ES2229510T3 - Derivados de anillo aromatico. - Google Patents
Derivados de anillo aromatico.Info
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Abstract
La invención se refiere a nuevos derivados de anillos aromáticos representados por la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables.En la que Nu representa un anillo aromático de 5 ó 6 elementos; ch{sub,1} y ch{sub,2} cada uno representa un grupo de enlace cruzado y A representa un anillo aromático. Estos compuestos tienen actividad para disminuir el azúcar en sangre o actividad inhibidora del PDE 5 y son útiles como medicamentos para tratar la disminución de la tolerancia a la glucosa, la diabetes, complicaciones diabéticas, síndrome de insulinoresistencia, síndrome de ovario policístico, hiperlipidemia, arteriosclerosis, trastornos cardiovasculares, hiperglicemia, hipertensión, estenocardia, hipertensión pulmonar, infarto cardiaco congestivo, glomerulopatía, trastornos tubulointestinales, fallo renal, angiostenosis, angiopatía distal, apoplegía cerebral, obstrucción reversible crónica, enfermedades autoinmunes, rinitis alérgica, urticaria, glaucoma, enfermedades caracterizadas portrastornos de enteromotilidad, impotencia, nefritis, cachexia, pancreatitis restenosis después de PTCA, etc.
Description
Derivados de anillo aromático.
La presente invención se refiere a derivados de
anillos aromáticos y especialmente a derivados de anillos
aromáticos novedosos y sus sales farmacéuticamente aceptables que
tienen actividad reductora del nivel de azúcar en sangre o actividad
inhibidora de PDE5. La presente invención se refiere también a
composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de anillo
aromático de ese tipo o su sal como un ingrediente activo.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar derivados de anillos aromáticos y sus sales
farmacéuticamente aceptables y también composiciones farmacéuticas
que comprenden un derivado de anillo aromático de ese tipo o su sal
farmacéuticamente aceptable como un ingrediente activo, que son de
utilidad para prevenir y tratar tolerancia deficiente a la glucosa,
diabetes (diabetes tipo II), complicaciones diabéticas (por ejemplo
gangrena diabética, artropatía diabética, osteopenia diabética,
glomerulosclerosis diabética, nefropatía diabética, dermatopatía
diabética, neuropatía diabética, catarata diabética, retinopatía
diabética), síndrome de resistencia a la insulina (por ejemplo,
trastornos de los receptores de insulina, síndrome de
Rabson-Mendenhall, síndrome de Leprechaun, síndrome
de Kobberling-Dunnigan, síndrome de Seip, síndrome
de Lawrence, síndrome de Cushing, acromegalia), síndrome de ovario
poliquístico, hiperlipidemia, aterosclerosis, trastornos
cardiovasculares (por ejemplo estenocardia, insuficiencia
cardiaca), hiperlipidemina (por ejemplo, las caracterizadas por
metabolismo anormal de azúcares tales como trastornos de la
alimentación), hipertensión, estenocardia, hipertensión pulmonar,
insuficiencia cardiaca congestiva, glomerulopatía (por ejemplo
glomerulosclerosis diabética), trastornos tubulointersticiales (por
ejemplo renopatía inducida por FK506, ciclosporína), insuficiencia
renal, aterosclerosis, angiostenosis (por ejemplo, tras
arterioplastia percutánea), angiopatía distal, apoplejía cerebral,
obstrucciones reversibles crónicas (por ejemplo, bronquitis, asma
(asma crónica, asma alérgica), enfermedades autoinmunitarias,
rinitis alérgica, urticaria, glaucoma, enfermedades caracterizadas
por trastornos de la enteromotilidad (por ejemplo, síndrome de
enteropatía hipersensible), impotencia (por ejemplo, impotencia
orgánica, impotencia psíquica), nefritis, caquexia (por ejemplo,
pérdida de peso progresiva debida a lipólisis, miolisis, anemia,
edema, anorexia, en enfermedades crónicas que incluyen cáncer,
tuberculosis, endocrinopatía, SIDA, pancreatitis o restenosis tras
PTCA.
Los autores de la invención proporcionan
derivados de anillos aromáticos novedosos representados por una
cualquiera de las fórmulas (I) y (III) a (VI) a continuación y sus
sales farmacéuticamente aceptables y también proporcionan
composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto como un
ingrediente activo, que son de utilidad para prevenir y tratar
tolerancia deficiente a la glucosa, diabetes (diabetes tipo II),
complicaciones diabéticas (por ejemplo gangrena diabética,
artropatía diabética, osteopenia diabética, glomerulosclerosis
diabética, nefropatía diabética, dermatopatía diabética, neuropatía
diabética, catarata diabética, retinopatía diabética), síndrome de
resistencia a la insulina (por ejemplo, trastornos de los receptores
de insulina, síndrome de Rabson-Mendenhall,
síndrome de Leprechaun, síndrome de
Kobberling-Dunnigan, síndrome de Seip, síndrome de
Lawrence, síndrome de Cushing, acromegalia), síndrome de ovario
poliquístico, hiperlipidemia, aterosclerosis, trastornos
cardiovasculares (por ejemplo estenocardia, insuficiencia
cardiaca), hiperlipidemina (por ejemplo, las caracterizadas por
metabolismo anormal de azúcares tales como trastornos de la
alimentación), hipertensión, estenocardia, hipertensión pulmonar,
insuficiencia cardiaca congestiva, glomerulopatía (por ejemplo
glomerulosclerosis diabética), trastornos tubulointersticiales (por
ejemplo renopatía inducida por FK506, ciclosporína), insuficiencia
renal, aterosclerosis, angiostenosis (por ejemplo, tras
arterioplastia percutánea), angiopatía distal, apoplejía cerebral,
obstrucciones reversibles crónicas (por ejemplo, bronquitis, asma
(asma crónica, asma alérgica), enfermedades autoinmunitarias,
rinitis alérgica, urticaria, glaucoma, enfermedades caracterizadas
por trastornos de la enteromotilidad (por ejemplo, síndrome de
enteropatía hipersensible), impotencia (por ejemplo, impotencia
orgánica, impotencia psíquica), nefritis, caquexia (por ejemplo,
pérdida de peso progresiva debida a lipólisis, miolisis, anemia,
edema, anorexia, en enfermedades crónicas que incluyen cáncer,
tuberculosis, endocrinopatía, SIDA, pancreatitis o restenosis tras
PTCA.
en los que X indica un sustituyente
representado por la fórmula
(II):
en los que R_{2} representa un
grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo
alquinilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo
aromático o un grupo heterocíclico, cada uno de los cuales puede
tener uno o más sustituyentes; ch_{1} y ch_{2} representan cada
uno un grupo alquileno inferior o un grupo alquenileno inferior que
puede ser ramificado; ch_{1} puede tener uno o más sustituyentes
que se seleccionan del grupo que consiste en un grupo alquilo
inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo aromático, un
grupo heterocíclico, un grupo alquilo inferior - cicloalquilo
inferior, un grupo aromático-alquilo inferior y un
grupo heterocíclico-alquilo inferior; Nu representa
un anillo imidazol; X y Nu pueden estar unidos directamente el uno
al otro; R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo amino, un grupo
acilamino, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo
inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo cicloalquilo
inferior, un grupo nitro, un grupo alquilamino inferior, un grupo
carboxilo, un grupo carboxilo esterificado, un grupo carboxilo
amidado, un grupo alcanosulfonilo inferior, un grupo
aromático-sulfonilo, un grupo hidroxilo o un grupo
alcoxilo inferior; n es un número natural de 2 o inferior; y A es un
anillo aromático que puede tener uno o más
sustituyentes.
sustituyentes.
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R_{5} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R_{6} representa
un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo fenilo; y X
y A son tal como se define
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
en los que A, R_{5} y R_{6} son
tal como se define
anteriormente.
Los compuestos de la invención de la fórmula (I),
pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema de reacción que se
representa mediante las fórmulas (1) a (x) a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas (1) a (x), R^{5} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R^{6} representa
un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo fenilo;
R^{7} es un grupo aromático-alquilo inferior; X y
A son tal como se define anteriormente; Z es un átomo de halógeno;
Z^{1} representa un grupo fenilo; L representa un grupo saliente
tal como un átomo de halógeno o similares; Ph es un grupo fenilo; R
representa un ácido carboxílico protegido; R' es un grupo protector
de imino.
En la fórmula (1), el compuesto de la fórmula
(16) puede dejarse reaccionar con el compuesto de la fórmula (17)
para obtener el compuesto de la fórmula (18). En la fórmula (m), el
grupo protector de imino en el compuesto de la fórmula (18) se
elimina, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto de la
fórmula (19) con cloruro de hidrógeno en alcohol, para proporcionar
el compuesto de la fórmula (19). En la fórmula (n), el compuesto de
la fórmula (22) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto de
la fórmula (20) con el compuesto de la fórmula (21) en presencia de
una base tal como hidruro sódico. En la fórmula (o), el compuesto
de la fórmula (23) puede producirse sometiendo el compuesto de la
fórmula (22) a deshalogenación mediante, por ejemplo, reducción
catalítica. En la fórmula (p), el compuesto de la fórmula (24) puede
obtenerse haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (22) con
ácido fenilbórico en presencia de un catalizador metálico tal como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), y una base
tal como carbonato sódico. En la fórmula (q), el compuesto de la
fórmula (26) puede sintetizarse a partir del compuesto de la
fórmula (25) del mismo modo que en la fórmula (1). En la fórmula
(r), el grupo protector de carboxi en el compuesto de la fórmula
(26) puede eliminarse mediante, por ejemplo, hidrólisis, para
obtener el compuesto de la fórmula (27). En la fórmula (s), el
compuesto de la fórmula (28) puede producirse a partir del
compuesto de la fórmula (27) del mismo modo que en la fórmula (b).
En la fórmula (t), el compuesto de la fórmula (30) puede obtenerse
sometiendo el compuesto de la fórmula (29) a reacción de reducción,
tal como reducción catalítica.
En la fórmula (u), el compuesto de la fórmula
(32) puede obtenerse a partir de los compuestos de las fórmulas
(23) y (31) en presencia de una base tal como diisopropilamida de
litio, amida sódica, t-butóxido potásico, metóxido
sódico, hidróxido sódico o hidróxido potásico. El compuesto de la
fórmula (32) puede convertirse en el compuesto de la fórmula (33)
usando un ácido o una base. De forma alternativa, el grupo
hidroxilo en el compuesto de la fórmula (32) puede convertirse en
un grupo saliente tal como un grupo aciloxi, un grupo
metanosulfoniloxi, un grupo toluenosulfoniloxi o un grupo
trifluorometanosulfoniloxi antes de reaccionar con un ácido o una
base, para obtener el compuesto de la fórmula (33) en condiciones
de reacción más suaves. El compuesto de la fórmula (33) puede
obtenerse también a partir del compuesto de la fórmula (32) usando
un agente de deshidratación (fórmula (v)). En la fórmula de
reacción (w), el grupo protector de carboxi del compuesto de la
fórmula (33) puede eliminarse mediante, por ejemplo, hidrólisis para
proporcionar el compuesto de la fórmula (34). En la fórmula (x), el
compuesto de la fórmula (35) puede obtenerse a partir del compuesto
de la fórmula (34) del mismo modo que en la fórmula (b). El
compuesto de la fórmula (26) puede obtenerse a partir del compuesto
de la fórmula (25) y el compuesto de la fórmula (31) que se
representa por CH_{3}R (R es tal como se define anteriormente) del
mismo modo que en las fórmulas (u) y (v).
Si se desea, cualquiera de los intermedios de
reacción formados en las etapas de reacción descritas anteriormente
puede purificarse, antes de someterlos a la siguiente etapa,
mediante procedimientos de purificación convencionales que se usan
habitualmente en la síntesis química, incluyendo, por ejemplo,
recristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa
fina, cromatografía líquida de alta resolución y similares. El
producto final, que es el compuesto de la presente invención, puede
purificarse también mediante procedimientos convencionales para
purificar compuestos orgánicos, que incluyen, por ejemplo,
recristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa
fina, cromatografía líquida de alta resolución y similares. Los
compuestos pueden identificarse mediante espectrografía por RMN,
espectrografía de masas, espectrografía IR, análisis elemental,
medición del punto de fusión y similares.
Realizaciones preferidas de diversas definiciones
que entran dentro del alcance de la presente invención usados en la
presente memoria se describen en detalle a continuación.
A no ser que se especifique lo contrario, el
término "inferior" quiere decir de 1 a 6 átomos de carbono.
Ejemplos del grupo alquilo inferior incluyen grupos alquilo
lineales o ramificados tales como un grupo metilo, un grupo etilo,
un grupo n-propilo, un grupo
i-propilo, un grupo n-butilo, un
grupo i-butilo, un grupo
sec-butilo, un grupo t-butilo, un
grupo n-pentilo, un grupo
i-pentilo, un grupo sec-pentilo, un
grupo t-pentilo, un grupo
2-metilbutilo, un grupo n-hexilo,
un grupo 1-metilpentilo, un grupo
2-metilpentilo, un grupo
3-metilpentilo, un grupo
4-metilpentilo, un grupo
1-etilbutilo, un grupo
2-etilbutilo, un grupo 1,1,-dimetilbutilo, un grupo
2,2-dimetilbutilo, un grupo
3,3-dimetilbutilo, un grupo
1-etil-1-metilpropilo.
Se prefiere un grupo alquilo que tenga de 1 a 3 átomos de
carbono.
El átomo de halógeno incluye un átomo de flúor,
un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo. Se prefieren
un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo.
El grupo haloalquilo inferior quiere decir un
grupo alquilo lineal o ramificado que tiene hasta 8 átomos de
carbono, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno que
se seleccionan de flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefiere un grupo
alquilo lineal o ramificado que tiene hasta 8 átomos de carbono,
que está sustituido con uno o más átomos de halógeno que se
seleccionan de flúor, cloro y bromo. Se prefiere más un grupo
alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 3 átomos de carbono.
Ejemplos de los mismos incluyen un grupo fluorometilo, un grupo
difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo clorometilo, un
grupo diclorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo bromometilo,
un grupo dibromometilo, un grupo tribromometilo, un grupo
1-fluoroetilo, un grupo
1-cloroetilo, un grupo 1-bromoetilo,
un grupo 2-fluoroetilo, un grupo
2-cloroetilo, un grupo 2-bromoetilo,
un grupo 1,2-difluoroetilo, un grupo
1,2-dicloroetilo, un grupo
1,2-dibromoetilo, un grupo
2,2,2-trifluoroetilo, un grupo heptafluoroetilo, un
grupo 1-fluoropropilo, un grupo
1-cloropropilo, un grupo
1-bromopropilo, un grupo
2-fluoropropilo, un grupo
2-cloropropilo, un grupo
2-bromopropilo, un grupo
3-fluoropropilo, un grupo
3-cloropropilo, un grupo
3-bromopropilo, un grupo
1,2-difluoropropilo, un grupo
1,2-dicloropropilo, un grupo
1,2-dibromopropilo, un grupo
2,3-difluoropropilo, un grupo
2,3-dicloropropilo, un grupo
2,3-dibromopropilo, un grupo
3,3,3-trifluoropropilo, un grupo
2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, un grupo
2-fluorobutilo, un grupo
2-clorobutilo, un grupo
2-bromobutilo, un grupo
4-fluorobutilo, un grupo
4-clorobutilo, un grupo
4-bromobutilo, un grupo
4,4,4-trifluorobutilo, un grupo
2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutilo, un grupo
perfluorobutilo, un grupo 2-fluoropentilo, un grupo
2-cloropentilo, un grupo
2-bromopentilo, un grupo
5-fluoropentilo, un grupo
5-cloropentilo, un grupo
5-bromopentilo, un grupo perfluoropentilo, un grupo
2-fluorohexilo, un grupo
2-clorohexilo, un grupo
2-bromohexilo, un grupo
6-fluorohexilo, un grupo
6-clorohexilo, un grupo
6-bromohexilo, un grupo perfluorohexilo, un grupo
2-fluoroheptilo, un grupo
2-cloroheptilo, un grupo
2-bromoheptilo, un grupo
7-fluoroheptilo, un grupo
7-cloroheptilo, un grupo
7-bromoheptilo, un grupo perfluoroheptilo.
El grupo alcoxi inferior quiere decir un grupo
alquiloxi lineal o ramificado que tiene hasta 6 átomos de carbono.
Los ejemplos del mismo incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un
grupo n-propiloxi, un grupo
i-propiloxi, un grupo n-butiloxi,
un grupo i-butiloxi, un grupo
sec-butiloxi, un grupo t-butiloxi,
un grupo n-pentiloxi, un grupo
i-pentiloxi, un grupo sec-pentiloxi,
un grupo t-pentiloxi, un grupo
2-metilbutoxi, un grupo n-hexiloxi,
un grupo i-hexiloxi, un grupo
t-hexiloxi, un grupo sec-hexiloxi,
un grupo 2-metilpentiloxi, un grupo
3-metilpentiloxi, un grupo
1-etilbutiloxi, un grupo
2-etilbutiloxi, un grupo
1,1-dimetilbutiloxi, un grupo
2,2-dimetilbutiloxi, un grupo 3,3,-dimetilbutiloxi,
un grupo
1-etil-1-metilpropiloxi,
etc. Se prefieren un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo
n-propiloxi, un grupo i-propiloxi,
un grupo n-butiloxi, un grupo
i-butiloxi, un grupo sec-butiloxi,
un grupo t-butiloxi. Se prefiere un grupo alcoxi
que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Un grupo cicloalquilo inferior quiere decir un
grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y
preferiblemente incluye un grupo ciclopropilo, un grupo
ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo
cicloheptilo. Se prefiere más un grupo cicloalquilo que tiene de 1 a
4 átomos de carbono tal como un grupo ciclopropilo y un grupo
ciclobutilo.
El grupo alquilo
inferior-cicloalquilo inferior quiere decir un grupo
cicloalquilo inferior que se describe anteriormente al que está
unido el grupo alquilo inferior que se describe anteriormente.
Los ejemplos preferibles del grupo alquenilo
inferior incluyen grupos alquenilo inferior lineales o ramificados
tales como un grupo etenilo, un grupo 1-propenilo,
un grupo 2-propenilo, un grupo
1-butenilo, un grupo 2-butenilo, un
grupo 3-butenilo, un grupo
1,3-butadienilo, un grupo
1-pentenilo, un grupo 2-pentenilo,
un grupo 3-pentenilo, un grupo
4-pentenilo, un grupo 1-hexenilo, un
grupo 2-hexenilo, un grupo
3-hexenilo, un grupo 4-hexenilo, un
grupo 5-hexenilo, un grupo
1,4-metilpentenilo.
Ejemplos preferibles del grupo alquinilo inferior
incluyen grupos alquinilo inferiores lineales o ramificados tales
como un grupo etinilo, un grupo 1-propinilo, un
grupo 2-propinilo, un grupo
1-butinilo, un grupo 2-butinilo, un
grupo 3-butinilo, un grupo
1-pentinilo, un grupo 2-pentinilo,
un grupo 3-pentinilo, un grupo
4-pentinilo, un grupo
2-metil-3-butinilo,
un grupo
1,1-dimetil-2-butinilo,
un grupo 5-hexinilo.
El grupo que forma un entrecruzamiento saturado o
insaturado, que puede ser ramificado, quiere decir un sustituyente
capaz de actuar como un grupo de entrecruzamiento, que incluye un
grupo alquileno inferior, un grupo alquenileno inferior, un grupo
oxi, un grupo oxialquilo inferior, un grupo alquioxi inferior, un
grupo carbonilo, un grupo alquenilo inferior, un grupo imino, un
grupo imino-alquilo inferior, un grupo alquilo
inferior-imino, un grupo tioalquilo inferior, un
grupo tio alquilo inferior, un grupo alquiltio inferior, que puede
estar sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo
cicloalquilo inferior, un grupo alquilo
inferior-cicloalquilo, un grupo
aromático-alquilo inferior, o un grupo
heterocíclico-alquilo inferior. Se prefieren un
grupo metileno, un grupo etileno, un grupo etenileno, un grupo
iminometileno, un grupo N-metiliminometileno.
El grupo alquilamino inferior quiere decir un
grupo alquilamino lineal o ramificado que tiene hasta 6 átomos de
carbono. Ejemplos del mismo incluyen un grupo metilamino, un grupo
etilamino, un grupo n-propilamino, un grupo
i-propilamino, un grupo
n-butilamino, un grupo i-butilamino,
un grupo sec-butilamino, un grupo
t-butilamino, un grupo
t-pentilamino, un grupo
2-metilbutilamino, un grupo
n-hexilamino, un grupo
1-metilpentilamino, un grupo
2-metilpentilamino, un grupo
3-metilpentilamino, un grupo
2-metilpentilamino, un grupo
3-metilpentilamino, un grupo
4-metilpentilamino, un grupo
1-etilbutilamino, un grupo
2-etilbutilamino, un grupo
3-etilbutilamino, un grupo
1,1-dimetilbutilamino, un grupo
2,2-dimetilbutilamino, un grupo
3,3-dimetilbutilamino, un grupo
1-etil-1-metilpropilamino.
Ejemplos preferibles son un grupo alquilamino inferior que tiene 1
a 4 átomos de carbono, que incluye un grupo metilamino, un grupo
etilamino, un grupo n-propilamino, un grupo
i-propilamino, un grupo
n-butilamino, un grupo i-butilamino,
un grupo sec-butilamino y un grupo
t-butilamino.
El grupo alcanosulfonilo inferior quiere decir un
grupo alcanosulfonilo lineal o ramificado cuyo resto alquilo tiene
hasta 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen un grupo
metanosulfonilo, un grupo etanosulfonilo, un grupo
1-propanosulfonilo, un grupo
2-propanosulfonilo, un grupo
1-butanosulfonilo, un grupo
2-butanosulfonilo, un grupo
1,1-dimetiletanosulfonilo, un grupo
1-(2-metilpropano)sulfonilo, un grupo
n-pentanosulfonilo, un grupo
2-pentanosulfonilo, un grupo
3-pentanosulfonilo, un grupo
1-(3-metilbutano)sulfonilo, un grupo
1,1-dimetilpropanosulfonilo, un grupo
1-hexanosulfonilo, un grupo
2-hexanosulfonilo, un grupo
3-hexanosulfonilo, un grupo
1-(2-metilpentano)sulfonilo, un grupo
1-(3-metilpentano)sulfonilo, un grupo
1-(4-metilpentano)sulfonilo, un grupo
2-etilbutanosulfonilo, un grupo
3-etilbutanosulfonilo, un grupo
1,1-dimetilbutanosulfonilo, un grupo
2,2-dimetilbutanosulfonilo, un grupo
3,3-dimetilbutanosulfonilo, un grupo
1-etil-1-metilpropanosulfonilo.
Se prefiere un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono.
El grupo aromático de 5 ó 6 miembros es un grupo
aromático que incluye, por ejemplo, un grupo ciclopentadienilo, un
grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un
grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo
piridazinilo, un grupo furilo, un grupo piranilo, un grupo
triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo tiofenilo.
El grupo aromático quiere decir un grupo arilo o
un grupo aromático heterocíclico. El grupo arilo usado en la
presente memoria quiere decir el que tiene de 6 a 10 átomos de
carbono. Ejemplos del mismo incluyen un grupo fenilo, un grupo
naftilo, y el término "naftilo" que se usa en la presente
memoria incluye un grupo 1-naftilo y un grupo
2-naftilo. El anillo aromático heterocíclico quiere
decir un heteroanillo insaturado monocíclico o policíclico que
contiene al menos un heteroátomo tal como un átomo de oxígeno, un
átomo de azufre o un átomo de nitrógeno. Ejemplos del anillo
aromático heterocíclico incluyen un grupo pirrolilo, un grupo
imidazolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo,
un grupo piridilo, un grupo bencimidazolilo, un grupo benzofurilo,
un grupo indolilo, un grupo benzotienilo, un grupo quinolilo, un
grupo isoquinolilo, un grupo tiofenilo, un grupo furanilo, etc.
Puede contener cualesquiera sustituyentes de los grupos mencionados
anteriormente tales como un átomo de halógeno, un grupo alquilo
inferior, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo trifluorometilo,
un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo heterocíclico, un
grupo haloheterocíclico, etc. en su grupo benceno o naftaleno. La
posición del heteroátomo en el anillo aromático no está limitada de
forma particular.
El grupo aromático-alquilo
inferior quiere decir el grupo alquilo inferior que se describe
anteriormente unido al grupo aromático que se describe
anteriormente. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo bencilo, un
grupo 1-feniletilo, un grupo
2-feniletilo, un grupo fenilpropilo, un grupo
fenilbutilo, un grupo feniletilo, un grupo fenilhexilo, un grupo
naftilmetilo, un grupo naftiletilo, un grupo naftilpropilo, un
grupo naftilbutilo, un grupo naftilpentilo, un grupo naftilhexilo,
un grupo piridilmetilo, un grupo piridiletilo, un grupo
quinolilmetilo, un grupo isoquinolilmetilo, un grupo furanilmetilo,
que puede tener uno o más sustituyentes en su anillo aromático; los
sustituyentes son los mismos que se describen para el grupo
aromático.
El grupo aromático-sulfonilo
incluye grupos sulfonilo unidos al anillo aromático que se describe
anteriormente. Ejemplos son un grupo bencenosulfonilo, un grupo
toluenosulfonilo, un grupo naftalenosulfonilo.
El grupo heterocíclico incluye, por ejemplo, un
grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo
tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo
dibenzofuranilo, un grupo tianaftalenilo, un grupo
1H-1,2,3-triazolilo, un grupo
1,2,4-triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo
furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo,
un grupo pirimidinilo, un grupo indolilo, un grupo bencimidazolilo.
Estos grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos
por uno o más sustituyentes que incluyen átomos de halógeno y
grupos alquilo inferior tales como los que se describen
anteriormente, y el grupo heterocíclico sustituido incluye, por
ejemplo, un grupo haloisoquinolilo y un grupo metilisoquinolilo.
El grupo halo-heterocíclico
quiere decir el grupo heterocíclico que se describe anteriormente
unido al átomo de halógeno que se describe anteriormente.
El grupo alquilo inferior heterocíclico quiere
decir el grupo alquilo inferior que se describe anteriormente
sustituido por un grupo heterocíclico que se describe
anteriormente, incluyendo un grupo piridilmetilo. El grupo
haloheterocíclico-alquilo inferior es un grupo
heterocíclico-alquilo inferior que se describe
anteriormente cuyo resto heterocíclico está sustituido con uno o
más halógenos.
El término "piridilo" usado en la presente
memoria incluye 2-piridilo, 3- piridilo y
4-piridilo y su posición de enlace no está limitada
de forma particular. Las posiciones de enlace de los otros grupos
heterocíclicos no están tampoco limitadas de forma particular.
Un grupo heterocíclico adecuado quiere decir un
heteroanillo saturado o insaturado monocíclico o policíclico que
contiene al menos un heteroátomo tal como un átomo de oxígeno, un
átomo de azufre, un átomo de nitrógeno.
Sus ejemplos más específicos incluyen los
siguientes grupos heterocíclicos:
* grupo heterocíclico (preferiblemente grupo
bicíclico) de 7 a 12 miembros, preferiblemente de 9 a 10 miembros
insaturado condensado que tiene 1 a 5 átomos de nitrógeno, tal como
indolilo, isoindolilo, indolidinilo, bencimidazolilo, quinolilo,
isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridilo,
tetrazolopiridazinilo (por ejemplo
tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, etc.),
dihidrotriazolopiridazinilo;
* grupo heterocíclico (preferiblemente grupo
bicíclico) de 7 a 12 miembros, preferiblemente de 9 a 10 miembros
insaturado condensado que tiene de 1 a 3 átomos de azufre o
S,S-dióxido del mismo, tal como ditianaftalenilo
(por ejemplo
4H-1,3-ditianaftalenilo,
1,4-ditianaftalenilo), benzotiofenilo o
S,S-dióxido del mismo (por ejemplo
benzo[a]tiofenilo o S,S-dióxido del
mismo, benzo[b]tiofenilo o
S,S-dióxido del mismo;
* grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros,
preferiblemente de 5 a 6 miembros insaturado que tiene 1 a 4 átomos
de nitrógeno, tal como pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo,
pirazolilo, piridilo y su N-óxido, pirimidilo, pirazinilo,
piridazinilo, triazolilo (por ejemplo
4H-1,2,4-triazolilo,
1H-1,2,3-triazolilo,
2H-1,2,3-triazolilo, tetrazolilo
(por ejemplo, 1H-tetrazolilo,
2H-tetrazolilo, dihidrotriazinilo (por ejemplo
4,5-dihidro-1,2,3-triazinilo,
2,5-dihidro-1,2,4-triazinilo);
* grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros,
preferiblemente de 5 a 6 miembros insaturado que tiene 1 a 4 átomos
de nitrógeno, tal como azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo,
piperidinilo, pirazolidinilo, piperadinilo;
* grupo heterocíclico (preferiblemente grupo
bicíclico) de 7 a 12 miembros, preferiblemente de 9 a 10 miembros
insaturado condensado que tiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3
átomos de nitrógeno, tal como benzoxazolilo, benzoxadiazolilo;
* grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros,
preferiblemente de 5 a 6 miembros insaturado que tiene de 1 a 2
átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal como oxazolilo,
iso-oxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo);
* grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros,
preferiblemente de 5 a 6 miembros insaturado que tiene de 1 a 2
átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal como
morfolinilo;
* grupo heterocíclico (preferiblemente grupo
bicíclico) de 7 a 12 miembros, preferiblemente de 9 a 10 miembros
insaturado condensado que tiene de 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3
átomos de nitrógeno, tales como benzotiazolilo,
benzotiadiazolilo;
* grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros,
preferiblemente de 5 a 6 miembros insaturado que tiene de 1 a 2
átomos de nitrógeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal como
tiazolilo, 1,2-tiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo
1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo);
* grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros,
preferiblemente de 5 a 6 miembros saturado que tiene de 1 a 2
átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal como
tiazolidinilo o similares;
* grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros,
preferiblemente de 5 a 6 miembros insaturado que tiene de un átomo
de azufre, tal como tienilo.
A continuación se dan ejemplos de "grupos
carboxilo esterificados" adecuados.
La porción éster adecuada del grupo carboxilo
esterificado incluye un éster de alquilo inferior (por ejemplo
éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico,
éster butílico, éster isobutílico, éster de butilo terciario, éster
pentílico, éster hexílico), que pueden tener al menos un
sustituyente apropiado. Ejemplos del éster de alquilo inferior
sustituido incluyen un éster de alcanoiloxialquilo inferior (por
ejemplo éster acetoximetílico, éster propioniloximetílico, éster
butiriloximetílico, éster valeriloximetílico, éster
pivaloiloximetílico, éster hexanoiloximetílico, éster 1- (o
2-)acetoxietílico, éster 1-(2-, o 3-)acetoxipropílico, éster 1- (2-,
3- o 4-)acetoxibutílico, éster 1-(o 2-) propioniloxietílico, éster
1- (2-, o 3-)propioniloxipropílico, éster 1-(o 2-)
butiriloxietílico, éster 1-(o 2-) isobutilriloxietílico, éster 1-(o
2-) pivaloiloxietílico, éster 1-(o 2-) hexanoiloxietílico, éster
isobutiriloximetílico, éster
2-etilbutiriloximetílico, éster
3,3-dimetilbutiriloximetílico, éster 1-(o 2-)
pentanoiloxietílico), un éster de alcano
inferior-sulfonilo-alquilo inferior
(por ejemplo éster 2-mesietílico), un éster de
mono(di o tri)haloalquilo inferior (por ejemplo éster
2-yodoetílico, éster
2,2,2-tricloroetílico), un éster de alcoxi
inferior-carboniloxalquilo inferior (por ejemplo
éster metoxicarboniloximetílico, éster etoxicarboniloximetílico,
éster propoxicarboniloximetílico, éster
terc-butoxicarboniloximetílico, éster 1-(o 2-)
metoxicarboniloxietílico, éster 1-(o 2-) etoxicarboniloxietílico, o
éster 1-(o 2-) isopropoxicarboniloxietílico, un éster de
ftalizidenoalquilo inferior y un éster de
(5-alquilo
inferior-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)alquilo
inferior (por ejemplo éster
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metílico,
éster
(5-etil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metílico,
éster
(5-propil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)etílico).
Otros ejemplos de la porción éster incluyen un éster de alquenilo
inferior (por ejemplo éster vinílico, éster alílico) un éster de
alquinilo inferior (por ejemplo, éster etinílico, éster
propinílico); un éster de aralquilo inferior que puede tener al
menos un sustituyente adecuado (por ejemplo, éster bencílico, éster
4-metoxibencílico, éster
bis(metoxifenil)metílico, éster
3,4-dimetoxibencílico, éster
4-nitrobencílico, éster fenetílico, éster tritílico,
éster benzohidrílico, éster
4-hidroxi-3,5-di-terc-butilbencílico);
un éster aromático que puede tener al menos un sustituyente
apropiado (por ejemplo éster fenílico, éster
4-clorofenílico, éster tolílico, éster
terc-butilfenílico, éster xilílico, éster
mesitílico, éster cumenílico); un éster ftalidílico.
Ejemplos preferibles del grupo carboxilo
protegido por esterificación incluyen alcoxicarbonilo inferior y
fenilo (o nitrofenilo)(alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo. Metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo y benciloxicarbonilo son los más preferidos.
Grupos carboxilo amidados adecuados incluyen los
siguientes:
un grupo carbamoilo;
un grupo mono- o di-alquilo
inferior-carbamoilo (ejemplos de los grupos alquilo
inferior se describen anteriormente) (por ejemplo, metilcarbamoilo,
dimetilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo,
n-butilcarbamoilo,
t-butilcarbamoilo,
N-metil-N-(piridilmetil)carbamoilo);
un grupo aril(alquilo
inferior)carbamoilo (ejemplos del grupo arilo y el grupo
alquilo inferior se describen anteriormente) (por ejemplo
bencilcarbamoilo, 3,4-metilenodioxibencilcarbamoilo,
diaminobencilcarbamoilo, fenetilcarbamoilo);
un grupo ciclo(alquilo
inferior)carbamoilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono
(ejemplos del grupo cicloalquilo inferior se describen
anteriormente) (por ejemplo ciclopropilcarbamoilo,
ciclobutilcarbamoilo, ciclopentilcarbamoilo,
ciclohexilcarbamoilo);
un grupo arilcarbamoilo (ejemplos del grupo arilo
se describen anteriormente) (por ejemplo, fenilcarbamoilo,
naftilcarbamoilo);
un grupo heterocíclico-carbamoilo
(ejemplos del grupo heterocíclico se describen anteriormente) (por
ejemplo, tiazolilcarbamoilo, tiadiazolilcarbamoilo,
piridilcarbamoilo, triazolilcarbamoilo, tetrazolilcarbamoilo,
N-metil-N-piridincarbamoilo,
morfolinocarbamoilo);
un grupo heterocíclico(alquilo
inferior)carbamoilo (ejemplos del grupo
heterocíclico-alquilo inferior se describen
anteriormente) (por ejemplo, morfolinoetilcarbamoilo,
piridilmetilcarbamoilo, metilendioxibencilcarbamoilo);
un grupo carbamoilo disustituido en N que
contiene un átomo de nitrógeno como un miembro de un anillo
heterocíclico que contiene nitrógeno (por ejemplo,
morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo,
1-perhidroazepinilcarbonilo,1,1-dioxotiazolildincarbonilo,
piperidinocarbonilo, 1-piperazinilcarbonilo,
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilcarbonilo,
4-metil-1-piperazinilcarbonilo,
carboxipirrolidinocarbonilo); un grupo sulfonilcarbomoilo
sustituido.
El sustituyente del grupo sulfonilcarbamoilo
sustituido incluye los grupos descritos anteriormente, tales como el
grupo alquilo, que tienen hasta 20 átomos de carbono, el grupo
alquenilo, el grupo haloalquilo inferior, el grupo arillaquilo
inferior, el grupo hidroxialquilo inferior, el grupo
tri(alquilo inferior)silil(alquilo inferior),
el grupo alcoxialquilo inferior, el grupo alquilo
inferior-tioalquilo inferior, el grupo
heterocíclico, el grupo arilo. El grupo arilo puede estar
sustituido con el átomo de halógeno que se describe anteriormente,
el grupo alquilo inferior, el grupo haloalquilo inferior, el grupo
alcoxi inferior, el grupo nitro. Ejemplos específicos del grupo
sulfonilcarbamoilo sustituido incluyen naftalenosulfonilcarbamoilo,
bencenosulfonilcarbamoilo, nitrobencenosulfonilcarbamoilo,
trihalobencenosulfonilcarbamoilo, alcoxi
inferior-bencenosulfonilcarbamoilo,
halobencenosulfonilcarbamoilo, mono- o di-(alquilo
inferior)bencenosulfonilcarbamoilo, alcanosulfonilcarbamoilo
que tiene de 1 a 20 átomos de carbono (por ejemplo,
2,2-dimetiletanosulfonilcarbamoilo,
butanosulfonilcarbamoilo, propanosulfonilcarbamoilo,
isopropanosulfonilcarbamoilo, etanosulfonilcarbamoilo,
metanosulfonilcarbamoilo, octanosulfonilcarbamoilo,
pentanosulfonilcarbamoilo, isopentanosulfonilcarbamoilo,
hexanosulfonilcarbamoilo), trihalo(alcano
inferior)sulfonilcarbamoilo (por ejemplo,
trifluorometanosulfonilcarbamoilo), fenil(alcano
inferior)sulfonilcarbamoilo, tri(alcano
inferior)sulfonilcarbamoilo, (alquilo
inferior)tio(alcano
inferior)sulfonilcarbamoilo, (alcoxi inferior)(alcano
inferior)sulfonilcarbamoilo, quinolinosulfonilcarbamoilo,
hidroxi(alcano inferior)sulfonilcarbamoilo (por
ejemplo, 2-hidroxibutanosulfonilcarbamoilo,
3-hidroxibutanosulfonilcarbamoilo,
2-hidroxipentanosulfonilcarbamoilo),
alquenosulfonilcarbamoilo (por ejemplo etenosulfonilcarbamoilo,
1-pentenosulfonilcarbamoilo, y
heterocíclico-sulfonilcarbamoilo (por ejemplo,
2-tiofenosulfonilcarbamoilo,
8-quinolinosulfonilcarbamoilo).
El grupo acilamino quiere decir un grupo amino
unido a un grupo acilo. Ejemplos preferidos del resto acilo incluyen
un grupo acilo alifático, un grupo acilo aromático, un grupo acilo
heterocíclico y un grupo acilo alifático sustituido con un grupo
aromático o un grupo heterocíclico. Estos se derivan de un ácido
tal como ácido carboxílico, ácido carbónico, ácido sulfónico, ácido
carbámico.
Ejemplos de este acilo alifático incluyen un
grupo acilo alifático saturado o insaturado, cíclico o no cíclico,
que incluye alcanoilo que incluye alcanoilo inferior (por ejemplo
formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo,
isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo); alcanosulfonilo que incluye
alcanosulfonilo inferior (por ejemplo, mesilo, etanosulfonilo,
propanosulfonilo, isopropanosulfonilo, butanosulfonilo,
isobutanosulfonilo, n-pentanosulfonilo,
hexanosulfonilo); carbamoilo; N-alquilcarbamoilo
(por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo); alcoxicarbonilo que
incluye (alcoxi inferior)carbonilo (por ejemplo
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo que
incluye (alquenilo inferior)oxicarbonilo (por ejemplo
viniloxicarbonilo, alliloxicarbonilo); alquenoilo que incluye
alquenoilo inferior (por ejemplo acrilolilo, metacriloilo,
crotonoilo); cicloalcanocarbonilo que incluye ciclo(alcano
inferior)carbonilo (por ejemplo, ciclopropanocarbonilo,
ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo).
Ejemplos del acilo aromático incluyen aroilo
C_{6}-C_{10} (por ejemplo benzoilo, toluilo,
xiloilo), N-carbamoilo aromático
C_{6}-C_{10} (por ejemplo
N-fenilcarbamoilo)
N-tolilcarbamoilo,
N-naftilcarbamoilo, arenosulfonilo
C_{6}-C_{10} (por ejemplo bencenosulfonilo,
tosilo).
Ejemplos del heterocíclico-acilo
incluyen heterocíclico-carbonilo,
heterocíclico(alcanoilo inferior) (por ejemplo,
heterocíclico-acetilo,
heterocíclico-propanoilo,
heterocíclico-hexanoilo),
heterocíclico(alquenoilo inferior) (por ejemplo,
heterocíclico-propenoilo,
heterocíclico-butenoilo,
heterocíclico-pentenoilo,
heterocíclico-hexenoilo),
heterocíclico-glioxiloilo,
heterocíclico-sulfinilo,
heterocíclico-sulfonilo.
El acilo alifático sustituido con grupos
aromáticos incluye aralcoxicarbonilo tal como fenil(alcoxi
inferior)carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo,
fenetiloxicarbonilo).
Estos grupos acilo pueden estar sustituidos con
uno o más sustituyentes apropiados, tales como un grupo nitro. Un
ejemplo de acilo preferido es nitroaralcoxicarbonilo (por ejemplo,
nitrobenciloxicarbonilo).
Sales preferidas de los derivados de anillos
aromáticos de la presente invención son sales farmacéuticamente
aceptables no tóxicas, que se usan habitualmente. Ejemplos de las
mismas incluyen sales con bases inorgánicas tales como sales con
metales alcalinos (por ejemplo sodio, potasio), metales
alcalinotérreos (por ejemplo calcio, magnesio), amonio, etc.; sales
con aminas inorgánicas (por ejemplo trietilamina, piridina,
picolina, etanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina,
N,N'-dibenciletilenodiamina); sales con ácidos
inorgánicos (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico); sales con ácidos carboxílicos
orgánicos (por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido maleico, ácido tartárico); sales con ácidos
sulfónicos (por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico); sales
con bases así como sales de adición de ácidos con aminoácidos
básicos o ácidos (por ejemplo arginina, ácido aspártico, ácido
glutámico).
Los compuestos de la presente invención pueden
contener uno o más centros quirales y, de este modo, pueden ser
enantiómeros o diastereoisómeros. Algunos de los compuestos que
contienen el grupo alquenilo pueden ser isómeros cis o trans. En
ambos casos, los isómeros respectivos y sus mezclas están dentro del
alcance de esta invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir también en forma de tautómeros y los tautómeros
individuales y la mezcla de los mismos están dentro del alcance de
esta invención.
Los compuestos de la presente invención y sus
sales pueden ser solvatos, que están también dentro de la
invención. Un disolvente preferible para los solvatos es agua o
etanol.
Ejemplos específicos de los derivados de anillos
aromáticos de la fórmula (III) incluyen
N-(n-pentanosulfonil)-4-amino-3-(2,4-diclorobencilamino)benzamida,
4-amino-3-(N-metil-2,4-diclorobencilamino)-(N-(n-pentanosulfonil)benzamida,
4-(acetilamino)-3-((N-metil)-2,4-diclorobencilamino)-(N-(n-pentanosulfonil))benzamida.
Ejemplos específicos de los derivados de anillos
aromáticos de la fórmula (IV) incluyen
(E)-N-(n-pentanosulfonil)-2-(4-fenilfenil)etenilpiridin-4-carboxiamida.
Ejemplos específicos de los derivados de anillos
aromáticos de la fórmula (V) incluyen
(E)-3-(4-bromo-1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-N-(n-pentanosulfonil)-2-propenamida,
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-N-(n-pentanosulfonil)-2-propenamida,
(E)-3-(4-cloro-1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-N-(n-pentanosulfonil)-2-propenamida,
(E)-3-(4-cloro-1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-N-bencenosulfonil-2-propenamida,
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metil-4-fenilimidazol-5-il)-N-(n-pentanosulfonil)-2-propenamida,
(E)-3-(1-(2,
4-diclorobencil)-2-metil-4-fenilimidazol-5-il)-N-bencenosulfonil-2-propenamida, (E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-4-il))-N-(n-pentanosulfonil)-2-propenamida, (E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il))-N-(n-
pentanosulfonil)-2-((tiofenil-2-il)metil)-2-propenamida, (E)-2-bencil-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il))-N-(n-pentanosulfonil)-2-propenamida.
4-diclorobencil)-2-metil-4-fenilimidazol-5-il)-N-bencenosulfonil-2-propenamida, (E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-4-il))-N-(n-pentanosulfonil)-2-propenamida, (E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il))-N-(n-
pentanosulfonil)-2-((tiofenil-2-il)metil)-2-propenamida, (E)-2-bencil-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il))-N-(n-pentanosulfonil)-2-propenamida.
Ejemplos específicos de los derivados de anillos
aromáticos de la fórmula (VI) incluyen
3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-N-(n-pentanosulfonil)propionamida,
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-4-il))-N-(n-pentanosulfonil)propionamida.
Los derivados de anillos aromáticos y sus sales
farmacéuticamente aceptables de la presente invención son efectivos
para prevenir y tratar diversos trastornos tales como tolerancia
deficiente a la glucosa, diabetes (diabetes tipo II),
complicaciones diabéticas (por ejemplo gangrena diabética,
artropatía diabética, osteopenia diabética, glomerulosclerosis
diabética, nefropatía diabética, dermatopatía diabética, neuropatía
diabética, catarata diabética, retinopatía diabética), síndrome de
resistencia a la insulina (por ejemplo, trastornos de los
receptores de insulina, síndrome de
Rabson-Mendenhall, síndrome de Leprechaun, síndrome
de Kobberling-Dunnigan, síndrome de Seip, síndrome
de Lawrence, síndrome de Cushing, acromegalia), síndrome de ovario
poliquístico, hiperlipidemia, aterosclerosis, trastornos
cardiovasculares (por ejemplo estenocardia, insuficiencia cardiaca),
hiperlipidemina (por ejemplo, las caracterizadas por metabolismo
anormal de azúcares tales como trastornos de la alimentación) e
hipertensión, basándose en su actividad reductora de los niveles de
azúcar en sangre, estenocardia, hipertensión, hipertensión
pulmonar, insuficiencia cardiaca congestiva, glomerulopatía (por
ejemplo glomerulosclerosis diabética), trastornos
tubulointersticiales (por ejemplo renopatía inducida por FK506,
ciclosporína), insuficiencia renal, aterosclerosis, angiostenosis
(por ejemplo, tras arterioplastia percutánea), angiopatía distal,
apoplejía cerebral, obstrucciones reversibles crónicas (por
ejemplo, bronquitis, asma (asma crónica, asma alérgica),
enfermedades autoinmunitarias, rinitis alérgica, urticaria,
glaucoma, enfermedades caracterizadas por trastornos de la
enteromotilidad (por ejemplo, síndrome de enteropatía
hipersensible), impotencia (por ejemplo, impotencia orgánica,
impotencia psíquica) y complicaciones diabéticas (por ejemplo
gangrena diabética, artropatía diabética, osteopenia diabética,
glomerulosclerosis diabética, nefropatía diabética, dermatopatía
diabética, neuropatía diabética, catarata diabética, retinopatía
diabética), nefritis, caquexia (por ejemplo, pérdida de peso
progresiva debida a lipólisis, miolisis, anemia, edema, anorexia,
en enfermedades crónicas que incluyen cáncer, tuberculosis,
endocrinopatía, SIDA, pancreatitis y restenosis tras PTCA,
basándose en su actividad inhibidora de cMPC-PDE
(especialmente PDE-V), actividad de relajante
muscular, actividad broncodilatadora, actividad vasodilatadora,
actividad de supresión de las células de músculo liso, actividad
antialérgica.
Los derivados de anillos aromáticos de la
presente invención pueden formularse en formas farmacéuticas
convencionales para composiciones farmacéuticas como un ingrediente
activo junto con vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como
vehículos orgánicos o inorgánicos sólidos o líquidos, adecuados para
la administración oral, la administración parenteral o la
aplicación externa para usarse para tratar enfermedades o trastornos
como se describe anteriormente. Las composiciones farmacéuticas
pueden ser de cualquier forma sólida tales como comprimidos,
gránulos, polvos, cápsulas o de cualquier forma líquida tales como
soluciones, suspensiones, jarabes, emulsiones, limonadas.
Si se desea, las composiciones farmacéuticas
pueden contener además un agente auxiliar, un estabilizante, un
agente humectante y otros aditivos usados habitualmente tales como
lactosa, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido esteárico, estearato
de magnesio, terra alba, sacarosa, almidón de maíz, talco,
gelatina, agar, pectina, aceite de cacahuete, aceite de oliva,
manteca de cacao, etilenglicol, etc.
La dosis del derivado de la presente puede variar
dependiendo de la edad y la afección de los pacientes, el tipo y
condición de las enfermedades, y el tipo del derivado a usar. En
general, el derivado se administra a un paciente con una dosis
desde 1 a 100 mg/kg para la administración oral y de 0,1 a 10 mg/kg
para inyección intramuscular o inyección intravenosa, de una a
cuatro veces al día.
La Figura 1 muestra las fórmulas químicas de los
compuestos (31) a (36).
La Figura 2 muestra las fórmulas químicas de los
compuestos (37) a (43).
La Figura 3 muestra las fórmulas químicas de los
compuestos (44) y (45).
Ejemplo de producción
1
Se añadió N,N'-carbonildiimidazol
(65,09 g) todo en una vez a una solución (200 ml) de
N,N-dimetilformamida que contenía ácido
3-acetilamino-4-nitrobenzoico
(60,22 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. A esto se añadieron
1-pentanosulfonamida (60,72 g) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(61,12 g) y la mezcla se agitó a 100ºC durante 16 horas. El
disolvente se evaporó a 90ºC a presión reducida usando una bomba de
vacío. Se añadieron cloroformo y agua al residuo resultante y el pH
de la fase acuosa se ajustó a 4 con ácido clorhídrico diluido
agitando. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico
y después se concentró para proporcionar
N-(n-pentanosulfonil)-3-(acetilamino)-4-nitrobenzamida
purificado. El producto se usó inmediatamente en la siguiente etapa
de reacción.
Ejemplo de producción
2
Se mezcló el producto anterior parcialmente
purificado de
N-(n-pentanosulfonil)-3-(acetilamino)-4-nitrobenzamida
con 300 ml de agua y 500 ml de etanol. A esto se añadieron 200
gramos de solución acuosa de hidróxido sódico al 10% y la mezcla se
agitó de 45 a 50ºC durante 6 horas. El disolvente (aproximadamente
300 ml) se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se
neutralizó con solución acuosa de ácido clorhídrico al 10% y se
ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico diluido. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para
proporcionar 85,0 g de cristales amarillos de
N-(n-pentanosulfonil)-3-amino-4-nitrobenzamida.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
\delta ppm): 0,84 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,27 (2H, m), 1,36 (2H,
m), 1,68 (2H, m), 3,48 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 1,5 y
9,0 Hz), 7,40-7,60 (2H, brs), 7,50 (1H, d, J = 1,5
Hz), 8,03 (1H, d, J = 9,0 Hz), 12,0-13,0 (1H,
brs).
Ejemplo de producción
3
Se mezcló
N-(n-pentanosulfonil)-3-amino-4-nitrobenzamida
(85,0 g) con cloruro de 2,4-diclorobencilo (105,4
g), yoduro sódico (20,0 g), carbonato potásico (113,3 g) y metanol
(120 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 24 horas. Después se
añadieron 105,4 g de cloruro de 2,4-diclorobencilo,
la mezcla se agitó a 60ºC durante otras 24 horas. Se añadieron
otros 105,4 g de cloruro de 2,4-diclorobencilo y la
mezcla se siguió agitando a 60ºC durante 30 horas. Después se
enfrió la mezcla y se añadieron 500 ml de acetato de etilo y 500 ml
de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la
mezcla. La solución mezclada se agitó y los cristales resultantes
que precipitaron se filtraron. El filtrado se separó en fases
acuosa y orgánica y la fase orgánica se concentró para proporcionar
cristales. Todos los cristales se combinaron y se lavaron con agua
y acetato de etilo para proporcionar 66,6 g de cristales naranjas
de
N-(n-pentanosulfonil)-3-(2,4-diclorobencilamino)-4-nitrobenzamida.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
\delta ppm): 0,84 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,15-1,30
(4H, m), 1,40-1,60 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,5
Hz), 4,66 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,5 y 8,5 Hz),
7,27 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (1H, dd, J
= 2,0 y 8,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,5
Hz), 8,58 (1H, t, J = 6,0 Hz), 11,32 (1H, brs).
\newpage
(Ejemplo de
referencia)
Se mezcló
N-(n-pentanosulfonil)-3-(2,4-diclorobencilamino)-benzamida
(38,9 g) con 200 ml de tetrahidrofurano, 200 ml de etanol y 800 ml
de agua. Se añadió hidrosulfito sódico (214,2 g) todo en una vez a
la mezcla agitando. Inmediatamente, la mezcla se metió en un baño de
aceite a 90ºC y se sometió a reflujo durante 40 minutos. Después la
mezcla se enfrió y se separó en fases acuosa y orgánica. La fase
orgánica se concentró y se añadió agua al residuo resultante. El
precipitado así formado se separó mediante filtración y se lavó
seguidamente con agua y acetato de etilo. Se añadió etanol (520 ml)
al sólido resultante y la mezcla se sometió a reflujo a 100ºC para
disolver el sólido completamente. Se añadió agua (230 ml) a la
solución caliente y la mezcla se enfrió agitando durante 1 hora. Los
cristales resultantes se separaron mediante filtración, se lavaron
con una solución de etanol/agua (7:3) y se secaron para proporcionar
cristales amarillo pálido (19,9 g) de
N-(n-pentanosulfonil)-4-amino-3-(2,4-diclorobencilamino)-benzamida
(31).
Propiedades del compuesto (31):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
\delta ppm): 0,81 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,24 (2H, m), 1,32 (2H,
m), 1,62 (2H, m), 3,40 (2H, m), 4,38 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,32 (1H,
t, J =5,8 Hz), 5,59 (2H, brs), 6,56 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,85 (1H,
d, J = 1,8 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,2 y 1,8 Hz), 7,36 (1H, d, J =
8,5 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,5 y 2,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 1,8 Hz),
11,32 (1H, brs).
IR (Nujol): 1661 cm^{-1}.
Pf: 180-182ºC.
Ejemplo de producción
4
Se agitó una solución de 10 ml de
N,N-dimetilformamida que contenía ácido
3-fluoro-4-nitrobenzoico
(1,00 g),
N-metil-2,4-diclobencilamina
(1,54 g) y carbonato sódico (1,15 g) a 100ºC durante 14 horas. La
mezcla de reacción se extrajo usando agua y acetato de etilo
agitando. La fase orgánica se separó y concentró y después se añadió
metanol al residuo resultante. Después de separar un material
insoluble, se evaporó el disolvente. El residuo resultante se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar
0,85 g de ácido
3-(N-metil-2,4-diclorobencilamino)-4-nitrobenzoico.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
\delta ppm): 2,75 (3H,s), 4,42 (2H, s), 7,39 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,43 (1H, dd, J = 8,4 y 2,0 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,4 y 1,4 Hz),
7,63 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,77 (1H, d, J =
8,4 Hz).
Ejemplo de producción
5
Se añadió N,N'-carbonildiimidazol
(0,776 g) a una mezcla de 0,85 g de ácido
3-(N-metil-2,4-diclorobencilamino)-4-nitrobenzoico
y 10 ml de N,N-dimetilformamida a temperatura
ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después se añadieron a
la misma 1-pentanosulfonamida (0,724 g) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(0,729 g) y la mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 21 horas.
La mezcla se concentró y el residuo resultante se disolvió en
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se concentró y
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: una mezcla de hexano y acetato de etilo con una relación
de 1:1 a 0:1). Las fracciones deseadas se recogieron y
concentraron. El concentrado se volvió a disolver en acetato de
etilo, se lavó dos veces con ácido clorhídrico diluido y
seguidamente con una solución de hidrogenocarbonato sódico. La fase
orgánica se secó y concentró para proporcionar 0,605 g de
N-(n-pentanosulfonil)-3-(N-metil-2,4-diclorobencilamino)-4-nitrobenzamida.
Este producto se usó inmediatamente en la siguiente etapa de
reacción.
(Ejemplo de
referencia)
Se añadieron cuatro mililitros de etanol y 4 ml
de tetrahidrofurano a 0,605 g de
N-(n-pentanosulfonil)-3-(N-metil-2,4-diclorobencilamino)-4-nitrobenzamida
y seguidamente se añadieron a esto 10 ml de una solución acuosa que
contenía 3,10 g de hidrosulfito sódico. La mezcla se agitó a 80ºC
durante 20 minutos y después se extrajo con agua y acetato de etilo.
La fase orgánica se lavó con agua y se concentró. El residuo
resultante se cristalizó en éter, se filtró y se secó para obtener
0,126 g de
4-amino-3-(N-metil-2,4-diclorobencilamino)-(N-(n-pentanosulfonil))benzamida
(32).
Propiedades del compuesto (32):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
\delta ppm): 0,84 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,34-1,42
(2H, m), 1,42-1,48 (2H, m),
1,63-1,70 (2H, m), 2,51 (3H, s), 3,46 (2H, t, J =
7,8 Hz), 4,12 (2H, s), 5,79 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,37
(1H, dd, J =8,2 y 2,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,4 y 1,9 Hz), 7,55
(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1,9
Hz), 11,48 (1H, s).
IR (Nujol): 1651 cm^{-1}.
Masa (FD): m/e 457 (M).
Pf: 122,5-124ºC.
(Ejemplo de
referencia)
Se disolvió
4-amino-3-(N-metil-2,4-diclorobencilamino)-(N-(n-pentanosulfonil))benzamida
en cloroformo y se añadieron trietilamina y cloruro de acetilo a la
solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. La solución de reacción se mezcló con agua y se
separó en fases acuosa y orgánica. La fase orgánica se lavó con agua
y se concentró. El residuo resultante se cristalizó en éter. Los
cristales se filtraron y secaron para proporcionar
4-(acetilamino)-3-((N-metil)-2,4-diclorobencilamino)-(N-(n-pentanosulfonil))benzamida
(33).
Propiedades del compuesto (33):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
\delta ppm): 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25-1,32
(2H, m), 1,34-1,42 (2H, m),
1,65-1,73 (2H, m), 2,08 (3H, s), 2,64 (3H, s), 3,51
(2H, t, J = 7,7 Hz), 4,14 (2H, s), 7,37 (1H, dd, J = 8,3 y 2,2 Hz),
7,47 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,68 (1H, dd, J
= 8,5 y 1,9 Hz), 7,90 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,6
Hz), 9,14 (1H, s), 11,95 (1H, s).
IR (Nujol): 1662 cm^{-1}.
Masa (FD): m/e 499 (M).
Pf: 163,5-165ºC.
Ejemplo de producción
6
Se añadió una porción de 901 mg de hidruro sódico
al 60% poco a poco a N,N-dimetilformamida helada (50
ml) que contenía 4,91 g de
4,5-dibromo-2-metilimidazol.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (3,75
g) gota a gota a la mezcla sobre hielo y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. El disolvente se
evaporó a presión reducida, se añadió acetato de etilo al residuo
resultante y la mezcla se lavó seguidamente con una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se secó
sobre sulfato magnésico anhidro y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, hexano:
acetato de etilo = 3:1) para obtener 7,6 g de material aceitoso
incoloro de
4,5-dibromo-2-metil-1-(2-(trimetilsilil)etoximetil)
imidazol.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 0,00 (9H, s), 0,92
(2H, t, J = 8 Hz), 2,47 (3H, s), 3,55 (2H, t, J = 8 Hz), 5,24 (2H,
s).
Ejemplo de producción
7
Se añadió gota a gota una solución (58,1 ml) de
n-butil-litio 1,63 N en hexano a 250
ml de tetrahidrofurano que contenía 29,2 g de
4,5-dibromo-2-metil-1-(2-(trimetilsilil)etoximetil)imidazol
durante un periodo de 20 minutos de -55ºC a -60ºC. Después de que
la mezcla se agitó a -60ºC durante 30 minutos; se añadió gota a
gota N,N-dimetilformamida (58 g) a la mezcla de
-55ºC a -60ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1
hora. A esto se añadió una solución acuosa saturada de cloruro
sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se secó sobre anhídrido de sulfato sódico y el disolvente
se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente,
hexano:acetato de etilo = 3:1) para proporcionar 18,5 g de material
aceitoso amarillo pálido de
4-bromo-2-metil-1-(2-(trimetilsilil)etoximetil)imidazol-5-carboxialdehído.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 0,00 (9H, s), 0,91
(2H, t, J = 8 Hz), 2,52 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 8 Hz), 5,70 (2H,
s), 9,71 (1H, s).
Ejemplo de producción
8
Se añadieron 80 ml de ácido clorhídrico (6N) a
una solución de
4-bromo-2-metil-1-(2-(trimetilsilil)etoximetil)imidazol-5-carboxialdehído
(18,5 g) en 80 ml de etanol y la mezcla se calentó a reflujo
durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida y se
añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico al
residuo que se enfrió con hielo hasta que el pH de la mezcla se
hizo ligeramente alcalino. Los cristales precipitados se filtraron,
se lavaron con metanol y se calentaron a sequedad a presión
reducida para proporcionar 9,17 g de cristales blancos de
5-bromo-2-metilimidazol-4-carboxialdehído.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,45 (3H, s), 9,53
(1H, s).
Ejemplo de producción
9
5-bromo-2-metilimidazol-4-carboxialdehído
(2,25 g) y carbonato potásico (2,47 g) se disolvieron en 15 ml de
N,N-dimetilformamida y a esto se añadió 1 ml de
N,N-dimetilformamida que contenía 2,56 g de cloruro
de 2,4-diclorobencilo. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente y después a
70ºC durante 1 hora. A la mezcla se añadió acetato de etilo, que
seguidamente se lavó con agua y una solución acuosa de cloruro
sódico. La fase orgánica se lavó sobre sulfato magnésico anhidro y
el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente,
hexano:acetato de etilo = 4:1) para proporcionar 3,42 g de
cristales blancos de
4-bromo-1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-carboxialdehído.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,34 (3H, s), 5,58
(2H, s), 6,42 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,45
(1H, d, J = 2 Hz), 9,70 (1H, s).
Ejemplo de producción
10
Se disolvió un gramo de
4-bromo-1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-carboxialdehído
en 10 ml de tetrahidrofurano y después a esto se añadieron 1,01 g
de (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo refrigerando
con hielo. Después de calentar a reflujo durante 3 horas, se
añadieron 290 mg de (trifenilfosforanilideno)acetato de
metilo a la mezcla, que se calentó adicionalmente a reflujo durante
otras 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el
residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice (eluyente, hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener
1,04 g de cristales amarillo pálido de
(E)-3-(4-bromo-1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propenoato
de metilo.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,36 (3H, s), 3,75
(3H, d, J = 2 Hz), 5,20 (2H, s), 6,39 (1H, d, J = 8 Hz), 6,53 (1H,
d, J = 15 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2 Hz),
7,47 (1H, d, J = 2 Hz).
Ejemplo de producción
11
Se disolvió
(E)-3-(4-bromo-1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propenoato
de metilo (800 mg) en 20 ml de metanol y después, se añadieron 20
ml de hidróxido sódico 1 N a la solución. Después de calentar a
reflujo durante 30 minutos, la solución se ajustó a un pH ácido con
ácido clorhídrico 1 N enfriando con hielo y se extrajo con
diclorometano. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de
cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después
el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar 762
mg de cristales blancos de ácido
(E)-3-(4-bromo-1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propenoico.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
\delta ppm): 2,32 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,28 (1H, d, J = 15 Hz),
6,51 (1H, d, J = 8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 15 Hz), 7,39 (1H, dd, J =
2,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 3 Hz).
Se suspendió ácido
(E)-3-(4-bromo-1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propenoico
(696 mg) en 7 ml de N,N-dimetilformamida y a esto
se añadieron 376 mg de N,N'-carbonildiimidazol. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y
después a esto se añadieron 405 mg de pentanosulfonamida y 407 mg
de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
La mezcla se agitó a 100ºC durante 3 horas, se ajustó a un pH
levemente ácido con una solución de ácido clorhídrico 1 N enfriando
con hielo y después se extrajo con diclorometano. La fase orgánica
se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre
sulfato magnésico anhidro. Después el disolvente se evaporó y el
residuo resultante se mezcló con diisopropiléter. Los cristales
precipitados se filtraron y se secaron a presión reducida para
obtener 800 mg de cristales blancos de
(E)-3-(4-bromo-1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-N-(n-pentanosulfonil)-2-propenamida
(34).
Propiedades del compuesto (34):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
0,82 (3H, t, J = 7 Hz), 1,20-1,40 (4H, m),
1,57-1,67 (2H, m), 2,33 (3H, s),
3,32-3,40 (2H, m), 5,39 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 9
Hz), 6,69 (1H, d, J = 15 Hz), 7,27 (1H, d, J = 15 Hz), 7,38 (1H, dd,
J = 2,8 Hz), 7,75 (1H, s).
Masa (IES): 522 (M-H).
Se disolvió
(E)-3-(4-bromo-1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-N-(n-pentanosulfonil)-2-propenamida
(630 mg) en un disolvente mixto de metanol (6 ml) y 1,4-dioxano (6 ml) y a esto se añadieron 100 mg de paladio sobre carbono al 10% y 130 mg de acetato potásico. La reducción catalítica de la solución se llevó a cabo en una atmósfera de hidrógeno de 1 atm durante 5 horas y se dejó proseguir más la reducción en una atmósfera de hidrógeno de 3 atm durante 4 horas. El catalizador se separó mediante filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se mezcló con diclorometano y se lavó con agua y después con una solución acuosa de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente metanol:diclorometano = 3:97) para proporcionar 290 mg de polvo amarillo pálido de 3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-N-(n-pentanosulfonil)propionamida (35).
(630 mg) en un disolvente mixto de metanol (6 ml) y 1,4-dioxano (6 ml) y a esto se añadieron 100 mg de paladio sobre carbono al 10% y 130 mg de acetato potásico. La reducción catalítica de la solución se llevó a cabo en una atmósfera de hidrógeno de 1 atm durante 5 horas y se dejó proseguir más la reducción en una atmósfera de hidrógeno de 3 atm durante 4 horas. El catalizador se separó mediante filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se mezcló con diclorometano y se lavó con agua y después con una solución acuosa de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente metanol:diclorometano = 3:97) para proporcionar 290 mg de polvo amarillo pálido de 3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-N-(n-pentanosulfonil)propionamida (35).
Propiedades del compuesto (35):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
0,92 (3H, t, J = 8Hz), 1,18-1,35 (4H, m),
1,53-1,63 (2H, m), 2,16 (3H, s),
2,52-2,60 (4H, m), 3,27 (2H, d, J = 8 Hz), 5,17
(2H, s), 6,30 (1H, d, J = 8 Hz), 6,64 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 2,8
Hz), 7,72 (1H, d, J = 2 Hz).
Masa (IES): m/e 444 (M-H).
Ejemplo de producción
12
Se disolvió
4-bromo-1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-carboxialdehído
(500 mg) en 5 ml de 1,4-dioxano y a esto se
añadieron 100 mg de paladio sobre carbono al 10% y 155 mg de acetato
potásico. La reducción catalítica de la solución se llevó a cabo en
una atmósfera de hidrógeno de 1 atm durante 7 horas. El catalizador
se separó por filtración y después el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo resultante
y la mezcla se lavó seguidamente con agua y solución acuosa de
cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico
anhidro y el disolvente se evaporó para proporcionar 379 mg de
cristales blancos de
1-(2,4-diclorobencil)-2-metilmidazol-5-carboxialdehído.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,38 (3H, s), 5,62
(2H, s), 6,33 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45 (1H,
d, J = 2 Hz), 7,82 (1H, s), 9,69 (1H, s).
\newpage
Ejemplo de producción
13
Se obtuvo
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil-2-metilimidazol-5-il)-2-propenoato
de metilo (330 mg) en forma de cristales blancos a partir de 346 mg
de
1-(2,4-diclorobencil)-2-metilmidazol-5-carboxialdehído
del mismo modo que en el Ejemplo de Producción 10.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,35 (3H, s), 3,73
(3H, s), 5,18 (2H, s), 6,16 (1H, d, J = 15 Hz), 6,30 (1H, d, J = 8
Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,26 (1H, d, J =3 Hz),
7,42-7,55 (1H, m), 7,65-7,70 (1H,
m).
Ejemplo de producción
14
Se obtuvo ácido
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propenoico
(210 mg) en forma de cristales blancos a partir de 300 mg de
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil-2-metilimidazol-5-il)-2-propenoato
de metilo del mismo modo que en el Ejemplo de Producción 11.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
2,29 (3H, s), 5,34 (2H, s), 6,17 (1H, d, J = 15 Hz), 6,35 (1H, d, J
= 8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 15 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,60
(1H, s), 7,75 (1H, s).
Se obtuvo
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-N-(n-pentanosulfonil)-2-propenamida
(36) (164 mg) en forma de cristales blancos a partir de 177 mg de
ácido
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propenoico
del mismo modo que en el Ejemplo 4.
Propiedades del compuesto (36):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
0,82 (3H, t, J = 7Hz), 1,20-1,38 (4H, m),
1,55-1,67 (2H, m), 2,27 (3H, s),
3,30-3,40 (2H, m), 5,36 (2H, s), 6,30 (1H, d, J =
15 Hz), 6,36 (1H, d, J = 8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 15 Hz), 7,38 (1H,
dd, J = 2,8 Hz), 7,53 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 2 Hz).
Masa (IES): m/e 444 (M+H).
Ejemplo de producción
15
Se disolvió
5-bromo-2-metilimidazol-4-carboxialdehído
(400 mg) en 6 ml de ácido clorhídrico concentrado y la solución se
calentó a reflujo durante 24 horas. Se añadió una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción
enfriando con hielo hasta que el pH de la mezcla se volvió
ligeramente alcalino y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó seguidamente con una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa
de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico
anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió
hexano al residuo y los cristales resultantes se filtraron para
proporcionar 222 mg de cristales amarillos de
5-cloro-2-metilimidazol-4-carboxialdehído.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,45 (3H, s), 9,58
(1H, s).
Ejemplo de producción
16
Se obtuvo
4-cloro-1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-carboxialdehído
(270 mg) en forma de cristales amarillo pálido a partir de 205 mg de
5-cloro-2-metilimidazol-4-carboxialdehído
del mismo modo que en el Ejemplo de Producción 9.
\newpage
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,32 (3H, s), 5,75
(2H, s), 6,43 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,45
(1H, s), 9,76 (1H, s).
Ejemplo de producción
17
Se obtuvo
(E)-3-(4-cloro-1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propenoato
de metilo (289 mg) en forma de cristales amarillo pálido a partir
de 253 mg de
4-cloro-1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-carboxialdehído
del mismo modo que en el Ejemplo de Producción 10.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,33 (3H, s), 3,75
(3H, s), 5,17 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 8 Hz), 6,48 (1H, d, J = 15
Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 15 Hz), 7,48 (1H,
d, J = 2 Hz).
Ejemplo de producción
18
Se obtuvo ácido
(E)-3-(4-cloro-1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propenoico
(242 mg) en forma de cristales blancos a partir de 270 mg de
(E)-3-(4-cloro-1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propenoato
de metilo del mismo modo que en el Ejemplo de Producción 11.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
2,32 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,25 (1H, d, J = 15 Hz), 6,53 (1H, d, J
= 8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 15 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,75
(1H, d, J = 3 Hz).
Se obtuvo
(E)-3-(4-cloro-1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-N-(n-pentanosulfonil)-2-propenamida
(37) (142 mg) en forma de cristales blancos a partir de 130 mg de
ácido
(E)-3-(4-cloro-1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propenoico
del mismo modo que en el Ejemplo 4.
Propiedades del compuesto (37):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 1,20-1,38 (4H, m),
1,57-1,68 (2H, m), 2,31 (3H, s),
3,32-3,40 (2H, m), 5,38 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 8
Hz), 6,67 (1H, d, J = 15 Hz), 7,26 (1H, d, J = 15 Hz), 7,38 (1H, dd,
J = 2,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2 Hz).
Se obtuvo
(E)-3-(4-cloro-1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-N-bencenosulfonil-2-propenamida
(38) (78 mg) en forma de cristales blancos a partir de 100 mg de
ácido
(E)-3-(4-cloro-1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propenoico
del mismo modo que en el Ejemplo 4.
Propiedades del compuesto (38):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
2,27 (3H, s), 5,33 (2H, s), 6,45 (1H, d, J = 8 Hz), 6,60 (1H, d, J
= 15 Hz), 7,13 (1H, d, J = 15 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,8 Hz),
7,55-7,72 (4H, m), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).
Masa (IES): m/e 484 (M-H).
Ejemplo de producción
19
Se suspendieron cincuenta miligramos de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en 3 ml de
tolueno y a esto se añadieron 300 mg de
4-bromo-1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-carboxialdehído.
Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 10
minutos, a esto se añadió etanol (0,5 ml) que contenía 126 mg de
ácido fenilbórico y solución acuosa 2 M de carbonato sódico (0,90
ml) y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante
8 horas. La mezcla se lavó con una solución acuosa de cloruro
sódico y la fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro.
Después se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo
resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyente, hexano:acetato de etilo = 3:1). Después de añadir
hexano al material purificado, los cristales resultantes se
filtraron y calentaron a sequedad a presión reducida para
proporcionar 298 mg de cristales amarillo pálido de
1-(2,4-diclorobencil)-2-metil-4-fenilimidazol-5-carboxialdehído.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,42 (3H, s), 5,67
(2H, s), 6,49 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,8 Hz),
7,45-7,50 (4H, m), 7,67-7,70 (2H,
m), 9,82 (1H, s).
Ejemplo de producción
20
Se obtuvo
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metil-4-fenilimidazol-5-il)-2-propenoato
de metilo (288 mg) en forma de cristales amarillo pálido a partir
de 280 mg de
1-(2,4-diclorobencil)-2-metil-4-fenilimidazol-5-carboxialdehído
del mismo modo que en el Ejemplo de Producción 10.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,40 (3H, s), 3,69
(3H, s), 5,25 (2H, s), 5,77 (1H, J = 15 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8
Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,33-7,47 (3H, m),
7,50 (1H, d, J = 3 Hz), 7,60-7,66 (3H, m).
Ejemplo de producción
21
Se obtuvo ácido
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metil-4-fenilimidazol-5-il)-2-propenoico
(228 mg) en forma de cristales blancos a partir de 263 mg de
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-(metil-4-fenilimidazol-5-il)-2-propenoato
de metilo del mismo modo que en el Ejemplo de Producción 11.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
2,40 (3H, s), 5,38 (2H, s), 5,66 (1H, d, J = 15 Hz), 6,57 (1H, d, J
= 8 Hz), 7,34-7,48 (5H, m),
7,55-7,58 (2H, m), 7,78 (1H, s).
Se obtuvo
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metil-4-fenilimidazol-5-il)-N-(n-pentanosulfonil)-2-propenamida
(39)
(105 mg) en forma de cristales blancos a partir de 110 mg ácido (E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metil-4-fenilimidazol-5-il)-2-propenoico del mismo modo que en el Ejemplo 4.
(105 mg) en forma de cristales blancos a partir de 110 mg ácido (E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metil-4-fenilimidazol-5-il)-2-propenoico del mismo modo que en el Ejemplo 4.
Propiedades del compuesto (39):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
0,80 (3H, t, J = 7 Hz), 1,18 -1,37 (4H, m),
1,55-1,64 (2H, m), 2,32 (3H, s),
3,33-3,38 (2H, m), 5,35 (2H, s), 6,02 (1H, d, J =
15 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8 Hz), 7,37-7,57 (7H, m),
7,77 (1H, d, J = 2 Hz).
Masa (IES): m/e 518 (M-H).
Se obtuvo
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metil-4-fenilimidazol-5-il)-N-bencenosulfonil-2-propenamida
(40) (111 mg) en forma de cristales blancos a partir de 108 mg de
ácido
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metil-4-fenilimidazol-5-il)-2-propenoico
del mismo modo que en el Ejemplo 4.
Propiedades del compuesto (40):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
2,30 (3H, s), 5,32 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 15 Hz), 6,54 (1H, d, J
= 8 Hz), 7,35-7,70 (10H, m), 7,78 (1H, d, J = 2 Hz),
7,87 (2H, d, J = 7 Hz).
Masa (IES): m/e 524 (M-H).
\newpage
Ejemplo de producción
22
Se obtuvo
2-metil-1-(2-(trimetilsilil)etoximetil)imidazol
(13,2 g) en forma de material aceitoso marrón a partir de 5,00 g de
2-metilimidazol del mismo modo que en el Ejemplo de
Producción 6.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 0,00 (9H, s), 0,91
(2H, t, J = 8 Hz), 2,45 (9H, s), 3,50 (2H, t, J = 8 Hz), 5,20 (2H,
s), 6,92 (2H, s).
Ejemplo de producción
23
Se obtuvo
2-metil-1-(2-(trimetilsilil)etoximetil)imidazol-5-carboxialdehído
(650 mg) en forma de material aceitoso amarillo pálido a partir de
7,00 g de
2-metil-1-(2-(trimetilsilil)etoximetil)imidazol
del mismo modo que en el Ejemplo de Producción 7.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 0,00 (9H, s), 0,92
(2H, t, J = 8 Hz), 2,57 (3H, s), 3,61 (2H, s, J = 8 Hz), 5,77 (2H,
s), 9,70 (1H, s).
Ejemplo de producción
24
Se obtuvo
(E)-3-(2-metil-1-(2-(trimetilsilil)etoximetil)imidazol-5-il)-2-propenoato
de metilo (656 mg) en forma de polvo marrón a partir de 634 mg de
2-metil-1-(2-(trimetilsilil)etoximetil)imidazol-5-carboxialdehído
del mismo modo que en el Ejemplo de Producción 10.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): -0,01 (9H, s), 0,92
(2H, t, J = 8 Hz), 2,50 (3H, s), 3,51 (2H, d, J = 8 Hz), 3,80 (3H,
s), 5,28 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 15 Hz), 7,38 (1H, s), 7,58 (1H,
d, J = 15 Hz).
Masa (IES): m/e 297 (M+1).
Ejemplo de producción
25
Se obtuvo
(E)-3-(2-metilimidazol-4-il)-2-propenoato
de metilo (214 mg) en forma de cristales marrones a partir de 653 mg
de
(E)-3-(2-metil-1-(2-(trimetilsilil)etoximetil)imidazol-5-il)-2-propenoato
de metilo del mismo modo que en el Ejemplo de Producción 8.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
2,42 (3H, s), 3,70 (3H, s), 6,43 (1H, d, J = 15 Hz), 7,50 (1H, d, J
= 15 Hz), 7,60 (1H, s).
Masa (IES): m/e 167 (M+1).
Pf: 200-203ºC.
Ejemplo de producción
26
Se obtuvo
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-4-il)-2-propenoato
de metilo (254 mg) en forma de cristales incoloros a partir de 190
mg de
(E)-3-(2-metilimidazol-4-il)-2-propenoato
de metilo del mismo modo que en el Ejemplo de Producción 9.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,46 (3H, s), 3,77
(3H, s), 5,10 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 15 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8
Hz), 7,00 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,47 (1H, brs), 7,50
(1H, d, J = 15 Hz).
Masa (IES): m/e 325 (M+1).
Pf: 135-137ºC.
Ejemplo de producción
27
Se obtuvo ácido
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-4-il)-2-propenoico
(309 mg) en forma de cristales marrón pálido a partir de 258 mg de
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-4-il)-2-propenoato
de metilo del mismo modo que en el Ejemplo de Producción 11.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
2,27 (3H, s), 5,22 (2H, s), 6,21 (1H, d, J = 15 Hz), 6,90 (1H, d, J
= 8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 15 Hz), 7,42-7,49 (2H, m),
7,71 (1H, d, J = 2 Hz).
Masa (IES): m/e 309 (M-1).
Pf: 134-135ºC.
Se obtuvo
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-(metilimidazol-4-il)-N-(n-pentanosulfonil)-2-propenamida
(41) (220 mg) en forma de cristales amarillo pálido a partir de 210
mg de ácido
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-4-il)-2-propenoico
del mismo modo que en el Ejemplo 4.
Propiedades del compuesto (41):
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 0,89 (3H, ancho, t,
J = 7Hz), 1,25-1,45 (4H, m),
1,71-1,86 (2H, m), 2,39 (3H, s), 3,46 (3H, ancho t,
J = 7 Hz), 5,10 (2H, s), 6,61 (1H, d, J = 15 Hz), 6,75 (1H, d, J =
8 Hz), 7,05 (1H, s), 7,23 (1H, sobrepuesto a CDCl_{3}), 7,47 (1H,
d, J = 2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 15 Hz).
Masa (IES): m/e 442 (M-1).
Pf: 170-172ºC.
Se obtuvo
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-4-il))-N-(n-pentanosulfonil)propionamida
(42) (220 mg) en forma de cristales incoloros a partir de 150 mg de
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-4-il)-N-(n-pentanosulfonil)-2-propenamida
del mismo modo que en el Ejemplo 5.
Propiedades del compuesto (42):
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 0,89 (3H, ancho, t,
J = 7 Hz), 1,26-1,49 (4H, m),
1,78-1,90 (2H, m), 2,39 (3H, s),
2,68-2,75 (2H, m), 2,80-2,89 (2H, m)
3,41 (3H, ancho t, J = 7 Hz), 5,05 (2H, s), 6,56 (1H, s), 6,71 (1H,
d, J = 8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2 Hz).
Masa (IES): m/e 446 (M+1).
Pf: 120-122ºC.
Ejemplo de producción
28
Se calentó una mezcla de
4-fenilbenzaldehído (6,45 g),
2,4-lutidina (7,59 g) y anhídrido acético (10 ml)
en un baño a 150ºC durante 12 horas y después se calentó a reflujo
durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad a
presión reducida y el residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, hexano:acetato
de etilo = 9:1 a 5:1) para proporcionar 4,35 g de material sólido
amarillo de
(E)-4-metil-2-(4-fenilfenil)etenilpiridina.
\newpage
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,38 (3H, s), 6,98
(1H, d, J = 5 Hz); 7,12-7,28 (2H), 7,34 (1H, t, J =
8Hz), 7,44 (2H, t, J = 8 Hz), 7,56-7,71 (7H), 8,47
(1H, d, J = 5 Hz).
Ejemplo de producción
29
Se calentó a reflujo durante 24 horas una mezcla
de
(E)-4-metil-2-(4-fenilfenil)etenilpiridina
(4,24 g), dióxido de selenio (2,08 g) y piridina (43 ml). La mezcla
de reacción se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo
resultante se extrajo con una mezcla de cloroformo, metanol y
amonio acuoso (65:25:4). El extracto se concentró a sequedad a
presión reducida y el residuo resultante se molió en acetato de
etilo para proporcionar 3,81 g de polvo marrón de ácido
(E)-2-(4-fenilfenil)etenilpiridin-4-carboxílico.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
7,32-7,53 (4H), 7,63 (1H, d, J = 5 Hz),
7,70-7,84 (8H), 7,96 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5
Hz).
(Ejemplo de
referencia)
Se disolvió ácido
(E)-2-(4-fenilfenil)etenilpiridin-4-carboxílico
(277 mg) en 2,8 ml de dimetilformamida seca y a esto se añadieron
194 mg de N,N'-carbonildiimidazol. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se agitó a
100ºC durante 30 minutos. Después de enfriarse a temperatura
ambiente, la mezcla se mezcló con 209 mg de pentanosulfonamida y
210 mg de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 48 horas. La mezcla
se enfrió después con hielo y su pH se ajustó a 5 usando ácido
clorhídrico 1 N. El precipitado resultante se recogió por
filtración y se lavó con agua. El material parcialmente purificado
obtenido de este modo se purificó adicionalmente mediante
cromatografía en capa fina de gel de sílice (eluyente,
cloroformo:metanol:agua = 65:25:4) para proporcionar 67 mg de polvo
marrón de
N-(n-pentanosulfonil)-2-((E)-(4-fenilfenil)etenilpiridin-4-carboxiamida
(43).
Propiedades del compuesto (43):
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
0,85 (3H, t, J = 6 Hz), 1,30 (4H, m), 1,64 (2H, m), 3,22 (2H, t, J
= 6 Hz), 7,32-7,53 (4H), 7,62-7,86
(8H), 7,98 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 5 Hz).
Ejemplo de producción
30
Se calentó una mezcla de
4-fenilbenzaldehído (6,45 g),
2,4-lutidina (7,59 g) y anhídrido acético (10 ml)
en baño de agua a 150ºC durante 12 horas y después se calentó a
reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a
sequedad a presión reducida y el residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, hexano:acetato
de etilo = 9:1 a 5:1) para proporcionar 4,35 g de un sólido
amarillo de
(E)-4-metil-2-(4-fenilfenil)etenilpiridina.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,38 (3H, s), 6,98
(1H, d, J = 5 Hz), 7,12-7,28 (2H), 7,34 (1H, t, J =
8 Hz), 7,44 (2H, t, J = 8 Hz), 7,56-7,71 (7H), 8,47
(1H, d, J = 5 Hz).
Ejemplo de producción
31
Se calentó a reflujo durante 24 horas una mezcla
de
(E)-4-metil-2-(4-fenilfenil)etenilpiridina
(4,24 g), dióxido de selenio (2,08 g) y piridina (43 ml). La mezcla
de reacción se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo
resultante se extrajo con una mezcla de cloroformo, metanol y
amonio acuoso (65:25:4). El extracto se concentró a sequedad a
presión reducida y el residuo resultante se molió en acetato de
etilo para proporcionar 3,81 g de polvo marrón de ácido
(E)-2-(4-fenilfenil)etenilpiridin-4-carboxílico.
\newpage
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
7,32-7,53 (4H), 7,63 (1H, d, J = 5 Hz),
7,70-7,84 (8H), 7,96 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 5
Hz).
Ejemplo de producción
32
Se disolvió ácido
(E)-2-(2-(4-fenilfenil)etenil)piridin-4-carboxílico
(277 mg) en 2,8 ml de dimetilformamida seca y a esto se añadieron
194 mg de carbonildiimidazol. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1,5 horas y después se agitó a 100ºC durante 30
minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se
mezcló con 209 mg de pentanosulfonamida y 210 mg de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
y se agitó a 100ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se
enfrió con hielo y después su pH se ajustó a 5 usando ácido
clorhídrico 1 N. El precipitado resultante se recogió por filtración
y se lavó con agua. El material parcialmente purificado así
obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatografía en capa
fina de gel de sílice (eluyente, cloroformo:metanol:agua = 65:25:4)
para proporcionar 67 mg de polvo marrón de
(E)-N-(n-pentanosulfonil)-2-(2-(4-fenilfenil)etenil)piridin-4-carboxiamida.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
0,85 (3H, t, J = 6 Hz), 1,30 (4H, m), 1,64 (2H, m), 3,22 (2H, t, J
= 6 Hz), 7,32-7,53 (4H), 7,62-7,86
(8H), 7,98 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 5 Hz).
Ejemplo de producción
33
Se disolvió diisopropilamina (338 mg) en 2 ml de
tetrahidrofurano y a la mezcla se añadieron 2,10 ml de hexano que
contenía n-butil-litio 1,6 M. Se
enfrió en un baño de nieve carbónica acetona usando una jeringa en
una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 30 minutos en un baño
de agua helada. A la mezcla se añadió un mililitro de
tetrahidrofurano que contenía 285 mg de
3-(2-tienil)propionato, que se enfrió en un
baño de nieve carbónica acetona y se agitó durante 1 hora. Después,
a esto se añadieron 2 ml de tetrahidrofurano que contenía
1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-carboxialdehído
(300 mg) con una jeringuilla. Después de agitar durante 1 hora, a
esto se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio
y acetato de etilo y después, se retiró el baño de nieve carbónica
acetona. La mezcla de reacción se mezcló con agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro
y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para
proporcionar 490 mg de producto bruto oleaginoso marrón de
3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)
-3-hidroxi-2-(tiofen-2-ilmetil)propionato
de metilo.
Ejemplo de producción
34
Se disolvió
3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-3-hidroxi-2-(tiofen-2-ilmetil)propionato
de metilo (490 mg) obtenido en el procedimiento del Ejemplo de
Producción 33 en 5 ml de diclorometano y a esto se añadieron 683 mg
de anhídrido acético y 55 mg de 4-(dimetilamino)piridina. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente.
Después se añadió una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se agitó durante 30 minutos.
La solución se extrajo dos veces con diclorometano, se secó sobre
sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a
presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 5 ml de
tolueno y a esto se añadieron 424 mg de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
La mezcla se calentó a 100ºC en un baño de aceite durante 1 hora y
después se concentró a presión reducida. Al concentrado se
añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y
acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa
saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro
seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida
y el residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de
gel de sílice y se eluyó con una mezcla de hexano y acetato de
etilo (1:3). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron a
presión reducida para proporcionar 11 mg de cristales blancos de
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-(tiofen-2-ilmetil)-2-propenoato
de metilo.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,34 (3H, s), 3,73
(3H, s), 4,12 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 8 Hz), 6,80
(1H, d, J = 3 Hz), 6,90 (1H, t, J = 6 Hz), 7,35 (1H, s), 7,41 (1H,
s), 7,46 (1H, d, J = 2 Hz).
\newpage
Ejemplo de producción
35
Se obtuvieron cristales blancos de ácido
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-(tiofen-2-ilmetil)-2-propenoico
(100 mg) a partir de
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-(tiofen-2-ilmetil)-2-propenoato
de metilo obtenido en el Ejemplo de Producción 34 del mismo modo
que en el Ejemplo de Producción 11.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
2,30 (3H, s), 3,97 (2H, s), 5,32 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 8 Hz),
6,79 (1H, d, J = 2 Hz), 6,93 (1H, t, J = 3 Hz),
7,25-7,27 (3H, m), 7,36 (1H, d, J = 8 Hz), 7,72 (1H,
d, J = 2 Hz).
Se obtuvieron cristales blancos de
(E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-N-(n-pentanosulfonil)-2-
((tiofen-2-ilmetil)-2-propenamida (74 mg) a partir de 85 mg de ácido (E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-(tiofen-2-ilmetil)-2-propenoico obtenido en el Ejemplo de Producción 35 y 47 mg de 1-pentanosulfonamida del mismo modo que en el Ejemplo 4.
((tiofen-2-ilmetil)-2-propenamida (74 mg) a partir de 85 mg de ácido (E)-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-(tiofen-2-ilmetil)-2-propenoico obtenido en el Ejemplo de Producción 35 y 47 mg de 1-pentanosulfonamida del mismo modo que en el Ejemplo 4.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
0,89 (3H, t, J = 7 Hz), 1,12-1,30 (4H, m),
1,46-1,56 (2H, m), 2,23 (3H, s),
3,23-3,40 (2H, m), 4,03 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,33
(1H, d, J = 8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2 Hz), 6,93 (1H, 6, J = 3 Hz),
7,21 (1H, s), 7,26-7,37 (4H, m), 7,72 (1H, d, J = 2
Hz).
Ejemplo de producción
36
Se obtuvo un producto bruto oleaginoso marrón de
2-bencil-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-3-hidroxipropionato
de etilo (499 mg) a partir de 300 mg de
1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-carboxialdehído
y 298 mg de 3-fenilpropionato de etilo del mismo
modo que en el Ejemplo de Producción 33.
Ejemplo de producción
37
Se obtuvieron cristales blancos de
(E)-2-bencil-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propenoato
de etilo (70 mg) a partir de 499 mg de
2-bencil-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-3-hidroxipropionato
de etilo obtenido en el Ejemplo de Producción 36 del mismo modo que
en el Ejemplo de Producción 34.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,18 (3H, t, J = 7
Hz), 2,34 (3H, s), 3,97 (2H, s), 4,13 (2H, q, J = 8 Hz), 5,18 (2H,
s), 6,32 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11-7,27 (7H, m), 7,40
(1H, s), 7,47 (1H, s).
Ejemplo de producción
38
Se obtuvieron cristales blancos de ácido
(E)-2-bencil-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propenoico
(50 mg) a partir de 57 mg de
(E)-2-bencil-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propenoato
de etilo obtenido en el Ejemplo de Producción 37 del mismo modo que
en el Ejemplo de Producción 11.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
2,29 (3H, s), 3,83 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 8 Hz),
7,05-7,08 (3H, m), 7,15 (1H, t, J = 7 Hz), 7,26 (1H,
t, J = 7 Hz), 7,36-7,40 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 2
Hz).
\newpage
Se obtuvieron cristales blancos de
(E)-2-bencil-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-N-(n-pentanosulfonil)-2-propenamida
(25 mg) a partir de 42 mg de ácido
(E)-2-bencil-3-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-2-propenoico
y 24 mg de 1-pentanosulfonamida del mismo modo que
en el Ejemplo 4.
Propiedades del compuesto:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
0,78 (3H, t, J = 7 Hz), 1,07-1,27 (4H, m),
1,40-1,50 (2H, m), 2,22 (3H, s),
3,21-3,40 (2H, m), 3,90 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,32
(1H, d, J = 8 Hz), 7,08-7,10 (3H, m), 7,17 (1H, t, J
= 7 Hz), 7,25-7,30 (3H, m), 7,38 (1H, d, J = 8 Hz),
7,72 (1H, d, J = 2 Hz).
Ejemplo de
experimentación
(E)-(3-(4-bromo-1-(2,4-diclorobencil)-2-metilimidazol-5-il)-N-(n-pentanosulfonil)-2-propenamida
(33)
Se compraron ratones hembra de cinco semanas de
edad [c57BL/KsJ-dbm db+/db+,
C57BL/KsJ-dbm +m/+m (Jackson Laboratory)] y se
mantuvieron durante 2 a 3 semanas. Después, estos ratones se usaron
en el experimento.
El compuesto de experimentación se mezcló con un
pienso molido (CE-2, preparado por Nippon Clea)
usando un mortero. La relación de mezclado era de 0,01%. El pienso
mezclado se cambió dos veces a la semana. Se registraron la cantidad
proporcionada y la cantidad que quedaba y se calculó la ingesta a
partir de la diferencia entre ambas.
Los ratones hembra db/db se agruparon de acuerdo
con el peso corporal, el nivel de glucosa en sangre y la
concentración de triglicéridos en sangre. Después, se administró la
mezcla que contenía el compuesto de experimentación a los ratones
(de 8 a 10 semanas de edad) durante 14 días. La mañana del día 7 y
el día 14, se extrajo sangre del plexo venoso orbital usando tubos
capilares de cristal heparinizados (Chase Heparinized Capillary
Tubes) y se obtuvo una fracción de plasma mediante separación por
centrifugado. Se midieron las concentraciones de glucosa,
triglicéridos e insulina en plasma el día 0 y el día 14 así como la
concentración de glucosa y triglicéridos en plasma el día 7. El
peso corporal se midió el día 0, día 7 y día 14. Después de la
última extracción de sangre, los ratones se sacrificaron usando gas
CO_{2}.
La glucosa en plasma se midió mediante un
procedimiento de glucosa oxidasa (Glucose CII-Test
Wako fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) usando 10 a
15 \mul de plasma. La concentración de triglicéridos en plasma se
midió mediante un procedimiento de
GPO-p-clorofenol (Triglyceride
G-Test Wako fabricado por Wako Pure Chemical
Industries, Ltd.) o un procedimiento de GPO-DAOS
(Triglyceride E-Test Wako) usando 10 a 15 \mul de
plasma. Las mediciones mencionadas anteriormente se realizaron
inmediatamente después de la extracción de sangre. La concentración
de insulina en sangre se midió mediante un procedimiento
inmunológico (Phadesef Insulin RIA Kit fabricado por Cabi
Pharmacia) usando 20 \mul de plasma (que puede almacenarse a
-20ºC).
La diferencia del nivel de glucosa en plasma o de
la concentración de triglicéridos en plasma entre un grupo control
de los ratones db/db y un grupo de los ratones +/+ se definió como
100% y se calculó la proporción (%) de reducción del nivel de
glucosa en plasma o la concentración de triglicéridos en plasma del
grupo al que se administró el compuesto de experimentación. Cuando
se administraban 10 mg de compuesto de experimentación a un ratón
por kg de peso corporal, las actividades de reducción de la glucosa
en plasma y de triglicéridos en plasma fueron del 60% y 104%,
respectivamente.
Se proporcionan derivados de anillos aromáticos y
sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos y sus sales
tienen actividad de reducción del nivel de glucosa en sangre o
actividad de inhibición de PDE5 y son de utilidad para prevenir y
tratar tolerancia deficiente a la glucosa, diabetes (diabetes tipo
II), complicaciones diabéticas (por ejemplo gangrena diabética,
artropatía diabética, osteopenia diabética, glomerulosclerosis
diabética, nefropatía diabética, dermatopatía diabética, neuropatía
diabética, catarata diabética, retinopatía diabética), síndrome de
resistencia a la insulina (por ejemplo, trastornos de los
receptores de insulina, síndrome de
Rabson-Mendenhall, síndrome de Leprechaun, síndrome
de Kobberling-Dunnigan, síndrome de Seip, síndrome
de Lawrence, síndrome de Cushing, acromegalia), síndrome de ovario
poliquístico, hiperlipidemia, aterosclerosis, trastornos
cardiovasculares (por ejemplo estenocardia, insuficiencia cardiaca),
hiperlipidemina (por ejemplo, las caracterizadas por metabolismo
anormal de azúcares tales como trastornos de la alimentación),
hipertensión, estenocardia, hipertensión pulmonar, insuficiencia
cardiaca congestiva, glomerulopatía (por ejemplo glomerulosclerosis
diabética), trastornos tubulointersticiales (por ejemplo renopatía
inducida por FK506, ciclosporína), insuficiencia renal,
aterosclerosis, angiostenosis (por ejemplo, tras arterioplastia
percutánea), angiopatía distal, apoplejía cerebral, obstrucciones
reversibles crónicas (por ejemplo, bronquitis, asma (asma crónica,
asma alérgica), enfermedades autoinmunitarias, rinitis alérgica,
urticaria, glaucoma, enfermedades caracterizadas por trastornos de
la enteromotilidad (por ejemplo, síndrome de enteropatía
hipersensible), impotencia (por ejemplo, impotencia orgánica,
impotencia psíquica), nefritis, caquexia (por ejemplo, pérdida de
peso progresiva debida a lipólisis, miolisis, anemia, edema,
anorexia, en enfermedades crónicas que incluyen cáncer,
tuberculosis, endocrinopatía, SIDA, pancreatitis o restenosis tras
PTCA.
Claims (9)
1. Una composición farmacéutica que comprende,
como un ingrediente activo, un derivado de anillo aromático
representado por la fórmula (I):
en el que X indica el sustituyente
representado por la fórmula
(II):
en el que R_{2} representa un
grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo
C_{2-6}, un grupo alquinilo
C_{2-6}, un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, un grupo aromático o un grupo
heterocíclico, cada uno de los cuales puede tener uno o más
sustituyentes; ch_{1} y ch_{2} representan cada uno un grupo
alquileno C_{1-6} o un grupo alquenileno
C_{2-6} que puede ser ramificado; ch_{1} puede
tener uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que
consiste en un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo
cicloalquilo C_{3-7}, un grupo aromático, un
grupo heterocíclico, un grupo (alquil
C_{1-6})cicloalquilo
C_{3-7}, un grupo
aromático-alquilo C_{1-6} y un
grupo heterocíclico-alquilo
C_{1-6}; Nu representa un anillo imidazol; R_{1}
representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
alquilo C_{1-6}, un grupo amino, un grupo
acilamino, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo
alquinilo C_{2-6}, un grupo haloalquilo
C_{1-8}, un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, un grupo nitro, un grupo alquilamino
C_{1-6}, un grupo carboxilo, un grupo carboxilo
esterificado, un grupo carboxilo amidado, un grupo alcanosulfonilo
C_{1-6}, un grupo
aromático-sulfonilo, un grupo hidroxilo o un grupo
alcoxilo C_{1-6}; n quiere decir un número
natural de 2 o inferior; y A es un anillo aromático que puede tener
uno o más
sustituyentes;
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
2. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el derivado de anillo aromático se
representa mediante la fórmula (I) en el que Nu es un anillo
imidazol; ch_{1} es una cadena etileno o una cadena etenileno;
ch_{2} es una cadena metileno; y R_{1} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un átomo de
halógeno o un grupo fenilo.
3. La composición farmacéutica de la
reivindicación 2, en la que el derivado de anillo aromático se
representa mediante la fórmula (V) o la fórmula (VI):
en el que R_{5} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un
grupo fenilo; y X y A son tal como se define
anteriormente.
4. La composición farmacéutica de una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el derivado de anillo
aromático se representa mediante la fórmula (I) en el que X es un
grupo (alquil C_{1-6})sulfonilcarbamoilo,
un grupo (alquenil
C_{2-6})sulfonilcarbamoilo, un grupo
(alquinil C_{2-6})sulfonilcarbamoilo, un
grupo aromático-sulfonilcarbamoilo o un grupo
heterocíclico-sulfonilcarbamoilo, cada uno de los
cuales pueden tener uno o más sustituyentes.
5. Un derivado de anillo aromático representado
por la fórmula (I):
en el que X indica el sustituyente
representado por la fórmula
(II):
en el que R_{2} es un grupo
alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo
C_{2-6}, un grupo alquinilo
C_{2-6}, un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, un grupo aromático o un grupo
heterocíclico, cada uno de los cuales puede tener uno o más
sustituyentes; ch_{1} y ch_{2} representan cada uno un grupo
alquileno C_{1-6} o un grupo alquenileno
C_{2-6} que puede ser ramificado; ch_{1} puede
tener uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que
consiste en un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo
cicloalquilo C_{3-7}, un grupo aromático, un
grupo heterocíclico, un grupo (alquil
C_{1-6})cicloalquilo
C_{3-7}, un grupo
aromático-alquilo C_{1-6} y un
grupo heterocíclico-alquilo
C_{1-6}; Nu representa un anillo imidazol;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
grupo alquilo C_{1-6}, un grupo amino, un grupo
acilamino, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo
alquinilo C_{2-6}, un grupo haloalquilo
C_{1-8}, un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, un grupo nitro, un grupo alquilamino
C_{1-6}, un grupo carboxilo, un grupo carboxilo
esterificado, un grupo carboxilo amidado, un grupo alcanosulfonilo
C_{1-6}, un grupo
aromático-sulfonilo, un grupo hidroxilo o un grupo
alcoxilo C_{1-6}; n quiere decir un número
natural de 2 o inferior; y A es un anillo aromático que puede tener
uno o más
sustituyentes;
y su sal farmacéuticamente
aceptable.
6. El derivado de anillo aromático y su sal
farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 5, en el que
ch_{1} es una cadena etileno o una cadena etenileno; ch_{2} es
una cadena metileno; y R_{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-6}, un átomo de halógeno o un grupo
fenilo.
7. Un derivado de anillo aromático de acuerdo con
la reivindicación 5 representado por la fórmula (V) o la fórmula
(VI):
en el que R_{5}, R_{6}, X y A
son tal como se define anteriormente; y su sal farmacéuticamente
aceptable.
8. El derivado de anillo aromático y su sal
farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7, en el que X es un grupo (alquil
C_{1-6})sulfonilcarbamoilo, un grupo
(alquenil C_{2-6})sulfonilcarbamoilo, un
grupo (alquinil C_{2-6})sulfonilcarbamoilo,
un grupo aromático-sulfonilcarbamoilo o un grupo
heterocíclico-sulfonilcarbamoilo, cada uno de los
cuales pueden tener uno o más sustituyentes.
9. Uso de un compuesto como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 5-8 para la
preparación de una composición farmacéutica para prevenir y tratar
tolerancia deficiente a la glucosa, diabetes, complicaciones
diabéticas, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome de
ovario poliquístico, hiperlipidemia, aterosclerosis, trastornos
cardiovasculares, hiperlipidemia o hipertensión.
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