vol. 42 (1992); páginas 954-992. En los métodos descritos en ellos, los estómagos de los animales se examinan típicamente dos horas después de dosificar un compuesto. Los métodos para determinar la seguridad gastrointestinal subcrónica se describen y/o citan en las siguientes referencias: Melarange, R., C. Gentry, et al., "Anti-inflammatory and Gastrointestinal Effects of Nabumetone or Its Active Metabolite, 6-Methoxy-2-naphthylacetic Acid (6MNA)", Dig. Dis. Sci., Vol. 37 (1992), páginas 1847-1852; and Wong, S., S. J. Lee, et al., "Antiarthritic Profile of BF-389--A Novel Anti-inflammatory Agent With Low Ulcerogenic Liability", Agents Actions, Vol. 37 (1992), páginas 90-91.
Los métodos para determinar la gastroprotección aguda se describen y/o citan en las siguientes referencias: Playford, R. J., D. A. Versey, S. Haldane, M. R. Alison, and J. Calan, "Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indometharin-induced Gastric Damage", Digestion, Vol. 49 (1991), páginas 198-203. En el método allí escrito, ratas de Lewis hembras (130-175 g) se dosifican por vía oral con el compuesto objeto (40 mg/kg b.i.d.) o vehículo a las 2 horas e inmediatamente antes de la administración de una dosis gástricamente dañina de indometacina. Se sacrifican las ratas 4 horas después por asfixia con CO_{2}. Se mide el daño del cuerpo gástrico (milímetros de lesiones hemorrágicas) por técnicas de imagen digitalizada.
El modo preferido de administración de los compuestos objeto es por vía oral, pero también se contemplan otros conocidos métodos de administración, por ejemplo, dermatomucosalmente (por ejemplo, dérmicamente, por vía rectal y similares), y parenteralmente (por ejemplo, por inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intraarticular, inyección intravenosa y similares). También se incluyen la administración ocular y la inhalación. Así, los modos específicos de administración incluyen, sin limitación, administración por vía oral, transdermal, mucosal, sublingual, intranasal, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea y tópica.
Las dosis preferidas de los compuestos objeto se extienden de aproximadamente 0,2 mg/kg a aproximadamente 70 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 12 mg/kg. Las dosis inyectables preferidas comprenden de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg del compuesto objeto. Las dosis tópicas preferidas comprenden de aproximadamente 1 mg/cm^{2} a aproximadamente 200 mg/cm^{2} del compuesto objeto aplicado a la superficie de la piel. Las dosis por vía oral preferidas comprenden de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, más preferiblemente aún de aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, del compuesto objeto. Tales dosis se administran preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente seis veces al día, más preferiblemente de aproximadamente dos a aproximadamente cuatro veces al día. Tales dosis diarias se administran preferiblemente durante al menos una semana, también preferiblemente durante al menos dos semanas, también preferiblemente al menos un mes, también preferiblemente durante al menos dos meses, también preferiblemente durante al menos seis meses, un año, dos años o más.
Ejemplos de composiciones y métodos
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la presente invención.
Ejemplo A
Las composiciones farmacéuticas en forma de comprimidos se preparan por métodos convencionales, tales como mezclado y compactación directa, formuladas como sigue:
Ingredientes Cantidad (mg por comprimido)
Compuesto 1 200
Celulosa microcristalina 100
Glicolato sódico de almidón 30
Estearato de magnesio 3
Cuando se administra oralmente dos veces al día, la composición anterior reduce significativamente la inflamación en un paciente que sufre artritis reumatoide. También se logra un beneficio significativo por administración de este compuesto dos veces al día a un paciente que sufre osteoartritis.
Ejemplo B
Se prepara una composición farmacéutica en forma de cápsulas por métodos convencionales, formulada como sigue:
Ingrediente Cantidad (mg por cápsula)
Compuesto 2 200
Lactosa Para rellenar el volumen de la cápsula
La cápsula anterior administrada oralmente una vez al día reduce sustancialmente la sintomatología de un paciente quejado de artritis reumatoide u osteoartritis.
Ejemplo C
Se prepara una composición farmacéutica en forma líquida por métodos convencionales, formulada como sigue:
Ingredientes Cantidad
Compuesto 4 200 mg
EtOH 4 ml
Metil celulosa 0,4 mg
Agua destilada 76 ml
Tween 80 1,6 ml
50 ml de la composición anterior administrada por vía oral una vez al día reduce los síntomas de un paciente aquejado con artritis reumatoide u osteoartritis.
Ejemplo D
Se prepara una composición farmacéutica en forma líquida por métodos convencionales, formulada como sigue:
Ingredientes Cantidad
Compuesto 8 microcristalino 200 mg
(micronizado)
Avicel (celulosa microcristalina) 50 mg
Tween 80 1,6 ml
Metil celulosa 0,4 mg
Agua desionizada 80 ml
50 ml de la composición anterior administrada por vía oral dos veces al día reduce sustancialmente los síntomas de un paciente aquejado con artritis reumatoide u osteoartritis.
Aunque se han descrito realizaciones particulares de la presente invención, sería obvio para aquellos expertos en la técnica que pueden hacerse diversos cambios y modificaciones en las composiciones descritas en la presente memoria sin salirse del espíritu y alcance de la invención. Se tiene intención de cubrir, en las reivindicaciones anexas, todas de tales modificaciones que están dentro del alcance de esta invención.

Claims (12)

1. Un compuesto que tiene la estructura:
7
en el que:
(a)
n es de 1 a 3;
(b)
X se selecciona entre el grupo compuesto por O, S, SO, o SO_{2};
(c)
Y es independientemente hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o los Y están enlazados entre sí para formar un anillo de alcanilo que tiene de 3 a 7 átomos;
(d)
Z es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 3 a 10 átomos aparte del hidrógeno; y
(e)
Het es un grupo heteroarilo que comprende uno o más anillos, conteniendo cada anillo de 5 a 6 átomos y en el que el grupo contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N, o S.
2. El compuesto de la reivindicación 1, es el que X es oxígeno o azufre.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que cada Y se selecciona independientemente entre en grupo compuesto por hidrógeno, metilo y etilo; y Z se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alcanilo C_{4}-C_{6} ramificado que tenga dos ramificaciones, cicloalcanilo C_{3}-C_{6}, y fenilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que X es oxígeno, ambos Y son metilos y Z es t-butilo.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que Het se selecciona entre el grupo compuesto por 2 ó 3-furilo, 2 ó 3-tienilo, 2 ó 3-pirrolilo no sustituido o alquil sustituido en el nitrógeno, 2, 4 ó 5-tiazolilo, 2 ó 5-oxazolilo, 2, 4 ó 5-imidazolilo no sustituido o alquil sustituido en el nitrógeno, 3, 4 ó 5-isoxazolilo, 3, 4 ó 5-isotiazolilo, 3, 4 ó 5-pirazolilo no sustituido o alquil sustituido en el nitrógeno, 2 ó 5-oxidiazolilo, 2 ó 5-tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, o pirazinilo, y n es un imidazotiazolinilo, imidazopiridinilo, imidazoimidazolinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que X es oxígeno y Het se selecciona entre el grupo compuesto por 2-furanilo; 2-tienilo; 2-(5-bromotienilo); 4-tiazolilo; 4-(2-guanidinitiazolilo); 5-metil-1,2,4-oxadizolilo; 6-imidazo[2,1,b]tiazolinilo; 1-oxo-6-imidazo[2,1,b]tiazolinilo; o 2-imidazo(1,2,a)piridina.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que ambos Y son metilos y Z es t-butilo.
8. Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1 ó 7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como un agente terapéutico.
10. Uso del compuesto de la reivindicación 1 ó 7 para la fabricación de un medicamento para tratar la inflamación o el dolor.
11. Uso del compuesto de la reivindicación 1 ó 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis.
12. El uso según la reivindicación 11, en el que la administración diaria por vía oral es 1 mg/kg a 20 mg/kg.
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7048906B2 (en) * 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
DE19548708A1 (de) * 1995-12-23 1997-06-26 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfone
DK1042319T3 (da) * 1997-12-15 2004-06-01 Altana Pharma Ag Dihydrobenzofuraner
US6667299B1 (en) * 2000-03-16 2003-12-23 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and treatment methods
WO2003009815A2 (en) 2001-07-25 2003-02-06 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
US7235249B2 (en) 2002-03-28 2007-06-26 The Procter & Gamble Company Methods for regulating the condition of mammalian keratinous tissue via topical application of vitamin B6 compositions
US7098189B2 (en) * 2002-12-16 2006-08-29 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Wound and skin care compositions
US20050003024A1 (en) * 2003-03-04 2005-01-06 The Procter & Gamble Company Regulation of mammalian hair growth
US20050255060A1 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Oblong John E Personal care compositions and methods regulating mammalian hair growth
US20050255059A1 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Oblong John E Personal care compositions and methods regulating mammalian hair growth
US7485666B2 (en) * 2004-06-17 2009-02-03 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Vaginal health products
US20060269508A1 (en) * 2005-03-29 2006-11-30 Trejo Amy V Means for regulating the cosmetic appearance and/or health of human keratinous tissue
US9616011B2 (en) 2005-04-27 2017-04-11 The Procter & Gamble Company Personal care compositions
US20070020220A1 (en) * 2005-04-27 2007-01-25 Procter & Gamble Personal care compositions
US20080095732A1 (en) * 2005-04-27 2008-04-24 Rosemarie Osborne Personal care compositions
SI1889198T1 (sl) 2005-04-28 2015-02-27 Proteus Digital Health, Inc. Farma-informacijski sistem
US20060263321A1 (en) * 2005-05-17 2006-11-23 The Procter & Gamble Company Regulation of mammalian keratinous tissue using personal care compositions comprising diethylhexyl syringylidene malonate
US20070020221A1 (en) * 2005-05-17 2007-01-25 Bissett Donald L Regulation of mammalian keratinous tissue using personal care compositions comprising cetyl pyridinium chloride
EP1940346A2 (en) * 2005-09-30 2008-07-09 The Procter and Gamble Company Composition for regulation of mammalian keratinous tissue
WO2007041627A1 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Pinsky Mark A Compositions and methods for improved skin care
US20070134173A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 The Procter & Gamble Company Personal care compositions
EP1971322A2 (en) * 2005-12-13 2008-09-24 The Procter & Gamble Company Personal care compositions comprising ppar. gamma. antagonists
US20070196296A1 (en) * 2005-12-13 2007-08-23 Rosemarie Osborne Personal care compositions
US20070203240A1 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 The Procter & Gamble Company Personal care compositions and methods for regulating mammalian hair growth
US20080027575A1 (en) * 2006-04-21 2008-01-31 Jones Stevan D Modeling systems for health and beauty consumer goods
EP2063905B1 (en) 2006-09-18 2014-07-30 Raptor Pharmaceutical Inc Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
CN100475189C (zh) 2006-10-17 2009-04-08 王海龙 一种化妆品组合物及其制备方法和应用
AU2009241038B2 (en) 2008-04-28 2011-12-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Phenylpropionic acid derivative and use thereof
US9676696B2 (en) * 2009-01-29 2017-06-13 The Procter & Gamble Company Regulation of mammalian keratinous tissue using skin and/or hair care actives
DK2398500T3 (da) 2009-02-20 2019-05-13 2 Bbb Medicines B V Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem
SG175896A1 (en) 2009-05-06 2011-12-29 Lab Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
US8986677B2 (en) 2012-07-30 2015-03-24 Pop Test Cortisol Llc Therapeutic compositions and methods
US9241891B2 (en) 2012-10-30 2016-01-26 The Procter & Gamble Company Personal care compositions comprising self-assembling peptides
CA2933416C (en) 2013-12-10 2017-10-03 Sussex Research Laboratories Inc. Glycopeptide compositions and uses thereof
EP3534910B1 (en) 2016-10-04 2026-03-25 Pop Test Oncology LLC Rifampicin derivatives with antibacterial activity

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6019305B2 (ja) * 1976-07-02 1985-05-15 ウェルファイド株式会社 ジヒドロベンゾフラン誘導体
IT1093805B (it) * 1978-01-31 1985-07-26 Erba Carlo Spa Derivati del 2h-benzofuran-3-one e procedimento per la loro preparazione
US4533734A (en) * 1983-11-10 1985-08-06 Eli Lilly And Company Inotropic agents
US4849428A (en) * 1987-11-23 1989-07-18 The Procter & Gamble Company Cyclic anti-inflammatory derivatives of di-tert-butylphenol compounds, compositions and use
JP2808460B2 (ja) * 1989-11-16 1998-10-08 大正製薬株式会社 イミダゾール誘導体
JPH03215485A (ja) * 1990-01-11 1991-09-20 Taisho Pharmaceut Co Ltd ベンゾチエニルイミダゾール誘導体
ATE385496T1 (de) * 1994-07-27 2008-02-15 Univ Vanderbilt Dihydrobenzofurane und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel
US5684002A (en) * 1994-09-07 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydorbenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU1843297A (en) 1997-08-22
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DK0883616T3 (da) 2004-11-01
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JP3202245B2 (ja) 2001-08-27
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US5981547A (en) 1999-11-09
DE69730415D1 (de) 2004-09-30

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