ES2229382T3 - Derivados de amina ciclica. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS DE AMINA CICLICA REPRESENTADOS POR LA FORMULA GENERAL (I) O A SALES FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLES QUE TIENEN EXCELENTE EFECTO INHIBITORIO DE LA AGREGACION PLAQUETARIA Y SON UTILES COMO MEDIO PREVENTIVO O REMEDIO PARA PROCESOS DE EMBOLIA, TROMBOSIS O ATEROESCLEROSIS, DONDE R 1 REPRESENTA UN GRUPO FENILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO; R 2 REPRESENTA UN ACILO (C 1 -C 8 ) O UN BENZOILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, UN ALCOXICARBONILO (C SUB,1 -C 4 ) OPCIONALMENTE SUSTITUIDO Y R 3 REPRESENTA UN GRUPO AMINO CICLICO SATURADO DE TRES A SIETE MIEMBROS, SUSTITUIDO, OPCIONALMENTE FUSIONADO.
Description
Derivados de amina cíclica.
La presente invención describe un derivado de
amina cíclica o sus sales farmacéuticamente aceptables que tiene una
excelente acción inhibidora sobre la agregación plaquetaria, acción
inhibidora del progreso de la arteriosclerosis o parecidos y es útil
como un agente terapéutico o un agente preventivo contra la embolia,
trombosis o arteriosclerosis; una composición para la prevención o
tratamiento de la embolia, trombosis o arteriosclerosis que
comprende el compuesto anteriormente descrito como un ingrediente
efectivo; el uso de éste para la preparación de un fármaco para la
prevención o el tratamiento de la enfermedad anteriormente descrita;
o un método para el tratamiento o prevención de la enfermedad
anteriormente descrita, que comprende la administración de una
cantidad efectiva de un fármaco del compuesto anteriormente descrito
a un animal de sangre caliente.
Es conocido un derivado de una amina cíclica que
tiene una acción inhibidora de la agregación plaquetaria o
similares, como por ejemplo, un derivado de hidropiridina. [Ejemplo Patente US Nº 4,051,141, Aplicación Patente
Japonesa Kokai Nº Sho 59-27895 (EP99802) y la Aplicación Patente Japonesa Kokai Nº Hei 6-41139
(EP542411)]
similares, como por ejemplo, un derivado de hidropiridina. [Ejemplo Patente US Nº 4,051,141, Aplicación Patente
Japonesa Kokai Nº Sho 59-27895 (EP99802) y la Aplicación Patente Japonesa Kokai Nº Hei 6-41139
(EP542411)]
EP-A-0192535 y
EP-A-0054442 describe a derivados de
tetrahidrotienopiridinona, y
EP-A-0281459 y P. Savi y col.,
Throm. Res. 73, 117 (1994) describe a derivados de
tetrahidrotienopiridina, que tienen una acción de inhibición de la
agregación plaquetaria y una actividad antitrombosis.
Los presentes inventores han investigado la
acción farmacológica de derivados de amina cíclica durante muchos
años. Como resultado, se ha encontrado que los derivados de amina
cíclica específicos tienen una excelente acción inhibidora de la
agregación plaquetaria, acción de inhibición del progreso de la
arteriosclerosis o similares (particularmente, la acción de
inhibición de la agregación plaquetaria) y es por consiguiente útil
como un agente terapéutico o un agente preventivo (particularmente,
un agente terapéutico) contra la embolia, trombosis o
arteriosclerosis (particularmente embolia o trombosis), llevando a
la finalización de la presente invención.
La presente invención describe un derivado de
amina cíclica o una sal farmacéuticamente aceptable que tiene una
excelente acción inhibidora de la agregación plaquetaria, acción
inhibidora del progreso de la arteriosclerosis o similares y es útil
como un agente terapéutico o un agente preventivo contra la embolia,
trombosis o arteriosclerosis; una composición para la prevención o
tratamiento de la embolia, trombosis o arteriosclerosis que
comprende el compuesto anteriormente descrito como un ingrediente
efectivo; la utilización del compuesto anteriormente descrito para
la preparación de un fármaco para la prevención o tratamiento de la
enfermedad anteriormente descrita; o un método para la prevención o
tratamiento de la enfermedad descrita anteriormente, que comprende
la administración de una cantidad farmacológicamente efectiva del
compuesto descrito anteriormente a un animal de sangre
caliente.
caliente.
El derivado de amina cíclica de acuerdo a la
presente invención se representa por la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula anterior, R^{1} representa un
grupo fenilo substituido o no substitutido (siendo el sustituyente
de dicho grupo fenilo un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un átomo de halógeno, un grupo
fluoro-sustituido (alquilo
C_{1}-C_{4}), un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, un grupo
fluoro-sustituido (alcoxi
C_{1}-C_{4}), un grupo ciano o un grupo
nitro).
R^{2} representa un grupo acil alifático
C_{1}-C_{8} substituido o no substituido (siendo
el sustituyente de dicho grupo un átomo de halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} o un
grupo ciano), un grupo benzoilo sustituido o no sustituido (siendo
el sustituyente de dicho grupo un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un átomo de halógeno o un grupo
alcoxi
C_{1}-C_{4}) o un grupo carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4}), y
C_{1}-C_{4}) o un grupo carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4}), y
R^{3} representa un grupo amino cíclico
saturado sustituido, de 3 a 7 miembros, que puede formar un anillo
fusionado [siendo el sustituyente no opcional de dicho grupo un
grupo mercapto protegido o no protegido o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con un grupo mercapto
protegido o no protegido, siendo dicho grupo amino cíclico
preferiblemente sustituido adicionalmente con un grupo de fórmula
=CR^{4}C^{5} (en el que R^{4} y R^{5} son iguales o
diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un
grupo carboxilo, un grupo carbonilo (alcoxi
C_{1}-C_{4}), un grupo carbamoilo o un grupo
carbamoilo mono o di-(alquil C_{1}-C_{4}); y
siendo el grupo protector de dicho grupo mercapto un grupo alcanoilo
C_{1}-C_{20}, un grupo alquenoilo
C_{3}-C_{20}, un grupo benzoilo sustituido o no
sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un átomo de halógeno o un grupo
alcoxi
C_{1}-C_{4}) o un grupo carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4})].
C_{1}-C_{4}) o un grupo carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4})].
El grupo alquilo C_{1}-C_{4}
en la definición de los sustituyentes para el grupo fenilo
sustituido o no sustituido de R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, y puede ser por
ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo, t-butilo o isobutilo, de
los cuales un grupo metilo o etilo es el preferente y un grupo
metilo es particularmente preferente.
El átomo de halógeno en la definición de los
sustituyentes para el grupo fenilo sustituido o no sustituido de
R^{1} puede ser, por ejemplo, un átomo de flúor, cloro, bromo o
yodo, de los cuales un átomo de flúor, cloro o bromo es el
preferente y un átomo de flúor o cloro es particularmente
preferente.
El grupo fluoro sustituido (alquilo
C_{1}-C_{4}) en la definición de los
sustituyentes para el grupo fenilo sustituido o no sustituido de
R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} fluoro
sustituido lineal o ramificado, y puede ser, por ejemplo, un grupo
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
2-fluoroetilo, 2-fluoropropilo,
3-fluoropropilo, 2-fluorobutilo,
3-fluorobutilo o 4-fluorobutilo, de
los cuales un grupo difluorometilo o trifluorometilo es preferente y
un grupo de trifluorometilo es particularmente preferente.
El grupo alcoxi C_{1}-C_{4}
en la definición de los sustituyentes para el grupo fenilo
sustituido o no sustituido de R^{1} es un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, y puede ser,
por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
sec-butoxi, t-butoxi, o isobutoxi,
de los cuales un grupo metoxi o etoxi es el preferente y un grupo
metoxi es el particularmente preferente.
El grupo fluoro sustituido (alcoxi
C_{1}-C_{4}) en la definición de los
sustituyentes para un grupo fenilo sustituido o no sustituido de
R^{1} es un grupo fluoro sustituido (alcoxi
C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, y puede ser,
por ejemplo, un grupo fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi,
2-fluoroetoxi, 2-fluoropropoxi,
3-fluoropropoxi, 2-fluoroisopropoxi
o 4-fluorobutoxi, de los cuales un grupo
difluorometoxi o trifluorometoxi es el preferente y un grupo
trifluorometoxi es el particularmente preferente.
Como sustituyente para el grupo fenilo sustituido
o no sustituido de R^{1}, un grupo metilo, etilo, un átomo de
halógeno, grupo metilo fluoro sustituido, grupo metoxi, grupo etoxi,
grupo metoxi fluoro sustituido, grupo ciano o un grupo nitro es el
preferente, de los cuales un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo
de bromo, un grupo de trifluorometilo, grupo difluorometoxi, grupo
tifluorometoxi, grupo ciano o un grupo nitro es el más preferente y
un átomo de flúor o cloro es el particularmente preferente.
El número de dichos sustituyentes preferiblemente
varía de 1 a 3, de los cuales 1 ó 2 es el más preferente. La
posición del sustituyente es preferiblemente en la posición 2 ó 4,
de los cuales la posición 2 es la particularmente preferente.
El grupo acil alifático del grupo acilo alifático
C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido de
R^{2} es un grupo de alcanoilo
C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, y puede ser, por ejemplo, un grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, heptanoilo o octanoilo; o un grupo carbonilo (cicloalquilo C_{3}-C_{7}) tal como un grupo ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo o cicloheptilcarbonilo, de los cuales un grupo alcanoilo C_{2}-C_{4} o un grupo carbonilo (cicloalquilo C_{3}-C_{6}) es el preferente y un grupo acetilo, propionilo, isobutirilo, ciclopropilcarbonilo o ciclobutilcarbonilo es el más preferente.
C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, y puede ser, por ejemplo, un grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, heptanoilo o octanoilo; o un grupo carbonilo (cicloalquilo C_{3}-C_{7}) tal como un grupo ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo o cicloheptilcarbonilo, de los cuales un grupo alcanoilo C_{2}-C_{4} o un grupo carbonilo (cicloalquilo C_{3}-C_{6}) es el preferente y un grupo acetilo, propionilo, isobutirilo, ciclopropilcarbonilo o ciclobutilcarbonilo es el más preferente.
Cada átomo de halógeno y grupo alcoxi
C_{1}-C_{4} es un sustituyente para el grupo
acil alifático y tiene el mismo significado tal y como se define
para los sustituyentes de dicho grupo fenilo, mientras que para el
sustituyente del grupo acilo alifático es preferible un átomo de
flúor, átomo de cloro, grupo hidroxilo, grupo metoxi, grupo etoxi o
grupo ciano, del cual un átomo de flúor o cloro es más preferente y
un átomo de flúor es particularmente
preferente.
preferente.
Los ejemplos específicos del grupo acil alifático
sustituido pueden ser, por ejemplo, grupos de fluoroacetilo,
difluoroacetilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo,
bromoacetilo, iodoacetilo, 3-fluoropropionilo,
3-cloropropionilo,
3-bromopropionilo, 3-iodopropionilo,
4-fluorobutirilo, 4-clorobutirilo,
5-fluorovalerilo, hidroxiacetilo,
3-hidroxipropionilo,
4-hidroxibutirilo,
5-hidroxivalerilo, metoxiacetilo,
3-metoxipropionilo,
4-metoxibutirilo, 5-metoxivalerilo,
etoxiacetilo, 3-etoxipropionilo,
4-etoxibutirilo, 5-etoxivalerilo,
cianoacetilo, 3-cianopropionilo,
4-cianobutirilo, 5-cianovalerilo,
2-fluorociclopropilcarbonilo,
2,2-difluorociclopropilcarbonilo,
2-clorociclopropilcarbonilo,
2-bromociclopropilcarbonilo,
2-fluorociclobutilcarbonilo,
2-clorociclobutilcarbonilo,
2-fluorociclopentilcarbonilo,
2-clorociclopentilcarbonilo,
2-fluorociclohexilcarbonilo,
2-clorociclohexilcarbonilo,
2-hidroxiciclopropilcarbonilo,
2-hidroxiciclobutilcarbonilo,
2-hidroxiciclopentilcarbonilo,
2-hidroxiciclohexilcarbonilo,
2-metoxiciclopropilcarbonilo,
2-metoxiciclobutilcarbonilo,
2-metoxiciclopentilcarbonilo,
2-metoxiciclohexilcarbonilo,
2-etoxiciclopropilcarbonilo,
2-etoxiciclobutilcarbonilo,
2-etoxiciclopentilcarbonilo,
2-etoxiciclohexilcarbonilo,
2-cianociclopropilcarbonilo,
2-cianociclobutilcarbonilo,
2-cianociclopentilcarbonilo y
2-cianociclohexilcarbonilo de los cuales los grupos
fluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo,
3-fluoropropionilo,
3-cloropropionilo, hidroxiacetilo,
3-hidroxipropionilo, metoxiacetilo,
3-metoxipropionilo, etoxiacetilo, cianoacetilo,
3-cianopropionilo,
2-fluorociclopropilcarbonilo,
2,2-difluorociclopropilcarbonilo,
2-clorociclopropilcarbonilo,
2-fluorociclobutilcarbonilo,
2-clorociclobutilcarbonilo,
2-fluorociclopentilcarbonilo,
2-fluorociclohexilcarbonilo,
2-hidroxiciclopropilcarbonilo,
2-metoxiciclopropilcarbonilo,
2-etoxiciclopropilcarbonilo y
2-cianociclopropilcarbonilo son los preferentes, los
grupos fluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoroacetilo,
cloroacetilo, 3-fluoropropionilo,
2-fluorociclopropilcarbonilo,
2-clorociclopropilcarbonilo y
2-fluorociclopropilcarbonilo son los más
preferentes, y los grupos fluoroacetilo, difluoroacetilo,
trifluoroacetilo, 3-fluoropropionilo y
2-fluorociclopropilcarbonilo son particularmente
preferentes.
El grupo alquilo C_{1}-C_{4},
átomo de halógeno y grupo alcoxi C_{1}-C_{4} en
la definición del sustituyente para el grupo benzoilo sustituido o
no sustituido de R^{2} tienen la misma definición tal y como se
define para los sustituyentes de dicho grupo fenilo. Como
sustituyente para el grupo benzoilo, un grupo metilo, grupo etilo,
átomo de flúor, átomo de cloro, grupo metoxi o un grupo etoxi es el
preferente, de los cuales un átomo de flúor o de cloro es el más
preferente y un átomo de flúor es particularmente preferente.
La parte alcoxi C_{1}-C_{4}
del grupo carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4}) de
R^{2} tiene el mismo significado tal y como se define para los
sustituyentes de dicho grupo fenilo. Un grupo metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo es preferente, de los cuales un grupo metoxicarbonilo
es particularmente preferente.
Los ejemplos de la parte amino de los
sustituyentes del grupo amino cíclico saturado de 3 a 7 miembros que
pueden formar un anillo fusionado son grupos amino cíclico
C_{2}-C_{8} que pueden tener un átomo de
oxígeno, nitrógeno o sulfuro, y puede ser, por ejemplo, grupos
1-aziridinilo, 1-azetidinilo,
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
2H-hexahidroazepin-1-ilo,
7-azabiciclo[3.1.1]heptan-7-ilo,
8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo,
9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo,
4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo o
4-piperazinilo, de los cuales un grupo
1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo,
7-azabiciclo[3.1.1]heptan-7-ilo,
8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo,
9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo,
4-morfolinilo o 4-tiomorfolinilo es
el preferente, un grupo 1-azetidinilo,
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo
o
9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo
es más preferente, un grupo 1-azetidinilo,
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o
8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo
es aun más preferente y un grupo 1-azetidinilo,
1-piperidinilo o
8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo
es particularmente preferente.
La parte alquilo C_{1}-C_{4}
del grupo alquilo mercapto sustituido
C_{1}-C_{4} que es un sustituyente del grupo
amino cíclico de 3 a 7 miembros representados por R^{3}, y la
parte alquilo C_{1}-C_{4} del grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o el grupo mono o
di-carbamoilo (alquilo
C_{1}-C_{4}) representado por R^{4} o R^{5}
tienen el mismo significado tal y como se define por los
sustituyentes de dicho grupo fenilo, mientras que el grupo carbonilo
(alcoxi C_{1}-C_{4}) representado por R^{4} o
R^{5} tiene el mismo significado en el anteriormente descrito
R^{2}.
El grupo alcanoilo
C_{1}-C_{20} que es un grupo protector para el
grupo mercapto es un grupo alcanoilo
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, y puede ser,
por ejemplo, un grupo alcanoilo C_{1}-C_{8} tal
y como se mostró anteriormente en R^{2}, o un grupo nonanoilo,
decanoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo o un grupo
icosanoilo, de los cuales un grupo alcanoilo
C_{1}-C_{12} es preferente y un grupo alcanoilo
C_{1}-C_{6} es más preferente y un grupo
alcanoilo C_{2}-C_{5} es particularmente
preferente.
Ejemplos del grupo alquenoilo
C_{3}-C_{20} que es un grupo protector para el
grupo mercapto, son grupos alquenoilo
C_{3}-C_{20} lineales o ramificados y pueden
ser, por ejemplo, grupos acroilo, metacroilo,
2-butenoilo, 3-octenoilo,
5-dodecenoilo (particularmente cis), palmitoleoilo,
oleoilo o 11-icosenoilo (particularmente cis) de los
cuales los grupos alquenoilo C_{8}-C_{20} son
preferentes, los grupos alquenoilo
C_{12}-C_{20}son los más preferentes, los grupos
alquenoilo
C_{15}-C_{20} son aún más preferentes y un grupo oleilo o palmitoleoilo es particularmente preferente.
C_{15}-C_{20} son aún más preferentes y un grupo oleilo o palmitoleoilo es particularmente preferente.
Cada grupo benzoilo sustituido o no sustituido y
el grupo carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4}) que son
grupos protectores para el grupo mercapto tienen el mismo
significado tal y como se define anteriormente en R^{2}.
Como grupo amino cíclico saturado sustituido de 3
a 7 miembros que puede formar un anillo fusionado, los preferentes
son un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o un alquilo
C_{1}-C_{4} mercapto protegido o no
protegido)-1-azetidinilo, un grupo
3-(mercapto protegido o no protegido, o alquilo
C_{1}-C_{4} mercapto protegido o no
protegido)-1-pirrolidinilo, un grupo
3 o 4-(mercapto protegido o no protegido o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} mercapto protegido o no
protegido)-1-piperidinilo, un grupo
4-(mercapto protegido o no protegido, o un alquilo
C_{1}-C_{4} mercapto protegido o no
protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo
[en el que R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno
representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo carboxi, un grupo
carbonil (alcoxi C_{1}-C_{4}), un grupo
carbamoilo, o un grupo carbamoilo mono o di-(alquilo
C_{1}-C_{4}) o un grupo
8-aza-3-(mercapto protegido o no
protegido, o mercapto alquilo C_{1}-C_{4}
protegido o no
protegido)-biciclo[3.2.1]octan-8-ilo,
los más preferentes son los grupos 3-(mercapto protegido o no
protegido, o mercaptometilo protegido o no
protegido)-1-azetidinilo,
3-(mercapto protegido o no protegido, o mercaptometilo protegido o
no protegido)-1-pirrolidinilo, 3 o
4-(mercapto protegido o no protegido, o mercaptometilo protegido o
no protegido)-1-piperidinilo,
4-(mercapto protegido o no
protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo
(en el que R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno de
ellos representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo carboxi, un grupo metoxicarbonilo,
un grupo etoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo
metilcarbamoilo, un grupo etilcarbamoilo, un grupo dimetilcarbamoilo
o un grupo dietilcarbamoilo) o grupos
8-aza-3-(mercapto protegido o no
protegido, o mercaptometil protegido o no
protegido)-biciclo[3.2.1]octan-8-ilo,
aún más preferentes son los grupos 3-(mercapto protegido o no
protegido)-1-azetidinilo, grupos
3-(mercapto protegido o no
protegido)-1-pirrolidinilo, grupos 3
o 4-(mercapto protegido o no
protegido)-1-piperidinilo, grupos
4-(mercapto protegido o no
protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo
(en el que R^{4} representa un átomo de hidrógeno y R^{5}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo carboxi,
un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo
carbamoilo, un grupo metilcarbamoilo o un grupo dimetilcarbamoilo) o
grupos 8-aza-3-(mercapto protegido o
no
protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-il,
y particularmente preferente son los grupos 3-(mercapto protegido o
no protegido)-1-piperidinilo, grupos
4-(mercapto protegido o no
protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo
(en el que R^{4} representa un átomo de hidrógeno y R^{5}
representa un grupo carboxi, un grupo metoxicarbonilo, un grupo
etoxicarbonilo, un grupo carbamoilo o un grupo dimetilcarbamoilo) o
8-aza-3-(mercapto protegido o no
protegido)biciclo[3.2.1]
octan-8-ilo.
octan-8-ilo.
En el compuesto representado por la fórmula (I),
un átomo de carbono al cual se enlaza R^{1} puede ser un átomo de
carbono asimétrico y siendo ese el caso, existen isómeros ópticos
basados en eso. Estos isómeros y mezclas de los mismos se engloban
también en el compuesto de la presente invención. Cuando en el
compuesto representado por la fórmula (I), se incluye un doble
enlace en la molécula de la misma y/o dos sustituyentes se incluyen
en el grupo de cicloalquilo o en el grupo de amino cíclico, existen
isómeros geométricos cis/trans basados en eso. Estos isómeros y
mezclas de los mismos se engloban también en el compuesto de la
presente invención.
El compuesto (I) de la presente invención se
puede convertir con facilidad en una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo por tratamiento con una base cuando R^{4} o R^{5}
representa un grupo carboxi. Los ejemplos de tales sales pueden ser
sales inorgánicas, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales
como la sal sódica, sal potásica o sal de litio, sales de metales
alcalinotérreos tales como la sal de calcio o la sal de magnesio,
sales metálicas tales como la sal de aluminio, sal de hierro, sal de
zinc, sal de cobre, sal de níquel o sal de cobalto, o una sal de
aluminio; o sales de amina, por ejemplo, sales orgánicas tales como
la sal de t-octilamina, sal de benzilamina, sal de
morfolina, sal de glucosamina, sal de éster alquílico de
fenilglicina, sal de etilendiamina, sal de
N-metilglucamina, sal de guanidina, sal de
dietilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de
N,N'-dibenziletilendiamina, sal de cloroprocaina,
sal de procaina, sal de dietanolamina, sal de
N-benzil-fenetilamina, sal de
piperazina, sal de tetrametilamonio o sal de
aminometantris(hidroximetilo) de los cuales las sales de
metales alcalinos (particularmente sal sódica o sal potásica) son
los preferentes.
Alternativamente, el compuesto (I) se puede
convertir en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por
tratamiento con un ácido. Ejemplos de tal sal puede ser, por
ejemplo, sales de ácido inorgánico tales como hidrocloruro, sulfato,
nitrato o fosfato, o sales de ácido orgánico, tales como el acetato,
propionato, butirato, benzoato, oxalato, malonato, succinato,
maleato, fumarato, tartrato, citrato, metansulfonato, etansulfonato,
benzensulfonato o p-toluensulfonato, de los cuales
un hidrocloruro, sulfato, nitrato, oxalato, succinato, fumarato o
metansulfonato es el preferente.
Además, los hidratos del compuesto (I) o sus
sales se engloban también en la presente invención.
Como compuesto representado por la fórmula (I)
que es un ingrediente efectivo de la presente invención, los
siguientes compuestos son los preferentes:
(1) Los compuestos donde R^{1} representa un
grupo fenilo sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo
metilo, etilo, halógeno, metil fluoro sustituido, metoxi, etoxi,
metoxi fluoro sustituido, ciano o nitro),
(2) Compuestos donde R^{1} representa un grupo
fenilo sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo flúor,
cloro, bromo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi,
ciano o nitro),
(3) Compuestos donde R^{1} representa un grupo
fenilo sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo flúor o
cloro).
(4) Compuestos donde el número de sustituyentes
en el grupo fenilo sustituido representado por R^{1} varía de 1 a
3,
(5) Compuestos donde el número de sustituyentes
en el grupo fenilo sustituido representado por R^{1} es 1 ó
2,
(6) Compuestos donde el número de sustituyentes
en el grupo fenilo sustituido representado por R^{1} es 2 ó
4,
(7) Compuestos donde R^{2} representa un grupo
alcanoilo C_{2}-C_{4} sustituido o no sustituido
o un grupo carbonilo (cicloalquilo C_{3}-C_{6})
(siendo el sustituyente de dicho grupo flúor, cloro, hidroxilo,
metoxi, etoxi o ciano), un grupo benzoilo sustituido o no sustituido
(siendo el sustituyente de dicho grupo metilo, etilo, flúor, cloro,
metoxi o etoxi) o un grupo carbonilo (alcoxi
C_{1}-C_{4}),
(8) Compuestos donde R^{2} representa un grupo
alcanoilo C_{2}-C_{4} o un grupo carbonilo
(cicloalquilo C_{3}-C_{6}) que es sustituido o
no sustituido por flúor o cloro, un grupo benzoilo o un grupo
carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4}),
(9) Compuestos donde R^{2} representa un grupo
acetilo, propionilo, isobutirilo, ciclopropilcarbonilo o
ciclobutilcarbonilo, siendo dichos grupos sustituidos o no
sustituidos por flúor, o un grupo metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo,
(10) Compuestos donde R^{2} representa un grupo
propionilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo,
(11) Compuestos donde R^{3} representa un grupo
3-(mercapto protegido o no protegido, o mercapto de alquilo
C_{1}-C_{4} protegido o no protegido)-1-azetidinilo, grupo (mercapto protegido o no protegido, o mercapto de alquilo
C_{1}-C_{4} protegido o no protegido)-1-pirrolidinilo, grupo 3 ó 4-(mercapto protegido o no protegido, o mercapto de alquilo C_{1}-C_{4} protegido o no protegido)-1-piperidinilo, grupo (mercapto protegido o no protegido, o mercapto de alquilo protegido o no protegido C_{1}-C_{4})-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo o un grupo 8-aza-3-(mercapto protegido o no protegido, o un mercapto de alquilo protegido o no protegido C_{1}-C_{4})biciclo[3.2.1]octan-8-ilo,
C_{1}-C_{4} protegido o no protegido)-1-azetidinilo, grupo (mercapto protegido o no protegido, o mercapto de alquilo
C_{1}-C_{4} protegido o no protegido)-1-pirrolidinilo, grupo 3 ó 4-(mercapto protegido o no protegido, o mercapto de alquilo C_{1}-C_{4} protegido o no protegido)-1-piperidinilo, grupo (mercapto protegido o no protegido, o mercapto de alquilo protegido o no protegido C_{1}-C_{4})-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo o un grupo 8-aza-3-(mercapto protegido o no protegido, o un mercapto de alquilo protegido o no protegido C_{1}-C_{4})biciclo[3.2.1]octan-8-ilo,
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada
uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, grupo carboxi, grupo
carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4}), grupo
carbamoilo, o grupo carbamoilo mono o di-(alquilo
C_{1}-C_{4}), y
C_{1}-C_{4}), y
el grupo protector para el grupo mercapto es un
grupo alcanoilo C_{1}-C_{20}, alquenoilo
C_{3}-C_{20}, benzoilo sustituido o no
sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}), un átomo de halógeno, o un grupo
alcoxi C_{1}-C_{4}) o un grupo carbonilo (alcoxi
C_{1}-C_{4}),
(12) Compuestos donde R^{3} representa un grupo
3-(mercapto protegido o no protegido, o un mercaptometilo protegido
o no protegido)-1-azetidinilo, un
grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o un grupo
mercaptometilo protegido o no
protegido)-1-pirrolidinilo, grupo 3
o 4-(mercapto protegido o no protegido, o mercaptometilo protegido o
no protegido)-1-piperidinilo, grupo
4-(mercapto protegido o no
protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo
o un grupo 8-aza-3-(mercapto
protegido o no protegido, o mercaptometilo protegido o no
protegido)biciclo[3.2.1]
octan-8-ilo,
octan-8-ilo,
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada
uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo, etilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo,
metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo o
dietilcarbamoilo, y
el grupo protector para el grupo mercapto es un
grupo alcanoilo C_{1}-C_{20}, alquenoilo
C_{8}-C_{20}, benzoilo sustituido o no
sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo metilo, etilo,
flúor, cloro, metoxi o etoxi) o un grupo carbonilo (alcoxi
C_{1}-C_{4})
(13) Los compuestos donde R^{3} representa un
grupo 3-(mercapto protegido o no
protegido)-1-azetidinilo,
grupo
3-(mercapto protegido o no protegido)-1-pirrolidinilo, grupo 3 ó 4-(mercapto protegido o no protegido)-1-piperidinilo, grupo 4-(mercapto protegido o no protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo o un grupo 8-aza-3(mercapto protegido o no protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-ilo,
3-(mercapto protegido o no protegido)-1-pirrolidinilo, grupo 3 ó 4-(mercapto protegido o no protegido)-1-piperidinilo, grupo 4-(mercapto protegido o no protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo o un grupo 8-aza-3(mercapto protegido o no protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-ilo,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, R^{5}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, carboxi,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, metilcarbamoilo, o
dimetilcarbamoilo, y
el grupo protector para el grupo mercapto es un
grupo alcanoilo C_{2}-C_{6}, palmitoleoilo,
oleoilo, benzoilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, y
(14) Compuestos donde R^{3} representa un grupo
3-(mercapto protegido o no
protegido)-1-azetidinilo,
grupo
4-(mercapto protegido o no protegido)-1-piperidinilo, grupo 4-(mercapto protegido o no protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo o grupo 8-aza-3(mercapto protegido o no protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-ilo,
4-(mercapto protegido o no protegido)-1-piperidinilo, grupo 4-(mercapto protegido o no protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo o grupo 8-aza-3(mercapto protegido o no protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-ilo,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, R^{5}
representa un grupo carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
carbamoilo, metilcarbamoilo o dimetilcarbamoilo, y
el grupo protector para el grupo mercapto es un
grupo alcanoilo C_{2}-C_{5}, benzoilo,
metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
R^{1} es preferente en orden de (1) a (3) y (4)
a (6), R^{2} es preferente en orden de (7) a (10) y R^{3} es
preferente en orden de (11) a (14).
Como compuesto representado por la fórmula (I),
se puede utilizar cualquier combinación de los grupos de 2 a 4
seleccionados de la clase que consiste de un grupo de (1) a (3), un
grupo de (4) a (6), un grupo de (7) a (10) y un grupo de (11) a
(14). Los ejemplos preferentes en dicha combinación incluyen:
(15) Los compuestos donde R^{1} representa un
grupo fenilo sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo
metilo, etilo, halógeno, metil fluoro-sustituido,
metoxi, etoxi, metoxi fluoro-sustituido, ciano o
nitro),
el número de sustituyentes en el grupo fenilo
sustituido representado por R^{1} varía de 1 a 3,
R^{2} representa un grupo alcanoilo
C_{2}-C_{4} sustituido o no sustituido o un
grupo carbonilo (cicloalquilo C_{3}-C_{6})
(siendo el sustituyente de dicho grupo flúor, cloro, hidroxilo,
metoxi, etoxi o ciano), un grupo benzoilo sustituido o no sustituido
(siendo el sustituyente de dicho grupo metilo, etilo, flúor, cloro,
metoxi o etoxi) o un grupo carbonilo (alcoxi
C_{1}-C_{4}),
C_{1}-C_{4}),
(16) Compuestos donde R^{1} representa un grupo
fenilo sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo flúor,
cloro, bromo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi,
ciano o nitro),
el número de sustituyentes en el grupo fenilo
sustituido representado por R^{1} es 1 ó 2, y
R^{2} representa un grupo alcanoilo
C_{2}-C_{4} o un grupo carbonilo (cicloalquilo
C_{3}-C_{6}) que se encuentra sustituido o no
sustituido por flúor o cloro, un grupo benzoilo o un grupo carbonilo
(alcoxi C_{1}-C_{4}),
(17) compuestos donde R^{1} representa un grupo
fenilo sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo flúor,
cloro, bromo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi,
ciano o nitro),
la posición del grupo fenilo sustituido o no
sustituido representado por R^{1} es 2 ó 4,
R^{2} representa un grupo alcanoilo
C_{2}-C_{4} o un grupo carbonilo (cicloalquilo
C_{3}-C_{6}) que se encuentra sustituido o no
sustituido por flúor o cloro, un grupo benzoilo o un grupo carbonilo
(alcoxi C_{1}-C_{4}),
R^{3} representa un grupo 3-(mercapto protegido
o no protegido, o un mercaptoalquilo C_{1}-C_{4}
protegido o no
protegido)-1-azetidinilo, grupo
3-(mercapto protegido o no protegido o un mercaptoalquilo
C_{1}-C_{4} protegido o no
protegido)-1-pirrolidinilo, grupo 3
ó 4-(mercapto protegido o no protegido, o un mercaptoalquilo
C_{1}-C_{4} protegido o no
protegido)-1-piperidinilo, grupo
4-(mercapto protegido o no protegido, mercaptoalquilo
C_{1}-C_{4} protegido o no
protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo
o un grupo 8-aza-3-(mercapto
protegido o no protegido, o un mercaptoalquilo
C_{1}-C_{4} protegido o no
protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-ilo,
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada
uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo carboxi, grupo
carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4}), grupo
carbamoilo, o un grupo carbamoilo mono o di-(alquilo
C_{1}-C_{4}), y
el grupo protector para el grupo mercapto es un
grupo alcanoilo C_{1}-C_{20}, alquenoilo
C_{3}-C_{20}, benzoilo sustituido o no
sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un átomo de halógeno o un grupo
alcoxi C_{1}-C_{4}) o un grupo carbonilo (alcoxi
C_{1}-C_{4}),
(18) compuestos donde R^{1} representa un grupo
fenilo sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo flúor o
cloro),
la posición del sustituyente en el grupo fenilo
sustituido representado por R^{1} es 2 ó 4,
R^{2} representa un grupo acetilo, propionilo,
isobutirilo, ciclopropilcarbonilo o ciclobutilcarbonilo, siendo
dichos grupos no sustituidos o siendo sustituidos por flúor, o un
grupo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo,
R^{3} representa un grupo 3-(mercapto protegido
o no protegido, o mercaptometilo protegido o no
protegido)-1-azetidinilo, grupo
3-(mercapto protegido o no protegido, o mercaptometilo protegido o
no protegido)-1-pirrolidinilo, grupo
3 ó 4-(mercapto protegido o no protegido, o mercaptometilo protegido
o no protegido)-1-piperidinilo,
grupo 4-(mercapto protegido o no
protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo
o un grupo 8-aza-3-(mercapto
protegido o no protegido, o mercaptometilo protegido o no
protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-ilo,
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada
uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo
metilo, etilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo,
metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo o
dietilcarbamoilo, y
el grupo protector para el grupo mercapto es un
grupo alcanoilo C_{1}-C_{20}, alquenoilo
C_{8}-C_{20}, benzoilo sustituido o no
sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo metilo, etilo,
flúor, cloro, metoxi o etoxi) o grupo carbonilo (alcoxi
C_{1}-C_{4}),
(19) compuestos donde R^{1} representa un grupo
fenilo sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo un átomo de
flúor o cloro),
la posición del sustituyente en el grupo fenil
sustituido representado por R^{1} es 2 ó 4,
R^{2} representa un grupo propionilo,
ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo,
R^{3} representa un grupo 3-(mercapto protegido
o no protegido)-1-azetidinilo, grupo
3-(mercapto protegido o no
protegido)-1-pirrolidinilo, grupo 3
ó 4-(mercapto protegido o no
protegido)-1-piperidinilo, grupo
4-(mercapto protegido o no
protegido)3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo
o un grupo 8-aza-3-(mercapto
protegido o no
protegido)[3.2.1]octan-8-ilo,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, R^{5}
representa un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo, carboxi,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, metilcarbamoilo o
dimetilcarbamoilo, y
el grupo protector para el grupo mercapto es un
grupo alcanoilo C_{2}-C_{6}, palmitoleoilo,
oleoilo, benzoilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, y
(20) compuestos dónde R^{1} representa un
grupo fenil sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo un
átomo de flúor o cloro),
la posición del sustituyente en el grupo fenilo
sustituido representado por R^{1} es 2 ó 4,
R^{2} representa un grupo propionilo,
ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo,
R^{3} representa un grupo 3-(mercapto protegido
o no protegido)-1-azetidinilo, grupo
4-(mercapto protegido o no
protegido)-1-piperidinilo, grupo
4-(mercapto protegido o no
protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo
o grupo 8-aza-3-(mercapto protegido
o no
protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-ilo,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, R^{5}
representa un grupo carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
carbamoilo, metilcarbamoilo o dimetilcarbamoilo, y
el grupo protector del grupo mercapto es un grupo
alcanoilo C_{2}-C_{5}, benzoilo, metoxicarbonilo
o etoxicarbonilo.
Los compuestos anteriormente descritos son
preferentes en orden de (15) a (20).
Como compuesto de fórmula (I), los siguientes
compuestos en la Tabla 1 se pueden dar como ejemplos preferentes
específicos.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
En la Tabla de arriba, las abreviaturas indican
los siguientes grupos.
ABOc:
8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo
Ac: acetilo
Acr: acroilo
Azed: 1-azetidinilo
Bu: butilo
i-Bu: isobutilo
c-Bu: ciclobutilo
Bur: butirilo
i-Bur: isobutirilo
Et: etilo
Hxn: hexanoilo
Lau: lauroilo
Me: metilo
Olo: oleoilo
Pal: palmitoilo
Ph: fenilo
Pr: propilo
c-Pr: ciclopropilo
i-Pr: isopropilo
Pipd: 1-piperidinilo
Piv: pivaloilo
Prop: propionilo
Pyrd: 1-pirrolidinilo
Stl: estearoilo
Val: valerilo
En la Tabla de arriba, se prefieren los
compuestos de los Compuestos Núm. 5, 10, 11, 12, 15, 17, 20, 21, 26,
29, 36, 41, 42, 43, 46, 48, 50, 51, 52, 57, 60, 67, 72, 73, 74, 77,
79, 81, 82, 83, 86, 88, 91, 98, 103, 104, 105, 108, 110, 113, 114,
117, 119, 122, 129, 134, 135, 136, 139, 141, 144, 148, 150, 153,
160, 165, 166, 167, 170, 172, 174, 175, 181, 184, 191, 196, 197,
198, 201, 203, 205, 206, 207, 208, 210, 212, 215, 222, 227, 228,
229, 232, 234, 236, 237, 241, 243, 246, 250, 253, 258, 259, 260,
263, 265, 267, 268, 272, 274, 277, 284, 287, 289, 290, 291, 294,
296, 299, 305, 308, 312, 314, 317, 318, 320, 324, 327, 334, 336,
337, 339, 340, 342, 343, 346, 349, 356, 358, 360, 361, 362, 364,
368, 371, 380, 382, 383, 385, 390, 392, 393, 395, 400, 403, 404,
407, 410, 413, 420, 422, 424, 425, 426, 428, 429, 432, 435, 444,
446, 447, 449, 454, 456, 457, 459, 462, 463, 464, 465, 466, 467,
468, 470, 471, 474, 477, 484, 486, 487, 489, 490, 492, 496, 499,
506, 508, 510, 511, 512, 514, 515, 518, 521, 528, 530, 532, 533,
535, 540, 542, 543, 545, 547, 548, 552, 553, 554, 555, 558, 560,
565, 568, 571, 574, 575, 584, 585, 589, 590, 591, 592, 593, 594,
595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 607, 608, 609, 610,
613, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 627, 628, 641, 642, 651,
652, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 668, 669, 670, 675, 676, 688,
689, 708, 709, 713, 714, 716, 717, 723, 724, 728, 729, 735, 736,
751, 752, 761, 762, 768, 769, 773, 774, 780, 781, 795, 796, 800,
801, 802, 803, 804, 806, 808, 809, 813, 814, 815, 816, 817, 819,
821, 822, 826, 827, 828, 829, 832, 834, 835, 839, 840, 841, 842,
845, 847, 854, 855, 860, 861, 865, 866, 871, 872, 876, 883, 890,
891, 896, 897, 901, 902, 907, 908, 912, 922, 923, 928, 929, 930,
931, 936, 937, 944, 945, 949, 950, 951, 952, 956, 963, 964, 968,
969, 970, 971, 975, 979, 984, 986, 987, 992, 993, 997, 998, 1003,
1004, 1008, 1013, 1015, 1022, 1023, 1024, 1025, 1026, 1027, 1028,
1029, 1033, 1034, 1039, 1040, 1044, 1049, 1054, 1055, 1059, 1060,
1061, 1062, 1066, 1073, 1074, 1078, 1079, 1080, 1081, 1085, 1089,
1090, 1094, 1095, 1096, 1097, 1098, 1099, 1100, 1101, 1102, 1103,
1107, 1108, 1109, 1110, 1111, 1112, 1113, 1114, 1118, 1125, 1130,
1132, 1133, 1138, 1139, 1143, 1144, 1149, 1150, 1154, 1161, 1166,
1168, 1169, 1174, 1175, 1179, 1180, 1185, 1186, 1190, 1200, 1201,
1205, 1206, 1207, 1208, 1212, 1219, 1220, 1224, 1225, 1226, 1227,
1231, 1235, 1236, 1241, 1242, 1247, 1248, 1250, 1256, 1258, 1260,
1279, 1280, 1281, 1285, 1291, 1293, 1295, 1296, 1300, 1301, 1302,
1304, 1308, 1309, 1310, 1311, 1312, 1314, 1316 y 1318,
se prefieren más los compuestos de los Compuestos
Núm. 5, 10, 20, 26, 29, 36, 41, 51, 57, 60, 67, 74, 82, 88, 91, 98,
113, 119, 122, 129, 134, 141, 144, 150, 153, 160, 175, 181, 184,
191, 198, 203, 206, 212, 215, 222, 237, 243, 246, 253, 258, 268,
274, 277, 284, 299, 305, 308, 314, 317, 324, 336, 339, 346, 349,
358, 361, 368, 371, 380, 382, 383, 390, 392, 400, 403, 410, 413,
422, 425, 432, 435, 444, 446, 447, 449, 454, 456, 462, 464, 467,
471, 474, 477, 486, 489, 496, 499, 508, 511, 518, 521, 530, 532,
533, 540, 542, 543, 552, 553, 554, 555, 558, 565, 568, 574, 589,
590, 591, 594, 595, 597, 598, 600, 601, 602, 603, 608, 609, 610,
613, 616, 617, 619, 620, 621, 651, 656, 658, 668, 669, 675, 688,
716, 717, 723, 728, 735, 761, 768, 773, 780, 800, 802, 803, 806,
813, 816, 826, 828, 829, 832, 839, 841, 854, 860, 865, 890, 896,
901, 922, 930, 944, 951, 963, 986, 987, 992, 997, 1003, 1022, 1023,
1028, 1033, 1039, 1054, 1060, 1061, 1073, 1079, 1089, 1094, 1096,
1098, 1102, 1107, 1109, 1113, 1114, 1132, 1138, 1143, 1149, 1168,
1174, 1179, 1185, 1200, 1207, 1219, 1226, 1236, 1242, 1248, 1250,
1256, 1279, 1281, 1296, 1300, 1302, 1304, 1308, 1309, 1310, 1312 y
1316,
se prefieren todavía más los compuestos de los
Compuestos Núm. 5, 20, 26, 29, 36, 67, 82, 88, 91, 113, 119, 129,
144, 150, 175, 191, 206, 212, 253, 268, 274, 277, 336, 358, 400,
403, 410, 422, 425, 432, 435, 464, 467, 474, 477, 486, 496, 508,
518, 530, 540, 552, 554, 589, 590, 591, 594, 595, 600, 601, 602,
608, 610, 616, 617, 619, 620, 621, 656, 658, 716, 717, 728, 761,
773, 800, 803, 826, 890, 1022, 1023, 1039, 1096, 1098, 1102, 1107,
1109, 1132, 1143, 1168, 1179, 1200, 1236, 1242, 1248, 1296, 1302,
1308, 1312 y 1316, y
se prefieren particularmente los compuestos
de:
Compuesto Núm. 82:
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-mercaptopiperidina,
Compuesto Núm. 88:
1-(2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-4-mercaptopiperidina,
Compuesto Núm. 91:
1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-4-mercaptopiperidina,
Compuesto Núm. 422:
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-mercaptopiperidina,
Compuesto Núm. 435:
1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-mercaptopiperidina,
Compuesto Núm. 464:
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-carboximetiliden-4-mercaptopiperidina,
Compuesto Núm. 477:
1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-3-carboximetiliden-4-mercaptopiperidina,
Compuesto Núm. 486:
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N,N-dimetilcarbamoil)metiliden-4-mercaptopiperidina,
Compuesto Núm. 508:
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N-metilcarbamoil)metiliden-4-mercaptopiperidina,
Compuesto Núm. 589:
4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina,
Compuesto Núm. 591:
4-butiriltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina,
Compuesto Núm. 594:
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-pivaloiltiopiperidina,
Compuesto Núm. 601:
4-benzoiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina,
Compuesto Núm. 608:
4-acetiltio-1-(2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)piperidina,
Compuesto Núm. 620:
4-benzoiltio-1-(2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)piperidina,
Compuesto Núm. 621:
4-acetiltio-1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)piperidina,
Compuesto Núm. 800:
3-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)azetidina,
Compuesto Núm. 1022:
4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetilidenpiperidina,
Compuesto Núm. 1039:
4-acetiltio-1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-3-etoxicarbonilmetilidenpiperidina,
Compuesto Núm. 1132:
4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N,N-dimetilcarbamoil)metilidenpiperidina,
y
Compuesto Núm. 1168:
4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N-metilcarbamoil)metilidenpiperidina.
Se puede preparar fácilmente el compuesto de
fórmula (I) de acuerdo con la presente invención mediante el método
siguiente:
\newpage
Método
A
En las fórmulas de arriba, R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen los mismos significados tal como se describen arriba,
R^{2}a tiene un significado similar a R^{2} excepto en que se ha
protegido el grupo hidroxilo contenido en R^{2}, R^{3}a
representa un grupo amino sustituido, cíclico saturado de 3 hasta 7
miembros que puede formar un anillo fusionado [siendo el
sustituyente no opcional de dicho grupo un grupo hidroxilo o un
grupo (C_{1}-C_{4} alquil)hidroxilo,
estando dicho grupo amino cíclico sustituido más preferiblemente con
un grupo de la fórmula =CR^{4}aR^{5}a (en que R^{4} y R^{5}a
tienen significados similares a R^{4} y R^{5}, respectivamente,
excepto en que se omite un grupo carboxilo)], R^{3}b tiene un
significado similar a R^{3}a excepto en que se ha convertido el
grupo hidroxilo o la parte hidroxilo contenida en R^{3}a en un
átomo de halógeno (preferiblemente, un átomo de cloro o bromo), un
grupo alcansulfonilóxido C_{1}-C_{4}
(preferiblemente, un grupo metansulfonilóxido) que puede estar
sustituido con un átomo de halógeno, o un grupo bencensulfonilóxido
sustituido o no sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo un
alquilo C_{1}-C_{4}, un halógeno, un alcóxido
C_{1}-C_{4} o un nitro, de los cuales se
prefiere un metilo, un cloro, un metóxido o un nitro y se prefiere
particularmente un p-metilo o un p-nitro), R^{3}c
tiene un significado similar a R^{3}a excepto en que se ha
convertido el grupo hidroxilo o la parte hidroxilo contenida en
R^{3}a en un grupo de la fórmula -S-COR^{6} (en
que R^{6} tiene el mismo significado tal como se describe
después), R^{6} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} (se prefiere particularmente un
grupo metilo) y M representa un átomo de metal alcalino (que puede
ser, por ejemplo, litio, sodio o potasio, de los cuales se prefiere
sodio o potasio).
Los ejemplos de grupo protector para un grupo
hidroxilo pueden ser, por ejemplo, grupos éter cíclico tales como el
tetrahidrofuranilo o el tetrahidropiranilo, un grupo metoximetilo,
un grupo metoximetoximetilo, un grupo bencilo sustituido o no
sustituido (siendo el sustituyente de dicho grupo un alquilo
C_{1}-C_{4}, un halógeno, un alcóxido
C_{1}-C_{4} o un nitro, de los cuales se
prefiere un metilo, un cloro, un metóxido o un nitro y se prefiere
particularmente un p-cloro o un p-metoxi), o un grupo
benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido (siendo el
sustituyente de dicho grupo un alquilo
C_{1}-C_{4}, un halógeno, un alcóxido
C_{1}-C_{4} o un nitro, de los cuales se
prefiere un metilo, un cloro, un metóxido o un nitro y se prefiere
particularmente un p-cloro o un p-metóxido), de los
cuales se prefiere un grupo tetrahidropiranilo, un metoximetilo, un
bencilo, un p-metoxibencilo, un p-clorobencilo, un
benciloxicarbonilo, un p-metoxibenciloxicarbonilo o un
p-clorobenciloxicarbonilo y se prefiere particularmente un
grupo bencilo, un p-metoxibencilo, un benciloxicarbonilo o un
p-metoxibenciloxicarbonilo.
El método A es un método para sintetizar el
Compuesto (I).
La etapa A1 es una etapa para sintetizar el
compuesto de fórmula (III) y se lleva a cabo haciendo reaccionar el
compuesto de la fórmula (II) con un agente halogenante o un agente
sulfonilante.
Los ejemplos del agente halogenante para usar en
esta etapa pueden ser, por ejemplo, haluros de tionilo tales como el
cloruro de tionilo o el bromuro de tionilo, trihaluros de fósforo
tales como el tricloruro de fósforo o el tribromuro de fósforo,
pentahaluros de fósforo tales como el pentacloruro de fósforo o el
pentabromuro de fósforo, oxihaluros de fósforo tales como el
oxicloruro de fósforo o el oxibromuro de fósforo, o
tri(fenil, no sustituida o sustituida con un alquilo
C_{1}-C_{4})fosfina-tetrahaluros
de carbono tales como la
trifenilfosfina-tetracloruro de carbono,
tritolilfosfina-tetracloruro de carbono o
trifenilfosfina-tetrabromuro de carbono, de los
cuales se prefiere el cloruro de tionilo, el tricloruro de fósforo,
el tribromuro de fósforo, el pentacloruro de fósforo, la
trifenilfosfina-tetracloruro de carbono, la
tritolilfosfina-tetracloruro de carbono o la
trifenilfosfina-tetrabromuro de carbono, y se
prefiere particularmente el cloruro de tionilo, la
trifenilfosfina-tetracloruro de carbono o la
trifenilfosfina-tetrabromuro de carbono.
Los ejemplos del agente sulfonilante para usar en
esta etapa pueden ser, por ejemplo, haluros de alcansulfonilo
C_{1}-C_{4} que pueden estar sustituidos con un
halógeno, anhídridos alcansulfónicos C_{1}-C_{4}
que pueden estar sustituidos con halógenos y los haluros de
bencensulfonilo que pueden estar sustituidos, de los cuales se
prefieren los cloruros de alcansulfonilo
C_{1}-C_{4} que pueden estar sustituidos con
flúor, los bromuros de alcansulfonilo
C_{1}-C_{4}, los anhídridos alcansulfónicos
C_{1}-C_{4} que pueden estar sustituidos con
flúor, el cloruro de bencensulfonilo que puede estar sustituido o el
bromuro de bencensulfonilo que puede estar sustituido; se prefieren
más los cloruros de alcansulfonilo C_{1}-C_{2},
el cloruro de trifluorometansulfonilo, los anhídridos
alcansulfónicos C_{1}-C_{2}, el anhídrido
trifluorometansulfónico, el cloruro de bencensulfonilo, el cloruro
de toluensulfonilo o el bromuro de nitrobencensulfonilo y se
prefieren particularmente el cloruro de metansulfonilo, el cloruro
de trifluorometansulfonilo, el cloruro de bencensulfonilo o el
cloruro de p-toluensulfonilo.
Se hace reaccionar el compuesto (II) y el agente
halogenante en presencia o ausencia (preferiblemente, en presencia)
de un disolvente inerte. No existe ninguna limitación particular en
la naturaleza del disolvente inerte para usarlo en esta etapa
mientras no tenga efectos adversos sobre la reacción, y puede ser,
por ejemplo, un hidrocarburo tal como hexano, benceno o tolueno; un
hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono o 1,2-dicloroetano; un éter
tal como dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano; una cetona tal como
acetona o metiletilcetona; un nitrilo tal como acetonitrilo; una
amida tal como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona o
hexametilfosforamida; un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido; o una
de sus mezclas, de las cuales se prefieren los éteres o los
hidrocarburos halogenados.
Aunque la temperatura de reacción depende de la
naturaleza del material de partida (II), del agente halogenante y
del disolvente, normalmente es de -10ºC hasta 200ºC (preferiblemente
de 0ºC hasta 100ºC). El tiempo de reacción depende de la
temperatura de reacción o similar pero normalmente se encuentra en
el rango de 30 minutos hasta 24 horas (preferiblemente se encuentra
en el rango de 1 hora hasta 12 horas).
Se hace reaccionar el compuesto (II) y el agente
sulfonilante en un disolvente inerte en presencia o ausencia
(preferiblemente en presencia) de una base. Aquí, se pueden usar
disolventes inertes similares a aquéllos que se usaron para la
reacción entre el Compuesto (II) y el agente halogenante.
Los ejemplos que se prefieren de la base para
usar en esta etapa pueden ser, por ejemplo, un hidróxido metálico
alcalino tal como el hidróxido de litio, el hidróxido sódico o el
hidróxido potásico; un carbonato metálico alcalino tal como el
carbonato de litio, el carbonato sódico o el carbonato potásico; un
bicarbonato metálico alcalino tal como el bicarbonato sódico o el
bicarbonato potásico; un alcóxido metálico alcalino tal como el
metóxido de litio, el metóxido sódico, el etóxido sódico o el
t-butóxido potásico; o una amina orgánica tal como la
trietilamina, la tributilamina, la N-metilmorfolina, la
piridina, la 4-dimetilaminopiridina, la picolina, la
lutidina, la colidina, el
1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno
o el
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno,
de los cuales los que más se prefieren son los carbonatos metálicos
alcalinos o las aminas orgánicas y se prefieren particularmente el
carbonato sódico, el carbonato potásico, la trietilamina, la
tributilamina, la piridina o la lutidina. Cuando se usan las aminas
orgánicas en forma líquida, se pueden usar en un gran exceso como
base y como disolvente al mismo tiempo.
La temperatura de reacción depende de la
naturaleza del material de partida (II), del agente sulfonilante y
del disolvente, sin embargo, siempre está en el rango de -10ºC hasta
100ºC (preferiblemente de 0ºC hasta 50ºC). El tiempo de reacción
depende de la temperatura de reacción o similar, sin embargo,
normalmente está en el rango de 30 minutos hasta 24 horas
(preferiblemente de 1 hora hasta 10 horas).
Después de la finalización de la reacción, se
obtiene el compuesto objetivo en cada reacción a partir de la mezcla
de reacción de un modo convencional. Por ejemplo, se puede obtener
el compuesto objetivo separando por filtración la materia insoluble,
si existe, tal como se desee y separando el disolvente por
destilación a presión reducida, o separando el disolvente por
destilación a presión reducida, añadiendo agua al residuo,
extrayendo con un disolvente orgánico inmiscible en agua tal como el
acetato de etilo, secando sobre sulfato magnésico anhidro o similar
y separando después el disolvente por destilación. Si es necesario,
se puede llevar a cabo la purificación además de un modo
convencional tal como una recristalización o una cromatografía en
columna.
La etapa A2 es una etapa para sintetizar el
compuesto de fórmula (Ia) y se lleva a cabo haciendo reaccionar el
Compuesto (III) con el compuesto de la fórmula (IV) en un disolvente
inerte.
No existe ninguna limitación particular en la
naturaleza del disolvente inerte para usarlo en esta etapa mientras
no tenga efectos adversos en la reacción, y puede ser, por ejemplo,
un éter tal como el dietiléter, el tetrahidrofurano o el dioxano;
una cetona tal como la acetona o la metiletilcetona; un éster tal
como el acetato de etilo o el acetato de butilo; un alcohol tal como
el metanol, el etanol, el alcohol propílico, el alcohol isopropílico
o el alcohol butílico; un nitrilo tal como el acetonitrilo; una
amida tal como la N,N-dimetilformamida, la
N,N-dimetilacetamida, la
N-metil-2-pirrolidona o la
hexametilfosforamida; un sulfóxido tal como el dimetilsulfóxido, o
una de sus mezclas, de las cuales se prefieren las amidas o los
sulfóxidos.
La temperatura de reacción depende de la
naturaleza del material de partida (III), del material de partida
(IV) y del disolvente, sin embargo, normalmente está en el rango de
0ºC hasta 200ºC (preferiblemente de 20ºC hasta 150ºC). El tiempo de
reacción depende de la temperatura de reacción o similar, sin
embargo, normalmente está en el rango de 30 minutos hasta 24 horas
(preferiblemente de 1 hora hasta 12 horas).
Después de la finalización de la reacción, se
obtiene el compuesto objetivo en esta reacción a partir de la mezcla
de reacción de un modo convencional. Por ejemplo, se puede obtener
el compuesto objetivo separando la materia insoluble por filtración,
si existe, tal como se desee y separando el disolvente por
destilación a presión reducida, o separando el disolvente por
destilación a presión reducida, añadiendo agua al residuo,
extrayendo con un disolvente orgánico inmiscible en agua tal como el
acetato de etilo, secando sobre sulfato magnésico anhidro o similar
y separando después el disolvente por destilación. Si es necesario,
se puede llevar a cabo la purificación además de un modo
convencional tal como una recristalización o una cromatografía en
columna.
La etapa A3 es una etapa que se realiza si es
necesaria y comprende:
Reacción (a): reacción para convertir un grupo de
-S-COR^{6} (donde R^{6} tiene el mismo
significado que se describe arriba) contenido en R^{3}c en un
grupo mercapto,
Reacción (b): reacción para acilar el grupo
mercapto formado en la Reacción (a),
Reacción (c): reacción para eliminar el grupo
protector del grupo hidroxilo contenido en R^{2}a,
Reacción (d): reacción para convertir el grupo
alcoxicarbonilo contenido en R^{3}c en un grupo carboxilo, y
Reacción (e): reacción para isomerizar un forma
cis/trans basada en un doble enlace contenida en R^{3}c.
Se puede cambiar el orden de estas etapas según
se desee.
Reacción
(a)
Se lleva a cabo la reacción para convertir el
grupo de -S-COR^{6} (donde R^{6} tiene el mismo
significado que se describe arriba) en un grupo mercapto en la
Reacción (a) hidrolizando el compuesto correspondiente con un ácido
o una base (preferiblemente, ácido) o descomponiéndolo mediante la
adición de un alcohol. Se lleva a cabo esta reacción de acuerdo con
un modo que se conoce bien en la química orgánica sintética. Cuando
se lleva a cabo la hidrólisis con un ácido, se elimina al mismo
tiempo el grupo metoximetilo, el grupo metoximetoximetilo o el grupo
éter cíclico, que es uno de los grupos protectores del grupo
hidroxilo contenido en R^{2}a, mientras que cuando se lleva a
cabo la hidrólisis con una base, se convierte el grupo
alcoxicarbonilo contenido en R^{3}c en un grupo carboxilo al mismo
tiempo.
Los ejemplos del ácido para usar en esta reacción
pueden ser, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como el cloruro de
hidrógeno, el ácido nítrico, el ácido clorhídrico o el ácido
sulfúrico, o ácidos orgánicos tales como el ácido acético, el ácido
trifluoroacético, el ácido metansulfónico o el ácido
p-toluensulfónico, de los cuales se prefiere el cloruro de
hidrógeno, el ácido clorhídrico o el ácido trifluoroacético y se
prefiere particularmente el cloruro de hidrógeno o el ácido
clorhídrico.
Los ejemplos de la base para usar en esta
reacción pueden ser, por ejemplo, un hidróxido metálico alcalino tal
como el hidróxido sódico o el hidróxido potásico; un carbonato
metálico alcalino tal como el carbonato sódico o el carbonato
potásico; o un bicarbonato metálico alcalino tal como el bicarbonato
sódico o el bicarbonato potásico, de los cuales se prefieren los
hidróxidos metálicos alcalinos (particularmente, el hidróxido
sódico).
No existe ninguna limitación particular en la
naturaleza del disolvente inerte para usar en esta reacción mientras
no tenga efectos adversos en la reacción, y puede ser, por ejemplo,
un hidrocarburo tal como el hexano, el benceno o el tolueno; un
hidrocarburo halogenado tal como el diclorometano, el cloroformo, el
tetracloruro de carbono o el 1,2-dicloroetano; un
éter tal como el dietiléter, el tetrahidrofurano o el dioxano; una
cetona tal como la acetona o la metiletilcetona; un alcohol tal como
el metanol, el etanol, el alcohol propílico, el alcohol isopropílico
o el alcohol butílico; un ácido carboxílico tal como el ácido
fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico o el ácido butanoico;
agua, o una de sus mezclas, de los cuales se prefiere un alcohol, un
ácido carboxílico, agua o una de sus mezclas en el caso de la
hidrólisis con un ácido y se prefiere un alcohol o agua en el caso
de la hidrólisis con una base.
La temperatura de reacción depende de la
naturaleza del material de partida (Ia), del ácido, de la base y del
disolvente, sin embargo, normalmente está en el rango de -10ºC hasta
70ºC (preferiblemente de 0ºC hasta 50ºC).
El tiempo de reacción depende de la temperatura
de reacción o similar, sin embargo, normalmente está en el rango de
30 minutos hasta 48 horas (preferiblemente de 1 hora hasta 20
horas).
Después de la finalización de la reacción, se
obtiene el compuesto objetivo en esta reacción a partir de la mezcla
de reacción de un modo convencional. Por ejemplo, se puede obtener
el compuesto objetivo separando por filtración la materia insoluble,
si existe, tal como se desee y neutralizando la mezcla de reacción
tal como se desee si la mezcla de reacción es ácida o básica y
separando el disolvente por destilación a presión reducida, o
separando el disolvente por destilación a presión reducida,
añadiendo agua al residuo, extrayendo con un disolvente orgánico
inmiscible en agua tal como el acetato de etilo, secando sobre
sulfato magnésico anhidro o similar y separando después el
disolvente por destilación. Si es necesario, se puede llevar a cabo
la purificación además de un modo convencional tal como una
recristalización o una cromatografía en columna.
Reacción
(b)
Se lleva a cabo la reacción para acilar el grupo
mercapto en la Reacción (b) haciendo reaccionar el compuesto
correspondiente con un agente acilante en un disolvente inerte en
presencia o ausencia (preferiblemente, en presencia) de una base. Se
lleva a cabo esta reacción de modo similar a aquél que se describe
en la reacción de sulfonilación en la Etapa A1 excepto por el uso
del agente acilante que se describe abajo en lugar del agente
sulfonilante.
Los ejemplos de agente acilante para usar en esta
reacción pueden ser, por ejemplo, haluros de alcanoilo
C_{2}-C_{20}, anhídridos de ácido mixtos de
ácido fórmico y ácido acético, anhídridos alcancarboxílicos
C_{2}-C_{20}, haluros de alquenoilo
C_{3}-C_{20}, anhídridos alquencarboxílicos
C_{3}-C_{20}, haluros de benzoilo sustituidos o
no sustituidos, anhídridos benzoicos sustituidos o no sustituidos o
halogenocarbonatos de alquilo C_{1}-C_{4}, de
los cuales se prefieren los cloruros o bromuros de alcanoilo
C_{2}-C_{20}, los anhídridos de ácido mixtos de
ácido fórmico y ácido acético, los anhídridos alcancarboxílicos
C_{2}-C_{20}, el cloruro o el bromuro de
alquenoilo C_{3}-C_{20}, los anhídridos
alquencarboxílicos C_{3}-C_{20}, el cloruro o el
bromuro de benzoilo sustituido o no sustituido, los anhídridos
benzoicos sustituidos o no sustituidos, o los cloro- o los
bromo-carbonatos de alquilo
C_{1}-C_{4}, se prefieren más los cloruros de
alcanoilo C_{2}-C_{20}, los anhídridos de ácido
mixtos de ácido fórmico y ácido acético, los anhídridos
alcancarboxílicos C_{2}-C_{6}, los cloruros de
alquenoilo C_{3}-C_{20}, el cloruro de benzoilo
sustituido o no sustituido o los clorocarbonatos de alquilo
C_{1}-C_{4} y se prefieren particularmente los
cloruros de alcanoilo C_{2}-C_{20}, los
anhídridos de ácido mixtos de ácido fórmico y ácido acético, los
cloruros de alquenoilo
C_{3}-C_{20}, el cloruro de benzoilo sustituido o no sustituido o los clorocarbonatos de alquilo C_{1}-C_{4}.
C_{3}-C_{20}, el cloruro de benzoilo sustituido o no sustituido o los clorocarbonatos de alquilo C_{1}-C_{4}.
Reacción
(c)
La reacción para eliminar el grupo protector del
grupo hidroxilo contenido en R^{2}a en la Reacción (c) depende de
la naturaleza del grupo protector y se lleva a cabo de un modo que
se conoce bien en la química orgánica sintética.
Cuando el grupo protector del grupo hidroxilo es
un grupo bencilo sustituido o no sustituido o un grupo
benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido, se lleva a cabo la
eliminación haciendo reaccionar el compuesto correspondiente con
hidrógeno (normalmente a 1 hasta 10 veces la presión atmosférica,
preferiblemente a 1 hasta 3 veces la presión atmosférica) en un
disolvente inerte (preferiblemente, un alcohol tal como el metanol,
el etanol o el isopropanol, un éter tal como el dietiléter, el
tetrahidrofurano o el dioxano, un hidrocarburo aromático tal como el
tolueno, el benceno o el xileno, un hidrocaburo alifático tal como
el hexano o el ciclohexano, un éster tal como el acetato de etilo o
el acetato de butilo, un ácido graso tal como el ácido acético, o
una mezcla de las arriba ejemplificadas, disolvente orgánico y agua)
en presencia de un catalizador de hidrogenación catalítica
(preferiblemente, paladio-carbono, óxido de platino,
platino negro, óxido de aluminio-rodio,
trifenilfosfina-cloruro de rodio,
paladio-sulfato de bario o similares).
La temperatura de reacción normalmente está en el
rango de 0ºC hasta 100ºC (preferiblemente de 20ºC hasta 80ºC). El
tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción o similar,
sin embargo, normalmente está en el rango de 30 minutos hasta 48
horas (preferiblemente de 1 hora hasta 24 horas).
Se lleva a cabo la eliminación, cuando el grupo
protector del grupo hidroxilo es un grupo metoximetilo, un grupo
metoximetoximetilo o un grupo éter cíclico, por ejemplo, haciendo
reaccionar el compuesto correspondiente con un ácido (por ejemplo,
un ácido inorgánico tal como el cloruro de hidrógeno, el ácido
nítrico, el ácido clorhídrico o el ácido sulfúrico, un ácido
orgánico tal como el ácido acético, el ácido trifluoroacético, el
ácido metansulfónico o el ácido p-toluensulfónico, o un ácido
de Lewis tal como el trifluoruro de boro, de los cuales se prefiere
un ácido inorgánico o un ácido orgánico y se prefiere más el ácido
clorhídrico, el ácido sulfúrico o el ácido trifluoroacético) en un
disolvente inerte (un hidrocarburo tal como el hexano o el benceno,
un hidrocarburo halogenado tal como el cloruro de metileno, el
cloroformo o el tetracloruro de carbono, un éster tal como el
acetato de etilo, una cetona tal como la acetona o la
metiletilcetona, un alcohol tal como el metanol o el etanol, un éter
tal como el dietiléter, el tetrahidrofurano o el dioxano, o una
mezcla del disolvente que se ejemplifica arriba con agua, de los
cuales se prefiere un éster, un éter o un hidrocarburo
halogenado).
La temperatura de reacción normalmente está en el
rango de -10ºC hasta 100ºC (preferiblemente de 5ºC hasta 50ºC). El
tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción o similar,
sin embargo, normalmente está en el rango de 5 minutos hasta 48
horas (preferiblemente de 30 minutos hasta 10 horas).
Alternativamente, se puede eliminar el grupo
protector del grupo hidroxilo selectivamente cambiando la naturaleza
del grupo protector del grupo hidroxilo y seleccionando las
condiciones de reacción, distinguiendo de este modo esta reacción de
la reacción para convertir el grupo de la fórmula
-S-COR^{6} (donde R^{6} tiene el mismo
significado que se describe arriba) contenido en R^{3}c en un
grupo mercapto o la reacción para convertir el grupo alcoxicarbonilo
contenido en R^{3}c en un grupo carboxilo.
Después de la finalización de la reacción, se
obtiene el compuesto objetivo en esta reacción a partir de la mezcla
de reacción de un modo convencional. Por ejemplo, se puede obtener
el compuesto objetivo neutralizando la mezcla de reacción según se
desee, separando la materia insoluble por filtración, si existe,
añadiendo un disolvente orgánico inmiscible en agua tal como el
acetato de etilo, lavando con agua y separando después el disolvente
por destilación. Si es necesario, se puede purificar más el
compuesto objetivo así obtenido de un modo convencional tal como
recristalización, reprecipitación o cromatografía en columna.
Reacción
(d)
Se lleva a cabo la reacción para convertir el
grupo alcoxicarbonilo contenido en R^{3}c en un grupo carboxilo en
la Reacción (d) de modo similar a aquél que se describe en la
reacción para convertir el grupo de la fórmula
-S-COR^{6} (donde R^{6} tiene el mismo
significado que se describe arriba) en un grupo mercapto en la
Reacción (a). Alternativamente, se puede hidrolizar el grupo
alcoxicarbonilo de R^{3}c, distinguiéndolo de aquél de R^{2}a,
haciéndolo reaccionar con un ácido fuerte (ej. Ácido clorhídrico
concentrado, ácido sulfúrico concentrado, ácido nítrico concentrado
o similar) en un disolvente inerte (ej. Un ácido caboxílico
alifático tal como el ácido acético).
Reacción
(e)
Se lleva a cabo la reacción para isomerizar la
forma cis/trans basada en un doble enlace contenida en R^{3}c en
la Reacción (e) exponiendo el compuesto correspondiente a la luz en
un disolvente inerte en presencia o ausencia (preferiblemente en
ausencia) de un sensibilizador.
La fuente de luz para usar para la exposición a
la luz es una lámpara de mercurio de baja presión (20 W hasta 100 W,
preferiblemente 32W) y se usa, como sensibilizador, benzofenona,
fluorenona o antraquinona.
También se puede efectuar esta reacción añadiendo
un compuesto tipo sulfuro orgánico tal como el disulfuro de
dimetilo, el disulfuro de dietilo o el disulfuro de difenilo con el
objetivo de promover la reacción y/o suprimir la reacción
secundaria.
No existe ninguna limitación particular en la
naturaleza del disolvente inerte para usar en esta reacción mientras
no tenga efectos adversos en la reacción, y puede, por ejemplo,
incluir un éter tal como el dietiléter, el tetrahidrofurano o el
dioxano; un éster tal como el acetato de etilo o el acetato de
butilo; un alcohol tal como el metanol, el etanol, el alcohol
propílico, el alcohol isopropílico o el alcohol butílico; un nitrilo
tal como el acetonitrilo, una amida tal como la
N,N-dimetilformamida, la N,N-dimetilacetamida, la
N-metil-2-pirrolidona o la
hexametilfosforamida; un sulfóxido tal como el dimetilsulfóxido; o
una de sus mezclas, de los cuales se prefieren los alcoholes o
los
nitrilos.
nitrilos.
La temperatura de reacción depende de la
naturaleza del material de partida, de la fuente de luz y del
disolvente, sin embargo, normalmente está en el rango de -20ºC hasta
100ºC (preferiblemente de 0ºC hasta 50ºC). El tiempo de reacción
depende de la temperatura de reacción o similar, sin embargo,
normalmente está en el rango de 5 minutos hasta 8 horas
(preferiblemente de 10 minutos hasta 3 horas).
Después de la finalización de la reacción, se
obtiene el compuesto objetivo en esta reacción a partir de la mezcla
de reacción de un modo convencional. Por ejemplo, se puede obtener
el compuesto objetivo separando la materia insoluble por filtración,
si existe, tal como se desee y separando después el disolvente por
destilación a presión reducida, o separando el disolvente por
destilación a presión reducida, añadiendo agua al residuo,
extrayendo con un disolvente orgánico inmiscible en agua tal como
acetato de etilo, secando sobre sulfato magnésico anhidro o similar
y separando después el disolvente por destilación. Si es necesario,
se puede llevar a cabo la purificación además de un modo
convencional tal como una recristalización, o una cromatografía en
columna.
Se puede convertir el compuesto (I) en su sal
farmacéuticamente aceptable tratándolo con un ácido de un modo
convencional. Por ejemplo, se puede obtener haciéndolo reaccionar
con el ácido correspondiente a temperatura ambiente durante 5
minutos hasta 1 hora en un disolvente inerte (preferiblemente, un
éter tal como el dietiléter, el tetrahidrofurano o el dioxano, un
alcohol tal como el metanol o el etanol o un hidrocarburo halogenado
tal como el cloruro de metileno o el cloroformo) y separando después
el disolvente por destilación a presión
reducida.
reducida.
Se puede preparar el material de partida (II) de
la presente invención fácilmente de acuerdo con los métodos que se
describen abajo:
Método
B
\newpage
Método
C
Método
D
En la fórmula de arriba, R^{1}, R^{2}a,
R^{3}a, R^{4}a y R^{5}a tienen los mismos significados que se
describen arriba, R^{7}representa un grupo protector para el grupo
amino eliminable bajo condiciones ácidas, R^{8}representa un grupo
protector para el grupo amino eliminable bajo condiciones
reductoras, Y representa un átomo de halógeno (preferiblemente, un
átomo de cloro o de bromo), m significa 0 hasta 3 y n significa 1 ó
2.
El grupo protector para el grupo amino eliminable
bajo condiciones ácidas de R^{7}, puede ser, por ejemplo, un grupo
tritilo o un grupo t-butoxicarbonilo, mientras que el grupo
protector para el grupo amino eliminable bajo condiciones reductoras
de R^{8}, puede ser, por ejemplo, un grupo bencilo sustituido o no
sustituido o un grupo benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido
similar al grupo protector del grupo hidroxilo que se describe
arriba, de los cuales se prefiere el grupo bencilo, el
p-metoxibencilo, el p-clorobencilo, el
benciloxicarbonilo, el p-metoxibenciloxicarbonilo o el
p-clorobenciloxicarbonilo y se prefiere particularmente el
grupo bencilo o el p-metoxibencilo.
El Método B es un método para sintetizar el
Compuesto (II).
La etapa B1 es una etapa para sintetizar el
Compuesto (II) y comprende hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (VI) a 0ºC hasta 200ºC
(preferiblemente 20ºC hasta 150ºC) durante 1 hasta 24 horas
(preferiblemente, 2 hasta 15 horas) en un disolvente inerte
(preferiblemente, una amida tal como la N,N-dimetilacetamida,
la N,N-dimetilformamida, la N-metilpirrolidona o la
hexametilfosforamida o un sulfóxido tal como el dimetilsulfóxido) en
presencia o ausencia de una base (preferiblemente en presencia de un
carbonato metálico alcalino tal como el carbonato sódico o el
carbonato potásico).
Se puede preparar un derivado amida
correspondiente hidrolizando el Compuesto (II) teniendo como
R^{3}a un grupo alcoxicarbonilo de un modo similar a aquél que se
describe en la Reacción (d) en la Etapa A3 del Método A que se
describe arriba para preparar el carboxiderivado correspondiente,
haciendo reaccionar el carboxiderivado resultante con un
halogenocarbonato de alquilo C_{1}-C_{4} tal
como el clorocarbonato de metilo, el clorocarbonato de etilo, el
bromocarbonato de etilo, el clorocarbonato de propilo, el
clorocarbonato de butilo o el clorocarbonato de isobutilo de un modo
similar a aquél que se describe en la Reacción (b) de la Etapa A3
del Método A para preparar el derivado éster activo correspondiente,
y haciendo reaccionar después el derivado éster activo resultante
con amoníaco o con una mono- o di-(C_{1}-C_{4}
alquil)amina a -10ºC hasta 100ºC (preferiblemente, 10ºC hasta
50ºC) durante 1 hasta 24 horas (preferiblemente, 2 hasta 10 horas)
en un disolvente inerte (preferiblemente, un hidrocarburo halogenado
tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono o
1,2-dicloroetano).
El Método C es un método para sintetizar el
Compuesto (Va), esto es, el material de partida (V) en el Método B
que tiene un sustituyente representado por la fórmula
=CR^{4}aR^{5}a (donde R^{4}a y R^{5}a tienen el mismo
significado que se describe arriba).
La etapa C1 es una etapa para sintetizar el
compuesto representado por la fórmula (VIII) y comprende hacer
reaccionar un compuesto representado por la fórmula (VII) con un
haluro de tritilo tal como el cloruro de tritilo o el bromuro de
tritilo, un haluro de t-butoxicarbonilo tal como el cloruro
de t-butoxicarbonilo o el bromuro de
t-butoxicarbonilo o un dicarbonato de di-t-butilo a 0ºC hasta 150ºC (preferiblemente, 20ºC hasta 100ºC) durante 1 hasta 24 horas (preferiblemente 2 hasta 10 horas) en un disolvente inerte (preferiblemente, un hidrocarburo halogenado tal como el diclorometano, el cloroformo, el tetracloruro de carbono o el 1,2-dicloroetano, una amida tal como la
N,N-dimetilacetamida, la N,N-dimetilformamida, la N-metilpirrolidona o la hexametilfosforamida o un sulfóxido tal como el dimetilsulfóxido) en presencia o ausencia de una base (preferiblemente en presencia de un carbonato metálico alcalino tal como el carbonato de litio, el carbonato sódico o el carbonato potásico).
t-butoxicarbonilo o un dicarbonato de di-t-butilo a 0ºC hasta 150ºC (preferiblemente, 20ºC hasta 100ºC) durante 1 hasta 24 horas (preferiblemente 2 hasta 10 horas) en un disolvente inerte (preferiblemente, un hidrocarburo halogenado tal como el diclorometano, el cloroformo, el tetracloruro de carbono o el 1,2-dicloroetano, una amida tal como la
N,N-dimetilacetamida, la N,N-dimetilformamida, la N-metilpirrolidona o la hexametilfosforamida o un sulfóxido tal como el dimetilsulfóxido) en presencia o ausencia de una base (preferiblemente en presencia de un carbonato metálico alcalino tal como el carbonato de litio, el carbonato sódico o el carbonato potásico).
La etapa C2 es una etapa para sintetizar el
compuesto representado por la fórmula (X) y comprende hacer
reaccionar el Compuesto (VIII) con una
di-(C_{1}-C_{4} alquil)amina o una amina
cíclica de 3 hasta 6 miembros (preferiblemente, dimetilamina,
dietilamina, pirrolidina, piperidina or morfolina y en particular
preferiblemente, pirrolidina, piperidina or morfolina) a 60ºC hasta
200ºC (preferiblemente 80ºC hasta 150ºC) durante 30 minutos hasta 15
horas (preferiblemente 1 hora hasta 10 horas) en un disolvente
inerte (preferiblemente, un hidrocarburo aromático tal como el
benceno, el tolueno o el xileno) mientras se lleva a cabo una
deshidratación azeotrópica, preparando de este modo el
correspondiente derivado enamina; y haciendo reaccionar después el
derivado de enamina resultante con un compuesto de fórmula (IX) a
60ºC hasta 200ºC (preferiblemente 80ºC hasta 150ºC) durante 30
minutos hasta 10 horas (preferiblemente 1 hora hasta 5 horas) en un
disolvente inerte (preferiblemente, un hidrocarburo aromático tal
como el benceno, el tolueno o el xileno) mientras se lleva a cabo la
deshidratación azeotrópica.
La etapa C3 es una etapa para sintetizar el
compuesto de la fórmula (XI) y comprende hacer reaccionar el
Compuesto (X) con un agente reductor (preferiblemente, un compuesto
borohidruro tal como el borohidruro sódico o el cianoborohidruro
sódico) a 0ºC hasta 100ºC (preferiblemente, 5ºC hasta 50ºC) durante
10 minutos hasta 6 horas (preferiblemente, durante 30 minutos hasta
3 horas) en un disolvente inerte (preferiblemente,un alcohol tal
como el metanol o el etanol).
La etapa C4 es una etapa para sintetizar el
Compuesto (Va) y se lleva a cabo mediante la eliminación del grupo
protector a partir del grupo amino del compuesto (XI). Se lleva a
cabo esta etapa de un modo similar a aquél que se describe en la
Reacción (c) de la Etapa A3 del Método A para la eliminación del
grupo protector del grupo hidroxilo bajo condiciones ácidas.
El Método D es un método alternativo para
sintetizar el Intermedio (X) del Método C.
La Etapa D1 es una etapa para sintetizar el
Compuesto de fórmula (VIIIa). Se tratan el compuesto (VII) y un
haluro de bencilo sustituido o no sustituido o un haluro de
benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido (preferiblemente,
cloruro) de un modo similar a aquél que se describe en la Etapa C1
del Método C.
La Etapa D2 es una etapa para sintetizar el
Compuesto de fórmula (XII) y comprende hacer reaccionar el Compuesto
(VIIIa) con una di-(C_{1}-C_{4}
alquil)amina o una amina cíclica de 3 hasta 6 miembros
(preferiblemente, la dimetilamina, la dietilamina, la pirrolidina,
la piperidina o la morfolina y particularmente preferiblemente, la
pirrolidina, la piperidina o la morfolina) de un modo similar a
aquél que se describe en la etapa anterior de la Etapa C2 del Método
C, preparando de este modo el correspondiente derivado enamina; y
haciendo reaccionar el derivado enamina resultante con el compuesto
de la fórmula (IX) a -10ºC hasta 100ºC (preferiblemente, 10ºC hasta
50ºC) durante 1 hasta 24 horas (preferiblemente, 2 hasta 20 horas)
en un disolvente inerte (preferiblemente, un hidrocarburo halogenado
tal como el diclorometano, el cloroformo, el tetracloruro de carbono
o el 1,2-dicloroetano) en presencia de un
catalizador ácido (preferiblemente, un ácido de Lewis tal como el
complejo trifluoruro de boro-éter, el cloruro de aluminio, el
tetracloruro de titanio o el tetracloruro de estaño).
La Etapa D3 es una etapa para sintetizar el
compuesto de la fórmula (XIII) y se lleva a cabo mediante la
eliminación del grupo protector del grupo amino del Compuesto (XII).
Se lleva a cabo esta etapa de un modo similar a aquél que se
describe en la Reacción (C) de la Etapa A3 del Método A para la
eliminación del grupo protector del grupo hidroxilo bajo condiciones
reductoras.
La Etapa D4 es una etapa para sintetizar el
Compuesto de la fórmula (XIV) y se lleva a cabo mediante la
protección del grupo amino del Compuesto (XIII). Se lleva a cabo
esta etapa de un modo similar a aquél que se describe en la Etapa C1
del Método C.
La Etapa D5 es una etapa para sintetizar el
Compuesto (X) y comprende sulfonilar el Compuesto (XIV) de un modo
similar a aquél que se describe en la Etapa A1 del Método A y
haciendo reaccionar el derivado sulfonilóxido resultante con una
base (preferiblemente, una amina orgánica tal como la trietilamina,
la N-metilmorfolina, la piridina, la
4-dimetilaminopiridina, el
1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno
o el
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno)
a -10ºC hasta 100ºC (preferiblemente 10ºC hasta 50ºC) durante 30
minutos hasta 10 horas (preferiblemente, durante 1 hora hasta 5
horas) en un disolvente inerte (preferiblemente, un hidrocarburo
halogenado tal como el diclorometano, el cloroformo, el tetracloruro
de carbono o el 1,2-dicloroetano).
Después de la finalización de la reacción, se
obtiene el compuesto objetivo en cada reacción a partir de la mezcla
de reacción de un modo convencional. Por ejemplo, se puede obtener
el compuesto separando la materia insoluble por filtración, si
existe, tal como se desee, neutralizando la mezcla de reacción
cuando ésta sea ácida o básica y separando después el disolvente por
destilación a presión reducida, o separando el disolvente por
destilación a presión reducida, añadiendo agua al residuo,
extrayendo con un disolvente orgánico inmiscible en agua tal como
acetato de etilo, secando sobre sulfato magnésico anhidro o similar
y separando después el disolvente por destilación. Si es necesario,
se puede llevar a cabo la purificación además de un modo
convencional tal como una recristalización, o una cromatografía en
columna.
Se conoce o se prepara el material de partida
(VI) mediante un método conocido [por ejemplo, Japanese Patent
Application Kokai Núm. Sho 59-27895 (EP 99802) o
Japanese Patent Application Kokai Núm. Hei
6-41139 (EP542411)]. Se conoce o se prepara el
material de partida (V) mediante un método conocido [por ejemplo,
J. Org. Chem. 1972, 37, 3953].
El Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la
presente invención tiene una acción inhibitoria de agregación de
plaquetas o una inhibición del progreso de la arterioesclerosis
excelentes y tiene baja toxicidad de modo que es útil como un agente
terapéutico o un agente preventivo para la trombosis, la embolia o
la arterioesclerosis.
Se describirá más adelante la presente invención
en mayor detalle mediante ejemplos, preparaciones, ensayos y
formulaciones.
Se disolvieron 8,0 g (28,9 mmol) de
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidina
en 50 ml de diclorometano, seguido de la adición de 2,92 g (28.9
mmol) de trietilamina. Sobre la mezcla resultante, se añadió gota a
gota una solución de 3,31 g (28,9 mmol) de cloruro de metansulfonilo
en 10 ml de diclorometano bajo enfriamiento con hielo, seguido de
agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separó por
destilación el disolvente a presión reducida. Se añadió acetato de
etilo sobre el residuo y se separó por filtración el hidrocloruro de
trietilamina así precipitado. Se concentró el filtrado mediante
evaporación a presión reducida, de donde se obtuvo el crudo de
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-metilsulfoniloxipiperidina.
Sobre el producto crudo, se añadieron 50 ml de dimetilsulfóxido
(DMSO) y 19,8 g (170 mmol) de tioacetato potásico y se agitó la
mezcla resultante a 50ºC durante 4 horas. Después de la adición de
agua, se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se secó
el extracto sobre sulfato sódico anhidro. Se separó por destilación
el disolvente a presión reducida y se sometió el residuo a
cromatografía en una columna de gel de sílice (disolvente eluyente:
tolueno/acetato de etilo = 19/1), de donde se obtuvo un aceite
marrón rojizo. Se cristalizó el aceite resultante a partir de
hexano, de donde se obtuvieron 3,6 g del compuesto título como
cristales marrón claro (rendimiento: 37%).
Punto de fusión: 78ºC hasta 80ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,79-0,87(2H, m),
0,98-1,04(2H, m),
1,66-1,80(2H, m),
1,90-2,00(2H, m),
2,16-2,22(2H, m), 2,28(3H, s),
2,32-2,35(1H, m),
2,70-2,78(1H, m),
2,80-2,88(1H, m),
3,38-3,47(1H, m), 4,62(1H, s),
7,08-7,38(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 336 (M^{+}
+1);
Espectro de IR (KBr, \nu_{máx} cm^{-1} ):
1689.
Se disolvieron 2,00 g (5,97 mmol) de
4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina
en 50 ml de etanol. Se burbujeó una cantidad adecuada de cloruro de
hidrógeno gas en esta solución y se permitió que la solución
resultante se mantuviera una noche a temperatura ambiente. Se separó
por destilación el disolvente a presión reducida. Se cristalizó el
residuo a partir de dietiléter, de donde se obtuvieron 1,95 g del
compuesto título como cristales ligeramente marrones (rendimiento:
99%).
Punto de fusión: 135 hasta 140ºC;
Anál. Calc. para
C_{16}H_{20}FNOS\cdotHCl\cdot1/4H_{2}O: C, 57,48; H, 6,48;
N, 4,19;
Hallado: C, 57.33; H, 6.43; N, 4.15;
Espectro de masas (CI, m/z): 294 (M^{+}
+1).
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en el Ejemplo 1(a) excepto por el uso de
1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-4-hidroxipiperidina
en vez de
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidina,
de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón rojizo
con un rendimiento del 37%.
Espectro de RMN(CDCl_{3}, \delta):
1,60-1,80(2H, m),
1,85-2,00(2H, m),
2,10-2,25(1H, m), 2,30(3H, s),
2,32-2,48(1H, m),
2,55-2,75(1H, m),
2,80-2,90(1H, m),
3,40-3,60(1H, m), 3,70(3H, s),
4,70(1H, s), 7,20-7,65(4H, m);
Espectro de masas(CI, m/z): 342 (M^{+}
+1).
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en el Ejemplo 1(b) excepto por el uso de
4-acetiltio-1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)piperidina
en vez de
4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina,
de donde se obtuvo el compuesto título como cristales ligeramente
marrones con un rendimiento cuantitativo.
Punto de fusión: 134 hasta 140ºC;
Espectro de masas (CI, m/z): 300 (M^{+}
+1).
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en el Ejemplo 1(a) excepto por el uso de
1-(2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-4-hidroxipiperidina
en vez de
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidina,
de donde se obtuvo el compuesto título como un sólido amarillo claro
(amorfo) con un rendimiento del 45,6%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,65-1,78(2H, m),
1,88-1,99(2H, m),
2,20-2,33(4H, m), 2,39(1H, t,
J=9,6Hz), 2,75-2,86(2H, m),
3,40-3,50(1H, m), 3,71(3H, s),
4,53(1H, s), 7,04-7,49(4H, m);
Espectro de Masas(CI, m/z): 326 (M^{+}
+1).
Se obtuvo el compuesto título de un modo similar
a aquél que se describe en el Ejemplo 1(b) excepto por el uso
de
4-acetiltio-1-(2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)piperidina
en vez de
4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina,
como un sólido amarillo claro (amorfo) con un rendimiento del
97,1%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,70-2,24(3H, m),
2,47-3,13(3,5H, m),
3,21-3,36(0,5H, m),
3,38-3,72(2,5H, m), 3,83, 3,84(3H
total, cada singulete), 3,92-4,02 (0,5H, m), 5,21,
5,24(1H total, cada singulete),
7,20-7,93(4H, m),
12,91-13,34(1H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 284 (M^{+}
+1).
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en el Ejemplo 1(a) excepto por el uso de
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-hidroxipiperidina
en vez de
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidina,
de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón rojizo
con un rendimiento del 69%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,75-0,95(2H, m),
1,00-1,10(2H, m),
1,45-1,68(1H, m),
1,72-1,85(2H, m),
1,90-2,25(2H, m), 2,30, 2,32(3H total,
cada singulete), 2,35-2,48(1H, m),
2,80-3,02(2H, m),
3,05-3,15(1H, m),
3,16-3,30(1H, m), 5,12(1H, s),
7,05-7,45(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 336 (M^{+}
+1).
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en el Ejemplo 1(a) excepto por el uso de
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-hidroxipirrolidina
en vez de
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidina,
de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón con un
rendimiento del 51%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,78-0,85(2H, m),
0,97-1,02(2H, m),
1,75-1,78(1H, m),
2,09-2,15(1H, m), 2,28(3H, s),
2,32-3,39(1H, m),
2,48-2,61(2H, m),
2,72-2,80(1H, m),
2,97-3,10(1H, m),
3,91-3,97(1H, m), 4,63, 4,65 (1H total, cada
singulete), 7,06-7,48(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 321 (M^{+}
+1);
Espectro de IR (membrana líquida, \nu_{máx}
cm^{-1}): 1692.
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en el Ejemplo 1(b) excepto por el uso de
3-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)pirrolidina
en vez de
4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina,
de donde se obtuvo el compuesto título como un sólido ligeramente
marrón (amorfo) con un rendimiento del 74%.
Espectro de masas (CI, m/z): 280 (M^{+}
+1);
Espectro de IR (KBr, \nu_{máx} cm^{-1}):
1710.
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en el Ejemplo 1(a) excepto por el uso de
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-hidroxiazetidina
en vez de
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidina,
de donde se obtuvo el compuesto título como cristales amarillo claro
con un rendimiento del 54%.
Punto de fusión: 49 hasta 52ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,74-0,87(2H, m),
0,94-1,01(2H, m),
1,92-1,98(1H, m), 2,28(3H, s),
3,06-3,19(2H, m), 3,62(1H, dd,
J=7,3,7,9Hz), 3,91(1H, dd, J=7,3,7,9Hz),
4,13-4,21(1H, m), 4,62(1H, s),
7,07-7,42(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 308 (M^{+}
+1);
Espectro de IR (KBr, \nu_{máx} cm^{-1}):
1695.
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en el Ejemplo 1(b) excepto por el uso de
3-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)azetidina
en vez de
4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina,
de donde se obtuvo el compuesto título como un sólido blanco
(amorfo) con un rendimiento del 83%.
Espectro de masas (CI, m/z): 266 (M^{+}
+1);
Espectro de IR (KBr, \nu_{máx} cm^{-1}):
1709;
Anál. Calc. para
C_{14}H_{16}FNOS\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O: C, 54,10; H, 5,84;
N, 4,51;
Hallado: C, 53,95; H, 5,68; N, 4,45.
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en el Ejemplo 1(a) excepto por el uso
de
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroximetilpiperidina en vez de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón con un rendimiento del 51%.
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroximetilpiperidina en vez de 1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón con un rendimiento del 51%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,78-0,88(2H, m),
0,92-1,08(2H, m),
1,28-1,50(3H, m),
1,65-1,90(3H, m),
2,05-2,15(1H, m),
2,20-2,30(1H, m), 2,30(3H, s),
2,80(2H, d, J=7Hz),
2,82-2,85(1H, m),
2,98-3,02(1H, m), 4,58(1H, s),
7,05-7,45(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 350 (M^{+}
+1).
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en el Ejemplo 1(b) excepto por el uso
de
4-acetiltiometil-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina en vez de 4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como cristales marrón claro con un rendimiento del 88%.
4-acetiltiometil-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina en vez de 4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como cristales marrón claro con un rendimiento del 88%.
Punto de fusión: 150-155ºC;
Espectro de masas (CI, m/z): 308 (M^{+}
+1);
Anál. Calc. para
C_{17}H_{20}FNOS\cdotHCl\cdot1/4H_{2}O: C, 58,61; H, 6,80;
N, 4,02;
Hallado: C, 58,70; H, 6,85; N, 3,98.
Se realizó la reacción de un modo similar al
Ejemplo 1(a) excepto por el uso de
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-hidroximetilpiperidina
en vez de
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidina,
de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón con un
rendimiento del 75%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,81-0,88(2H, m),
0,94-1,07(3H, m),
1,56-1,96(6H, m),
2,13-2,16(0,5H, m), 2,29(1,5H, s),
2,32(1,5H, s), 2,67- 2,70(0,5H, m),
2,77-2,91(4H, m), 4,58(0,5H, s),
4,59(0,5H, s), 7,06-7,17(2H, m),
7,27-7,38(2H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 350 (M^{+}
+1);
Espectro de IR (membrana líquida, \nu_{máx}
cm^{-1} ): 1695.
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en el Ejemplo 1(b) excepto por el uso de
3-acetiltiometil-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina
en vez de
4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina,
de donde se obtuvo el compuesto título como sólido marrón claro
(amorfo) con un rendimiento del 75%.
Espectro de masas (CI, m/z): 308 (M^{+}
+1);
Espectro de IR (KBr, \nu_{máx} cm^{-1}):
1712, 2504.
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en el Ejemplo 1(a) excepto por el uso del
Isómero A-1 (Compuesto de la Preparación 8) del
8-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano
en vez de
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidina,
de donde se obtuvo el compuesto título (Isómero A-2)
como cristales blancos con un rendimiento del 23,7%. Similarmente,
se obtuvo el otro isómero (Isómero B-2) del
compuesto título como un sólido amarillo claro (amorfo) con un
rendimiento del 12,4% usando el Isómero B-1
(Compuesto de la Preparación 8). Los isómeros A-2 y
B-2 exhibieron tiempos de retención de 9,7 minutos y
10,0 minutos respectivamente como resultado de la cromatografía
líquida de alta resolución (columna: TSK-GEL
ODS-80TM, fase móvil: acetonitrilo/ KH_{2}PO_{4}
11mM = 70/30, velocidad de flujo: 1,0 ml/min, temperatura:
35ºC).
Isómero A-2
Punto de fusión: 113 hasta 114ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,75-1,01(4H, m),
1,67-2,17(8H, m), 2,29(3H, s),
2,42-2,48(1H, m),
3,09-3,14(1H, m),
3,24-3,30(1H, m),
3,71-3,81(1H, m), 4,65(1H, s),
7,03-7,72(4H, m);
Espectro de masas(CI, m/z): 362 (M^{+}
+1);
Isómero B-2
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,76-1,01(4H, m), 1,60(1H, d,
J=14,0 Hz), 1,70(1H, d, J=14,0Hz),
1,84-2,04(3H, m),
2,05-2,17(1H, m), 2,29(3H, s),
2,39-2,50(2H, m),
2,50-2,58(1H, m),
3,03-3,10(1H, m),
3,21-3,29(1H, m), 3,99(1H, t,
J=7,2Hz), 4,62(1H, s),
7,03-7,73(4H, m);
Espectro de Masas(CI, m/z): 362 (M^{+}
+1).
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en el Ejemplo 1(b) excepto por el uso de los
Isómeros A-2 y B-2 de
3-acetiltio-8-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
en el Ejemplo 9(a) en vez de
4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina,
de donde se obtuvieron los Isómeros A-3 y
B-3 del compuesto título con rendimientos del 61,1%
y 99,2%, respectivamente. Los isómeros A-3 y
B-3 exhibieron tiempos de retención de 10,0 minutos
y 9,3 minutos, respectivamente, como resultado de la cromatografía
líquida de alta resolución (tal como se midió bajo condiciones
similares a aquéllas del Ejemplo 9(a)).
Isómero A-3
Apariencia: cristales amarillo claro;
Punto de fusión: 181 hasta 185ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,84-0,95(1H, m),
0,95-1,07(1H, m),
1,07-1,36(2H, m),
1,80-2,46(8H, m),
2,83-2,98(1H, m),
3,28-3,47(1H, m), 3,54(1H, s),
4,21(1H, s), 5,17(1H, s),
7,18-7,52(4H, m), 8,57(1H, s),
12,40-12,71(1H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 320 (M^{+} +1)
Isómero B-3
Apariencia: sólido gris claro (amorfo);
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,84-0,93(1H, m),
0,95-1,05(1H, m),
1,15-1,32(2H, m),
1,72-2,05(3H, m),
2,00-2,45(2H, m),
2,55-2,65(1H, m),
2,76-2,86(1H, m), 3,55(1H, s),
3,70-3,80(3H, m), 4,23(1H, s),
5,21(1H, s), 7,19-7,50(4H, m),
8,50-8,58(1H, m),
12,28-12,47(1H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 320 (M^{+}
+1).
Se disolvieron 3,28 g (9,1 mmol) de
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-hidroxipiperidina
en 50 ml de cloruro de metileno anhidro, seguido de la adición de
6,02 g (18,2 mmol) de tetrabromuro de carbono a temperatura
ambiente. Sobre la mezcla resultante, se añadieron 2,62 g (18,2
mmol) de trifenilfosfina en una porción y se agitó la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante una hora. Después de la
concentración de la mezcla de reacción, se purificó el residuo
mediante cromatografía en una columna de gel de sílice (disolvente
eluyente: tolueno/acetato de etilo = 19/1), de donde se obtuvieron
2,00 g (rendimiento: 52,1%) de
4-bromo-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetilidenpiperidina
como un aceite amarillo claro.
Espectro de RMN(CDCl_{3}, \delta):
0,75-0,88(2H, m),
0,97-1,11(2H, m), 1,22, 1,25(3H total,
cada t, J=6,8Hz, J=7,3Hz),
2,05-3,00(6H, m), 4,11, 4,13(2H total,
cada cuadruplete, J=6,8Hz, J=7,3Hz), 4,45,
4,60(1H total, cada doblete,
J=13,6Hz, J=14,1Hz), 4,77, 4,78(1H total, cada singulete), 5,90(1H, s), 7,05-7,43(4H, m);
J=13,6Hz, J=14,1Hz), 4,77, 4,78(1H total, cada singulete), 5,90(1H, s), 7,05-7,43(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 424 (M^{+}
+1).
Se añadieron 2,14 g (18,7 mmol) de tioacetato
potásico y 1,98 g (4,7 mmol) de
4-bromo-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetilidenpiperidina,
que se habían obtenido arriba, sobre 30 ml de etanol anhidro,
seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y después
a 50ºC durante 5 horas. Se filtró la mezcla de reacción para
eliminar la sal precipitada, seguido de concentración. Se purificó
el residuo mediante cromatografía en una columna de gel de
sílice(disolvente eluyente: tolueno/acetato de etilo = 19/1),
de donde se obtuvieron 0,95 g (rendimiento: 48,2%) del compuesto
título como un aceite amarillo claro.
Espectro de RMN(CDCl_{3}, \delta):
0,78-0,90(2H, m),
0,99-1,10(2H, m), 1,22, 1,25(total 3H,
cada triplete, J=6,8Hz, J=7,3Hz),
1,82-1,94(1H, m),
2,13-2,28(2H, m), 2,30, 2,31(3H total,
cada singulete), 2,35-2,90(3H, m),
3,40(1H,señal ancha), 4,11, 4,13(2H total, cada
cuadruplete, J=6,8Hz, J=7,3Hz),
4,25-4,40(1H, m), 4,75, 4,77(1H total,
cada singulete), 5,93(1H, s),
7,08-7,38(4H, m);
Espectro de masas(CI, m/z): 420 (M^{+}
+1), 350.
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en el Ejemplo 1(b) usando 0,57 g (1.3 mmol)
de
(E)-4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetilidenpiperidina,
a partir de la cual se obtuvieron 0,52 g (rendimiento: 92%) del
Compuesto título como cristales blancos amarillentos claros.
Punto de fusión: 120 hasta 125ºC;
Espectro de RMN(CDCl_{3}, \delta):
0,80-0,93(1H, m),
0,94-1,06(1H, m), 1,23(3H, t,
J=7,3Hz), 1,70-2,20(5H, m),
2,80-3,06, 3,11-3,39(1H
total, cada multiplete), 3,45-3,80(1H, m),
3,90-4,25(2H, m), 4,20(2H, q,
J=7,3Hz), 4,58,5,05(1H, cada multiplete),
5,49(1H, s), 6,25(1H, s),
7,15-8,10(4H, m);
Espectro de masas(CI, m/z):
378(M^{+} +1), 308;
Espectro de IR(KBr,
\nu_{máx}cm^{-1}): 1712.
Se disolvieron 0,44 g (1,1 mmol) de
(E)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-mercaptopiperidina
en un disolvente mixto de 15 ml de ácido acético y 10 ml de ácido
clorhídrico concentrado y se permitió que la solución resultante se
mantuviera 12 días a temperatura ambiente en un lugar oscuro. Se
concentró la mezcla de reacción a sequedad, seguido de la
cristalización a partir de éter etílico. Se purificaron los
cristales que se recogieron por filtración mediante cromatografía en
una columna de gel de sílice (disolvente eluyente:
cloroformo/metanol = 30/1), de donde se obtuvieron 0,12 g
(rendimiento 27%) del compuesto título como cristales blancos
amarillentos claros.
Punto de fusión: 109 hasta 111ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,74-0,92(1H, m),
1,00-1,14(1H, m),
1,62-1,75(1H, m),
1,76-1,90(1H, m),
1,94-2,08(2H, m),
2,20-2,39(1H, m),
2,50-2,70(2H, m), 2,90-3,03,
3,08-3,18 (1H total, cada multiplete),
3,41-3,80(3H, m),
4,11-4,28(1H, m), 4,90, 5,03(1H total,
cada dbolete, J=17,6Hz), 5,98, 6,12(1H total, cada
singulete), 7,10-7,55(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 350(M^{+}
+1), 280;
Espectro de IR (KBr, \nu_{máx}cm^{-1}):
1712.
Se disolvieron 0,50 g (1,3 mmol) de hidrocloruro
de
(E)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-carboximetiliden-4-mercaptopiperidina
y 0,05 ml de sulfuro de dimetilo en 60 ml de un disolvente mixto de
metanol y acetonitrilo (1:1), seguido de exposición a la luz durante
90 minutos bajo enfriamiento usando una lámpara de mercurio de baja
presión de 32 W. Después de la finalización de la reacción, se
concentró la mezcla de reacción mediante evaporación a presión
reducida. Se sometió el residuo a cromatografía líquida de alta
resolución (columna: TSK-GEL
ODS-80TS, fase móvil; acetonitrilo/agua = 3/7
(conteniendo un 0,016% de ácido trifluoroacético), temperatura:
temperatura ambiente), de donde se obtuvieron dos diastereoisómeros
del compuesto título, es decir, 14,0 mg (Isómero A) y 13,5 mg
(Isómero B), cada uno como un polvo blanco (amorfo). Los tiempos de
retención del Isómero A y del Isómero B en la cromatografía líquida
de alta resolución (columna: Inertsil ODS-2, fase
móvil: acetonitrilo/agua = 20/80 (conteniendo un 0,02% de ácido
trifluoroacético), temperatura: 27ºC, velocidad de flujo: 1,5
ml/min) fueron 16,5 minutos y 18,5 minutos, respectivamente.
\newpage
Isómero A
Espectro de RMN (CD_{3}CN, \delta):
0,80-1,10(4H, m),
1,82-1,89(1H, m),
1,92-2,02(1H,m),
2,26-2,46(2H, m),
3,11-3,29(2H, m), 3,46(1H, d,
J=13,6Hz), 3,81(1H, d, J=14,2Hz),
5,26(1H, s), 5,38(1H, s), 5,73(1H, s),
7,27-7,59(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 350(M^{+}
+1), 280
Isómero B
Espectro de RMN (CD_{3}CN, \delta):
0,80-1,11(4H, m),
1,79-1,88(1H, m),
1,95-2,04(1H, m),
2,28-2,43(2H, m),
2,86-3,01(1H, m),
3,03-3,12(1H, m), 3,52(1H, d,
J=12,8Hz), 3,87(1H, d, J=12,8Hz),
5,24(1H, s), 5,29(1H, s), 5,68(1H, s),
7,25-7,56(4H, m);
Espectro de masas(CI, m/z):
350(M^{+} +1), 280.
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en el Ejemplo 10(a) excepto por el uso de
(E)-1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-hidroxipiperidina
en vez de
(E)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-hidroxipiperidina,
de donde se obtuvo el compuesto Título como un aceite marrón rojizo
claro con un rendimiento del 35,3%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,21,
1,23(3H total, cada triplete, J=7,3Hz),
1,75-1,92(1H, m),
2,15-2,30(1H, m), 2,32(3H, s),
2,52-2,85(2H, m), 3,48(0,5H, d,
J=13,9Hz), 3,60(0,5H, d, J=13,9Hz), 3,71,
3,72(3H total, cada singulete),
4,05-4,14(2,5H, m), 4,25(0,5H, d,
J=13,9Hz), 4,31-4,44(1H, m), 4,83,
4,85(1H total, cada singulete), 5,96(1H, s),
7,15-7,70(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 426 (M^{+}
+1).
Se realizó la reacción de un modo similar al
Ejemplo 11 excepto por el uso de
(E)-4-acetiltio-1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-3-etoxicarbonilmetilidenpiperidina
en vez del hidrocloruro de
(E)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-mercaptopiperidina,
de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón claro
con un rendimiento del 32,9%.
Punto de fusión: 122 hasta 130ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,90-2,05(2H, m),
2,70-2,83(1H, m),
3,49-3,60(1H, m), 3,80, 3,82 (3H total, cada
singulete), 3,95-4,02(1H, m),
4,08-4,15(1H, m),
4,70-4,78(1H, m), 5,52(1H, s),
6,51(1H, s), 7,35-7,60(4H, m),
8,03-8,15(1H, m);
Espectro de Masas (CI, m/z): 338 (M^{+}
+1-18(H_{2}O))
Se trató el compuesto título como en el Ejemplo
12, de donde se puede preparar el Isómero Z del compuesto
título.
Se realizó la reacción de un modo similar al
Ejemplo 10(a) excepto por el uso de
(E)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxi-3-(N,N-dimetilcarbamoil)metilidenpiperidina
en vez de
(E)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-hidroxipiperidina,
de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón claro
con un rendimiento del 24,9%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,76-0,91(2H, m),
0,95-1,09(2H, m),
1,70-1,94(2H, m),
2,15-2,50(5H, m),
2,70-3,30(8H, m),
3,55-3,80(1H, m),
4,28-4,40(1H, m), 4,68, 4,75 (1H total, cada
s), 6,14(1H, s), 7,05-7,80(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 419 (M^{+}
+1).
Se realizó la reacción de un modo similar al
Ejemplo 1(b) excepto por el uso de
(E)-4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N,N-dimetilcarbamoil)metilidenpiperidina
en vez de
(E)-4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetilidenpiperidina,
de donde se obtuvo el compuesto título como cristales marrón claro
con un rendimiento del 79,1%.
Punto de fusión: 106 hasta 111ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,75-1,55(4H, m),
1,60-2,50(4H, m),
2,75-3,35(7H, m),
3,40-4,80(4H, m), 5,53(1H, s),
6,31,6,60(1H total, cada singulete),
7,10-7,90(4H, m), 12,9(1H, señal
ancha);
Espectro de masas (CI, m/z): 377(M^{+}
+1),
Se realizó la reacción de un modo similar al
Ejemplo 10(a) excepto por el uso de
(E)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxi-3-(N-metilcarbamoil)-metilidenpiperidina
en vez de
(E)-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-hidroxipiperidina,
de donde se obtuvo el compuesto título como cristales amarillo claro
con un rendimiento del 13,5%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,75-0,98(2H, m),
0,98-1,13(2H, m),
1,50-1,72(1H, m),
1,72-1,90(1H, m),
1,91-2,10(1H, m),
2,10-2,45(5H, m),
2,55-3,05(5H, m),
3,05-3,35(1H, m),
3,85-4,10(1H, m), 4,26, 4,28 (1H total, cada
singulete), 4,79, 4,83(1H total, cada singulete),
5,90(1H, s), 6,05(1H, señal ancha),
7,05-7,50(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 405(M^{+}
+1).
Se realizó la reacción de un modo similar al
Ejemplo 1(b) excepto por el uso de
(E)-4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N-metilcarbamoil)-metilidenpiperidina
en vez de
(E)-4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetilidenpiperidina,
de donde se obtuvo el compuesto título como cristales marrón claro
con un rendimiento del 42,5%.
Punto de fusión: 133 hasta 141ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,80-1,15(2H, m),
1,13-1,40(2H, m),
1,60-2,08(5H, m),
2,50-3,05(3H, m),
3,06-4,50(5H, m), 5,41, 5,42 (1H total, cada
singulete), 6,09, 6,18(1H total, cada singulete),
7,15-7,98(4H, m), 8,61, 8,81 (1H total, cada
señal ancha), 12,9 (1H, señal ancha);
Espectro de masas (CI, m/z): 363(M^{+}
+1).
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en el Ejemplo 1(a) excepto por el uso de
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etiliden-4-hidroxipiperidina
en vez de
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidina,
de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón con un
rendimiento del 44,0%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,80-0,89(2H, m),
0,93-1,06(2H, m),
1,37-1,39(3H, m),
2,08-2,23(2H, m),
2,24-2,26(1H, m), 2,27(1,5H, s),
2,28(1,5H, s), 2,41-2,67(2H, m),
2,89-3,13(2H, m),
4,00-4,03(1H, m), 4,69(0,5H, s),
4,70(0,5H, s), 5,75(1H, señal ancha),
7,07-7,18(2H, m),
7,28-7,33(1H, m), 7,43- 7,47(1H,
m);
Espectro de masas (CI, m/z): 362 (M^{+}
+1).
Se realizó la reacción de un modo similar al
Ejemplo 1(b) excepto por el uso de
3-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etilidenpiperidina
en vez de
4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina,
de donde se obtuvo el Compuesto título como un sólido marrón claro
(amorfo) con un rendimiento del 85,0%.
Espectro de masas (CI, m/z): 320 (M^{+}
+1);
Espectro de IR (KBr, \nu_{máx} cm^{-1}):
1713, 2424.
Se disolvieron 0,50 g (1,5 mmol) de hidrocloruro
de
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-mercaptopiperidina
en 5 ml de diclorometano, seguido de la adición de 0,3 g (3 mmol) de
trietilamina. Sobre la mezcla resultante, se añadió gota a gota una
solución de 0,16 g (1,5 mmol) de cloruro de butirilo en 1 ml de
diclorometano bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua
sobre la mezcla de reacción, seguido de extracción con
diclorometano. Se secó el extracto sobre sulfato de sodio anhidro.
Se concentró el disolvente mediante evaporación a presión reducida y
se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de
sílice (disolvente eluyente: tolueno/acetato de etilo = 30/1), de
donde se obtuvieron 0,32 g (rendimiento: 58%) del compuesto título
como cristales blancos.
Punto de fusión: 97 hasta 98ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,76-0,86(2H, m), 0,91(3H, t,
J=7,3Hz), 0,95-1,03(2H, m),
1,60-1,79(4H, m),
1,88-1,98(2H, m),
2,14-2,20(2H, m),
2,30-2,34(1H, m), 2,46(2H, t,
J=7,3Hz), 2,70-2,78(1H, m),
2,79-2,85(1H, m),
3,38-3,48(1H, m), 4,61(1H, s),
7,05-7,34(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 364 (M^{+}
+1);
Espectro de IR (KBr, \nu_{máx}cm^{-1}):
1685.
Ejemplos 19 hasta
24
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en el Ejemplo 18 usando varios haluros de ácido o
anhídridos de ácido en vez de cloruro de butirilo, de donde se
obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 19 hasta 24.
Haluro de ácido o anhídrido de ácido empleado:
cloruro de pivaloilo;
Rendimiento: 72%;
Apariencia: cristales marrón claro;
Punto de fusión: 88 hasta 89ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,72-0,90(2H, m),
0,92-1,08(2H, m), 1,20(9H, s),
1,60-1,82(2H, m),
1,83-2,00(2H, m),
2,08-2,38(3H, m),
2,70-2,90(2H, m),
3,28-3,42(1H, m), 4,62(1H, s),
7,06-7,36(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 378 (M^{+}
+1);
Espectro de IR (KBr, \nu_{máx}cm^{-1}):
1677.
Haluro de ácido o anhídrido de ácido empleado:
cloruro de hexanoilo;
Rendimiento: 56%;
Apariencia: cristales blancos;
Punto de fusión: 64 hasta 65ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,79-0,84(2H, m), 0,88(3H, t,
J=7,3Hz), 0,95-1,05(2H, m),
1,26-1,31(4H, m),
1,60-1,83(4H, m),
1,85-2,02(2H, m),
2,12-2,27(2H, m),
2,32-2,37(1H, m), 2,49(2H, t,
J=7,3Hz), 2,72-2,79(2H, m),
3,40-3,48(1H, m), 4,63(1H, s),
7,06-7,38(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 392 (M^{+}
+1);
Espectro de IR (KBr, \nu_{máx}cm^{-1}):
1690.
Haluro de ácido o anhídrido de ácido empleado:
cloruro de palmitoilo;
Rendimiento: 73%;
Apariencia: cristales blancos;
Punto de fusión: 71 hasta 72ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,77-0,84(2H, m), 0,88(3H, t,
J=6,8Hz), 0,94-1,06(2H, m),
1,11-1,34(24H, m),
1,55-1,82(4H, m),
1,87-2,00(2H, m),
2,10-2,23(2H, m),
2,27-2,38(1H, m), 2,48(2H, t,
J=7,6Hz), 2,70-2,89(2H, m),
3,39-3,49(1H, m), 4,62(1H, s),
7,07-7,37(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 532 (M^{+}
+1).
Haluro de ácido o anhídrido de ácido empleado:
cloruro de estearoilo;
Rendimiento: 60,1%;
Apariencia: cristales blancos;
Punto de fusión: 74 hasta 75ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,77-0,85(2H, m), 0,88(3H, t,
J=7,1Hz), 0,94-1,06(2H, m),
1,14-1,34(28H, m),
1,55-1,85(4H, m),
1,88-2,00(2H, m),
2,09-2,24(2H, m),
2,26-2,38(1H, m), 2,48(2H, t,
J=7,3Hz), 2,70-2,90(2H, m),
3,39-3,49(1H, m), 4,63(1H, s),
7,07-7,36(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 560 (M^{+}
+1).
Haluro de ácido o anhídrido de ácido empleado:
cloruro de oleoilo;
Rendimiento: 45,0%;
Apariencia: cristales blancos;
Punto de fusión: 35 hasta 37ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,77-0,85(2H, m), 0,88(3H, t,
J=6,8Hz), 0,94-1,07(2H, m),
1,18-1,38(20H, m),
1,56-1,82(4H, m),
1,88-2,07(6H, m),
2,10-2,23(2H, m),
2,27-2,38(1H, m), 2,48(2H, t,
J=7,2Hz), 2,70-2,89(2H, m),
3,39-3,49(1H, m), 4,63(1H, s),
5,27-5,42(2H, m),
7,07-7,37(4H, m) ;
Espectro de masas (CI, m/z): 558 (M^{+}
+1).
Haluro de ácido o anhídrido de ácido empleado:
cloruro de benzoilo;
Rendimiento: 39,9%;
Apariencia: cristales blancos;
Punto de fusión: 55 hasta 59ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,78-0,92(2H, m),
0,96-1,12(2H, m),
1,70-2,00(2H, m),
2,00-2,15(2H, m),
2,15-2,32(2H, m),
2,32-2,51(1H, m),
2,74-2,98(2H, m),
3,59-3,74(1H, m), 4,67(1H, s),
7,12-7,93(9H, m);
Espectro de Masas (CI, m/z): 398 (M^{+}
+1).
Ejemplos 25 hasta
28
Se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 25
hasta 28 de un modo similar a aquél que se describe en el Ejemplo 18
excepto por el uso de hidrocloruro de
1-(2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-4-mercaptopiperidina
en vez de hidrocloruro de
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-mercaptopiperidina
y varios haluros de ácido o anhídridos de ácido en vez del cloruro
de butirilo.
Haluro de ácido o anhídrido de ácido para
emplear: cloruro de palmitoilo;
Rendimiento: 34,7%;
Apariencia: cristales blancos;
Punto de fusión: 44 hasta 47ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,88(3H, t, J=6,8Hz),
1,14-1,34(24H, m),
1,55-1,78(4H, m),
1,87-2,00(2H, m),
2,22-2,45(2H, m), 2,49(2H, t,
J=7,5Hz), 2,72-2,87(2H, m),
3,39-3,50(1H, m), 3,70(3H, s),
4,53(1H, s), 7,04-7,49(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 522 (M^{+}
+1).
Haluro de ácido o anhídrido de ácido para
emplear: cloruro de estearoilo;
Rendimiento: 56,4%;
Apariencia: cristales blancos;
Punto de fusión: 50 hasta 52ºC;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,88(3H, t, J=6,8Hz),
1,15-1,35(28H, m),
1,57-1,81(4H, m),
1,86-1,99(2H, m),
2,23-2,45(2H, m), 2,49(2H, t,
J=7,6Hz), 2,74-2,88(2H, m),
3,40-3,50(1H, m), 3,71(3H, s),
4,53(1H, s), 7,04-7,48(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 550 (M^{+}
+1).
Haluro de ácido o anhídrido de ácido para
emplear: cloruro de oleoilo;
Rendimiento: 70,4%;
Apariencia: aceite amarillo claro;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,88(3H, t, J=6,8Hz),
1,15-1,38(20H, m),
1,58-1,80(4H, m),
1,88-2,09(6H, m),
2,22-2,45(2H, m), 2,49(2H, t,
J=7,6Hz), 2,74-2,85(2H, m),
3,39-3,49(1H, m), 3,70(3H, s),
4,53(1H, s), 5,27-5,42(2H, m),
7,04-7,49(4H, m) ;
Espectro de masas (CI, m/z): 548 (M^{+}
+1).
Haluro de ácido o anhídrido de ácido para
emplear: cloruro de benzoilo;
Rendimiento: 71,8%;
Apariencia: aceite amarillo;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,75-1,91(2H, m),
1,99-2,10(2H, m), 2,34(1H, t,
J=9,6Hz), 2,45(1H, t, J=9,6Hz),
2,81-2,91(2H, m),
3,62-3,70(1H, m), 3,72(3H, s),
4,56(1H, s), 7,05-7,94(9H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 388 (M^{+}
+1).
Preparación
1
Se disolvieron 3,13 g (31 mmol) de
4-hidroxipiperidina en 30 ml de dimetilformamida
(DMF), seguido de la adición de 7,94 g (31 mmol) de bromuro de
\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo
y 4,7 g (34 mmol) de carbonato potásico. Se agitó la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a
la mezcla de reacción, seguido de extracción con tolueno. Se secó la
capa orgánica resultante sobre sulfato sódico anhidro. Se concentró
el disolvente mediante evaporación a presión reducida. Se purificó
el residuo mediante cromatografía en una columna de gel de sílice
(disolvente eluyente: cloroformo/metanol = 19/1), de donde se obtuvo
el compuesto título como un aceite marrón (rendimiento: 93%).
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,79-0,87(2H, m),
0,98-1,04(2H, m),
1,50-1,72(2H, m),
1,82-1,98(2H, m),
2,02-2,15(1H, m),
2,18-2,30(2H, m),
2,70-2,90(2H, m),
3,60-3,74(1H, m), 4,62(1H, s),
7,05-7,45(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 278 (M^{+}
+1).
Preparación
2
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en la Preparación 1 excepto por el uso del bromuro
de
2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencilo
en vez del bromuro de
\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo,
de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite incoloro con
un rendimiento del 95%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,55-1,70(2H, m),
1,80-2,00(2H, m),
2,22-2,45(2H, m),
2,65-2,82(1H, m),
2,83-2,98(1H, m), 3,70(3H, s),
3,72-3,80(1H, m), 4,70(1H, s),
7,20-7,70(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 284 (M^{+}
+1).
Preparación
3
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en la Preparación 1 excepto por el uso de
3-hidroxipiperidina en vez de 4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón con un rendimiento sustancialmente cuantitativo.
3-hidroxipiperidina en vez de 4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón con un rendimiento sustancialmente cuantitativo.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,75-0,95(2H, m),
1,00-1,10(2H, m),
1,45-1,68(3H, m),
1,72-1,95(1H, m),
2,02-2,20(1H, m),
2,30-2,70(4H, m),
3,80-3,90(1H, m), 4,72(1H, s),
7,05-7,45(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 278 (M^{+}
+1).
\newpage
Preparación
4
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en la Preparación 1 excepto por el uso de
3-hidroxipirrolidina en vez de 4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite amarillo con un rendimiento del 97%.
3-hidroxipirrolidina en vez de 4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite amarillo con un rendimiento del 97%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,79-0,90(2H, m),
1,00-1,03(2H, m),
1,70-1,90(1H, m),
2,02-2,20(2H, m),
2,41-3,08(5H, m),
4,28-4,40(1H, m), 4,71, 4,72(1H total,
cada singulete), 7,07-7,46(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 264 (M^{+}
+1).
Preparación
5
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en la Preparación 1 excepto por el uso de
3-hidroxiazetidina en vez de 4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como cristales blancos con un rendimiento del 66%.
3-hidroxiazetidina en vez de 4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como cristales blancos con un rendimiento del 66%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,69-0,88(2H, m),
0,90-1,07(2H, m),
1,87-1,96(1H, m),
2,94-3,03(2H, m), 3,17(1H, señal
ancha), 3,44(1H, dd, J=6,1, 6,7Hz), 3,83(1H,
dd, J=6,7, 7,3Hz), 4,45-4,53(1H, m),
4,62(1H, s), 7,07-7,38(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 250 (M^{+}
+1).
Preparación
6
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en la Preparación 1 excepto por el uso de
4-hidroximetilpiperidina en vez de 4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón con un rendimiento sustancialmente cuantitativo.
4-hidroximetilpiperidina en vez de 4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite marrón con un rendimiento sustancialmente cuantitativo.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,75-0,90(2H, m),
0,92-1,08(2H, m),
1,28-1,50(3H, m),
1,65-1,80(2H, m),
1,85-1,95(1H, m),
2,05-2,18(1H, m),
2,19-2,30(1H, m),
2,80-2,90(1H, m),
3,00-3,10(1H, m), 3,50(2H, d,
J=6Hz), 4,62(1H, s),
7,05-7,45(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 292 (M^{+}
+1).
Preparación
7
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en la Preparación 1 excepto por el uso de
3-hidroximetilpiperidina en vez de 4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite amarillo claro con un rendimiento sustancialmente cuantitativo.
3-hidroximetilpiperidina en vez de 4-hidroxipiperidina, de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite amarillo claro con un rendimiento sustancialmente cuantitativo.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,79-0,86(2H, m),
0,95-1,05(2H, m),
1,16-1,23(1H, m),
1,52-1,85(4H, m),
2,09-2,33(4H, m),
2,56-2,73(2H, m),
3,56-3,70(2H, m), 4,60(0,5H, s),
4,66(0,5H, s), 7,05-7,18(2H, m),
7,25-7,41(2H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 292 (M^{+}
+1).
Preparación
8
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en la Preparación 1 excepto por el uso de
3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano (mezcla de isómeros exo-endo) en vez de 4-hidroxipiperidina. Se obtuvieron dos isómeros del compuesto título, es decir, el Isómero A-1 y el Isómero B-1, mediante separación a través de cromatografía en una columna de gel de sílice (disolvente eluyente: tolueno/acetato de etilo = 100/3), con un rendimiento del 45,2% y el 24,6%, respectivamente. Como resultado de la cromatografía líquida de alta resolución (columna: TSK-GEL ODS-80TM, fase móvil: acetonitrilo/ KH_{2}PO_{4} 12 mM = 45/55, temperatura: 35ºC, velocidad de flujo: 1.0 ml/min.), el Isómero A-1 y el Isómero B-1 mostraron un tiempo de retención de 4,0 minutos y 4,3 minutos respectivamente.
3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano (mezcla de isómeros exo-endo) en vez de 4-hidroxipiperidina. Se obtuvieron dos isómeros del compuesto título, es decir, el Isómero A-1 y el Isómero B-1, mediante separación a través de cromatografía en una columna de gel de sílice (disolvente eluyente: tolueno/acetato de etilo = 100/3), con un rendimiento del 45,2% y el 24,6%, respectivamente. Como resultado de la cromatografía líquida de alta resolución (columna: TSK-GEL ODS-80TM, fase móvil: acetonitrilo/ KH_{2}PO_{4} 12 mM = 45/55, temperatura: 35ºC, velocidad de flujo: 1.0 ml/min.), el Isómero A-1 y el Isómero B-1 mostraron un tiempo de retención de 4,0 minutos y 4,3 minutos respectivamente.
\newpage
Isómero A-1
Apariencia: sólido amarillo claro;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,68-1,06(4H, m), 1,35(1H, s), 1,62
(1H, d, J=13,9Hz), 1,72(1H, d, J=13,9Hz),
1,82-2,32(6H, m),
2,39-2,54(1H, m), 3,05(1H, s),
3,22(1H, s), 4,13(1H, s), 4,64(1H, s),
6,95-7,80(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 304 (M^{+}
+1).
Isómero B-1
Apariencia: aceite amarillo claro;
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,68-1,08(4H, m), 1,25(1H, s),
1,46-2,35(8H, m),
2,38-2,54(1H, m), 3,18(1H, s),
3,26(1H, s), 3,89-4,05(1H, m),
4,72(1H, s), 6,96-7,95(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 304 (M^{+}
+1).
Preparación
9
Se añadieron 18,1 g (65,1 mmol) de
clorotrifenilmetano a una solución de 10,6 g (65,1 mmol) de
hidrocloruro de 4-piperidona monohidratado y 20,0 g
(198 mmol) de trietilamina en 150 ml de dimetilformamida a 60ºC en
porciones bajo agitación, seguido de agitación durante 5 horas más a
la misma temperatura. Después de enfriar, se separó por filtración
el hidrocloruro de trietilamina que se precipitó así y se concentró
el filtrado mediante evaporación a presión reducida. Se añadieron
150 ml de agua sobre el residuo, y se extrajo la mezcla resultante
con 300 ml de acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con cloruro
sódico saturado y se secó después sobre sulfato magnésico anhidro.
Se concentró el disolvente mediante evaporación a presión reducida,
de donde se obtuvieron 23,0 g (rendimiento: 98,3%) de
1-trifenilmetil-4-piperidona.
Se sometió una solución de 23,0 g del producto
resultante y 4,63 g (65.0 mmol) de pirrolidina en 300 ml de benceno
a deshidratación azeotrópica durante 2 horas bajo calefacción y a
reflujo usando un separador de agua. Sobre el residuo, se añadió una
solución de 6,63 g (65,0 mmol) de glioxilato de etilo (tipo
polímero) en 50 ml de benceno, seguido de deshidratación azeotrópica
de nuevo durante 90 minutos bajo calefacción y a reflujo. Después de
enfriar, se añadieron 200 ml de agua para lavar el residuo. Se secó
la capa orgánica sobre sulfato magnésico anhidro. Se concentró el
disolvente mediante evaporación a presión reducida y se purificó el
residuo mediante cromatografía en una columna de gel de sílice
(disolvente eluyente: tolueno/acetato de etilo =19/1), de donde se
obtuvieron 16,6 g (rendimiento: 60,2%) del compuesto título como un
aceite amarillo claro.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,15(3H, t, J=6,3Hz),
2,57-2,68(2H, m),
2,72-2,81(2H, m),
3,61-3,79(2H, m), 4,08(2H, c,
J=6,3Hz), 6,55(1H, s),
7,15-7,60(15H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 426 (M^{+}
+1).
Se añadieron 1,48 g (39,1 mmol) de borohidruro
sódico en porciones bajo enfriamiento con hielo sobre una solución
de 16,6 g (39,1 mmol) de
3-etoxicarbonilmetiliden-1-trifenilmetil-4-piperidona
en 150 ml de metanol, seguido de agitación a temperatura ambiente
durante 1 hora. Después de que se concentró la mezcla de reacción
mediante evaporación a presión reducida, se añadieron 50 ml de agua
y 150 ml de acetato de etilo sobre el concentrado para la
extracción. Se lavó la capa orgánica con cloruro sódico saturado y
se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Se separó entonces por
destilación el disolvente a presión reducida, de donde se obtuvieron
16,8 g (rendimiento: 100%) de
3-etoxicarbonilmetiliden-4-hidroxipiperidina como un aceite marrón.
3-etoxicarbonilmetiliden-4-hidroxipiperidina como un aceite marrón.
Sobre el producto resultante, se añadieron 200 ml
de tetrahidrofurano y 6,70 g (35,2 mmol) de ácido
para-toluensulfónico monohidratado, seguido de agitación a
50ºC durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, se
separó el disolvente por destilación a presión reducida. Se lavó el
sólido resultante con tolueno, de donde se obtuvieron 10,8 g
(rendimiento: 86,6%) de para-toluensulfonato de
3-etoxicarbonilmetiliden-4-hidroxipiperidina.
Se disolvió el producto resultante en 80 ml de
dimetilformamida, seguido de la adición de 7,84 g (30,5 mol) de
bromuro de
\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo
y 9,27 g (67,0 mmol) de carbonato potásico. Se agitó la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 1 hora y a 50ºC durante 3
horas. Después de la finalización de la reacción, se añadieron 150
ml de agua sobre la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla
resultante con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con
cloruro sódico saturado y se secó sobre sulfato magnésico anhidro.
Se separó entonces por destilación el disolvente a presión reducida.
Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (disolvente eluyente: tolueno/acetato de etilo = 9/1 \sim
4/1), de donde se obtuvieron 7,63 g (rendimiento: 69,3%) del
compuesto título como un aceite amarillo claro.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,74-0,88(2H, m),
0,97-1,10(2H, m), 1,22,1,25(3H total,
cada triplete, J=6,8Hz, J=7,3Hz),
1,75-1,87(1H, m),
2,00-2,65(4H, m),
2,89-3,09(2H, m), 4,11, 4,13 (2H total, cada
cuadruplete, J=6,8Hz, J=7,3Hz), 4,46, 4,58(1H
total, cada doblete, J=13,6Hz, J=14,1Hz), 4,77,
4,78(1H total, cada singulete), 6,00(1H, s),
7,05-7,43(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 362 (M^{+} +1),
292.
Preparación
10
Se realizó la reacción de un modo similar a aquél
que se describe en la Preparación 9(b) excepto por el uso del
bromuro de
2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencilo
en vez del bromuro de
\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo,
de donde se obtuvo el compuesto título como un aceite amarillo con
un rendimiento del 62,1%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,10-1,35(3H, m),
1,70-1,89(1H, m),
1,91-2,10(1H, m),
2,41-2,74(2H, m),
2,82-2,96(1H, m), 3,14(0,5H, d,
J=13,9Hz), 3,21(0,5H, d, J=13,9Hz), 3,70, 3,71
(3H total, cada singulete), 4,00-4,22(2H, m),
4,52 (0,5H, d, J=13,9Hz), 4,61(0,5H, d,
J=13,9Hz), 4,82, 4,87(1H total, cada singulete), 5,99,
6,01 (1H total, cada singulete), 7,1-7,7(4H,
m);
Espectro de masas (CI, m/z): 368 (M^{+}
+1).
Preparación
11
Se disolvieron 9,72 g (26,9 mmol) de
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-hidroxipiperidina
en una mezcla de 75 ml de ácido clorhídrico concentrado y 180 ml de
ácido acético y se permitió que la solución resultante se mantuviera
a temperatura ambiente durante 7 días. Se concentró la mezcla de
reacción a sequedad a presión reducida, seguido de cromatografía en
columna de gel de sílice (disolvente eluyente: clorformo/metanol =
100/3 \sim 2/1), de donde se obtuvieron 5,11 g (rendimiento: 57%)
de
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-carboximetiliden-4-hidroxipiperidina.
Sobre el producto resultante, se añadieron 50 ml
de cloruro de metileno y 3,25 g (32,2 mol) de trietilamina. Se
enfrió la mezcla resultante a -5ºC \sim 0ºC, seguido de la adición
gota a gota de 1,66 g (15,3 mmol) de clorocarbonato de etilo. Se
permitió que la temperatura de reacción subiera de nuevo hasta
temperatura ambiente, punto en que se llevó a cabo la agitación
durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta
10ºC, se añadieron 1,25 g (15,3 mmol) de hidrocloruro de
dimetilamina y después, 1,54 g (15,3 mmol) de trietilamina sobre
ello. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5
horas. Se añadió cloruro de metileno-agua para
separar la capa de cloruro de metileno. Se secó la capa que se
separó de este modo sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró
entonces mediante evaporación a presión reducida. Se purificó el
residuo mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice
(disolvente eluyente: cloroformo/metanol = 10/3), de donde se
obtuvieron 3,56 g (rendimiento: 64,4%) del compuesto título como un
aceite amarillo claro.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,75-0,90(2H, m),
0,93-1,06(2H, m),
1,62-1,83(1H, m),
1,85-2,10(1H, m),
2,10-2,59(2H, m), 2,75(0,5H, d,
J=13,9Hz), 2,83(0,5H, d, J=13,9Hz), 2,89, 2,92,
3,04(6H total, cada singulete),
3,12-3,40(1H, m), 3,66(0,5H, d,
J=13,9Hz), 3,84(0,5H, d, J=13,9Hz),
4,00-4,13(1H, m), 4,68, 4,71 (1H total, cada
singulete), 6,13(1H, s), 7,00-7,48(4H,
m);
Espectro de masas (CI, m/z): 361 (M^{+}
+1).
Preparación
12
Se realizó la reacción de un modo similar a la
Preparación 11 excepto por el uso de hidrocloruro de metilamina en
vez de hidrocloruro de dimetilamina, de donde se obtuvo el compuesto
título como un sólido blanco con un rendimiento del 55,1%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,72-0,93(2H, m),
0,94-1,12(2H, m),
1,65-1,85(1H, m),
1,85-2,12(2H, m),
2,15-2,34(0,5H, m),
2,4-2,68(1H, m),
2,70-3,00(4,5H, m),
3,95-4,20(2H, m), 4,79(0,5H, s),
4,85(0,5H, s), 5,96(0,5H, s), 5,97(0,5H, s),
6,60(0,5H, señal ancha), 6,83(0,5H, señal ancha),
7,05-7,45(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 347 (M^{+}
+1).
Preparación
13
Se sometió una solución de 10,0 g (52,9 mmol) de
1-bencil-4-piperidona
y 4,61 g (52,9 mmol) de morfolina en 100 ml de tolueno a
deshidratación azeotrópica durante 5 horas bajo calefacción y
reflujo usando un separador de agua. Después de la finalización de
la reacción, se separó el disolvente por destilación a presión
reducida, de donde se obtuvieron 13,7 g de
1-bencil-4-morfolino-1,2,5,6-tetrahidropiridina
con un rendimiento cuantitativo. Se enfrió a -40ºC una solución de
1,52 g (34,6 mmol) de acetaldehído en 20 ml de cloruro de metileno
bajo una atmósfera de argón, seguido de la adición gota a gota de
5,3 ml (43 mmol) de un complejo de trifluoruro de boro-éter y 7,44 g
(28,8 mmol) de
1-bencil-4-morfolino-1,2,5,6-tetrahidropiridina
que se había obtenido arriba. Después de la finalización de la
adición gota a gota, se subió la temperatura gradualmente y se
permitió que la mezcla de reacción se mantuviera una noche a
temperatura ambiente. Después de la adición de agua para finalizar
la reacción, se extrajo la mezcla de reacción con cloruro de
metileno. Se lavó la capa orgánica con cloruro sódico saturado, se
secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró mediante
evaporación a presión reducida. Se sometió el residuo a
cromatografía sobre una columna de gel de sílice (disolvente
eluyente: tolueno/acetato de etilo = 4/1), de donde se obtuvieron
4,68 g (rendimiento: 69,7%) de
1-bencil-3-(1-hidroxietil)-4-piperidona
como un aceite marrón
amarillento.
amarillento.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,11-1,14(3H, d, J=6Hz),
2,35-2,95(7H, m),
3,54-3,70(2H, m),
4,02-4,22(1H, m),
7,28-7,36(5H, m).
Se disolvieron 4,68 g (20 mmol) de la
1-bencil-3-(1-hidroxietil)-4-piperidona
resultante en 100 ml de etanol. Sobre la solución resultante, se
añadieron 0,5 g de paladio-carbono al 5%, seguido de
agitación a 60ºC durante 8 horas bajo una atmósfera de hidrógeno
gas. Después de la finalización de la reacción, se eliminó el
paladio-carbono mediante filtración a través de
Celite. Se separó entonces el disolvente por destilación a presión
reducida, de donde se obtuvieron 2,98 g de
3-(1-hidroxietil)-4-piperidona
como un aceite incoloro con un rendimiento
cuantitativo.
cuantitativo.
Se disolvió el producto resultante en 20 ml de
cloruro de metileno, y se añadieron 20 ml de una solución de
carbonato potásico acuoso al 15% sobre la solución resultante.
Posteriormente a la adición de 4,6 g (21 mmol) de dicarbonato de
di-t-butilo bajo agitación, se llevó a cabo la agitación a
temperatura ambiente durante 3 horas más. Después de la finalización
de la reacción, se extrajo la mezcla de reacción con cloruro de
metileno. Se lavó la capa orgánica con cloruro sódico saturado y se
secó entonces sobre sulfato sódico anhidro. Se sometió el residuo
obtenido por concentración mediante evaporación a presión reducida a
cromatografía en una columna de gel de sílice (disolvente eluyente:
tolueno/acetato de etilo = 4/1), de donde se obtuvieron 1,86 g
(rendimiento: 38,3%) de
1-(t-butoxicarbonil)-3-(1-hidroxietil)-4-piperidona
como un aceite incoloro.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,21(1,5H, d, J=7Hz), 1,25(1,5H,d,
J=6Hz), 1,50(9H, s),
2,40-2,49(3H, m),
2,98-3,08(0,5H, m),
3,26-3,33(1H, m),
3,40-3,90(2,5H, m),
3,95-3,98(0,5H, m),
4,08-4,28(1,5H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 188, 144.
Se añadieron 0,77 g (7,6 mmol) de trietilamina
sobre una solución de 1,86 g (7,6 mmol) de la
1-(t-butoxicarbonil)-3-(1-hidroxietil)-4-piperidona
resultante en 20 ml de cloruro de metileno. Sobre la mezcla
resultante, se añadieron 0,88 g (7,6 mmol) de cloruro de
metansulfonilo bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se separó el disolvente por
destilación a presión reducida. Se añadió acetato de etilo sobre el
residuo y se separó por filtración el sólido que se precipitó así,
seguido de concentración mediante evaporación a presión reducida. Se
disolvió entonces el concentrado en 20 ml de cloroformo. Sobre la
solución resultante, se añadieron 1,16 g (7,6 mmol) de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) a temperatura ambiente, seguido de agitación a la misma
temperatura durante 2 horas. Después de la finalización de la
reacción, se concentró la mezcla de reacción mediante evaporación a
presión reducida y se sometió el residuo a cromatografía sobre una
columna de gel de sílice (disolvente eluyente: tolueno/ acetato de
etilo = 19/1), de donde se obtuvieron 1,32 g (rendimiento: 77,2%)
del compuesto título como un aceite incoloro.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,49(9H, s), 1,80(3H, d, J=7Hz),
2,54(2H, t, J=6Hz), 3,71(2H, t, J=6Hz),
4,35(2H, señal ancha), 6,86(1H, cuadruplete
ancho);
Espectro de masas (CI, m/z): 170.
Se añadieron 2,19 g (5,9 mmol) de cloruro de
cerio heptahidratado bajo enfriamiento con hielo sobre una solución
de 1,32 g (5,9 mmol) de
1-(t-butoxicarbonil)-3-etiliden-4-piperidona
en 10 ml de metanol, seguido de la adición de 0,22 g (5,9 mmol) de
borohidruro sódico. Se agitó entonces la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la eliminación del
disolvente mediante destilación a presión reducida, se añadió agua
al residuo, seguido de extracción con acetato de etilo. Se secó la
capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro y se concentró mediante
evaporación a presión reducida. Se sometió el residuo a
cromatografía sobre una columna de gel de sílice (disolvente
eluyente: cloroformo), de donde se obtuvieron 1,33 g de
1-(t-butoxicarbonil)-3-etiliden-4-hidroxipiperidina
con un rendimiento cuantitativo como un aceite incoloro.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,46(9H, s), 1,60-1,69(1H, m), 1,71
(3H, d, J=7Hz), 1,80-1,90(1H, m),
3,50-3,65(2H, m), 4,04(1H, señal
ancha), 4,23(1H, triplete ancho), 5,54(1H, c,
J=7Hz);
Espectro de masas (CI, m/z): 172, 154.
Se disolvieron 1,51 g (6,7 mmol) de
1-(t-butoxicarbonil)-3-etiliden-4-hidroxipiperidina
en 20 ml de cloruro de metileno. Sobre la solución resultante, se
añadieron 5 ml de ácido trifluoroacético bajo enfriamiento con
hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas.
Sobre la mezcla de reacción, se añadieron 11 ml de trietilamina y
1,70 g (6,7 mmol) del bromuro de
\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo
bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se separó el disolvente por destilación a
presión reducida. Se añadió acetato de etilo sobre el residuo y se
separó por filtración el sólido que se precipitó así. Se concentró
entonces el filtrado mediante evaporación a presión reducida. Se
sometió el residuo a cromatografía en una columna de gel de sílice
(disolvente eluyente: cloroformo/metanol = 100/1), de donde se
obtuvieron 1,52 g (rendimiento: 74,9%) del compuesto título como un
aceite amarillo.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,80-0,88(2H, m),
0,96-1,06(2H, m), 1,23(3H, d,
J=6Hz), 2,20-2,27(3H, m),
2,40-2,73(2H, m),
2,98-3,17(2H, m),
4,17-4,19(1H, m), 4,73(0,5H, s),
4,74(0,5H, s), 5,73(1H, señal ancha),
7,08-7,18(2H, m),
7,28-7,33(1H, m),
7,41-7,48(1H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 304 (M^{+}
+1).
Preparación
14
Se obtuvo el compuesto título de un modo similar
a aquél que se describe en la Preparación 1 excepto por el uso del
bromuro de
2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencilo
en vez del bromuro de
\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo,
como un aceite incoloro con un rendimiento del 91,7%.
Espectro de RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,54-1,74(2H, m),
1,83-1,97(2H, m),
2,16-2,35(2H, m),
2,73-2,88(2H, m),
3,55-3,78(1H, m), 3,70(3H, s),
4,53(1H, s), 7,02-7,53(4H, m);
Espectro de masas (CI, m/z): 268 (M^{+}
+1).
Ensayo
1
Se usaron en el experimento grupos de 10 ratones
ICR macho (Charles River Japan Inc.). Se administró oralmente el
compuesto prueba suspendido en solución de goma arábiga al 5%
durante 3 días (48, 24 y 4 horas antes del experimento). Se situó
cada ratón en un retenedor, se transeccionó la cola a 5 mm de la
punta, y entonces su sumergió la cola (2 cm) en solución salina
calentada a 37ºC. Se definió el tiempo de sangrado como un intervalo
entre el tiempo de transección y hasta que el sangrado paró tras un
período de 15 segundos. Se registraron tiempos de sangrado más allá
de 5 minutos como 5 minutos (300 segundos). Se expresaron los
resultados como relaciones entre los tiempos de sangrado de los
tratados con el compuesto prueba y los grupos no tratados (control)
en los cuales los ratones recibieron solución de goma arábiga al 5%.
Se muestran los resultados en la
Tabla 2.
Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
2
Se usaron en el experimento grupos de 4 ratas SD
hembra (Charles River Japan Inc.). Se administró oralmente el
compuesto prueba suspendido en solución de goma arábiga al 5% 4
horas antes del experimento. Las ratas de control recibieron
solución de goma arábiga al 5%. Se midió la agregación de plaquetas
de acuerdo con el método de P. Lumley y P.P.A. Humphrey (J.
Pharmacol. Methods, 6, 153-166 (1981))
con una ligera modificación. Se recogió sangre (5,4 ml) de la aorta
abdominal de ratas anestesiadas usando una solución (0,6 ml) de
citrato sódico al 3,8% (peso/volumen) como anticoagulante. Se agitó
una alícuota de sangre citrada (1,2 ml) que se había añadido a la
cubeta a 37ºC (1000 rpm). Dos minutos después, se tomó sangre de la
cubeta (0,3 ml), y se midió el número de plaquetas mediante un
analizador de hematología automático (E-4000, Toa
Iyo Denshi), que se designó como el número de
pre-agregación de plaquetas. Se añadieron sobre la
sangre restante (0,9 ml) en la cubeta 0,1 ml de
adenosina-5'-difosfato 0,05 mM (ADP)
o colágeno 0,06 mg/ml para inducir la agregación de las plaquetas.
Dos minutos después de la adición de ADP o 4 minutos después de la
adición de colágeno, se tomó sangre (0,3 ml) de la cubeta, y se
midió el número de plaquetas, que se designó como el número de
post-agregación de plaquetas. Se determinó la
agregación de plaquetas (%) mediante la siguiente ecuación:
100 x (número de
pre-agregación de plaquetas - número de
post-agregación de
plaquetas) / número de
pre-agregación de
plaquetas
Se determinó la agregación del compuesto prueba
comparando la agregación de plaquetas de las ratas tratadas con el
compuesto prueba con el de las ratas de control (sin administración
del compuesto prueba). Se muestran los resultados en la Tabla
3.
Ensayo
3
Se midió la agregación de plaquetas usando un
agregómetro de plaquetas automático (PAM-8C,
Mebanix) mediante el método de G.V.R. Born (Nature,
194, 927-929 (1962)) con una ligera
modificación. Se recogió la sangre de la vena antecubital de
voluntarios sanos que no habían tomado ninguna medicación durante 2
semanas usando citrato sódico al 3,8% como anticoagulante (1/9
volumen de sangre). Se obtuvo plasma rico en plaquetas (PRP)
mediante centrifugación (CR5DL, Hitachi) a 200 x g durante 15
minutos a temperatura ambiente. Se obtuvo plasma pobre en plaquetas
(PPP) mediante más centrifugación de la sangre restante a 2000 x g
durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se midió el número de
plaquetas en PRP mediante un analizador de hematología automático
(K-1000, Toa Iyo Denshi), y se ajustó a 3 x
10^{8}/ml usando PPP. Se usó el PRP preparado tal como se
describió arriba para el experimento de agregación de plaquetas. Se
añadió PRP (0,24 ml) a la cubeta y se dispuso en el agregómetro de
plaquetas. Después de la pre-incubación durante 1,5
minutos a 37ºC, se añadieron 0,01 ml de ADP 0,25 mM a la cubeta para
iniciar la agregación de plaquetas. Se monitorizó la agregación de
plaquetas durante 10 minutos.
Se expresó la acción antiagregatoria del
compuesto prueba como inhibición (%) de agregación comparando la
agregación de plaquetas del compuesto prueba con la del control (sin
adición del compuesto prueba). Se muestran los resultados en la
Tabla 4.
Formulación
1
Se mezclaron el compuesto (50 mg) del Ejemplo 12
en forma de polvo, 128,7 mg de lactosa, 70 mg de celulosa y 1,3 mg
de estearato magnésico, seguido del tamizado a través de un tamiz de
60 mesh. Se extendió el polvo resultante en cápsulas de gelatina de
250 mg del Núm. 3, de donde se obtuvieron cápsulas.
Formulación
2
Se mezclaron el compuesto (50 mg) del Ejemplo 12
en forma de polvo, 124 mg de lactosa, 25 mg de celulosa y 1 mg de
estearato magnésico, seguido del comprimido en una máquina de
tabletas, de donde se obtuvieron tabletas, cada una de 200 mg. Se
pueden recubrir estas tabletas con azúcar si es necesario.
El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la
presente invencion tiene una acción inhibitoria de agregación de
plaquetas excelente o una acción inhibitoria del progreso de la
arterioesclerosis excelente (particularmente, acción inhibitoria de
la agregación de plaquetas) y tiene baja toxicidad de modo que es
útil como un agente terapéutico o un agente preventivo
(particularmente, agente terapéutico) para embolias, trombosis o
arterioesclerosis (particularmente, embolias o trombosis).
Cuando se usa el compuesto (I) o su sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la presente invención
como un agente terapéutico o un agente preventivo para la enfermedad
que se describió arriba, se puede administrar oralmente en forma de
tabletas, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes, no oralmente
mediante inyección o supositorio por sí mismo o mezclado con un
aditivo farmacéuticamente aceptable adecuado tal como un excipiente
o un diluyente.
Se pueden preparar las formulaciones de arriba de
una manera que se conoce bien usando aditivos. Los ejemplos de los
aditivos pueden ser excipientes (por ejemplo, excipientes orgánicos
tales como derivados de azúcares, p.Ej., lactosa, sucrosa, glucosa,
manitol o sorbitol; derivados del almidón, p.Ej., almidón de maíz,
fécula de patata, almidón-\alpha o dextrina;
derivados de la celulosa, p.Ej., celulosa cristalina; acacia;
dextrano; o pululano; o excipientes inorgánicos tales como los
derivados del silicato, e.g., ácido silícico anhidro ligero,
silicato de alúmina sintético, silicato cálcico o
aluminometasilicato magnésico; sales de fosfato, p.Ej.,
hidrogenofosfato cálcico; carbonatos, p.Ej., carbonato cálcico; o
sales de sulfato, p.Ej., sulfato cálcico), lubricantes (por ejemplo,
ácido esteárico y estearatos metálicos, tales como el estearato
cálcico o el estearato magnésico; talco; sílice coloidal; ceras
tales como el própolis o el espermaceti; ácido bórico; ácido
adípico; sulfatos tales como el sulfato sódico; glicol; ácido
fumárico; benzoato sódico; DL leucina; sulfatos de laurilo tales
como el sulfato de laurilo sódico o el sulfato de laurilo magnésico;
ácidos silícicos tales como el anhídrido del ácido silícico o el
ácido silícico hidratado; o los derivados del almidón que se han
descrito arriba), aglutinantes (por ejemplo, la
hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, la
polivinilpirrolidona, el macrogol o los excipientes que se han
mencionado previamente), agentes de desintegración (por ejemplo, los
derivados de celulosa tales como la hidroxipropilcelulosa de bajo
grado de sustitución, la carboximetilcelulosa, la
carboximetilcelulosa de calcio o la carboximetilcelulosa de sodio
entrecruzada internamente; o los almidones o las celulosas
químicamente modificados tales como el carboximetilalmidón de sodio,
el carboximetilalmidón o la polivinilpirrolidona entrecruzada),
emulsionantes (por ejemplo, la arcilla coloidal tal como la
bentonita o el própolis; hidróxidos metálicos tales como el
hidróxido magnésico o el hidróxido de aluminio; surfactantes
aniónicos tales como el laurilsulfato sódico o el estearato cálcico;
surfactantes catiónicos tales como el cloruro de benzalconio; o
surfactantes no iónicos tales como el polioxietilenalquiléter, un
éster del ácido graso del polioxietilensorbitan o un éster del ácido
graso de la sucrosa), estabilizantes (por ejemplo, paraoxibenzoatos
tales como el metilparabeno o el propilparabeno; alcoholes tales
como el clorobutanol, el alcohol bencílico o el alcohol
feniletílico; el cloruro de benzalconio, los derivados del fenol
tales como el fenol o el cresol; el timerosal; el anhídrido del
ácido acético; o el ácido sórbico), agentes enmascarantes de gusto u
olor (por ejemplo, endulzantes usados generalmente, acidulantes o
condimentos) y diluyentes.
La dosis del compuesto de la invención variará
dependiendo de los síntomas y edad del paciente. Se administra a un
adulto en una cantidad de 1 mg (preferiblemente 10 mg) como mínimo y
1000 mg (preferiblemente 500 mg) como máximo en una dosis única
mientras que en el caso de la administración oral, se administra en
una cantidad de 0,5 mg (preferiblemente 5 mg) como mínimo y 500 mg
(preferiblemente 250 mg) como máximo en una dosis única en el caso
de la administración intravenosa. Se administra de una a seis veces
al día de acuerdo con el síntoma.
Claims (26)
1. Un derivado amina cíclico que tiene la
siguiente fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable:
donde:
R^{1} representa un grupo fenilo que puede no
estar sustituido o sustituido por un sustituyente que se selecciona
a partir del grupo que consiste en grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno, grupos
fluorosustituidos-(C_{1}-C_{4} alquilo), grupos
alcóxido C_{1}-C_{4}, grupos
fluorosustituidos-(C_{1}-C_{4} alcóxido), grupos
ciano y grupos nitro;
R^{2} representa:
un grupo acilo alifático
C_{1}-C_{8} que puede no estar sustituido o
sustituido por un sustituyente que se selecciona a partir del grupo
que consiste en átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos
alcóxido C_{1}-C_{4},y grupos ciano;
un grupo benzoilo que puede no estar sustituido o
sustituido por un sustituyente que se selecciona a partir del grupo
que consiste en grupos alquilo C_{1}-C_{4},
átomos de halógeno, y grupos alcóxido
C_{1}-C_{4;}o
un grupo (C_{1}-C_{4}
alcoxi)carbonilo;
R^{3} representa un grupo amino cíclico
saturado de 3 hasta 7 miembros, que puede formar un anillo
fusionado, estando sustituido dicho grupo aminocíclico por un
sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste
en:
un grupo mercapto que puede no estar protegido o
protegido por un grupo que se selecciona a partir de los grupos
protectores que se definen abajo; y
un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido con un grupo mercapto que puede no estar protegido o
protegido por un grupo que se selecciona a partir de los grupos
protectores que se definen abajo;
se selecciona el grupo protector opcional para
dichos grupos mercapto a partir del grupo que consiste en grupos
alcanoilo C_{1}-C_{20}, grupos alquenoilo
C_{3}-C_{20}, grupos benzoilo que pueden no
estar sustituidos o sustituidos por un sustituyente que se
selecciona a partir del grupo que consiste en grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno y grupos
alcóxido C_{1}-C_{4}, y grupos
(C_{1}-C_{4} alcoxi)carbonilo;
y estando preferiblemente dicho grupo amino
cíclico más sustituido con un grupo de la fórmula =CR^{4}R^{5},
donde R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno
representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo carboxilo, un grupo (C_{1}-C_{4} alcoxi)carbonilo, un grupo carbamoilo o un grupo mono- o di-(C_{1}-C_{4} alquil)carbamoilo.
C_{1}-C_{4}, un grupo carboxilo, un grupo (C_{1}-C_{4} alcoxi)carbonilo, un grupo carbamoilo o un grupo mono- o di-(C_{1}-C_{4} alquil)carbamoilo.
2. El derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación
1, donde R^{1} representa un grupo fenilo sustituido (siendo el
sustituyente de dicho grupo metilo, etilo, halógeno, metilo
fluoro-sustituido, metóxido, etóxido, metóxido
fluoro-sustituido, ciano o nitro).
3. El derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación
1, donde R^{1} representa un grupo fenilo sustituido (siendo el
sustituyente de dicho grupo flúor, cloro, bromo, trifluorometilo,
difluorometóxido, trifluorometóxido, ciano o nitro).
4. El derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación
1, donde R^{1} representa un grupo fenilo sustituido (siendo el
sustituyente de dicho grupo flúor o cloro).
5. El derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación
1, donde R^{1} representa un grupo fenilo que está sustituido por
1 hasta 3 sustituyentes.
6. El derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación
1, donde R^{1} representa un grupo fenilo que se sustituye por 1
hasta 2 sustituyentes.
7. El derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación
1, donde la posición de los sustituyentes sobre el grupo fenilo
sustituido que se representa por R^{1} es 2 ó 4.
8. El derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación
1, donde R^{2} representa:
un grupo alcanoilo
C_{2}-C_{4} o un
(C_{3}-C_{6} cicloalquil)carbonilo, no
estando dicho grupo sustituido o estando sustituido por un
sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste en
átomos de flúor y cloro y grupos hidroxilo, metoxi, etoxi y
ciano;
un grupo benzoilo que puede no estar sustituido o
sustituido por un sustituyente que se selecciona a partir del grupo
que consiste en átomos de flúor y cloro y grupos metilo, etilo,
metoxi y etoxi; o
un grupo (C_{1}-C_{4}
alcoxi)carbonilo.
9. El derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación
1, donde R^{2} representa un alcanoilo
C_{2}-C_{4} o un grupo
(C_{3}-C_{6} cicloalquil)carbonilo que no
está sustituido o está sustituido por flúor o cloro, un grupo
benzoilo o un grupo (C_{1}-C_{4}
alcoxi)carbonilo.
10. El derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación
1, donde R^{2} representa un grupo acetilo, propionilo,
isobutirilo, ciclopropilcarbonilo o ciclobutilcarbonilo, siendo
dichos grupos no sustituidos o sustituidos por flúor, o un grupo
metoxicarbonilo o un etoxicarbonilo.
11. El derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación
1, donde R^{2} representa un grupo propionilo,
ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
12. El derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación
1, donde R^{3} representa:
un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o
un alquilmercapto C_{1}-C_{4} protegido o no
protegido)-1-azetidinilo;
un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o
un alquilmercapto C_{1}-C_{4} protegido o no
protegido)-1-pirrolidinilo;
un grupo 3- o 4-(mercapto protegido o no
protegido, o un alquilmercapto C_{1}-C_{4}
protegido o no
protegido)-1-piperidinilo;
un grupo 4-(mercapto protegido o no protegido, o
un alquilmercapto C_{1}-C_{4} protegido o no
protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo,
donde R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno
independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo carboxilo, un
grupo (C_{1}-C_{4} alcoxi)carbonilo, un
grupo carbamoilo, o un grupo mono- o
di-(C_{1}-C_{4} alquil)carbamoilo; o
un grupo
8-aza-3-(mercapto protegido o no
protegido, o un alquilmercapto C_{1}-C_{4}
protegido o no protegido)
biciclo[3.2.1]octan-8-ilo;
y
se selecciona el grupo protector opcional para
dichos grupos mercapto a partir del grupo que consiste en grupos
alcanoilo C_{1}-C_{20}, grupos alquenoilo
C_{3}-C_{20}, grupos benzoilo que pueden no
estar sustituidos o sustituidos por un sustituyente que se
selecciona a partir del grupo que consiste en grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno y grupos
alcóxido C_{1}-C_{4}, y grupos
(C_{1}-C_{4} alcoxi)carbonilo.
13. El derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación
1, donde R^{3} representa:
un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o
un mercaptometilo protegido o no
protegido)-1-azetidinilo;
un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o
un mercaptometilo protegido o no
protegido)-1-pirrolidinilo;
un grupo 3- o 4-(mercapto protegido o no
protegido, o un mercaptometil protegido o no
protegido)-1-piperidinilo;
un grupo 4-(mercapto protegido o no
protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo,
donde R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno
independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo, etilo, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
carbamoilo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo o
dietilcarbamoilo; o
un grupo
8-aza-3-(mercapto protegido o no
protegido, o un mercaptometilo protegido o no protegido)
biciclo[3.2.1]octan-8-ilo;
y
se selecciona el grupo protector
opcional para dichos grupos mercapto a partir del grupo que consiste
en grupos alcanoilo C_{1}-C_{20}, grupos
alquenoilo C_{8}-C_{20}, grupos benzoilo que
pueden no estar sustituidos o sustituidos por un sustituyente que se
selecciona a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, flúor,
cloro, metoxi y etoxi, y los grupos metoxicarbonilo y
etoxicarbonilo.
14. El derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación
1, donde R^{3} representa:
un grupo 3-(mercapto protegido o no
protegido)-1-azetidinilo;
un grupo 3-(mercapto protegido o no
protegido)-1-pirrolidinilo;
un grupo 3- o 4-(mercapto protegido o no
protegido)-1-piperidinilo;
un grupo 4-(mercapto protegido o no
protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo,
donde R^{4} representa un átomo de hidrógeno y R^{5} representa
un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, carboxilo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, carbamoilo, metilcarbamoilo o dimetilcarbamoilo;
o
un grupo
8-aza-3-(mercapto protegido o no
protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-ilo;
y
se selecciona el grupo protector
opcional para dichos grupos mercapto a partir del grupo que consiste
en los grupos alcanoilo C_{2}-C_{6},
palmitoleoilo, oleoilo, benzoilo, metoxicarbonilo y
etoxicarbonilo.
15. El derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación
1, donde R^{3} representa:
un grupo 3-(mercapto protegido o no
protegido)-1-azetidinilo;
un grupo 4-(mercapto protegido o no
protegido)-1-piperidinilo;
un grupo 4-(mercapto protegido o no
protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo,
donde R^{4} representa un átomo de hidrógeno, y R^{5} representa
un grupo carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo,
metilcarbamoilo o dimetilcarbamoilo; o
un grupo
8-aza-3-(mercapto protegido o no
protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-ilo;
y
se selecciona el grupo protector
opcional de dichos grupos mercapto a partir del grupo que consiste
en grupos alcanoilo C_{2}-C_{5}, benzoilo,
metoxicarbonilo y
etoxicarbonilo.
16. El derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación
1, donde:
R^{1} representa un grupo fenilo que se
sustituye por 1 hasta 3 sustituyentes que se seleccionan a partir
del grupo que consiste en metilo, etilo, halógeno, metilo
fluoro-sustituido, metóxido, etóxido, metóxido
fluoro-sustituido, ciano y nitro; y
R^{2} representa:
un grupo alcanoilo
C_{2}-C_{4} o un
(C_{3}-C_{6} cicloalquil)carbonilo,
estando dicho grupo no sustituido o sustituido por un sustituyente
que se selecciona a partir del grupo que consiste en átomos de flúor
y cloro y grupos hidroxilo, metóxido, etóxido y ciano;
un grupo benzoilo que puede no estar sustituido o
sustituido por un sustituyente que se selecciona a partir del grupo
que consiste en átomos de flúor y cloro y grupos metilo, etilo,
metóxido y etóxido; o un grupo (C_{1}-C_{4}
alcoxi)carbonilo.
17. El derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación
1, donde:
R^{1} representa un grupo fenilo que se
sustituye por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan a partir del
grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, trifluorometilo,
difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano y nitro; y
R^{2} representa un grupo alcanoilo
C_{2}-C_{4} o un
(C_{3}-C_{6} cicloalquil)carbonilo que no
está sustituido o sustituido por flúor o cloro, un grupo benzoilo o
un grupo (C_{1}-C_{4}
alcoxi)carbonilo.
18. El derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación
1, donde:
R^{1} representa un grupo fenilo que se
sustituye en la posición 2- ó 4- por un sustituyente que se
selecciona a partir del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo,
trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano y nitro;
y
R^{2} representa un grupo alcanoilo
C_{2}-C_{4} o un
(C_{3}-C_{6} cicloalquil)carbonilo que no
está sustituido o sustituido por flúor o cloro, un grupo benzoilo o
un grupo (C_{1}-C_{4}
alcoxi)carbonilo.
R^{3} representa:
un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o
alquilmercapto C_{1}-C_{4} protegido o no
protegido)-1-azetidinilo;
un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o
mercaptoalquil C_{1}-C_{4} protegido o no
protegido)-1-pirrolidinilo;
un grupo 3- ó 4-(mercapto protegido o no
protegido, o mercaptoalquil C_{1}-C_{4}protegido
o no protegido)-1-piperidinilo;
un grupo 4-(mercapto protegido o no protegido, o
alquilmercapto C_{1}-C_{4} protegido o no
protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo,
donde R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno
independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo carboxilo, un
grupo (C_{1}-C_{4} alcoxi)carbonilo, un
grupo carbamoilo, o un grup mono- o
di-(C_{1}-C_{4} alquil)carbamoilo; o
un grupo
8-aza-3-(mercapto protegido o no
protegido, o alquilmercapto C_{1}-C_{4}
protegido o no protegido)
biciclo[3.2.1]octan-8-ilo;
y
se selecciona el grupo protector opcional para
dichos grupos mercapto a partir del grupo que consiste en grupos
alcanoilo C_{1}-C_{20}, grupos alquenoilo
C_{3}-C_{20}, grupos benzoilo que pueden no
estar sustituidos o sustituidos por un sustituyente que se
selecciona a partir del grupo que consiste en grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno y grupos
alcóxido C_{1}-C_{4}, y grupos
(C_{1}-C_{4} alcoxi)carbonilo.
19. El derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación
1, donde:
R^{1} representa un grupo fenilo sustituido en
la posición 2- ó 4- por un átomo de flúor o de cloro;
R^{2} representa un grupo acetilo, propionilo,
isobutirilo, ciclopropilcarbonilo o ciclobutilcarbonilo, estando
dichos grupos no sustituidos o sustituidos por flúor, o un grupo
metoxicarbonilo o etoxicarbonilo;
R^{3} representa:
un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o
mercaptometilo protegido o no
protegido)-1-azetidinilo;
un grupo 3-(mercapto protegido o no protegido, o
mercaptometilo protegido o no
protegido)-1-pirrolidinilo;
un grupo 3- ó 4-(mercapto protegido o no
protegido, o mercaptometilo protegido o no
protegido)-1-piperidinilo;
un grupo 4-(mercapto protegido o no
protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo,
donde R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno
independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo, etilo, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
carbamoilo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo or
dietilcarbamoilo; o
un grupo
8-aza-3-(mercapto protegido o no
protegido, o mercaptometilo protegido o no
protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-ilo;
y
se selecciona el grupo protector opcional para
dichos grupos mercapto a partir del grupo que consiste en grupos
alcanoilo C_{1}-C_{20}, grupos alquenoilo
C_{8}-C_{20}, grupos benzoilo que pueden no
estar sustituidos o pueden estar sustituidos por un sustituyente que
se selecciona a partir del grupo que consiste en grupos metilo,
etilo, flúor, cloro, metoxi y etoxi, y
(C_{1}-C_{4} alcoxi)carbonilo.
20. El derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptble tal como se define en la reivindicacion
1, donde:
R^{1} representa un grupo fenilo sustituido en
la posición 2- ó 4- por un átomo de flúor o de cloro;
R^{2} representa un grupo propionilo,
ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo; y
R^{3} representa:
un grupo 3-(mercapto protegido o no
protegido)-1-azetidinilo;
un grupo 3-(mercapto protegido o no
protegido)-1-pirrolidinilo;
un grupo 3- ó 4-(mercapto protegido o no
protegido)-1-piperidinilo;
un grupo 4-(mercapto protegido o no
protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo,
donde R^{4} un átomo de hidrógeno y R^{5} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo metilo, carboxilo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, carbamoilo, metilcarbamoilo, o dimetilcarbamoilo;
o
un grupo
8-aza-3-( mercapto protegido o no
protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-ilo;
Se selecciona el grupo protector opcional para
dichos grupos mercapto a partir del grupo que consiste en grupos
alcanoilo C_{2}-C_{6}, palmitoleoilo, oleoilo,
benzoilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
21. El derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación
1, donde:
R^{1} representa un grupo fenilo sustituido en
la posición 2- ó 4- por un átomo de flúor o de cloro;
R^{2} representa un grupo propionilo,
ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo; y
R^{3} representa:
un grupo 3-(mercapto protegido o no
protegido)-1-azetidinilo;
un grupo 4-(mercapto protegido o no
protegido)-1- piperidinilo;
un grupo 4-(mercapto protegido o no
protegido)-3-(=CR^{4}R^{5})-1-piperidinilo,
donde R^{4} representa un átomo de hidrógeno y R^{5} representa
un grupo carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo,
metilcarbamoilo o dimetilcarbamoilo; o
un grupo
8-aza-3-( mercapto protegido o no
protegido)biciclo[3.2.1]octan-8-ilo;
se selecciona el grupo protector opcional para
dichos grupos mercapto a partir del grupo que consiste en grupos
alcanoilo C_{2}-C_{5}, benzoilo, metoxicarbonilo
y etoxicarbonilo.
22. El derivado amina cíclica de la
reivindicación 1, que se selecciona a partir del grupo que consiste
en:
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-mercaptopiperidina,
1-(2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-4-mercaptopiperidina,
1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-4-mercaptopiperidina,
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-mercaptopiperidina,
1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-3-etoxicarbonilmetiliden-4-mercaptopiperidina,
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-carboximetiliden-4-mercaptopiperidina,
1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-3-carboximetiliden-4-mercaptopiperidina,
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N,N-dimetilcarbamoil)metiliden-4-mercaptopiperidina,
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N-metilcarbamoil)metiliden-4-mercaptopiperidina,
4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina,
4-butiriltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina,
1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4-pivaloiltiopiperidina,
4-benzoiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)piperidina,
4-acetiltio-1-(2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)piperidina,
4-benzoiltio-1-(2-fluoro-\alpha-metoxicarbonilbencil)piperidina,
4-acetiltio-1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)piperidina,
3-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)azetidina,
4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-etoxicarbonilmetilidenpiperidina,
4-acetiltio-1-(2-cloro-\alpha-metoxicarbonilbencil)-3-etoxicarbonilmetilidenpiperidina,
4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N,N-dimetilcarbamoil)metilidenpiperidina
y
4-acetiltio-1-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-3-(N-metilcarbamoil)metilidenpiperidina,
o su sal farmacéuticamente aceptable.
23. Una composición farmacéutica que comprende
como un ingrediente efectivo un derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptable tal como se define en cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 22.
24. Uso de un derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptable tal como se define en cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 22 para la preparación de un producto
farmacéutico para la prevención y el tratamiento de la embolia.
25. Uso de un derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptable tal como se define en cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 22 para la preparación de un producto
farmacéutico para la prevención y el tratamiento de la
trombosis.
26. Uso de un derivado amina cíclica o su sal
farmacéuticamente aceptable tal como se define en cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 22 para la preparación de un producto
farmacéutico para la prevención y el tratamiento de la
arterioesclerosis.
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