BRPI0721143A2 - Forma cristalina do composto processo para a formação da mesma, uso de um composto, método para tratar doenças mediadas por ativador de glicocinase - Google Patents

Forma cristalina do composto processo para a formação da mesma, uso de um composto, método para tratar doenças mediadas por ativador de glicocinase Download PDF

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Description

I “FORMA CRISTALINA DO COMPOSTO PROCESSO PARA A FORMAÇÃO DA MESMA, USO DE UM COMPOSTO, MÉTODO PARA TRATAR DOENÇAS MEDIADAS POR ATIVADOR DE GLICOCINASE”
cristalino e mais particularmente a uma nova forma cristalina de 3-{[5- (azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi] -N-1 H-pirazol-3 - ilbenzamida, a seguir referido como “o Agente” e ilustrado na Fórmula (I) a seguir, cujo composto é um ativador de glicocinase (GLK ou GK) e úteis como um agente farmacêutico como um agente farmacêutico no tratamento 10 ou prevenção de uma doença ou condição médica mediada através de GLK, que leva a um limiar de glicose diminuída para a secreção de insulina. A invenção também diz respeito a processos para a fabricação da forma cristalina, composições farmacêuticas que compreendem a forma cristalina e o uso da forma cristalina no tratamento médico.
(W02007/007041) divulga o agente em 2 formas cristalinas diferentes (Exemplo 39k). Um foi cristalizado a partir da acetonitrila e tem um ponto de fusão (início de fusão) 108,5° C. Esta forma será, a seguir, referido como Forma A. a outra forma cristalina descrita na página 176 do W02007/007041 20 tem um ponto de fusão (início de fusão) de 113,8° C. Esta forma, a seguir, será referida como a Forma A’. A preparação da Forma A também é descrita no Exemplo a seguir. A Forma Aea Forma A’ convertem-se à forma amorfa
A presente invenção diz respeito a um novo composto químico
O
(I)
15
O pedido de patente internacional PCT/GB2006/002471 em meio aquoso. A forma amorfa em um perfil de solubilidade diferente com relação à Forma A. As formas cristalinas adequadas que não se convertem às outras formas com solubilidades diferentes nos meios aquosos são preferidas para as formulações farmacêuticas.
Surpreendente e inesperadamente descobrimos agora uma segunda forma cristalina do Agente que é significantemente mais estável do que a Forma Aea Forma A’ e não converte-se significantemente às outras formas nos meios aquosos. Esta forma do Agente será, a seguir, referido como a Forma B.
A Forma B é caracterizada fomecendo-se pelo menos um dos seguintes valores 2-teta (2Θ) medidos suando-se radiação CuKa: 24,6° e 18,0°.
De acordo com a presente invenção é fornecida uma forma cristalina do Agente, que tem um padrão de difração em pó para raio X com pelo menos um pico específico em tomo de 2-teta = 24,6°.
De acordo com a presente invenção é fornecida uma forma cristalina do Agente, que tem um padrão de difração em pó para raio X com pelo menos um pico específico em tomo de 2-teta = 18,0°.
De acordo com a presente invenção é fornecida uma forma cristalina do Agente, que tem um padrão de difração em pó para raio X com pelo menos dois picos específicos em tomo de 2-teta = 24,6° e 18,0°.
De acordo com a presente invenção é fornecida uma forma cristalina do Agente, que tem um padrão de difração em pó para raio X com pelo menos três picos específicos em tomo de 2-teta = 24,6°, 18,0° e 25,6 °.
De acordo com a presente invenção é fornecida uma forma cristalina do Agente, que tem um padrão de difração em pó para raio X com pelo menos quatro picos específicos em tomo de 2-teta = 24,6°, 18,0°, 25,6° e 23,8°.
De acordo com a presente invenção é fornecida uma forma cristalina do Agente, que tem um padrão de difração em pó para raio X com pelo menos cinco picos específicos em tomo de 2-teta = 24,6°, 18,0°, 25,6 °, 23,8° e 11,5°.
De acordo com a presente invenção é fornecida uma forma cristalina do Agente, que tem um padrão de difração em pó para raio X com pelo menos seis picos específicos em tomo de 2-teta = 24,6°, 18,0°, 25,6 °, 23,8°, 11,50 e 9,1 °.
De acordo com a presente invenção é fornecida uma forma cristalina do Agente, que tem um padrão de difração em pó para raio X com picos específicos em tomo de 2-teta = 24,6°, 18,0°, 25,6°, 23,8°, 11,5°, 9,1°, 22,9°, 15,9 °, 14,9° e 22,0°.
De acordo com a presente invenção é fornecida uma forma cristalina do Agente, que tem um padrão de difração em pó para raio X substancialmente o mesmo como o padrão de difração em pó para raio X mostrada na Figura A.
De acordo com a presente invenção é fornecida uma forma cristalina do Agente, que tem um padrão de difração em pó para raio X com pelo menos um pico específico em 2-teta = 24,6° mais ou menos 0,5° 2-teta.
De acordo com a presente invenção é fornecida uma forma cristalina do Agente, que tem um padrão de difração em pó para raio X com pelo menos um pico específico em 2-teta = 18,0° mais ou menos 0,5° 2-teta.
De acordo com a presente invenção é fornecida uma forma cristalina do Agente, que tem um padrão de difração em pó para raio X com pelo menos dois picos específicos em 2-teta = 24,6° e 18,0° em que os ditos valores podem ser mais ou menos 0,5° 2-teta.
De acordo com a presente invenção é fornecida uma forma cristalina do Agente, que tem um padrão de difração em pó para raio X com picos específicos em 2-teta = 24,6 °, 18,0 °, 25,6°, 23,8°, 11,5°, 9,1°, 22,9°, 15,9°, 14,9° e 22,0° em que os ditos valores podem ser mais ou menos 0,5° 2-teta.
De acordo com a presente invenção é fornecida uma forma cristalina do Agente, que tem um padrão de difração em pó para raio X com pelo menos um pico específico em 2-teta = 24,6°.
De acordo com a presente invenção é fornecida uma forma cristalina do Agente, que tem um padrão de difração em pó para raio X com pelo menos um pico específico em 2-teta = 18,0°.
De acordo com a presente invenção é fornecida uma forma cristalina do Agente, que tem um padrão de difração em pó para raio X com pelo menos dois picos específicos em 2-teta - 24,6° e 18,0°.
De acordo com a presente invenção é fornecida uma forma cristalina do Agente, que tem um padrão de difração em pó para raio X com picos específicos em 2-teta = 24,6°, 18,0°, 25,6°, 23,8 °, 11,5°, 9,1°, 22,9°, 15,9°, 14,9° e 22,0 °.
De acordo com a presente invenção é fornecida uma forma cristalina do Agente, que tem um padrão de difração em pó para raio X substancialmente como mostrado na Figura A.
A Forma B é caracterizada no fornecimento de um padrão de difração em pó para raio X, substancialmente como mostrado na Figura A. Os dez picos mais proeminentes são mostrados na Tabela A
Tabela A
Os dez picos de Difração em pó para raio X mais proeminentes para a Forma
B
Angulo 2- % de Intensidade Teta (2Θ) Intensidade Relativa 24,573 100 VS 18,011 74,5 VS 25,577 61,4 VS 23,753 57,5 VS 11,510 43,1 VS 9,107 38,9 VS 22,885 35,7 VS 15,947 34,7 VS 14,872 33,4 VS 21,968 33,4 VS vs = muito forte A análise de Calorimetria por varredura diferencial (DSC) mostra a Forma B é um sólido de ponto de fusão com um início de fusão em 136,8° C em um pico em 142,5° C (Figura B).
Quando é estabelecido que a presente invenção diz respeito à 5 forma cristalina do Agente na Forma B, o grau de cristalinidade é convenientemente maior do que cerca de 60 %. Mais convenientemente, é maior do que cerca de 80 %. Particularmente, é maior do que cerca de 90 %. Mais particularmente, é maior do que cerca de 95 %. Mais particularmente, o grau de cristalinidade é maior do que cerca de 98 %.
A Forma B (Forma IPA) fornece padrões de difração em pó
para raio X substancialmente o mesmo como os padrões de difração em pó para raio X mostrados na Figura A e tem, substancialmente os dez picos mais proeminentes (valores de ângulo 2-teta) mostrado na Tabela A. será entendido que os valores 2-teta do padrão de difração em pó para raio X pode variar 15 levemente de uma máquina para a outra ou de uma amostra para a outra e assim, os valores cotados não devem ser construídos como absolutos.
É conhecido que um padrão de difração em pó para raio X pode ser obtido tendo um ou mais erros de medição dependendo das condições de medição (tal como equipamento ou máquina usados). Em 20 particular, no geral, é conhecido que as intensidades em um padrão de difração em pó para raio X pode flutuar dependendo das condições de medição. Portanto, deve ser entendido que a Forma B (Forma IPA) da presente invenção não é limitada aos cristais que fornecem padrões de difração em pó para raio X idênticos ao padrão de difração em pó para raio X 25 mostrado na Figura A e quaisquer cristais que fornecem padrões de difração em pó para raio X substancialmente como aqueles mostrados na Figura A estão dentro do escopo da presente invenção. Uma pessoa habilitada na técnica de difração em pó para raio X é capaz de julgar a identidade substancial de padrões de difração em pó para raio X. As pessoas habilitadas na técnica de difração em pó para raio X perceberão que a intensidade relativa de picos podem ser afetados por, por exemplo, grãos acima de 30 mícrons de tamanho e taxas de aspecto não unitárias, que pode afetar a análise de amostras. A pessoa habilitada na 5 técnica também compreende que a posição de reflexões pode ser afetada pela altura precisa em que a amostra acomoda-se no difratômetro e na calibragem zero do difratômetro. A superfície plana da amostra também pode ter um efeito pequeno. Em conseqüência, os dados de padrão de difração apresentados não devem ser considerados como valores absolutos. (Jenkins, R 10 & Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, Η. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).
No geral, um erro de medição de um ângulo de difração em 15 um difratograma em pó para raio X é de cerca de 5 % ou menos, em particular mais ou menos 0,5° 2-teta e tal grau de um erro de medição deve ser levado em conta quando considera-se o padrão de difração em pó para raio X na Figura A e quando lê-se a Tabela A. além disso, deve ser entendido que as intensidades devem flutuar dependendo das condições experimentais e da 20 preparação da amostra (orientação preferida).
Como mencionado anteriormente, A Forma B é uma forma mais estável do composto da Fórmula (I) do que a Forma A. As pastas competitivas da Forma A e da Forma B na faixa de solventes mostraram que a Forma B é a forma mais estável. A Forma B também tem uma endotermia de fusão muito maior.
A Forma B pode ser obtida formando-se pasta com a forma A em isopropanol (propan-2-ol).
Portanto, em um outro aspecto da presente invenção é fornecido um processo para a fabricação da Forma B de um composto da fórmula (I), que compreende formar cristais a partir de uma solução saturada de composto da fórmula (I) em isopropanol.
A saturação da solução com o Agente significa adição, por exemplo, da forma amorfa à solução de sal de sódio até a solução ser saturada com respeito à forma amorfa. A forma amorfa adicional é adicionada para manter a saturação uma vez que a cristalização da Forma B tenha começado.
O processo da invenção é convenientemente realizado entre 15 e 45° C, mais convenientemente em temperatura ambiente.
A Forma B também pode ser formada semeando-se uma solução de isopropanol ou uma pasta da Forma A do Agente ou pela agitação prolongada de uma suspensão da forma amorfa.
A utilidade do composto da invenção pode ser demonstrada por testes padrão e estudos clínicos, incluindo aqueles descritos na publicação de pedido de patente internacional número W003/015774, que é incorporado aqui por referência.
Uma característica adicional da invenção é uma composição farmacêutica que compreende a Forma B do Agente, junto com um diluente ou carregador farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um Forma B do Agente para o uso como um medicamento.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida a Forma B do Agente para o uso como um medicamento para o tratamento de uma doença mediada através de GLK, em particular diabete do tipo 2.
Além disso, de acordo com a invenção é fornecido o uso da Forma B do agente na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada através de GLK, em particular, diabete do tipo 2.
O composto é adequadamente formulado como uma composição farmacêutica para o uso desta maneira.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método de tratar doença mediadas por GLK, especialmente diabetes, pela administração de uma quantidade eficaz da Forma B do Agente a um mamífero em necessidade de tal tratamento.
As doenças específicas que podem ser tratadas por um composto ou composição da invenção incluem: diminuição da glicose sanguínea em Diabete Melito do tipo 2 sem um risco sério de hipoglicemia (e potencial de tratar o tipo 1), dislipidemia, obesidade, resistência à insulina, síndrome metabólica X, tolerância à glicose prejudicada.
O sistema de GLK/GLKRP pode ser descrito como um alvo de “Tendência a diabete” potencial (de benefício tanto em Diabetes quanto em Obesidade). Desta maneira, de acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de uma Forma B do Agente, na preparação de um medicamento para o uso no tratamento ou prevenção combinados, particularmente, tratamento de diabete e obesidade.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de Forma B do Agente na preparação de um medicamento para o uso no tratamento ou prevenção, particularmente tratamento de obesidade.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida a Forma B do Agente para o uso como um medicamento para o tratamento ou prevenção, particularmente tratamento de obesidade.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um método para o tratamento combinado de obesidade e diabete pela administração de uma quantidade eficaz da Forma B do Agente, a um mamífero em necessidade de tal tratamento.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um método para o tratamento de obesidade pela administração de uma quantidade eficaz da Forma B do Agente a um mamífero em necessidade de tal tratamento.
As composições da invenção podem estar em uma forma adequada para o uso oral (por exemplo, como tabletes, losangos, cápsulas duras ou macias, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersáveis, xaropes ou elixires), para o uso tópico (por exemplo, como cremes, unguentos, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para a administração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para a administração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para a administração parenteral (por exemplo, como uma solução aquosa ou oleosa estéril para a dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intramuscular ou como um supositório para a dosagem retal). As formas de dosagem para o uso oral são preferidas.
As composições da invenção podem ser obtidas por procedimentos convencionais que usam excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Desta maneira, as composições pretendidas para o uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, flavorizantes e/ou conservantes.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação de tablete incluem, por exemplo, diluentes inertes, tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e de desintegração, tais como amido de milho ou ácido algênico; os agentes de ligação, tais como amido, agentes lubrificantes; tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes, tais como p-hidroxibenzoato de etila ou propila e anti-oxidantes, tais como ácido ascórbico. As formulações de tablete podem ser não revestidas ou revestidas para modificar sua desintegração e a absorção subsequente do ingrediente ativo dentro do trato gastrointestinal ou para melhorar a sua estabilidade e/ou aparência, em cada caso, usando-se agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem conhecidos na técnica.
As composições para o uso oral podem estar na forma de cápsulas duras de gelatina em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim ou como cápsulas de gelatina macias em que o ingrediente ativo é misturado com água ou com um óleo, tal como óleo de amendoim, parafina 5 líquida ou óleo de oliva.
As suspensões aquosas no geral contém o ingrediente ativo na forma finamente pulverizada junto com um ou mais agentes de suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose,
hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, tragacanto de goma e acácia de goma; agentes de dispersão ou umectação tal como produtos de condensação ou lecitina de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo estearato de polioxetileno), ou produtos condensados de óxido de etileno com alcoóis alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetileno-oxicetanol, ou produtos condensados de óxido de etileno com derivados de ésteres parciais a partir de ácidos graxos e um hexitol tal como mono-oleato de sorbitol de polioxietileno, ou produtos condensados de óxido de etileno com alcoóis alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetileno-oxicetanol, ou produtos condensados de óxido de etileno com derivados de ésteres parciais a partir de ácidos graxos e um hexitol tal como mono-oleato de sorbitol de polioxietileno, ou produtos condensados de óxido de etileno com derivados de ésteres parciais a partir de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo mono-oleato de sorbitano de polietileno. As suspensões aquosas também pode conter um ou mais conservantes (tal como etila ou p-hidroxibenzoato de propila, anti-oxidantes (tal como ácido ascórbico), agentes de coloração, agentes flavorizantes, e/ou agentes adoçantes (tal como sacarose, sacarino ou aspartame).
As suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal (tal como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal como parafina líquida). As suspensões oleosas também podem conter um agente espessante tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes adoçantes tal como aqueles apresentados acima, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um anti- oxidante tal como ácido ascórbico.
Os pós dispersáveis e grânulos adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água no geral contém o ingrediente ativo junto com um agente dispersante ou de umectação, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou umectação adequados e os agentes de suspensão são exemplificados por aquele já mencionado acima. Os excipientes adicionais tal como agentes adoçante, flavorizantes e de coloração, também podem estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção também podem ser na forma de emulsões água em óleo. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal como por exemplo parafina líquida ou uma mistura de qualquer um destes. Os agentes emulsificantes adequados podem ser, por exemplo, gomas de ocorrência natural tal como goma de acácia ou tragacanto de goma, fosfatídeos de ocorrência natural tal como soja, lecitina, um éster ou derivados de ésteres parciais a partir de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo mono-oleato de sorbitano) e produtos condensados dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno tal como mono-oleato de sorbitano de polioxietileno. As emulsões também podem conter agentes adoçantes, flavorizantes e conservantes.
Os xaropes e elixir podem ser formulados com agentes adoçantes tal como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e também pode conter um agente demulcente, conservante, flavorizante e/ou de coloração. As composições farmacêuticas também podem ser na forma de uma suspensão oleosa ou aquosa injetável estéril, que pode ser formulada de acordo com os procedimentos conhecidos usando um ou mais dos agentes de dispersão ou umectação apropriados e agentes de suspensão, que foram mencionados acima. Uma preparação injetável estéril também pode ser uma suspensão ou solução injetável estéril em um diluente ou solvente aceitável parenteralmente não tóxico, por exemplo uma solução em 1,3-butanodiol.
As composições para a administração pela inalação podem ser na forma de um aerossol pressurizado convencional dispondo para dispersar o ingrediente ativo como um aerossol contendo gotículas líquidas ou sólidos finamente divididos. Os propelentes de aerossol convencionais tal como carbonetos fluorados voláteis ou carbonetos podem ser usados e o dispositivos aerossol é convenientemente disposto para dispersar uma quantidade medida do ingrediente ativo.
Para informação adicional na formulação do leitor é referido ao capítulo 25.2 no volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
A quantidade do ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem simples necessariamente variará dependendo do hospedeiro tratado e a via particular de administração. Por exemplo, uma formulação pretendida para a administração oral aos humanos conterá no geral, por exemplo, a partir de 0,5 mg a 2 g do agente ativo composto com uma quantidade conveniente e apropriada de excipientes que pode variar a partir de cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total. As formas de unidade conterá no geral cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo. Para informação adicional em vias de administração e regimes de dosagem o leitor é referido ao capítulo 25.3 no volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
O tamanho da dosagem para os propósitos profiláticos ou terapêuticos de um composto naturalmente variará de acordo com a gravidade e natureza das condições, a idade e sexo do animal ou paciente ou via de administração, de acordo com os princípios bem conhecidos da medicina.
Em uso de um composto da Forma B para os propósitos profiláticos ou terapêuticos este será no geral administrado de modo que uma dose diária na faixa, por exemplo, 0,5 mg a 75 mg por peso corporal é recebido, dando se requerido em doses divididas. No geral, doses inferiores 10 serão administradas quando uma via parenteral é utilizada. Deste modo, por exemplo, para a administração intravenosa, a dose na faixa, por exemplo, 0,5 mg a 30 mg por peso corporal no geral será usada. Similarmente, para a administração pela inalação, a dose na faixa, por exemplo, 0,5 mg a 25 mg por peso corporal será usada. A administração oral é entretanto preferida.
Nos seguintes Exemplos não limitantes, a não ser de outra
maneira estado:
(i) evaporações onde realizado pela evaporação rotativa à vácuo e procedimentos trabalhados onde realizado após a remoção dos sólidos residuais tal como agentes de secagem pela filtração;
(ii) operações onde realizado em temperatura ambiente, que é
na faixa 18 a 25° C e sob uma atmosfera de uma gás inerte tal como argônio ou nitrogênio;
(iii) os rendimentos são dados apenas para a ilustração e não são necessariamente o máximo atingível;
(iv) as estruturas dos produtos fmais da Fórmula (I) foram
confirmados pela ressonância magnética nuclear (geralmente próton) (RMN) com uma força do campo (para o próton) de 300 MHz (no geral usando um Varian Gemini 2000) ou 400 MHz (no geral usando um Bruker Avance DPX400), a não ser de outra maneira estado, e técnicas espectrais de massa; valores de mudança química da ressonância magnética de próton foram medidas na escala delta e a multiplicidades dos picos são mostrados como seguintes: s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; m, multipleto; br, extensão; q, quarteto, quin, quinteto;
5 (v) A purificação pela cromatografia no geral refere-se a
cromatografía de coluna cintilante, em sílica a não ser de outra maneira estado. A cromatografia de coluna foi no geral realizada usando cartuchos de sílica pré-embalados (a partir de 4g até 400g) tal como Redisep™ (disponível, por exemplo, a partir de Presearch Ltd, Hitchin, Herts, UK) ou Biotage 10 (Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK), eluindo-se usando uma bomba e sistema coletor de fração. A purificação pelos métodos da extração da fase sólida (SPE) no geral refere-se ao uso os cartuchos da cromatografia embalados com materiais SPE tal como colunas de ISOLUTE® SCX-2 (disponível, por exemplo, de International Sorbent Technology Ltd, Dryffryn 15 Business Park, Hengoed, Mid Glamorgan, UK);
(iv) Os pontos e fusão foram no geral realizados pela calorimetria por varredura diferencial (DSC). Este será entendido que o começo e/ou valores de temperatura de pico do DSC pode variar pouco a partir de uma máquina a uma outra, um método ou um outro ou a partir de 20 uma amostra a uma outra, e deste modo os valores quotados não são construídos como absolutos. Este será apreciado que algumas amostras podem ser solvatos e que este também pode afetar os pontos e fusão.
Abreviações DCM diclorometano DSC calorimetria por varredura diferencial
XRPD Difração em pó para raio X Exemplo 1
Preparação de 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5- [(l-metiletil)óxi]-N-lH-pirazol-3-ilbenzamida - Fomia B O espectro da difração em pó para raio X a partir da Forma A mostrou o material a ser cristalino. Este material tem um ponto de fusão de 108,5° C (começo). A fim de produzir a segunda forma cristalina, Forma B, 200 mg do material foi colocado em um frasco com um botão magnético, e 2 ml de isopropanol (IPA) adicionado. O frasco foi então selado justamente com uma tampa. A pasta foi então deixada agitar em uma placa magnética em temperatura ambiente (25° C). Após 3 dias, a amostra foi removida a partir da placa, a tampa retirada e a pasta deixada secar sob condições ambientes antes desta ser analisada por XRPD e DSC. Esta forma (Forma B) foi determinada ser cristalina por XRPD e vista ser diferente a Forma A. Este material (Forma B) tem um ponto de fusão de 136,8° C (começo).
A Forma A pode ser preparada como descrita em PCT/GB2006/002471 (W02007/007041) ou como seguintes:
3 - {[5 -(Azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -5 - [(1 - metiletil)óxi]-N-lH-pirazol-3-ilbenzamida - Forma A
O
3 - [(3 -hidroxi-5 -propan-2-iloxi-benzoil)amino]pirazol-1 - carboxilato de terc-Butila (56,3 g) foi dissolvido em acetonitrila (500 ml) e carregado a um recipiente fixo de 3L. O carbonato de potássio (325 trama, 64,5g) foi adicionado, seguido por azetidin-l-il-(5-cloropirazin-2-il)metanona (33,5 g) com uma lavagem de carga de acetronitrila (100 ml). A mistura foi agitada rapidamente e aquecida a 60° C sob nitrogênio. A acetonitrila extra (250 ml) foi adicionada e a mistura agitada a 60° C por 20 horas.
Após o esfriamento em temperatura ambiente o carbonato de potássio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob vácuo para remover a acetonitrila. A solução residual foi vertida em água (1500 ml) com agitação e 0 sólido precipitado foi filtrado. O sólido foi dissolvido em diclorometano (560 ml), lavado com 1:1 de salmoura/carbonato de hidrogênio de sódio saturado (2 x 500 ml) e secado (MgSO4). O ácido trifluoroacético (100 ml) foi adicionado e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. O
solvente foi removido sob vácuo e submetidos a azeotropina com tolueno. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (500 ml) e lavado com carbonato de hidrogênio de sódio saturado (2 x 500 ml), salmoura (500 ml) secado (MgSO4) e concentrado para deixar um sólido revestido de cera (64 g). Este foi triturado com acetato de etila (200 ml) a 45° C por 2 horas. O sólido foi 10 filtrado, lavado com acetato de etila e secado em um forno á vácuo a 40° C durante a noite para conduzir um sólido (52 g). O sólido bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em sílica, eluindo-se com metanol contendo 2 % de amônia em diclorometano (0,5 a 6,5 %) para produzir o composto do título (48,4 g).
O sólido foi dissolvido em refluxo com acetato de etila (900
ml). As pequenas quantidade do material estranho não dissolvido permaneceram. A solução foi filtrada durante o calor e esfriada a 60° C, isoexano (250 ml) foi adicionado às gotas (no final da adição a obscuridade permaneceu). A pasta foi esfriada a 20° C em aproximadamente 1 hora e 20 então agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A pasta foi filtrada e lavada com isoexano (2 x 200 ml). O sólido foi secado em um forno à vácuo a 60° C por 24 horas produzido o composto do título como a Forma A (33,1 g).
1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3) 1,36 (6H, d), 2,34 - 2,42 (2H, m), 4,25 (2H, t), 4,55 - 4,61 (1H, m), 4,68 (2H, t), 6,83 (1H, d), 7,25 (1H, t), 7,33 - 7,34 (1H,
m), 7,39 (1H, d), 8,37 (1H, d), 8,80 (1H, d), 10,42 (1H, s).
A Forma B também pode ser preparada em uma maneira similar usando a Forma A' em vez da Forma A.
Os materiais de partida foram preparados como os seguintes:
3 - [(3 - feni lmetoxi-5-propan-2-iloxi-benzoil)amino]pirazol-1 - carboxilato de terc-Butila
,o
Uma solução de cloreto de oxalila (76 ml) em diclorometano (125 ml) foi adicionado às gotas a uma pasta de ácido 3-fenilmetoxi-5-propan-2-iloxi-
benzóico (CAS N0. 852520-53-7) (50 g) e dimetilformamida (1 ml) em diclorometano (300 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo e submetido a azeotropina com tolueno (200 ml). O resíduo foi dissolvido em piridina seca (100 ml). A mistura foi adicionada levemente a uma mistura de 3-aminopirazol-l-carboxilato de terc- butila (CAS N°. 863504-84-1) (38,4 g) em piridina seca (325 ml) sob nitrogênio em 5 minutos. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e o solvente foi removido sob vácuo e submetido a azeotropina com tolueno. O resíduo foi separado entre diclorometano (500 ml) e água (500 ml) e a camada orgânica foi lavada com carbonato de hidrogênio de sódio saturado (500 ml) e salmoura (500 ml) e secada (MgSO4) e concentrada sob vácuo, submetida a azeotropina duas vezes com tolueno para deixar um resíduo que foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo-se com 25 a 50 % de acetato de etila em isoexano (25 a 50 %) para produzir o composto do título (76,4 g).
3-[(3-hidroxi-5-propan-2-iloxi-benzoil)amino]pirazol-l-
carboxilato de terc-Butila
OH A uma solução de 3-[(3-fenilmetoxi-5-propan-2-iloxi- benzoil)amino]pirazol-l-carboxilato de terc-butila (76,4 g) em metanol (764 ml) foi adicionado 10 % de paládio em carbono (7,6 g) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em uma pressão de 5 bar por 20 horas. O catalisador foi removido pela filtração através de Celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo para conduzir um sólido (66 g). Este foi purificado pela cromatografia cintilante em sílica, eluindo-se com acetato de etila em isoexano (10 a 70 %) para dar o composto do título (56,4 g).
r
Acido 5-Cloropirazina-2-carboxílico
O 5-cloropirazina-2-carboxilato de metila (CAS N°. 33332-25- 1) (345,1 g) foi dissolvido em DMF (1,73 I). O cloreto de lítio (423,9 g) foi adicionado e a mistura aquecida a 140° C em uma hora. A mistura foi evaporada, e o resíduo dissolvido em água (3,4 1) pela agitação continuada. A solução foi acidificada pela adição de 2N de HCl (900 ml) e extraída em acetato de etila (5 x 1,73 I). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 900 ml), salmoura (900 ml), secados (MgSO4), e evaporados para dar o composto do título (298,1 g). 1H RMN δ (400,132 MHz, DMSO) 8,92 (d, 1H), 9,02 (d, 1H), 13,87 (s, 1H).
Azetidin-1 -il-(5-cloropirazin-2-il)metanona
O
O ácido 5-Cloropirazina-2-carboxílico (277,4 g) foi adicionado a uma solução de cloreto de oxalila (186,5 ml) em diclorometano (3,1 1) e a mistura resultante foi agitada por 3 horas. O resíduo foi dissolvido em DCM (6,2 1), filtrado e adicionado a uma solução de cloridreto de azetidina (CAS N°. 36520-39-5) (180 g) e trietilamina (560 ml) em DCM (3,1 I). A mistura foi agitada 10 minutos e o solvente removido pela evaporação. O resíduo separado entre acetato de etila (3,1 1) e água (3,1 1), ainda extraído em acetato 5 de etila (2 x 800 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 1), salmoura (3 1), secados (MgSO4) e evaporados. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante em sílica eluindo-se com 50 % de acetato de etila em isoexano para dar o produto (210 g). 1H RMN δ (400 MHz, DMSO) 2,27 - 2,34 (m, 2H), 4,11 (t, 2H), 4,54 (t, 2H), 8,83 (d, IH), 10 8,92 (d, 1H); m/z 198 (M+H)+.
Preparação da Forma B pela semeadura
A uma amostra da Forma A (3,9 g, 9,3 mmol) foi adicionado isopropanol (3 mL). Uma amostra dos cristais da semente da Forma B preparada previamente (20 mg) foi adicionado, e a pasta resultante foi agitada 15 em temperatura ambiente por 3 dias. O sólido foi isolado pela filtração e secado sob vácuo (3,31 g, 85 %). O DSC indica a conversão completa à nova forma, ponto de fusão 136,4 (começo).
1H RMN δ (400 MHz, CDCl3) 1,36 (6H, d), 2,34 - 2,42 (2H, m), 4,25 (2H, t), 4,55 - 4,61 (IH, m), 4,68 (2H, t), 6,83 (IH, d), 7,25 (IH, t), 7,33 - 7,34 (IH, m), 7,39 (IH, d), 8,37 (IH, d), 8,80 (IH, d), 10,42 (IH, s).
Difração em pó para raio X da Forma B
Tabela B
% de intensidade relativa* Definição 25 a 100 vs (muito forte) 10 a 25 s (forte) 3 a 10 m (médio) 1 a 3 w (fraco) * As intensidades relativas são derivadas a partir de difratogramas medidos com fendas fixas.
Instrumento analítico: Siemens D5000. O espectro da difração em pó para raio X foi determinado pela montagem da amostra do material cristalino em uma base de wafer de cristal de silício simples (SSC) Siemens e dispersão de uma amostra em uma camada fma com a ajuda de uma lâmina de microscópio. A amostra foi rotacionada a 30 revoluções por minuto (para melhorar a contagem estatística) e irradiada com raios X gerados por um tubo de forragem fino longo de cobre operado a 40kV e 40mA com um 5 comprimento de onda de 1,5406 angstrõms. A fonte de raio X colimada foi passada através de uma série de fendas de divergência variável automática a V20 e a radiação refletida direcionada através de uma fenda anti-dispersante de 2 mm e uma fenda detectora de 0,2 mm. A amostra foi exposta por 1 segundo por 0,02 graus do incremento de 2-teta (modo de varredura contínuo) 10 na faixa de 2 graus a 40 graus 2-teta no modo teta-teta. O período de rotação foi de 31 minutos e 41 segundos. O instrumento foi equipado com um contador de cintilação como detector. O controle e captura dos dados foi por meio de umas estação de trabalho Dell Optiplex 686 NT 4.0 operando com Diffract+ software. As pessoas habilitadas na técnica da difração em pó para 15 raio X perceberá que a intensidade relativa dos picos podem ser afetados pelos, por exemplo, grãos acima de 30 mícrons em tamanho e razões de aspecto não unitários que podem afetar a análise das amostras. A pessoa habilitada também perceberá que a posição das considerações podem ser afetadas pela altura precisa em que a amostra repousa no difratômetro e a 20 calibração zero do difratômetro. A superfície plana de uma amostra também pode ter um pequeno efeito. Visto que os dados de origem da difração apresentados não são deixados como valores absolutos.
Calometria por varredura diferencial
Instrumento analítico: Mettler DSC820e. Tipicamente menos 25 do que 5 mg do material contido em um cadinho de alumínio de 40μ1 adaptado com um tampa perfurada foi aquecido na faixa da temperatura de 25° C a 325° C em uma taxa de aquecimento constante de 10° C por minuto. Um gás de purga usando nitrogênio foi usado - taxa de fluxo de 100 ml por minuto.

Claims (16)

1. Forma cristalina do composto 3-{[5-(azetidin-l- ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-[(l-metiletil)óxi]-N-lH-pirazol-3-ilbenzamida, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração em pó para raio X com picos em pelo menos um dos seguintes valores 2-teta medidos suando-se radiação CuKa: 24,6° e 18,0°.
2. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração em pó para raio X com picos nos seguintes valores 2-teta medidos usando-se radiação CuKa: 24,6° e 18,0°.
3. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração em pó para raio X com picos nos seguintes valores 2-teta medidos usando-se radiação CuKa: 24,6°, 18,0° e 25,6°.
4. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração em pó para raio X com picos nos seguintes valores 2-teta medidos usando-se radiação CuKa: 24,6°, 18,0°, 25,6 °e 23,8°.
5. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração em pó para raio X com picos nos seguintes valores 2-teta medidos usando-se radiação CuKa: 24,6°, 18,0°, 25,6°, 23,8° e 11,5°.
6. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração em pó para raio X com picos nos seguintes valores 2-teta medidos usando-se radiação CuKa: 24,6°, 18,0°, 25,6°, 23,8°, 11,5° e 9,1°.
7. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração para raio X substancialmente o mesmo como o padrão de difração para raio X mostrada na Figura A.
8. Forma cristalina do composto 3-{[5-(azetidin-l- ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi] -N-I H-pirazol-3 -ilbenzamida caracterizada pelo fato de que tem um ponto de fusão de cerca de 136,8° C (início).
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma forma cristalina como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, junto com um carregador farmaceuticamente aceitável.
10. Processo para a formação de uma forma cristalina, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que ser a partir da solução da forma A ou A’ em isopropanol.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o medicamento é um medicamento para o tratamento de uma doença mediada através de GLK, em particular diabete do tipo 2.
13. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada através de GLK.
14. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de diabete do tipo 2.
15. Método para tratar doenças mediadas por ativador de glicocinase (GLK), caracterizado pelo fato de ser pela administração de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8 a um mamífero em necessidade de tal tratamento.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a doença mediada por GLK é diabete do tipo 2.
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